JP3253878B2 - 鉄キレート化用製剤、その製剤の製法及び地中海貧血症の治療法 - Google Patents
鉄キレート化用製剤、その製剤の製法及び地中海貧血症の治療法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は鉄キレート化用製剤およ
びこの種の製剤の製法に関するものである。本発明の製
剤は地中海貧血症患者の治療に有効である。
びこの種の製剤の製法に関するものである。本発明の製
剤は地中海貧血症患者の治療に有効である。
【０００２】本発明は特に地中海貧血症患者をすぐれた
治療効果をもって治療するのに有効な製剤に関するもの
である。
治療効果をもって治療するのに有効な製剤に関するもの
である。
【０００３】
【従来の技術】地中海貧血症 地中海貧血症は遺伝子障害の故に子供の間で恐れられて
いる疾患である。この疾患は、血色素欠乏症、小赤血球
症、溶血症および可変度の貧血症を特徴とするヘモグロ
ビン合成欠陥に伴なう遺伝的障害によって生じる。地中
海貧血症は広範な臨床表現を伴なう分子欠陥の不均一グ
ループを含む。
いる疾患である。この疾患は、血色素欠乏症、小赤血球
症、溶血症および可変度の貧血症を特徴とするヘモグロ
ビン合成欠陥に伴なう遺伝的障害によって生じる。地中
海貧血症は広範な臨床表現を伴なう分子欠陥の不均一グ
ループを含む。
【０００４】地中海貧血症患者は、正常ヘモグロビンの
グロビン分子鎖の合成低下または合成欠損を伴なう貧血
に苦しむ。地中海貧血症患者は障害グロビン分子鎖によ
って２グループに従って大別される。
グロビン分子鎖の合成低下または合成欠損を伴なう貧血
に苦しむ。地中海貧血症患者は障害グロビン分子鎖によ
って２グループに従って大別される。
【０００５】アルファ（α）地中海貧血症患者はα分子
鎖合成の低下または欠損を受ける。 アルファ（β）地中海貧血症患者はβ分子鎖合成の低下
または欠損を受ける。
鎖合成の低下または欠損を受ける。 アルファ（β）地中海貧血症患者はβ分子鎖合成の低下
または欠損を受ける。
【０００６】また地中海貧血症（δ）および（γ）分子
鎖障害を受ける患者、および異常ヘモグロビン構造（例
えばＨｂ ＬｅｐｏｓｅおよびＨｂ Ｃｏｎｓｔａｎｔ
Ｓｐｒｉｎｇ）も発見される。これらはまれである
が、地中海貧血症症候群に属する。
鎖障害を受ける患者、および異常ヘモグロビン構造（例
えばＨｂ ＬｅｐｏｓｅおよびＨｂ Ｃｏｎｓｔａｎｔ
Ｓｐｒｉｎｇ）も発見される。これらはまれである
が、地中海貧血症症候群に属する。
【０００７】地中海貧血症障害は世界中に生じ、特に地
中海沿岸および東南アジアにおいて発生率が高い。これ
らの区域においてはマラリアも風土病であり、地中海貧
血症の（メージャ）ヘテロ接合性がマラリアに対する防
護作用を与える事が間接証拠によって暗示されているの
であるから、これは顕著な事実である。
中海沿岸および東南アジアにおいて発生率が高い。これ
らの区域においてはマラリアも風土病であり、地中海貧
血症の（メージャ）ヘテロ接合性がマラリアに対する防
護作用を与える事が間接証拠によって暗示されているの
であるから、これは顕著な事実である。
【０００８】β−地中海貧血症またはこの疾患の地中海
貧血症メージャ型は、通常（β0）グロビン合成の欠損
または（β+）グロビン合成の低下を特徴とする不均一
障害グループを含む。
貧血症メージャ型は、通常（β0）グロビン合成の欠損
または（β+）グロビン合成の低下を特徴とする不均一
障害グループを含む。
【０００９】またβ−地中海貧血症の型は貧血の厳しさ
に従って分類される。これらの臨床的分類はホモ接合性
状態（地中海貧血症中間または地中海貧血症メージャ）
をヘテロ接合性状態（地中海貧血症ミニマムまたはマイ
ナー）から区別するのに役立つ。地中海貧血症（マイナ
ー）は遺伝子の突然変異を反映しないが、β−グロビン
合成率の低下と、α−βグロビン分子鎖の増大を伴な
う。しかしこれは生命に危険はない。
に従って分類される。これらの臨床的分類はホモ接合性
状態（地中海貧血症中間または地中海貧血症メージャ）
をヘテロ接合性状態（地中海貧血症ミニマムまたはマイ
ナー）から区別するのに役立つ。地中海貧血症（マイナ
ー）は遺伝子の突然変異を反映しないが、β−グロビン
合成率の低下と、α−βグロビン分子鎖の増大を伴な
う。しかしこれは生命に危険はない。
【００１０】地中海貧血症（メージャ）はクーリ貧血、
地中海貧血およびフォン−ジャクシュ貧血としても知ら
れ、顕著な貧血（１乃至６ｇｍ／ｄｌヘモグロビン）、
厳しい溶血、および非効率な赤血球生成を特徴とする。
患者の生後１年で診断を実施し、またしばしば３カ月の
幼児も診断する。地中海貧血症（メージャ）の場合、ヘ
モグロビン中の鉄分が沈降し、肝臓、腎臓、脾臓、心臓
など、患者の身体の生器官上に沈着する。またこれは身
体中の鉄過負荷としても知られ、地中海貧血症（メージ
ャ）患者の幼児の寿命は予測不能となる。毎年世界中
で、地中海貧血症（メージャ）をもって生まれる１０
０，０００人の幼児のうち、１０，０００人がインドで
生まれる。
地中海貧血およびフォン−ジャクシュ貧血としても知ら
れ、顕著な貧血（１乃至６ｇｍ／ｄｌヘモグロビン）、
厳しい溶血、および非効率な赤血球生成を特徴とする。
患者の生後１年で診断を実施し、またしばしば３カ月の
幼児も診断する。地中海貧血症（メージャ）の場合、ヘ
モグロビン中の鉄分が沈降し、肝臓、腎臓、脾臓、心臓
など、患者の身体の生器官上に沈着する。またこれは身
体中の鉄過負荷としても知られ、地中海貧血症（メージ
