JPH06125789A - 加水分解による光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、式 【化１】 で示されるラセミ体の１−アリ−ル−１，３−ジアセト
キシプロパンを固定化リパ−ゼにより立体選択的に加水
分解することを特徴とする、光学活性なＲまたはＳ−１
−アリ−ル−１，３−プロパンジオ−ルの新規な製造方
法である。 【効果】 温和な反応条件、簡単な後処理により光学活
性なＲまたはＳ−１−アリ−ル−１，３−プロパンジオ
−ルを製造することが可能になった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性な生理活性化合
物、特に抗欝剤として強い薬理活性を示すトモキセチ
ン、フルオキセチンなどの出発原料として有用な光学活
性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】

【化４】

【０００４】式（５）で示されるフルオキセチン、式
（６）で示されるトモキセチンは強い抗欝作用を示すこ
とが知られているが、不斉炭素を有するため２種の光学
異性体が存在する。このうち抗欝剤として効果があるの
はＳ体に限られており、実用に際してはＳ体のみを用い
ることが好ましく、ラセミ体あるいは低い光学純度を用
いたとき充分な生理活性を示さないことは明かである
（Drugs Future, 11, 134(1986)、S. I. Ankier, Prog.
Med. Chem., 23, 121 (1986)) 。

【０００５】特に、現在実用に供されているフルオキセ
チンはラセミ体であり、光学活性体の使用が待望されて
いる（D. S. Risley et al., Analytical Profiles of
DrugSubstances, 19, 193 (1990))。光学活性トモキセ
チン（６）、フルオキセチン（５）を製造する場合、光
学活性１−フェニル−１，３−プロパンジオール（７）
が、出発原料として有用である。光学活性１−フェニル
−１，３−プロパンジオール（７）を出発原料として光
学活性トモキセチン（６）、フルオキセチン（５）を製
造する方法として次の方法が知られている（Y. Gao and
K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 53, 4081(1988)。

【０００６】

【化５】 例えば、光学活性１−フェニル−１，３−プロパンジオ
ール（７）にメタンスルホニルクロリドを作用し、メシ
レート（８）としたのち、アミド（９）体に誘導する。
更にｐ−トリフルオロメチルクロロベンゼンを作用し光
学活性フルオキセチン（５）が製造できる。実用に際し
ては塩化水素ガスで処理した塩酸塩（10）を使用する。

【０００７】この様に、光学活性１−フェニル−１，３
−プロパンジオール（７）を用いることによって対応す
る光学活性フルオキセチン（５）、トモキセチン（６）
が効率よく製造できるが、出発物質となる光学活性１−
フェニル−１，３−プロパンジオール（７）を効率的に
製造する方法は余り知られていない。現在知られている
製造方法には、光学収率が低い、生成物の化学純度が低
い、反応条件が厳しい等の問題点がありそれらの問題点
の解決された製造方法が待望されている。

【０００８】

【化６】

【０００９】例えば、ガオらは、ケイ皮アルコール（1
1）をシャープレス酸化して得た光学活性エポキシアル
コール（12）をＲｅｄ−Ａｌ還元して光学活性１−フェ
ニル−１，３−プロパンジオール（７）を得ているが、
この還元反応の位置選択性は決して良いものではなく、
１，３−ジオール（７）と１，２−ジオール（13）の生
成比が 4.5：１〜22：１であり、実用的であるとはいい
がたい（Y. Gao and K.B. Sharpless, J. Org. Chem.,
53, 4081(1988))。

