DE69530570T2 - Verfahren zur behandlung von stoehrungen des menschlichen oder tierischen koerpers durch verabreichung von aminosaeuren - Google Patents
Verfahren zur behandlung von stoehrungen des menschlichen oder tierischen koerpers durch verabreichung von aminosaeuren Download PDFInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten des Tier- und Menschen-Körpers, die eine Erhöhung des Blutflusses zu intestinalen Organen fordern, wie auch ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die durch Verabreichung von Arginin behandelt werden können.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung von Glutamin bei einem Krankheitsbild, bei dem ein verringerter Blutfluss zur Leber besteht oder bei dem niedrige Argininplasmaspiegel vorliegen.
- Das Splanchniko-Bett besteht aus mehreren Organen, die alle in die portale Vene drainieren. Die Leber erhält ihre Blutzufuhr sowohl von der portalen Vene als auch von der hepatischen Arterie. 70–80% des Blutflusses zur Leber werden von der portalen Vene aufgenommen und daher wird das meiste an Nährstoffen und Sauerstoff aus dem Blut aufgenommen, das aus der portalen Vene kommt, und dies ist während einer Abnahme des Blutflusses unzureichend. Glutamin ist fähig, den Blutfluss durch die Leber zu erhöhen, indem der Splanchniko-Blutfluss verstärkt wird.
- In Zeiträumen mit verringertem Blutfluss (systemische Entzündung, Hypovolämie, kardialer Schock, verringerter peripherer Widerstand) ist der Blutfluss zur Leber geringer.
- Nach Normalisierung des Blutflusses geht die Leber in den Zustand der Reperfusionsschädigung über, die den Blutfluss in der Leber beeinträchtigt, wodurch die Leberfunktion weiter verschlechtert wird. Der Blutfluss wird dann in der Leber meist durch erhöhte Stickoxid (NO) -Produktion aufrechterhalten. Arginin ist das Substrat für NO. Wenn ein erhöhter Bedarf an NO besteht, kann nicht genügend Arginin als Substrat vorhanden sein oder es kann ein erhöhter Bedarf an Arginin bestehen.
- Solche Krankheitsbilder bei niedrigem Argininspiegel sind z. B. Endotoxamie, systemische Entzündung, hoher Arginasegehalt des Plasmas, Bakteriämie, Verschlussikterus, andere Gelbsuchtarten, Lebertransplantation, Leberresektion, entzündliche Darmerkrankung, Transplantation im Allgemeinen, erhöhte Cytokin-Produktion, Verfettung der Leber.
- Somit ist die vorliegende Erfindung spezifisch auf die Verwendung von Glutamin oder einem Glutamin-Äquivalent zur Herstellung einer medizinischen Zusammensetzung oder einer Nahrungsmittel-Zusammensetzung für die Behandlung von Krankheitsbildern, bei denen ein verringerter Blutfluss zur Leber besteht, gerichtet. Glutamin oder sein Äquivalent wird erfindungsgemäß in einer Konzentration von 0,2–4 g/kg Körpergewicht pro Tag verwendet.
- Unter einem Glutamin-Äquivalent versteht man eine Substanz, die in Glutamin umgewandelt werden kann, z. B. Glutamindipeptid oder ein 2-Acylaminoglutarsäure-monoamid. Das Glutamin oder Glutamin-Äquivalent in der medizinischen Zusammensetzung oder der Nahrungsmittel-Zusammensetzung kann durch Arginin oder ein Arginin-Äquivalent, z. B. zu einer Menge von 0–50%, insbesondere 1–25% der kombinierten Mengen an Glutamin und Arginin und deren Äquivalenten supplementiert sein. Die medizinische Zusammensetzung oder die Nahrungsmittel-Zusammensetzung enthält eine solche Menge an Glutamin oder Glutamin-Äquivalent, dass eine tägliche Glutamindosis von 0,2–4 g/kg Körpergewicht bereitgestellt wird. Dies bedeutet, dass Glutamin oder sein Äquivalent in einer Menge von z. B. 10–200 g/Tag für eine Person mit einem Körpergewicht von 50 kg oder 20–400 g/Tag für eine Person mit einem Körpergewicht von 100 kg verabreicht wird. Im Folgenden sind die Level, die zu verwenden sind, auf der Basis eines angenommenen durchschnittlichen Körpergewichts von 75 kg angegeben, allerdings können bei Bedarf Anpassungen durchgeführt werden.