ャ）患者の幼児の寿命は予測不能となる。毎年世界中
で、地中海貧血症（メージャ）をもって生まれる１０
０，０００人の幼児のうち、１０，０００人がインドで
生まれる。
【００１１】地中海貧血症の先行技術の治療法 地中海貧血症（メージャ）のために従来実施されていた
方法は、生涯輸血と、これに伴なう「デスフェラール
（Ｄｅｓｆｅｒａｌ）」と呼ばれる製剤の毎日の筋肉注
射である。この製剤の化学名はデフェロキサミン・メタ
ン・スルフォナートであり、その化学式はＣ28Ｈ52Ｎ4
Ｏ11Ｓである。
方法は、生涯輸血と、これに伴なう「デスフェラール
（Ｄｅｓｆｅｒａｌ）」と呼ばれる製剤の毎日の筋肉注
射である。この製剤の化学名はデフェロキサミン・メタ
ン・スルフォナートであり、その化学式はＣ28Ｈ52Ｎ4
Ｏ11Ｓである。
【００１２】現在使用されている治療は患者の身体から
排尿によって鉄分を分泌するためデスフェラールを注射
するにある。しかし医学専門家により、デスフェラール
が四肢の膨張、関節の硬化など多数の副作用を示し、ま
た腫瘍細胞の増殖、寄生虫の成長および脊椎マラリア寄
生虫、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｉｐａｒｕｍの増
殖を防止する事が発見された。
排尿によって鉄分を分泌するためデスフェラールを注射
するにある。しかし医学専門家により、デスフェラール
が四肢の膨張、関節の硬化など多数の副作用を示し、ま
た腫瘍細胞の増殖、寄生虫の成長および脊椎マラリア寄
生虫、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ Ｆａｌｉｐａｒｕｍの増
殖を防止する事が発見された。
【００１３】さらに前記の製剤は、アレルギー状態を生
じる副作用を避けるように慎重に毎日患者に皮下注射し
なければならない。この治療は痛みを伴なう。また乾燥
活性物質５００ｍｇを含む薬瓶の価格は約ＵＳ＄１０／
−するので、この治療は非常に高額である。
じる副作用を避けるように慎重に毎日患者に皮下注射し
なければならない。この治療は痛みを伴なう。また乾燥
活性物質５００ｍｇを含む薬瓶の価格は約ＵＳ＄１０／
−するので、この治療は非常に高額である。
【００１４】Ｌ−１、ＣＰ２０、ＤＭＰＨ、デフェリプ
ロン（化学名：１，２，ジメチル３−ヒドロキシピリジ
ン ４−オン）などの新規な経口鉄キレート化剤がごく
最近報告されているが、なお地中海貧血症患者に対する
その有効性を確認しなければならない。この製剤の報告
された副作用は、１．脊髄中毒症、すなわち好中球減少
症の発生、 ２．オルスロパシー、すなわち骨格−筋肉
痛、およびヒザと股関節回りの膨張、また最後に ３．
場合によっては皮膚疾患を生じる穏和な亜鉛欠損症であ
る。（Proceedings of National Thalassemia Conferen
ce, 1994, ２月５−６日、デリー；Ｌ１：Oral Iron Ch
elation Therapy-Indian Study, Ｍ．Ｂ．アガルワル参
照）。デフェリペロンのカプセル価格は約５０ＵＳセン
ト（Ｒｓ．１２／−）である。患者は毎日３−６カプセ
ルをとらなければならない。これは毎月、ＵＳ＄７０−
９０（Ｒｓ．１０００−２０００）になる。
ロン（化学名：１，２，ジメチル３−ヒドロキシピリジ
ン ４−オン）などの新規な経口鉄キレート化剤がごく
最近報告されているが、なお地中海貧血症患者に対する
その有効性を確認しなければならない。この製剤の報告
された副作用は、１．脊髄中毒症、すなわち好中球減少
症の発生、 ２．オルスロパシー、すなわち骨格−筋肉
痛、およびヒザと股関節回りの膨張、また最後に ３．
場合によっては皮膚疾患を生じる穏和な亜鉛欠損症であ
る。（Proceedings of National Thalassemia Conferen
ce, 1994, ２月５−６日、デリー；Ｌ１：Oral Iron Ch
elation Therapy-Indian Study, Ｍ．Ｂ．アガルワル参
照）。デフェリペロンのカプセル価格は約５０ＵＳセン
ト（Ｒｓ．１２／−）である。患者は毎日３−６カプセ
ルをとらなければならない。これは毎月、ＵＳ＄７０−
９０（Ｒｓ．１０００−２０００）になる。
【００１５】地中海貧血症（メージャ）の他の可能な治
療法は骨髄移植（ＢＭＴ）である。これは適合ドーナの
骨髄をとって患者に注射する事によって実施される。こ
のような治療のコストは約ＵＳ＄５００００／−（Ｒ
ｓ．１５，００，０００／−）である。従ってこの治療
は通常人の限界外である。骨髄を使用する治療が米国お
よびイタリーを含む世界各地で実施されるようになり、
最近では、クリスチャン・メディカル・カレッジ（ベロ
ール、インド）およびアポロ・ホスピタル（マドラス、
インド）がこの型のＢＭＴ治療をインドで開始したが、
そのコストが高い（約Ｒｓ．７ Ｌａｃ．）。さらにこ
れらの患者の期待寿命の延長を確認しなければならな
い。
療法は骨髄移植（ＢＭＴ）である。これは適合ドーナの
骨髄をとって患者に注射する事によって実施される。こ
のような治療のコストは約ＵＳ＄５００００／−（Ｒ
ｓ．１５，００，０００／−）である。従ってこの治療
は通常人の限界外である。骨髄を使用する治療が米国お
よびイタリーを含む世界各地で実施されるようになり、
最近では、クリスチャン・メディカル・カレッジ（ベロ
ール、インド）およびアポロ・ホスピタル（マドラス、
インド）がこの型のＢＭＴ治療をインドで開始したが、
そのコストが高い（約Ｒｓ．７ Ｌａｃ．）。さらにこ
れらの患者の期待寿命の延長を確認しなければならな