【００１０】

【化７】

【００１１】（但し、上式においてＲは炭素数２〜12の
アシル基を示す。） また、ラセミ体の１−フェニル−１，３−プロパンジオ
ール（14）にリパーゼの存在下、ビニルエステルを作用
し立体選択的エステル交換反応を行い、光学活性なモノ
エステル（15) 、ジエステル（16）を得ることを特徴と
する光学活性１−フェニル−１，３−プロパンジオール
の製造方法も知られている。しかし、 ｉ）得られたエステル類（15）、（16）の分離にカラム
クロマトグラフィー、蒸留等煩雑な操作が必要なこと、 ii）（15）、（16）を光学活性１−フェニル−１，３−
プロパンジオールに誘導するためにエステルの加水分解
工程が増えること、 iii)酵素反応においてアシルドナーとしてビニルエステ
ルが必要となることなど問題点が数多くある（宮沢ら、
特願平３−162410) 。

【００１２】また、トモキセチン（６）、フルオキセチ
ン（５）のフェニル基（原料の１−フェニル−１，３−
プロパンジオール骨格に由来するフェニル基）上に置換
基の導入されたアナローグの生理活性については、まだ
あまり検討されていないが、類似の骨格を有しており同
様の薬理活性が期待されるばかりではなく、置換基効果
により更に強い生理活性の発現も期待できる。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗欝剤とし
て有用な光学活性フルオキセチン及びその類縁体の合成
中間体として重要な光学活性１−アリール−１，３−プ
ロパンジオールを得ることができる簡便な製造法を提供
しようとするものである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、式

【００１５】

【化８】

【００１６】（但し上式において、Ｘはフッ素原子もし
くは水素原子を、Ａｃはアセチル基を示す。）で表され
るラセミ体の１−アリール−１，３−ジアセトキシプロ
パンをリパーゼの存在下水中で加水分解し、次式

【００１７】

【化９】

【００１８】（但し（２）式、（３）式、（４）式にお
いてＸ、Ａｃは前記と同一の意味を示す。）で表される
混合物としたのち（４）式の化合物を単離することを特
徴とする式

【００１９】

【化１０】

【００２０】（但し上式において、Ｘはフッ素原子もし
くは水素原子を、Ａｃはアセチル基を示す。）で表され
る光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの
製造方法である。本発明の反応は、ラセミ体の１−アリ
ール−１，３−ジアセトキシプロパン、リパーゼ、水の
混合物を攪はんすることによって行われるが、反応液の
ｐＨをリパーゼの至適ｐＨに保ちさえすれば、他に留意
する点は一切ない。

【００２１】反応終了後、目的物は次の様な簡便な方法
で取り出すことができる。すなわち反応液から減圧蒸留
により水を除去し得られた残査を有機溶媒から再結晶す
ることによって光学活性１−アリール−１，３−プロパ
ンジオールを得ることができる。本発明の方法に用いる
ラセミ体の１−アリール−１，３−ジアセトキシプロパ
ン（１）は種々の方法によって製造されるが、例えば次
の様な経路によって製造するのが工業的に有利である。

【００２２】

【化１１】

【００２３】（但し上式に於て、Ｘはフッ素原子もしく
は水素原子を、Ａｃはアセチル基を示す。） すなわち、アセトフェノン（17）、炭酸ジエチル（18）
から容易に得られるベンゾイル酢酸エチル（19）を還元
し、得たジオール（20）をアセチル化することによっ
て、

【００２４】

【化１２】

【００２５】あるいはスチレン（21）を硫酸中ホルムア
ルデヒドと処理して得た４−フェニル−１，３−ジオキ
サン（22）をルイス酸の存在下無水酢酸で開環すること
によって（１）が製造できる。本発明の製造方法におい
て反応温度は０℃ないし 100℃であるが、好ましくは10
℃ないし50℃である。

【００２６】反応時間は１時間ないし 1,000時間である
が、使用するリパーゼの量、反応温度、攪はん効率によ
って増減する。使用するリパーゼの量は基質の 0.1ない
しは 500重量％であるが、好ましくは１ないし 200重量
％である。ラセミ体の１−アリール−１，３−ジアセト
キシプロパンに作用し加水分解反応を触媒するリパーゼ
であればいずれの種類のリパーゼでも使用することがで
きるが、種類によってその特性が違うので目的にあわせ
て使用するリパーゼを選択しなければならない。表１に
種々のリパーゼを用い本発明の方法によって得られた光
学活性１−フェニル−１，３−プロパンジオール（４）
の立体化学、反応率（モル％）、光学収率（％ｅｅ）、
立体選択性（Ｅ）を示した。