- Die medizinischen und Nahrungsmittel-Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind vorzugsweise als enterale Zusammensetzungen formuliert. Die Zusammensetzung kann ein vollständiges künstliches Nahrungsmittel sein, d. h. es erfordert kein zusätzliches Lebensmittel oder eine Lebensmittelergänzung. Die weiteren Komponenten eines vollständigen Lebensmittels basieren vorzugsweise auf den empfohlenen täglichen Mengen (RDA), die allgemein akzeptiert sind; die Proteinfraktion kann auf einer Glutamin-reichen Quelle oder ihren Hydrolysaten basieren. Eine Ergänzung kann ein Glutaminkonzentrat sein, das z. B. durch Hydrolyse von Ausgangsmaterialien, die Glutamin-reich sind, z. B. Weizenprotein, erhalten wird. Das enterale Nahrungsmittel kann dann durch Vermischen des Konzentrats mit einem Grundnahrungsmittel, z. B. entsprechend RDA vor der Verwendung erhalten werden. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise eine flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung oder zur Katheter-Verabreichung. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung eine Nahrungsmittel-Zusammensetzung, die auch Kohlenhydrate, Proteine, Lipide und speziell Fasern in Mengen enthält, die ausreichen, um den täglichen Mindestbedarf zu decken.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Nahrungsmittel-Zusammensetzungen, die zur Verbesserung der Leberfunktion geeignet sind und die als Tagesdosis-Einheit 12–300 g Glutamin oder Glutamin-Äquivalent zusammen mit einer Menge an Kohlenhydraten, Proteinen, Lipiden, Vitaminen, Mineralien und pflanzlichen Fasern enthalten, die ausreicht, um den täglichen Mindestbedarf zu decken. Die Nahrungsmittel-Zusammensetzung enthält vorzugsweise als Tagesdosiseinheit speziell 15–300, bevorzugter 16–150, noch bevorzugter 30– 100 g Glutamin oder Glutamin-Äquivalent. Die Menge an Glutamin oder Äquivalent desselben, kann auch unter Bezugnahme auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung angegeben werden. Im Fall von flüssigen Zusammensetzungen, die bevorzugt sind, ist die Glutaminmenge vorzugsweise 7– 150 g/l, insbesondere 15–150, ganz besonders bevorzugt 25– 75 g/l.
- Speziell bevorzugt sind Nahrungsmittel-Zusammensetzungen, die mindestens 10 g pflanzliche Fasern und/oder 5 g Inulin (verdauliches Kohlenhydrat) auf einer täglichen Basis enthalten. Fasern und/oder Inulin können in Mengen bis z. B. zu 90 g/Tag verwendet werden.
- Wenn die Glutaminmenge zu hoch ist, um mit den anderen Komponenten homogen gemischt werden zu können, ist es vorteilhaft, eine Nahrungsmittel-Zusammensetzung herzustellen, in der mindestens ein Teil (z. B. mehr als 75%) des Glutamins in einer vom Hauptteil (z. B. größer 75%) der Zusammensetzung getrennten Packungsform vorliegt. Die getrennten Packungen können vor der Verwendung dann kombiniert werden. Auf diesem Weg können Stabilitätsprobleme überwunden werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten des Tier- und Menschen-Körpers bereit, welche durch Verabreichung von Arginin behandelt werden können, z. B. Reduktion der Blut-Cholesterinspiegel (siehe US-A-5 157 022) oder Behandlung von vaskulären Gefäßwiderstandskrankheiten (siehe US-A-5 217 997); dieses Verfahren umfasst eine Verabreichung einer wirksamen Menge an Glutamin oder eines Glutamin-Äquivalents. Eine wirksame Menge ist vorzugsweise eine Menge, die größer ist als der Glutaminlevel in einer normalen Tier- oder Menschen-Nahrung, wie es oben angegeben wurde, z. B. zwischen 0,2 und 4 g/kg Körpergewicht/Tag.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Glutamin zur Behandlung von schädlichen Wirkungen, die mit einer beeinträchtigten Funktion des reticulo-endothelialen Systems (RES) verbunden sind, und speziell zur Behandlung von schädlichen Wirkungen, die mit einer verschlechterten RES-Funktion verbunden sind, welche aus Insults für die Leber resultiert. Das RES, das auch als das einzelluläre Phagozytensystem bezeichnet wird (MPS), besteht aus Gewebemacrophagen und Blutmonozyten. Die Hauptstellen der intravasculären RES-Aktivität sind in der Leber und der Milz lokalisiert, die etwa 85 bzw. 10% der Gesamtkörperaktivität umfassen. Die Kupffer-Zellen und die endothelialen Zellen der Leber sind fähig, Antigene und Endotoxine aus der portalen Vene und dem Körperkreislauf abzufangen. Kupffer-Zellen befinden sich für wenige Wochen in der Leber und werden dann durch zirkulierende Monozyten ersetzt, die sich anschließend zu neuen Kupffer-Zellen differenzieren. Als Reaktion auf eine Verletzung oder Leberresektion können sich Kupffer-Zellen teilen und lokal proliferieren, um die hepatische Funktion wiederherzustellen. Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung von relativ hohen Konzentrationen an Glutamin eine günstige Wirkung auf die Wiederherstellung der Leberfunktion dieses Typs hat.