い。
【００１６】現在の状況では、前記の規則的輸血と製剤
「デスフェラール」の注射がこの恐るべき疾患の最善の
治療法である。最近１０年間に、低コストで経口服用で
き副作用のない製剤によるこの疾患の治療法を発見する
ための努力が世界中の専門家によって成されているが、
現在まで成功していない。
「デスフェラール」の注射がこの恐るべき疾患の最善の
治療法である。最近１０年間に、低コストで経口服用で
き副作用のない製剤によるこの疾患の治療法を発見する
ための努力が世界中の専門家によって成されているが、
現在まで成功していない。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の主目的
は地中海貧血症治療用の鉄キレート化に有効な製剤を提
供するにある。
は地中海貧血症治療用の鉄キレート化に有効な製剤を提
供するにある。
【００１８】本発明の他の目的は治療効率の高い地中海
貧血症用製剤を提供するにある。
貧血症用製剤を提供するにある。
【００１９】本発明のさらに他の目的は、はるかに安く
従って一般人に使用可能の地中海貧血症治療製剤を提供
するにある。本発明のさらに他の目的は、経口服用でき
る地中海貧血症治療製剤を提供するにある。
従って一般人に使用可能の地中海貧血症治療製剤を提供
するにある。本発明のさらに他の目的は、経口服用でき
る地中海貧血症治療製剤を提供するにある。
【００２０】本発明のさらに他の目的は、副作用がなく
服用者に使いやすい地中海貧血症治療製剤を提供するに
ある。
服用者に使いやすい地中海貧血症治療製剤を提供するに
ある。
【００２１】本発明のさらに他の目的は、患者の身体の
生器官を損傷する事なく長期間服用し続ける事のできる
地中海貧血症治療製剤を提供するにある。
生器官を損傷する事なく長期間服用し続ける事のできる
地中海貧血症治療製剤を提供するにある。
【００２２】
【課題を解決するための手段】前記の目的を達成するた
め、出願人の努力は最初は赤血球細胞およびその組織に
対する酸素輸送能力の改良に向けられた。最初、バナジ
ウム、ヒ素、シュウ酸およびクエン酸の種々化合物をテ
ストしたが、これらの化合物は目的を達成する事ができ
なかった。
め、出願人の努力は最初は赤血球細胞およびその組織に
対する酸素輸送能力の改良に向けられた。最初、バナジ
ウム、ヒ素、シュウ酸およびクエン酸の種々化合物をテ
ストしたが、これらの化合物は目的を達成する事ができ
なかった。
【００２３】地中海貧血症疾患の患者は赤血球細胞の破
壊により顔色の変化、食欲欠如、歯肉の黒化、血漿フェ
リチンレベルの増加、体内の顕著な鉄過負荷を示す。前
記のような反復輸血を含む治療法は地中海貧血症患者の
体内に前記の元素を蓄積する。
壊により顔色の変化、食欲欠如、歯肉の黒化、血漿フェ
リチンレベルの増加、体内の顕著な鉄過負荷を示す。前
記のような反復輸血を含む治療法は地中海貧血症患者の
体内に前記の元素を蓄積する。
【００２４】地中海貧血症を病む子供はウイルス感染に
対して抵抗力がなく、また身体の疼痛を持つ。また彼ら
はマラリアに対して免疫性である。
対して抵抗力がなく、また身体の疼痛を持つ。また彼ら
はマラリアに対して免疫性である。
【００２５】出願人の研究は主として、体内に鉄過負荷
を示し前記の付随病苦を患うこれらの患者の生存のため
の直接的療法を発見する事に向けられた。
を示し前記の付随病苦を患うこれらの患者の生存のため
の直接的療法を発見する事に向けられた。
【００２６】従って出願人の努力は、経口服用する事が
でき副作用を示さない代替製剤の発見に向けられた。
でき副作用を示さない代替製剤の発見に向けられた。
【００２７】シベリアの部族はその矢に毒を塗るために
Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ（粉末）を長年
にわたって使用してきた。Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔ
ｅｎｓｉｓ（アネモニン プレテンシス）は新鮮なアネ
モネの根、花および一部の果実からエタノールなどの有
機溶剤によって抽出される。乾燥物質をエタノールなど
の有機溶剤で処理し、還流させる。抽出によって得られ
たＡｎｅｍｏｎｉｎＰｒｅｔｅｎｓｉｓを濾過し、エタ
ノールなどの有機溶剤から再晶出させる。またこのハー
ブの医学史は、これが１８０５年にある種の女性ホルモ
ンの問題に関してホメオパシーに含まれていたことを示
している。
Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ（粉末）を長年
にわたって使用してきた。Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔ
ｅｎｓｉｓ（アネモニン プレテンシス）は新鮮なアネ
モネの根、花および一部の果実からエタノールなどの有
機溶剤によって抽出される。乾燥物質をエタノールなど
の有機溶剤で処理し、還流させる。抽出によって得られ
たＡｎｅｍｏｎｉｎＰｒｅｔｅｎｓｉｓを濾過し、エタ
ノールなどの有機溶剤から再晶出させる。またこのハー
ブの医学史は、これが１８０５年にある種の女性ホルモ
ンの問題に関してホメオパシーに含まれていたことを示
している。
【００２８】Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓは
純粋なハーブ生成物である。この生成物は、欧州各地、
ロシアおよびアジアではトルコの平原に野生状態で成長
するアネモネの中に存在する。野生のアネモネから抽出