【００２７】

【表１】

【００２８】Ｅ＝ 200・反応率／光学純度 すなわち、化学収率、光学収率とも理論値である場合、
つまり反応率50％、光学収率 100％ｅｅである場合立体
選択性（Ｅ）は100 となる。 ＊２：基質として１−フェニル−１，３−ジアセトキシ
プロパンを用いた。 ＊３：基質として１−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジアセトキシプロパンを用いた。

【００２９】表１に示したようにリパーゼの種類を選択
することによりＲ体、Ｓ体いずれの光学活性１−アリー
ル−１，３−プロパンジオールをも任意につくり分ける
ことができる。また、表中に示した立体選択性（Ｅ）か
らＲ体の光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオ
ールを得るためには、リパーゼＢ（サッポロビール）、
リパーゼＰＳ（天野製薬）、リパーゼ（東洋醸造）、リ
パーゼＯＦ（名糖産業）、リパーゼ（東洋紡）が、Ｓ体
の光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールを
得るためには、リパーゼＬＥ４０（ヘンケル）、パラタ
ーゼＡ（ノボ）、リパーゼＡ（天野製薬）が好適である
ことがわかる。

【００３０】更に、使用したリパーゼを再利用するため
には、固定化リパーゼを用いることが有効である。固定
化担体としては吸着型担体、包括型担体のいずれでも使
用できる。吸着型担体としてはセライト、白土、活性
炭、セルロ−ス及びその誘導体、イオン交換樹脂等があ
り、包括型担体としては光硬化樹脂、寒天、アルギン酸
カルシウム、κ−カラギーナン等がある。好ましくは吸
着型担体としてはイオン交換樹脂アンバーライトＸＡＤ
−８、ＩＲＡ−９００（ローム・アンド・ハース社）、
ダウェックスＭＷＡ−１（ダウ・ケミカルカンパニ
ー）、包括型担体としてはκ−カラギーナンである。な
かでも繰り返し使用の面で好ましいのは、固定化担体と
してアンバーライトＸＡＤ−８、包括型担体としてκ−
カラギーナンが挙げられる。

【００３１】本発明で使用する固定化リパーゼを製造す
るためには、まずリパーゼをイオン交換水、蒸留水ない
しは緩衝溶液に分散させる。吸着型担体を用いる場合は
上記溶液に担体を分散しリパーゼを吸着させ固定化リパ
ーゼとする。包括型担体を用いる場合は上記溶液に担体
モノマーを混合したのち重合を行い固定化リパーゼとす
る。

【００３２】反応終了後、固定化リパーゼは濾過あるい
は傾斜法により反応系内から回収でき、そのまま処理す
ることなく次の反応に用いることができる。本発明の方
法において、もちろん固定化していないリパーゼを用い
ることも可能である。この場合も得られる光学活性１−
アリール−１，３−プロパンジオールの光学純度、収
率、立体選択性は固定化リパーゼを用いたときとなんら
変わりない。

【００３３】本反応に使用する水は、イオン交換水、蒸
留水ないしは緩衝溶液が適当であり、またその量は基質
であるラセミ体の１−アリール−１，３−ジアセトキシ
プロパンの10重量％ないし 100倍であるが、反応効率を
考慮した場合、好ましくは１ないし10倍である。また、
反応の進行にともない遊離した酢酸によって系内が酸性
になるが、リパーゼの失活を防ぐため系内をリパーゼの
至適ｐＨに保つ必要がある。その手段としてはリパーゼ
の至適ｐＨに調整した緩衝溶液を使用する方法、水酸化
ナトリウム水溶液を適時滴下して系内のｐＨをリパーゼ
の至適ｐＨに保つ方法がある。