- Die kombinierte Verwendung von Glutamin und Alanin für die Behandlung einer Alkoholintoxikation der Leber ist in EP-A-O 329 879 beschrieben. Allerdings enthält diese Literaturstelle keinen Hinweis, dass Glutamin, speziell Glutamin allein, bei der Behandlung von Krankheitsbildern verwendbar sein könnte, die mit einem verringerten Leberblutfluss verbunden sind. Darüber hinaus liegen die Dosierungen, die in EP-A-O 329 879 vorgeschlagen werden, in der Größenordnung von 12–20 g pro Person pro Tag, was weit unter den Dosierungen liegt, die gemäß der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden.
- Die meisten anderen vorgeschlagenen Verwendungen für Glutamin als Medikament beziehen sich auf die Verwendung von parenteralen Verabreichungen, z. B. in Verbindung mit der Verbesserung des Stickstoffgleichgewichts, der Prävention der Darmschleimhaut-Atrophie und einer anschließenden bakteriellen Translokation und Stimulierung der Lymphozyten-Reaktionsfähigkeit; diese Funktionen zeigen keine Verwendbarkeit für Krankheitsbilder in Verbindung mit einem verringerten hepatitischen Blutfluss wie gemäß der vorliegenden Erfindung an.
- Beispiel 1
- Materialien und Verfahren
- Männliche Fischer 344-Ratten (n = 24, 240–260 g, Harlan CPB, Zeist, NL) wurden entsprechend den Empfehlungen des "Guide for the Care of Laboratory Animals" gehalten. Nach 5-tägiger Akklimatisierung an die Laborumgebung wurden die Ratten einzeln gehalten und einem 12-Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus bei kontrollierten Umgebungsbedingungen unterzogen. Vor dem Experiment wurde ein 3-Tages-Zeitraum zur Ernährungsanpassung an pulverisiertes Standard-Rattenfutter gewählt (SRM-A, Hope Farms, Worden, NL). Die Ratten wurden dann statistisch ausgewählt, so dass sie entweder eine mit Glutamin ergänzte enterale Nahrung (n = 12) oder eine Kontrollnahrung mit gleichem Kaloriengehalt, gleichem Stickstoffgehalt (n = 12) für 14 Tage erhielten. Die mit Glutamin angereicherte Nahrung wurde hergestellt, indem 12,5 (G/G) L-Glutaminpulver zu dem pulverisierten Standard-Rattenfutter gegeben wurde. Bei der Kontrollnahrung wurde Glutamin durch die folgenden Aminosäuren ersetzt: Asparagin (ASN, 3,3%), Serin (SER, 2,4%), Glycin (GLY, 3,9%), Prolin (PRO 2,6%) und Alanin (ALA, 2,0%), wodurch der Stickstoffund Kaloriengehalt an die mit Glutamin ergänzte Nahrung angepasst wurde. Diese nicht-essenziellen Aminosäuren wurden in Studien untersucht, die verschiedene Wirkungen des Glutaminmetabolismus untersuchen; Alanin wurde gewählt, um die Glutamin-induzierte intestinale Alaninsynthese auszugleichen. Die Futteraufnahme und die Urinausscheidung wurden täglich aufgezeichnet. Die Körpergewichte wurden am Tag 1, 5, 10 und 14 aufgezeichnet. Es wurden Proben aus den 24-Stunden-Urin Sammlungen an den Tagen 1, 4, 7, 9, 11 und 14 entnommen, um Nitrat zu bestimmen. Blutfluss-Messungen wurden während des Morgens des 15. Tags durchgeführt; bis zu dieser Zeit wurden die Ratten bei ihren jeweiligen Nahrungen belassen.