された付図１の構造式１を有するＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐ
ｒｅｔｅｎｓｉｓは１−２ジヒドロキシ １−２シクロ
ブタン ジアクリル酸 ジラクトンである。メルク・イ
ンデックス Ｐ−８７、Ｅｎｔｒｙ ＃６７７、第９版
参照。
純粋なハーブ生成物である。この生成物は、欧州各地、
ロシアおよびアジアではトルコの平原に野生状態で成長
するアネモネの中に存在する。野生のアネモネから抽出
された付図１の構造式１を有するＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐ
ｒｅｔｅｎｓｉｓは１−２ジヒドロキシ １−２シクロ
ブタン ジアクリル酸 ジラクトンである。メルク・イ
ンデックス Ｐ−８７、Ｅｎｔｒｙ ＃６７７、第９版
参照。
【００２９】地中海貧血症に掛かった患者はマラリアの
攻撃に対して免疫である。出願人は硫酸キニーネの性質
を考慮しこの硫酸キニーネが解熱沈痛特性を有する公知
の抗マラリア剤である事を考慮して、地中海貧血症患者
の高温と疼痛を低減させるため製剤の中に硫酸キニーネ
を加える事を考案した。
攻撃に対して免疫である。出願人は硫酸キニーネの性質
を考慮しこの硫酸キニーネが解熱沈痛特性を有する公知
の抗マラリア剤である事を考慮して、地中海貧血症患者
の高温と疼痛を低減させるため製剤の中に硫酸キニーネ
を加える事を考案した。
【００３０】キニーネは化学組成Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2を有す
る。これは、インド、スリランカ、エクアドル、コロン
ビア、ペルーおよびボリビアで入手されるシンコーナの
樹皮から得られる。シンコーナは６０００−８５００フ
ィートなどの高地で繁茂する。キニーネはこの植物（シ
ンコーナ）の樹皮から溶剤によって抽出され、還流さ
れ、濾過されまた溶剤によって再晶出される。この溶剤
は水、またはエタノールなどの有機溶剤とする事ができ
る。硫酸キニーネはキニーネを希硫酸と（２：１）モル
比で反応させる事により製造される。
る。これは、インド、スリランカ、エクアドル、コロン
ビア、ペルーおよびボリビアで入手されるシンコーナの
樹皮から得られる。シンコーナは６０００−８５００フ
ィートなどの高地で繁茂する。キニーネはこの植物（シ
ンコーナ）の樹皮から溶剤によって抽出され、還流さ
れ、濾過されまた溶剤によって再晶出される。この溶剤
は水、またはエタノールなどの有機溶剤とする事ができ
る。硫酸キニーネはキニーネを希硫酸と（２：１）モル
比で反応させる事により製造される。
【００３１】
【化１】 硫酸キニーネは化学組成Ｃ40Ｈ48Ｎ4Ｏ4，Ｈ2ＳＯ4 ＆
Ｈ2Ｏの雪白色の、明るい、無臭の、きわめて苦い、
針状結晶である。メルク・インデックス ｐ−１０４
９、Ｅｎｔｒｙ ＃７８７９、第９版参照。
Ｈ2Ｏの雪白色の、明るい、無臭の、きわめて苦い、
針状結晶である。メルク・インデックス ｐ−１０４
９、Ｅｎｔｒｙ ＃７８７９、第９版参照。
【００３２】前記の方向への連続的、持続的研究によ
り、出願人はＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉
末を硫酸キニーネと（好ましくは機械的に）混合し、適
当溶剤中に溶解し、その溶液を地中海貧血症患者に対し
て経口服用させた時に、顔色の顕著な改良と血漿フェリ
チンレベルの低下が見られた。発熱もなくなった。また
身体の疼痛もなくなった。治療を継続し、多数の患者を
この製剤でテストした。副作用もなかった。これは、こ
の製剤が地中海貧血症患者の治療に非常に有効である事
を示した。
り、出願人はＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉
末を硫酸キニーネと（好ましくは機械的に）混合し、適
当溶剤中に溶解し、その溶液を地中海貧血症患者に対し
て経口服用させた時に、顔色の顕著な改良と血漿フェリ
チンレベルの低下が見られた。発熱もなくなった。また
身体の疼痛もなくなった。治療を継続し、多数の患者を
この製剤でテストした。副作用もなかった。これは、こ
の製剤が地中海貧血症患者の治療に非常に有効である事
を示した。
【００３３】従って本発明は下記組成を含む地中海貧血
症患者の治療に有効な製剤を提供する。
症患者の治療に有効な製剤を提供する。
【００３４】ｉ．製剤の０．０２乃至０．１２重量％の
範囲内のＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｉｉ．製剤の０．０００５乃至０．００３重量％の範囲
内の硫酸キニーネ、 ｉｉｉ．製剤の０乃至４０重量％の範囲内の蒸留水また
は脱塩水、 ｉｖ．製剤の９９．８８乃至６０重量％の食用溶剤。
範囲内のＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｉｉ．製剤の０．０００５乃至０．００３重量％の範囲
内の硫酸キニーネ、 ｉｉｉ．製剤の０乃至４０重量％の範囲内の蒸留水また
は脱塩水、 ｉｖ．製剤の９９．８８乃至６０重量％の食用溶剤。
【００３５】本発明の好ましいアスペクトは、下記組成
を含む地中海貧血症患者の治療に有効な製剤を提供す
る。 ａ．製剤の０．０８重量％のＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅ
ｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｂ．製剤の０．００１重量％の硫酸キニーネ、 ｃ．製剤の４０重量％の範囲内の蒸留水または脱塩水、 ｄ．製剤の５９．９１９重量％のエタノール。 本発明のさらに好ましくはアスペクトは、下記組成を含
む地中海貧血症患者の治療に有効な製剤を提供する。
を含む地中海貧血症患者の治療に有効な製剤を提供す
る。 ａ．製剤の０．０８重量％のＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅ
ｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｂ．製剤の０．００１重量％の硫酸キニーネ、 ｃ．製剤の４０重量％の範囲内の蒸留水または脱塩水、 ｄ．製剤の５９．９１９重量％のエタノール。 本発明のさらに好ましくはアスペクトは、下記組成を含
む地中海貧血症患者の治療に有効な製剤を提供する。
【００３６】ａ．製剤の０．０９重量％のＡｎｅｍｏｎ
ｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｂ．製剤の０．００１重量％の硫酸キニーネ、 ｃ．製剤の８０重量％の範囲内の蒸留水または脱塩水、 ｄ．製剤の１９．９０９重量％のエタノール。 また本発明は地中海貧血症患者の治療用製剤組成物の製
法において、 ａ．製剤の０．０２乃至０．１２重量％の範囲内のＡｎ
ｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｂ．製剤の０．０００５乃至０．００３重量％の範囲内
の硫酸キニーネ、 ｃ．製剤の０乃至４０重量％の範囲内の蒸留水または脱
塩水、 ｄ．製剤の９９．８乃至６０重量％の食用溶剤を混合す
る段階を含む方法を提供する。 使用される溶剤は水、エタノール、無水アルコールな
ど、またはその混合物から成るグループから選定する事
ができる。溶剤は８９．９７９５重量％、８９．９５９
２重量％、８９．９３９重量％、８９．９１８重量％、
８９．９７重量％、８９．９５重量％、８８．８７重量
％、８９．９２重量％、８９．９４重量％、１９．９０
９重量％、および５９．９１９重量％の量存在する事が
できる。
ｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｂ．製剤の０．００１重量％の硫酸キニーネ、 ｃ．製剤の８０重量％の範囲内の蒸留水または脱塩水、 ｄ．製剤の１９．９０９重量％のエタノール。 また本発明は地中海貧血症患者の治療用製剤組成物の製
法において、 ａ．製剤の０．０２乃至０．１２重量％の範囲内のＡｎ
ｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｂ．製剤の０．０００５乃至０．００３重量％の範囲内
の硫酸キニーネ、 ｃ．製剤の０乃至４０重量％の範囲内の蒸留水または脱
塩水、 ｄ．製剤の９９．８乃至６０重量％の食用溶剤を混合す
る段階を含む方法を提供する。 使用される溶剤は水、エタノール、無水アルコールな
ど、またはその混合物から成るグループから選定する事
ができる。溶剤は８９．９７９５重量％、８９．９５９
２重量％、８９．９３９重量％、８９．９１８重量％、
８９．９７重量％、８９．９５重量％、８８．８７重量
％、８９．９２重量％、８９．９４重量％、１９．９０
９重量％、および５９．９１９重量％の量存在する事が
できる。
【００３７】製剤の中に使用されるＡｎｅｍｏｎｉｎ
Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末と硫酸キニーネは製剤グレード
とする事ができる。
Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末と硫酸キニーネは製剤グレード
とする事ができる。
【００３８】Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓは
鉄をキレート化する特性を有する。硫酸キニーネは地中
海貧血症患者の体内に存在する鉄のキレート化を促進す
るように思われる。前記の割合のＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐ
ｒｅｔｅｎｓｉｓと硫酸キニーネから成る製剤を形成す
る事により、個々の成分には存在しない特性の得られる
事を発見した。従って、これらの成分が前記の割合で結
合された時に相乗作用の得られる事が発見された。
鉄をキレート化する特性を有する。硫酸キニーネは地中
海貧血症患者の体内に存在する鉄のキレート化を促進す
るように思われる。前記の割合のＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐ
ｒｅｔｅｎｓｉｓと硫酸キニーネから成る製剤を形成す
る事により、個々の成分には存在しない特性の得られる
事を発見した。従って、これらの成分が前記の割合で結
合された時に相乗作用の得られる事が発見された。
【００３９】従って本発明の製剤は使用された成分の単
なる混合物ではなく、個々の成分の特性の単なる集合混
合物ではない相乗混合物である。
なる混合物ではなく、個々の成分の特性の単なる集合混
合物ではない相乗混合物である。
【００４０】従ってまた本発明は、下記の成分を含む治
療効果量の製剤組成物を地中海貧血症患者に服用させる
段階を含む患者体内の鉄分***増進法を含む： ａ．製剤の０．０２乃至０．１２重量％の範囲内のＡｎ
ｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｂ．製剤の０．０００５乃至０．００３重量％の範囲内