【００３４】反応終了後、水を減圧蒸留することによっ
て得た粗製物である残査から光学活性１−アリール−
１，３−プロパンジオールを取り出す方法は特願平３−
332733号記載の方法に従い再結晶法を用いることによっ
て行われる。すなわち、上記残査に適当な溶媒、好まし
くはトルエン、ヘプタン、酢酸エチル及びそれらの混合
物、を加え加熱溶解したのち冷却し析出した結晶を濾集
することにより光学活性１−アリール−１，３−プロパ
ンジオールを収得することができる。またこの再結晶過
程において光学純度を向上せしめることができるので、
リパーゼを用いた加水分解反応が必ずしも 100％の立体
選択性で進行する必要はない。

【００３５】

【発明の効果】本発明における製造方法の効果を次に列
記する。 （１）本発明の製造方法は加水分解反応であるので、水
分の混入を気にすることなく開放系で反応が行える。 （２）温和な反応温度（室温付近）で反応が行える。 （３）リパーゼを固定化した場合、リパーゼの回収・再
利用ができる。 （４）反応系からの目的物の取り出しが容易である。溶
媒を留去したのち残渣を再結晶するだけでよい。

【００３６】

【実施例】以下更に本発明を代表的な実施例により説明
する。実施例中における光学活性な１−アリール−１，
３−プロパンジオールの光学純度はつぎの２方法のいず
れかで決定した。 方法１ 光学分割カラムでＲ体とＳ体が分離可能な場合は、光学
分割カラムを用いた液体クロマトグラフィーによって光
学純度を決定した。光学分割カラムとしてはキラルセル
ＯＢ（ダイセル化学工業株式会社）が好適であった。

【００３７】方法２ 光学分割カラムでＲ体とＳ体が分離不可能な場合には、
次のスキームにしたがって１−アリール−１，３−プロ
パンジオール（４）と（−）−メントンより合成したジ
アステレオマー（23）をキャピラリーガスクロマトグラ
フィーにより分析することにより光学純度を算出した。

【００３８】

【化１３】

【００３９】実施例１ リパーゼＰＳ（天野製薬）30ｇ、１／１５Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ 7.0）300mlの混合物を20時間攪拌したのちガ
ラスフィルターを用いて不溶物を濾別し濾液にリパーゼ
水溶液 230mlを得た。一方κ−カラギーナン 9.2ｇをイ
オン交換水300mlに加熱溶解し約50℃まで放冷した。こ
のものにリパーゼ水溶液 230mlを混合したのち、５％塩
化カリウム水溶液５Ｌに滴下しカラギーナンビーズとし
て固定化リパーゼ 460ｇを得た。

【００４０】ラセミ体の１−フェニル−１，３−ジアセ
トキシプロパン 300ｇ、上記製法で得た固定化リパーゼ
460ｇ、１／1.5 Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ 7.0）３Ｌの混
合物を37〜40℃で 140時間攪拌したのち固定化リパーゼ
を濾別した。濾液より減圧蒸留により水を留去し、残査
として 251ｇの油状物を得た。ガスクロマトグラフィ
ー、及び液体クロマトグラフィー分析によりこの油状物
に73％eeのＲ−１−フェニル−１，３−プロパンジオー
ルが39モル％含まれていることが判った。