- Blutdruckmessungen: Blutfluss-Messungen wurden unter Verwendung des Verfahrens mit radioaktiv markierten Mikrokügelchen durchgeführt, das bereits früher beschrieben wurde (Literaturstellen 1,2). Kurz ausgedrückt, am Morgen des 15. Tages wurden die Tiere unter Verwendung von Ketamin-HCl (50 mgkg–1 i. p.) anästhesiert und in Rückenlage auf ein Heizkissen gelegt, das die Rektaltemperatur bei 30°C hielt. Die Trachea wurde mit einem kleinen Stück Polyethylen-Schlauch intubiert (PE-240, Fischer, Scientific, Springfield, N. Y., USA), um die Atmung zu erleichtern. Die rechte Arteria carotis und die linke femorale Arterie wurden unter Verwendung eines PE-50-Schlauchs kanüliert. Beide Katheter wurden an P23Db-Statham-Druckwandler angeschlossen, um die Platzierung des Carotid-Katheters in der linken Vorkammer zu überwachen und den Blutdruck der femoralen Arterie zu messen. Nach diesen Arbeitsgängen wurden die Ratten sich für 20 min vor einer Mikrokügelchen-Injektion stabilisieren gelassen.
- Mikrokügelchen, die mit 46Sc markiert waren, wurden in 0,9% NaCl mit zwei Tropfen 0,05% Tween-80 suspendiert. Die Mikrokügelchen wurden vor Injektion mit Ultraschall behandelt und mit einem Vortex-Schüttler gründlich vermischt. Die Mikrokügelchen-Phiole wurde in einem speziell eingestellten kleinen elektromagnetischen Motor gestellt, wobei ein magnetischer Rührstab in der Phiole ein kontinuierliches Vermischen der Mikrokügelchen während der Injektion sicherstellte. Eine 0,7 ml Suspension, enthaltend 1,0 – 1,5 × 105 Mikrokügelchen, wurde über einen Zeitraum von 20 Sekunden in die linke Vorkammer injiziert und es wurde eine Referenzblutprobe durch eine kalibrierte Walzenpumpe aus der femoralen Arterie 5 Sekunden vor der Mikrokügelchen-Injektion mit einer Rate von 0,50 ml × min–1 über 90 Sekunden entnommen. Nach dem Mikrokügelchen-Arbeitsgang wurde arterielles Blut zur Bestimmung der Plasmaspiegel an Glutamin, Harnstoff, Creatinin, Ammoniak und Glucagen aus der Aorta entnommen. Die Tiere wurden durch intraarterielle Injektion von Pentobarbital-Natrium (100 mg × kg–1) getötet. Nach Feststellung der Position des linken ventrikulären Katheters und Untersuchung des intraventikulären Septum wurden Organe zu Messungen der Radioaktivität entfernt. Mesenteriales Fett und überflüssiges Gewebe wurden von den Organen entfernt. Der Blutfluss in die Haut und das Muskelgewebe wurde nicht gemessen. Die Inhalte der gastrointestinalen Organe wurden entfernt. Vom Magen bis zum Darm wurde das Vorliegen von verdauten Nahrungsmittelsubstanzen bei allen untersuchten Tieren bestätigt. Organe wurden in Gewebepapier eingewickelt und unter einem Druck von 200 g für 15 Sekunden getrocknet um überflüssige extrazelluläre Flüssigkeit zu entfernen (Literaturstelle 3). Die Organe wurden gewogen und in Zähl-Phiolen gegeben. Die größeren Organe wurden in Portionen von +/– 2 g aufgeteilt, um eine gute geometrische Verteilung in den Zähl-Phiolen sicherzustellen. Die Radioaktivität wurde in einem Gammazähler des Vertiefungstyps (Typ LKB-1280, Ultrogamma, Wallac, Turku, Finnland) gezählt. Die Zählraten wurden bezüglich des natürlichen Hintergrundes und der Totzeit des Zählers korrigiert. Organblutflüsse (F) und der kardiale Output wurden entsprechend der "Reference Organ"-Technik (Literaturstelle 2) im Computer verarbeitet. Der Organ-Blutfluss wurde unter Verwendung der Gleichung F = Fa (Qo/Qa) errechnet, worin Fa der Referenzfluss ist, Qo die Zählrate im Organ und Qa die Zählrate in der Referenzblutrate ist. Der Referenzfluss wurde aus dem Blutgewicht in der Entnahmespritze und der Dauer der Entnahme per Computer berechnet, wobei eine Gesamtblutdichte von 1,069 g/ml angenommen wurde. Der portale Venenfluss wurde als die Summe der arteriellen Ströme durch die Splanchniko-Organe, d. h. Magen, Pankreas, Milz, Dünndarm und Dickdarm, per Computer bestimmt. Der hepatische arterielle und portale Fluss wurden unter Erhalt des Gesamtleberflusses addiert. Der kardiale. Output (CO) wurde entsprechend der Gleichung CO = Fa (Qtot/Qa), worin Qtot die gesamte injizierte Radioaktivität, bestimmt durch Subtrahieren der Restaktivität im Katheter und in der Injektionsphiole von der anfänglich aufgezeichneten Aktivität, ist, errechnet. Qa ist die Aktivität in der Referenzprobe und Fa ist der Referenzfluss.