の硫酸キニーネ、 ｃ．製剤の０乃至４０重量％の範囲内の蒸留水または脱
塩水、 ｄ．製剤の９９．８８乃至６０重量％の食用溶剤。
療効果量の製剤組成物を地中海貧血症患者に服用させる
段階を含む患者体内の鉄分***増進法を含む： ａ．製剤の０．０２乃至０．１２重量％の範囲内のＡｎ
ｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末、 ｂ．製剤の０．０００５乃至０．００３重量％の範囲内
の硫酸キニーネ、 ｃ．製剤の０乃至４０重量％の範囲内の蒸留水または脱
塩水、 ｄ．製剤の９９．８８乃至６０重量％の食用溶剤。
【００４１】
【作用】本発明の製剤が地中海貧血症患者に服用された
時、下記のように作用する。
時、下記のように作用する。
【００４２】患者の体内に存在する鉄分が図２の構造式
（閉鎖リング構造）または図３の構造式（延伸構造）に
図示のようなアネモニンとの錯体を形成する。これらの
構造式においてアネモニンの３分子が２鉄原子と錯体を
成す事ができる。製剤中に存在する硫酸キニーネが錯体
形成触媒として作用し、錯体／組成物中のアネモニンの
量を低減させるのみならず、体内に存在する最大限量の
鉄の使用を可能とする。さらに硫酸キニーネの解熱沈痛
作用がこれらの患者の熱と疼痛の問題を制御する。
（閉鎖リング構造）または図３の構造式（延伸構造）に
図示のようなアネモニンとの錯体を形成する。これらの
構造式においてアネモニンの３分子が２鉄原子と錯体を
成す事ができる。製剤中に存在する硫酸キニーネが錯体
形成触媒として作用し、錯体／組成物中のアネモニンの
量を低減させるのみならず、体内に存在する最大限量の
鉄の使用を可能とする。さらに硫酸キニーネの解熱沈痛
作用がこれらの患者の熱と疼痛の問題を制御する。
【００４３】鉄錯体は体液中に形成される。錯体を含む
液体が体内システムを通して腎臓に達し、次に尿によっ
て体外に***される。一部の錯体は栄養管を通して最後
に糞便によって***される。このようなプロセスによ
り、患者体内の余分の鉄分が除去されて、患者の寿命を
延長させる。本発明の製剤の各成分は機械的混合など、
任意の通常法によって配合する事ができる。
液体が体内システムを通して腎臓に達し、次に尿によっ
て体外に***される。一部の錯体は栄養管を通して最後
に糞便によって***される。このようなプロセスによ
り、患者体内の余分の鉄分が除去されて、患者の寿命を
延長させる。本発明の製剤の各成分は機械的混合など、
任意の通常法によって配合する事ができる。
【００４４】
【実施例】以下、本発明を図面に示す実施例について詳
細に説明するが本発明はこれに限定されない。
細に説明するが本発明はこれに限定されない。
【００４５】実施例 １ 下記成分を配合する事により製剤を調製した。 Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末：製剤の０．０２重量％ 硫酸キニーネ ：製剤の０．０００５重量％ 脱塩水 ：製剤の１０重量％ エタノール溶剤 ：製剤の８９．９７９５重量％
【００４６】実施例 ２ 下記成分を配合する事により製剤を調製した。 Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末：製剤の０．０４重量％ 硫酸キニーネ ：製剤の０．０００８重量％ 脱塩水 ：製剤の１０重量％ エタノール溶剤 ：製剤の８９．９５９２重量％
【００４７】実施例 ３ 下記成分を配合する事により製剤を調製した。 Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末：製剤の０．０６重量％ 硫酸キニーネ ：製剤の０．００１重量％ 脱塩水 ：製剤の１０重量％ エタノール溶剤 ：製剤の８９．９３９重量％
【００４８】実施例 ４ 下記成分を配合する事により製剤を調製した。 Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末：製剤の０．０８重量％ 硫酸キニーネ ：製剤の０．００２重量％ 脱塩水 ：製剤の１０重量％ エタノール溶剤 ：製剤の８９．９１８重量％
【００４９】実施例 ５ 下記成分を配合する事により製剤を調製した。 Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末：製剤の０．０９重量％ 硫酸キニーネ ：製剤の０．００１重量％ 脱塩水 ：製剤の１０重量％ エタノール溶剤 ：製剤の８９．９１９重量％
【００５０】実施例 ６ 下記成分を配合する事により製剤を調製した。 Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末：製剤の０．１２重量％ 硫酸キニーネ ：製剤の０．００３重量％ 脱塩水 ：製剤の１０重量％ エタノール溶剤 ：製剤の８８．８７７９重量％
【００５１】実施例 ７ 下記成分を配合する事により製剤を調製した。 Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末：製剤の０．０９重量％ 硫酸キニーネ ：製剤の０．００１重量％ 脱塩水 ：製剤の８０重量％ エタノール溶剤 ：製剤の１９．９０９重量％
【００５２】実施例 ８ 下記成分を配合する事により製剤を調製した。 Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末：製剤の０．０８重量％ 硫酸キニーネ ：製剤の０．００１重量％ 脱塩水 ：製剤の４０重量％ エタノール溶剤 ：製剤の５９．９１９重量％