【００４１】この残査をトルエン90mlで１回、100ml で
１回再結晶することにより無色針状結晶のＲ−１−フェ
ニル−１，３−プロパンジオール48ｇを得た。 ［α］_D ²⁸ ＋68.8°(ｃ1.0, CHCl₃) 融点：61.5〜63.1℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ, CDCl₃, 内部標準ＴＭＳ）； δ：7.34（s, 5H), 4.94（q, 1H), 3.84（t, 2H), 2.65
（brs, 2H), 2.07〜1.92（m, 2H) また、前述の光学純度決定方法１により光学分割カラム
を用いた液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を
測定したところ99.1％eeであった。 （測定条件、カラム：キラルセルＯＢ（25cm×0.46cm、
ダイセル化学工業株式会社製） 溶媒：ヘキサン／イソプロパノール（９／１） 流速：0.5ml／min 実施例２ 実施例１と同様に製造したリパーゼ水溶液 230ml、イオ
ン交換樹脂アンバーライトＸＡＤ−８（ローム・アンド
・ハース社）600ｇの混合物を20時間攪拌したのち、イ
オン交換樹脂を濾過により集め固定化リパーゼ 860ｇを
得た。

【００４２】ラセミ体の１−フェニル−１，３−ジアセ
トキシプロパン 300ｇ、上記製法で得た固定化リパーゼ
430ｇ、１／1.5 Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ7.0 ）３Ｌの混
合物を用いて実施例１と同様に反応・後処理を行い、Ｒ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール45ｇを得
た。また実施例１と同様に光学純度を測定したところ、
99.0％eeであった。

【００４３】実施例３ 実施例２で用いたイオン交換樹脂アンバーライトＸＡＤ
−８（ローム・アンド・ハース社）の代わりにイオン交
換樹脂アンバーライトＩＲＡ−900(ローム・アンド・ハ
ース社）を用いて実施例１と同様に反応・後処理を行
い、Ｒ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール46ｇ
を得た。また、実施例１と同様に光学純度を測定したと
ころ99.0％eeであった。

【００４４】実施例４ 実施例２で用いたイオン交換樹脂アンバーライトＸＡＤ
−８（ローム・アンド・ハース社）の代わりにイオン交
換樹脂ダウェックスＭＷＡ−１（ダウ・ケミカルカンパ
ニー）を用いて実施例１と同様に反応・後処理を行い、
Ｒ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール51ｇを得
た。また、実施例１と同様に光学純度を測定したところ
99.2％eeであった。

【００４５】実施例５ リパーゼＰＳの代わりにリパーゼ（東洋紡）を用いて実
施例１と同様に加水分解反応を行った。ガスクロマトグ
ラフィー、及び液体クロマトグラフィー分析より得られ
た粗製物中に83％eeのＲ−１−フェニル−１，３−プロ
パンジオールが55モル％含まれていることが判った。

【００４６】実施例６ リパーゼＰＳの代わりにリパーゼＢ（サッポロビ−ル）
を用いて実施例１と同様に加水分解反応を行った。ガス
クロマトグラフィー、及び液体クロマトグラフィー分析
より得られた粗製物中に87％eeのＲ−１−フェニル−
１，３−プロパンジオールが31モル％含まれていること
が判った。

【００４７】実施例７ リパーゼＰＳの代わりにリパーゼＬＥ40（ヘンケル）を
用いて実施例１と同様に加水分解反応を行った。ガスク
ロマトグラフィー、及び液体クロマトグラフィー分析よ
り得られた粗製物中に69％eeのＳ−１−フェニル−１，
３−プロパンジオールが46モル％含まれていることが判
った。

【００４８】実施例８ リパーゼＰＳの代わりにパラターゼＡ（ノボ）を用いて
実施例１と同様に加水分解反応を行った。ガスクロマト
グラフィー、及び液体クロマトグラフィー分析より得ら
れた粗製物中に59％eeのＳ−１−フェニル−１，３−プ
ロパンジオールが44モル％含まれていることが判った。

【００４９】実施例９ リパーゼＰＳの代わりにリパーゼＡ（天野製薬）を用い
て実施例１と同様に加水分解反応を行った。ガスクロマ
トグラフィー、及び液体クロマトグラフィー分析より得
られた粗製物中に59％eeのＳ−１−フェニル−１，３−
プロパンジオールが36モル％含まれていることが判っ
た。