- Blutentnahme und chemische Blutanalyse: Vor einer Mikrokügelchen-Injektion wurden Blutproben (50 μl) für die Hämatokrit- und pH-Bestimmung aus dem femoralen Arterienkatheter entnommen. Um das Säure-Base-Gleichgewicht zu bestimmen, wurde der pH als Teil einer Blutgas-Analyse unter Verwendung eines handelsüblichen Blutgas-Analysators (ABL 330, Radiometer, Kopenhagen, DK) gemessen. Hämatokrit wurde unter Verwendung eines Mikrohämatokrit-Ablesegeräts gemessen. Zur Glutaminbestimmung wurden heparinisierte arterielle Blutproben (lml) unverzüglich auf Eis gelegt und mit 1500 g 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert (Sorval GLC 2 Zentrifuge, Sorvall Operations, DuPont, Newton, CN, US). Plasma wurde mit Sulfosalicylsäure (4 mg μl–1) entproteinisiert und in flüssigen Stickstoff gestellt. Die Proben wurden vor einer Analyse bei –70°C gelagert. Glutamin-Konzentrationen wurden durch Hochleistungs-Flüssigkeitskromatographie und Vor-Säulen-Derivatisierung mit Ortho-Phthaladehyd-Reagenz, das 3-Mercaptopropionsäure enthielt, so wie es kürzlich beschrieben wurde, bestimmt (Literaturstelle 4). Aliquots der arteriellen Plasmaproben wurden für die Bestimmung von Harnstoff, Creatinin und Ammoniak nach enzymatischen Standardverfahren verwendet.
- Glucagon-Assay: Es wurden zwei RadioimmunoAssays durchgeführt, um Plasmaglucagon-Level bei 8 Ratten jeder Nahrungsgruppe zu bestimmen, wie es bereits früher beschrieben wurde (Literaturstelle 5). Ein Assay bestimmte die Gesamtglucagon-Immunreaktivität unter Verwendung eines Nterminal reagierenden Antiserums R59, der andere wies Pankreasglucagen unter Verwendung eines spezifischen Cterminal reagierenden Antiserums RCS5 nach. Enteroglucagon wurde durch Subtraktion der Konzentrationen an pankreatischem Glucagon von den Gesamtglucagon-Konzentrationen erhalten. Änderungen von 10 pmol/L konnten mit einer statistischen Sicherheit von 95% nachgewiesen werden.