【００５３】前記実施例１乃至８に記載の製剤を相異な
る年齢グループに分けられた地中海貧血症患者に服用さ
せた。患者に対して前記製剤を水と混合した後に経口服
用させた。患者に対して毎日服用させた。このような治
療を２カ月間継続した。すべての製剤は、その服用後に
鉄分が１０乃至９５％の範囲内で***される事を示し
た。このテスト結果は、鉄分をキレート化して地中海貧
血症患者中の血漿フェリチンレベルを低下させた事を示
す。このような状況は地中海貧血症患者の生存率を増加
させる。前記のテスト結果を下表１に示す。
る年齢グループに分けられた地中海貧血症患者に服用さ
せた。患者に対して前記製剤を水と混合した後に経口服
用させた。患者に対して毎日服用させた。このような治
療を２カ月間継続した。すべての製剤は、その服用後に
鉄分が１０乃至９５％の範囲内で***される事を示し
た。このテスト結果は、鉄分をキレート化して地中海貧
血症患者中の血漿フェリチンレベルを低下させた事を示
す。このような状況は地中海貧血症患者の生存率を増加
させる。前記のテスト結果を下表１に示す。
【００５４】 表 １：本発明の製剤の効果 使用 治療 年齢 性別 輸血 治療 服用量 キレート化 製剤 患者数 （年） 頻度 期間 滴数、 鉄分***量 （日） （月） ２回／日 （％） 実施例１ ３ ５ Ｍ ２２ ２ １５ １５ ７ Ｆ ２５ ７ Ｆ ２５ 実施例２ ３ ９ Ｍ ２０ ２ １５ ４０ ９ Ｍ ２５ １１ Ｍ ３０ 実施例３ ３ ７ Ｍ ２１ ２ １５ ４０ ７ Ｍ ４０ ９ Ｆ ５０ 実施例４ ３ １５ Ｍ ２０ ２ １５ ７０ ２０ Ｆ ７０ ２３ Ｆ ８０ 実施例５ ３ ３ Ｍ ２１ ２ １５ ９０ ９ Ｆ ９１ １９ Ｍ ９５ 実施例６ ３ １０ Ｍ ２２ ２ １５ ２０ １１ Ｆ ２０ １２ Ｍ ３０ 実施例７ ３ １５ Ｍ ２１ ２ １５ １０ １６ Ｆ １５ １９ Ｆ １０ 実施例８ ３ ７ Ｍ ２０ ２ １５ ７５ ９ Ｍ ７５ １１ Ｆ ８０
【００５５】 表 ２ デスフェラール、デフリプロンおよび本発明の製剤の比較 製剤の名称 服用法 副作用 味 デスフェラール 注射 有害副作用 適用せず （きわめて痛い）ａ．眼球毒性 ｂ．聴覚毒性 ｃ．大脳毒性 ｄ．アレルギー皮膚反応 ｅ．心血管および 胃腸障害 ｆ．血圧の変動 デフリプロン 経口 デスフェラールより 苦い味 顕著な副作用 ａ．脊髄毒性 ｂ．関節症 ｃ．軽症亜鉛欠損 ｄ．免疫学的合併症の 疑似発生本発明の製剤 経口 副作用なし 無味 前記の表２から明かなように、本発明の製剤は無味、無
色、無臭であるから服用しやすく、長期間服用しても副
作用がない。
色、無臭であるから服用しやすく、長期間服用しても副
作用がない。
【００５６】 表 ３ 公知の製剤と本発明の製剤を使用した地中海貧血症治療の年間コスト 製剤の名称 コスト（ＵＳ＄） 参照文献 デスフェラール ３０００−６０００ Iron Chelation Therapy C.Hershko & D.J.Weatherall CRC Critical Reviws Clinical Laboratory Series 26(4), 314, 1988 デフリプロン ８００−１１００ News Review, United Kingdom （Ｌ−１） Thalassemia Soc. Issue No. 61,March, 95本発明製剤 ５０−６０ −−−−−−−−−
【００５７】
【発明の効果】前記の表は、公知製剤と比較した場合、
本発明の製剤コストが最も安い事を示す。本発明の製剤
はタブレット形、粉末または懸濁液とする事ができる
が、本発明の製剤を含むカプセルが患者に経口服用させ
やすいので、最も好ましい。本発明の製剤の利点は下記
である。 １．Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓと硫酸キニ
ーネとの製剤を使用する鉄キレート化は９０％に達す
る。 ２．製剤のコストは３０ｍｌの薬瓶あたり約ＵＳ＄５乃
至１０／−（Ｒｓ．１５０−２００／−）であって、１
カ月間使用できる。このコストは現在市販の他の地中海
貧血症治療製剤より安い。 ３．本発明の製剤は長期間服用しても毒性作用がない。 ４．本発明の製剤は無味無臭であって、経口服用する事
ができる。
本発明の製剤コストが最も安い事を示す。本発明の製剤
はタブレット形、粉末または懸濁液とする事ができる
が、本発明の製剤を含むカプセルが患者に経口服用させ
やすいので、最も好ましい。本発明の製剤の利点は下記
である。 １．Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓと硫酸キニ
ーネとの製剤を使用する鉄キレート化は９０％に達す
る。 ２．製剤のコストは３０ｍｌの薬瓶あたり約ＵＳ＄５乃
至１０／−（Ｒｓ．１５０−２００／−）であって、１
カ月間使用できる。このコストは現在市販の他の地中海
貧血症治療製剤より安い。 ３．本発明の製剤は長期間服用しても毒性作用がない。 ４．本発明の製剤は無味無臭であって、経口服用する事
ができる。
【図１】Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓの構造
式。
式。
【図２】鉄−アネモニン錯体の構造式。
【図３】鉄−アネモニン錯体の構造式（延伸型）。