【００５０】実施例１０ リパーゼＰＳの代わりにリパーゼ（東洋醸造）を用いて
実施例１と同様に加水分解反応を行った。ガスクロマト
グラフィー、及び液体クロマトグラフィー分析より得ら
れた粗製物中に43％eeのＲ−１−フェニル−１，３−プ
ロパンジオールが53モル％含まれていることが判った。

【００５１】実施例１１ リパーゼＰＳの代わりにリパーゼＯＦ（名糖産業）を用
いて実施例１と同様に加水分解反応を行った。ガスクロ
マトグラフィー、及び液体クロマトグラフィー分析より
得られた粗製物中に41％eeのＲ−１−フェニル−１，３
−プロパンジオールが46モル％含まれていることが判っ
た。

【００５２】実施例１２ ラセミ体の１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジ
アセトキシプロパン300ｇ、実施例１の方法にしたがい
得た固定化リパーゼ 460ｇ、１／1.5 Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ7.0)３Ｌの混合物を37〜40℃で 110時間攪拌した
のち固定化リパーゼを濾別した。濾液より減圧蒸留によ
り水を留去し残査として 238ｇの油状物を得た。ガスク
ロマトグラフィー分析によりこの粗製物中に71％eeのＲ
−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジ
オールが42モル％含まれていることが判った。

【００５３】この残査をトルエン80mlで１回、90mlで１
回再結晶することにより、無色針状結晶のＲ−１−（４
−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジオール41ｇ
を得た。 ［α］_D ³⁰ ＋62.7° （ｃ1.2, CHCl₃) 融点：48.8〜50.8℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ, CDCl₃, 内部標準ＴＭＳ）； δ：7.42〜6.93（m, 4H), 4.95（m, 1H),3.86（q, 2H),
2.93（d, 1H), 2.29（t, 1H), 2.07〜1.85（m, 2H) また、前述の光学純度決定方法２によりキャピラリーカ
ラムＨｉｃａｐ−ＣＢＰ１（0.25μｍ×50ｍ）を用いた
ガスクロマトグラフィー分析により光学純度を測定した
ところ98.9％eeであった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:785） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:685）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （但し上式において、Ｘはフッ素原子もしくは水素原子
   を、Ａｃはアセチル基を示す。）で表されるラセミ体の
   １−アリール−１，３−ジアセトキシプロパンをリパー
   ゼの存在下、水中で加水分解し、次式 【化２】 （但し（２）式、（３）式、（４）式においてＸ、Ａｃ
   は前記と同一の意味を示す。）で表される混合物とした
   のち、（４）式の化合物を単離することを特徴とする式 【化３】 （但し上式において、Ｘはフッ素原子もしくは水素原子
   を、Ａｃはアセチル基を示す。）で表される光学活性１
   −アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法。
2. 【請求項２】 請求項１において使用するリパーゼがシ
   ュウドモナス・フラジ、シュウドモナス・スピーシー
   ズ、クロモバクテリウム・ビスコスム、カンジダ属、ム
   コール・プシラス、またはアスペルギルス・ニガーを起
   源とするリパーゼである製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１において使用するリパーゼがリ
   パーゼＢ（起源シュウドモナス・フラジ）、リパーゼＰ
   Ｓ（起源シュウドモナス・スピーシーズ）、リパーゼ
   （起源クロモバクテリウム・ビスコスム）、リパーゼ
   （起源カンジダ属）、リパーゼ（起源シュウドモナス・
   スピーシーズ）、リパーゼＬＥ４０（起源ムコール・プ
   シラス）、パラターゼＡ（起源アスペルギルス・ニガ
   ー）、またはリパーゼＡ（起源アスペルギルス・ニガ
   ー）を起源とするリパーゼである製造方法。
4. 【請求項４】 請求項３において使用するリパーゼが固
   定化リパーゼである製造方法。
5. 【請求項５】 請求項４において使用する固定化リパー
   ゼの固定化坦体がアンバーライトＸＡＤ−８、またはκ
   −カラギーナンである製造方法。