- Nitrat Assay: Nitrat (NO3O–) wurde in Proben bestimmt, die aus beiden Nahrungen entnommen wurden und in Proben aus 24 Stunden-Urin-Sammlungen bestimmt. Proben aus der Kontrollnahrung und der mit Glutamin ergänzten Nahrung wurden 1 : 5 (W/V) mit 80% Ethanol verdünnt, in einem Schüttelwasserbad für 3h bei 50°C inkubiert und für 5 Minuten bei 10 000 g und 4°C zentrifugiert; der Überstand wurde dekantiert und auf den Nitratgehalt analysiert. Proben, die am Tag 1, 4, 7, 9, 11 und 14 aus den 24 Stunden-Urin-Sammlungen entnommen worden waren, wurden ebenfalls auf den Nitratgehalt untersucht. Nitrat wurde nach enzymatischer Umwandlung von NO3 – in Nitrit mit Nitratreduktase aus Aspergillus (Boehringer, Mannheim, DE) bestimmt. Das gebildetet Nitrit wurde durch die colorimetrische Reaktion nach Griess (Literaturstelle 6) quantitativ bestimmt. Zur Bestimmung der NO3 –-Level in Urinproben wurde Urin 20-fach mit bidestilliertem Wasser verdünnt. Zu 0,1 ml verdünnten Urins wurden 0,5 ml Phosphatpuffer (pH 7,5, 35 mM), 0,05 ml Nitratreduktase 1mE/l und 0,05 ml NADPH (1,8 mM) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Überschüssiges NADPH, das die Griess-Reaktion stört, wurde dann durch Zusatz von 0,05 ml Phenazin-Methosulfat (8mM) oxidiert. Für die Griess-Reaktion wurden 0,25 ml Sulfanil-Reagenz (0,1 M Sulfanilamid in 1,5 M Phosphorsäure) und 0,25 ml N-(1=Naphtyl)ethylendiamin (8mM) zugesetzt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wurden die Proben bei 540 nm in einem Vitalab 20 Colorimeter (Vital Scientific, NL) gemessen. Der Assay wurde mit Caliumnitrat-Lösungen im Bereich von 20–200 μmol/l standardisiert. Die Nachweisgrenze des Assays war 0,4 μmol/l und die Wiedergewinnung bekannter Mengen an Nitratstandards, die zu Kontrollurinproben zugesetzt wurden, war 99,7 +/– 3,1% (Mittel +/– SA).
- Statistische Analyse: Alle Resultate sind Mittelwerte +/– SEM. Signifikante Differenzen zwischen Mittelwerten wurden unter Verwendung des Studenten-T-Tests (doppelte Ausführung) bestimmt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
- Resultate:
- Allgemein: Es wurden keine signifikanten Differenzen bei den Körpergewichten zwischen den Gruppen bei keinem der aufgezeichneten Tage festgestellt und die Wachstumsraten waren mit denen von Ratten des selben Alters, die mit normalem Rattenfutter gefüttert worden waren, vergleichbar.
- Die mittlere tägliche Nahrungsaufnahme (18,6 +/- 0,3 g) und die mittlere tägliche Kalorienaufnahme (84,7 +/– 0,8 kcal) der Kontrollratten war im Vergleich zu Ratten mit Glutamin-Ergänzung (19,0 +/– 0,3 bzw. 86,3 g +/– 1,1 kcal pro Tag) waren nicht deutlich unterschiedlich. Zwischen der Kontrollgruppe und der Glutamingruppe wurden keine Unterschiede bei der mittleren täglichen Urinausscheidung festgestellt (18,0 +/– 0,6 und 18,3 +/– 0,6 ml pro Tag). Die Glutaminplasmaspiegel waren bei den Ratten, die Glutamin-Ergänzung erhielten deutlich höher (788 +/– 23 μmol/l) als bei den Kontrollratten (668 +/– 25 μmol/l) (p < 0,005). Zwischen Ratten mit Glutamin-Ergänzung und Kontrollratten wurden kein deutlichen Unterschiede bezüglich Hämatokrit, arteriellem Blut-pH und pCO2-Werten und Plasmaspiegel an Creatinin und Harnstoff gefunden.