フロントページの続き (72)発明者 プリヤダルシ、ハーシ インド国ユー．ピー．アラハバド、ビベ カ、ナンド、マーグ、138 (72)発明者 ハンナ、スシル、ラタン インド国デリー、ロヒーニ、セクター、 ９、プロット、ナンバー、19、カダムバ リ、26 (72)発明者 ダス、ガンシャム インド国デリー、アショク、ビハール、 フェーズ‐２、シー‐３／１ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 35/78 A61K 31/49 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】ａ．製剤の０．０２乃至０．１２重量％の
範囲内のＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末
と、 ｂ．製剤の０．０００５乃至０．００３重量％の範囲内
の硫酸キニーネと、 ｃ．製剤の０乃至４０重量％の範囲内の蒸留水または脱
塩水と、 ｄ．製剤の９９．８８乃至６０重量％の食用溶剤とを含
む事を特徴とする地中海貧血症患者の治療用製剤。 - 【請求項２】Ａｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓは
製剤の０．０４重量％、０．０６重量％、０．０８重量
％および０．０９重量％から成るグループから選定され
る量存在する事を特徴とする請求項１に記載の製剤。 - 【請求項３】使用されるＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅ
ｎｓｉｓは製剤として許容可能なグレードのものである
事を特徴とする請求項１に記載の製剤。 - 【請求項４】使用される硫酸キニーネは製剤として許容
可能なグレードのものである事を特徴とする請求項１に
記載の製剤。 - 【請求項５】硫酸キニーネは製剤の０．０００８重量
％、０．００１重量％および０．００２重量％から成る
グループから選定される量存在する事を特徴とする請求
項１に記載の製剤。 - 【請求項６】使用される溶剤は水、エタノールおよび無
水アルコールである事を特徴とする請求項１に記載の製
剤。 - 【請求項７】溶剤は８９．９７９５重量％、８９．９５
９２重量％、８９．９３９重量％、８９．９１８重量
％、８９，９１９重量％、８９．９７重量％、８９．９
５重量％、８８．８７重量％、８９．９２重量％、およ
び８９．９４重量％から成るグループから選定される量
存在する事を特徴とする請求項１に記載の製剤。 - 【請求項８】製剤はタブレット状、粉末状、懸濁液また
はカプセル状である事を特徴とする請求項１に記載の製
剤。 - 【請求項９】地中海貧血症患者の治療用製剤組成物の製
法において、 ａ．製剤の０．０２乃至０．１２重量％の範囲内のＡｎ
ｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末と、 ｂ．製剤の０．０００５乃至０．００３重量％の範囲内
の硫酸キニーネと、 ｃ．製剤の０乃至４０重量％の範囲内の蒸留水または脱
塩水と、 ｄ．製剤の９９．８乃至６０重量％の食用溶剤とを混合
する段階を含む方法。 - 【請求項１０】使用されるＡｎｅｍｏｎｉｎ Ｐｒｅｔ
ｅｎｓｉｓ粉末と硫酸キニーネが製剤として許容可能な
グレードのものである事を特徴とする請求項９に記載の
方法。 - 【請求項１１】ａ．製剤の０．０８重量％のＡｎｅｍｏ
ｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末と、 ｂ．製剤の０．００１重量％の硫酸キニーネと、 ｃ．製剤の４０重量％の範囲内の蒸留水または脱塩水
と、 ｄ．製剤の５９．９１９重量％のエタノールとを含む地
中海貧血症患者の治療に有効な製剤。 - 【請求項１２】ａ．製剤の０．０９重量％のＡｎｅｍｏ
ｎｉｎ Ｐｒｅｔｅｎｓｉｓ粉末と、ｂ．製剤の０．０
０１重量％の硫酸キニーネと、 ｃ．製剤の８０重量％の範囲内の蒸留水または脱塩水
と、 ｄ．製剤の１９．９０９重量％の食用溶剤とを含む地中
海貧血症患者の治療に有効な製剤。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| US08/500,628 US5665392A (en) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Formulation for treating thalassemia and a process for preparing the same |
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| US08/500,628 US5665392A (en) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Formulation for treating thalassemia and a process for preparing the same |
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- 1995-07-11 US US08/500,628 patent/US5665392A/en not_active Expired - Lifetime
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-
1996
- 1996-11-29 CA CA002191664A patent/CA2191664C/en not_active Expired - Fee Related
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