- Hämodynamische Daten (Blutdruckmesswerte): Die Zuverlässigkeit von Mikrokügelchen-Injektionen wurde unter Verwendung der Kriterien von Hernandez et al. (Literaturstelle 3) beurteilt. Unterschiede bei den Gesamtzählungen pro Minute für beide Nieren waren < 6%, was eine gute Mikrokügelchen-Vermischung und -Verteilung deutlich macht. Keines der Tiere hatte hohe Lungenzählungen, was ein intaktes interventrikuläres Septum anzeigt. Unterschiede zwischen den Blutdruckaufzeichnungen vor und nach Mikrokügelchen-Injektion überstiegen niemals einen Wert von 6 mmHg. Zwischen den Gruppen wurden keine Differenzen für irgendeinen der gemessenen (kardialer Output, mittlerer Arteriendruck und Herzgeschwindigkeit) noch für die errechneten systemischen hemodynamischen Parameter (gesamter peripherer Widerstand, Schlagvolumen und kardialer Index) festgestellt. Keine Unterschied wurden bei den Organ-Nassgewichten zwischen den Tieren, denen die Kontrollnahrung gefüttert worden war, und denen, die die mit Glutamin ergänzte Nahrung erhielten, festgestellt. Bei der mit Glutamin angereicherten Gruppe wurden im Magen, Pankreas, Dünndarm und Dickdarm, deutlich höhere Blutflüsse gemessen, die entweder als ml . min–1 oder ml . min–lg– 1 Nassgewicht angegeben wurden. Außerdem wurden der Splanchniko-Blutfluss (Magen + Pankreas + Niere + Dünndarm + Dickdarm) und der gesamte hepatische Blutfluss (Splanchniko- und hepatische Arterie) errechnet und waren bei Ratten, die mit der Glutamin angereicherten Nahrung gefüttert worden waren, deutlich höher (Tabelle 1).
- Bei den Tieren, die mit der Glutamin-angereicherten Nahrung gefüttert wurden, wurden deutlich höhere prozentuale Anteile des kardialen Outputs auf den Magen (+66%), Pankreas (+ 42%), Dünndarm (+56%) und Dickdarm (+67%) verteilt. Das Resultat war, dass bei den mit Glutamin-ergänzten Tieren deutlich höhere prozentuale Anteile des kardialen Outputs in die Splanchniko-Organe als ganzes (Kotrolle gegenüber Glutamin: 14,95 +/– 1,41 gegenüber 22,24 +/– 1,17; p < 0,0005) und die Leber (Summe aus Splanchniko- und hepatischem Arterienfluss; Kontrolle gegenüber Glutamin: 18,00 +/– 1,47 gegenüber 25,47 +/– 1,09 = +42%; p < 0,001) verteilt wurden.
-
- Glucagon-Messungen: Zwischen der Gruppe mit Glutaminergänzter Nahrung und der mit Kontrollnahrung wurden bezüglich der Plasmaspiegel an pankreatischem Glucagol und Gesamtglucagon keine Differenzen beobachtet.
- Nitratmessungen: Sowohl die Kontrollnahrung wie auch die mit Glutamin angereicherte Nahrung wurden auf den NO3 –- Gehalt untersucht, wobei vier Proben für jede der zwei Nahrungen verwendet wurden. Der mittlere Nitratgehalt war 1,71 +/– 0,08 bzw. 1,68 +/– 0,01 μmol/g für die Kontrollnahrung bzw. die mit Glutamin angereicherte Nahrung (n. s.). An den Tagen 4, 7, 9 und 11 war die NO3 –-Produktion bei Ratten, die mit der Glutamin-angereicherten Nahrung gefüttert worden waren, leicht höher als bei den Kontrolltieren. Allerdings erreichte dieser Unterschied keine statistische Bedeutung. Die mittlere tägliche N03 –-Produktion wurde errechnet und zeigte zwischen der Gruppe mit Glutaminergänzung und der Kontrollgruppe keine deutlichen Unterschiede.
- Diskussion
- Das vorliegende Beispiel beweist, dass eine mit Glutamin angereicherte enterale Nahrung im Vergleich zu einer Kontrollnahrung mit gleichem Stickstoffgehalt und gleichem Kaloriengehalt den Splanchniko-Blutfluss verstärkt, indem der Blutfluss zum Magen, Dünndarm, Dickdarm und Pankreas erhöht wird und der gesamte hepatische Blutfluss um etwa 27% erhöht wird. Wachstumsraten und durchschnittliche tägliche Nahrungsund Kalorienaufnahme waren für beide Gruppen ähnlich, was anzeigt, dass die Nahrungen vom Ernährungswert her vergleichbar waren. Die errechnete mittlere enterale tägliche Aufnahme an Glutamin war etwa 2,4 g, was höher war als die tägliche Menge, die durch eine 2%-Glutamin-angereicherte parenterale Ernährung (1,0–1,8 g), die in verschiedenen Studien verwendet worden war (Literaturstellen 7, 8), verabreicht wurde. Allerdings zeigten die Tiere, an die die 15,5% Glutamin-angereicherte Nahrung verfüttert worden war, keine Anzeichen von Stoffwechselstörungen in Folge erhöhter Spiegel an Ammoniak und Harnstoff, den potentiellen toxischen Endprodukten des Glutaminstoffwechsels. In der vorgelegten Untersuchung unterschied sich die Zusammensetzung der Glutamin-angereicherten Nahrung und der Kontrollnahrung nur in ihren relativen Aminosäure-Gehalten. Daher resultierten die Änderungen im Splanchniko-Blutfluss nicht aus Unterschieden im Fett- oder Kohlenhydrat-Gehalt. Das supplementierte Glutamin in der experimentellen Nahrung wurde in der Kontrollnahrung durch ASN, SER, GLY, PRO und ALA ersetzt. Von diesen fünf nicht essentiellen Aminosäuren wurde berichtet, dass sie den lokalen jejunalen Blutfluss bei hohen postprandialen luminalen Konzentrationen nicht beeinflussen (Literaturstelle 9). Demnach war die Erhöhung des Splanchniko-Blutflusses bei Ratten, die mit der Glutaminangereicherten Nahrung gefüttert worden waren, nur einer Glutamin-Supplementierung zuzuschreiben.
- Die Erhöhungen beim Blutfluss zu den gastrointestinalen Organen bei den Tieren, die mit der Glutamin-angereicherten Nahrung gefüttert wurden, trat in Abwesenheit irgendwelcher Änderungen beim kardialen Output auf, was dazu führt, dass ein größerer Prozentanteil des kardialen Outputs auf jedes dieser Organe verteilt wurde, wenn man Vergleiche zu Ratten anstellt, die mit der Kontrollnahrung gefüttert worden waren. Dies zeigt an, dass die erhöhten Blutflüsse zu den Splanchniko-Organen bei der mit Glutamin gefütterten Gruppe auf lokalen vasodilatorischen Reaktionen basieren. Es wurden keine Unterschiede bei den arteriellen pankreatischen Glucagon-Plasmaspiegeln zwischen Ratten, die mit Kontrollnahrung gefüttert worden waren, und Ratten, die mit Glutamin-angereicherter Nahrung gefüttert worden waren, bemerkt, was anzeigt, dass die durch Glutamin induzierten Zunahmen beim Splanchniko-Blutfluss bei enteraler Verabreichung nicht durch Glucagen vermittelt wurden. Die durchschnittliche tägliche NO3 –-Produktion war zwischen der Kontroll- und der Glutamin-Gruppe nicht verschieden, was nahe legt, dass die NO-Produktion bei der vasodilatorischen Splanchniko-Reaktion auf Glutamin keine Rolle spielt.
- Zusammenfassend ausgedrückt, das vorliegende Beispiel zeigt, dass im Vergleich zu einer ausgeglichenen Kontrollnahrung, eine mit Glutamin angereicherte enterale Ernährung den Splanchniko-Blutfluss erhöht und damit den gesamten hepatitischen Blutfluss in der Ratte erhöht. Die Zunahme bei Organblutfluss wurde nicht durch eine erhöhte Produktion an pankreatischem Glucagon oder Stickoxid vermittelt, was durch die Urinnitrat-Ausscheidung bestimmt wurde. Diese Feststellungen sind von klinischer Bedeutung.
- Beispiel 2
- Dieses Beispiel liefert den Beweis, dass eine mit Glutamin ergänzte enterale Ernährung die renale Arginin-Produktion erhöht, indem erhöhte Spiegel an zirkulierendem Citrullin für die Nieren bereitgestellt werden. Somit erhöht die mit Glutamin angereicherte enterale Ernährung bei Ratten die arteriellen Argininplasma-Level deutlich, indem die renale Argininproduktion erhöht wird.
- Materialien und Verfahren
- Allgemein: Ratten wurden gehalten und gefüttert, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist.
- Nierenblutfluss-Messung und Blutentnahme: Nierenblutfluss-Messungen wurden unter Verwendung des Verfahrens mit radioaktiv markierten Mikrokügelchen, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, durchgeführt. Nach der Blutfluss-Messung wurde das Abdomen geöffnet und die linke Nierenvene wurde unter Verwendung einer Nadel Nr. 12, die mit einer heparinisierten Spritze verbunden war, kanülliert. Die renale Vene wurde an ihrem Eintritt in die cavale Vene abgeklemmt und es wurde eine Blutprobe (1 ml) entnommen. Eine weitere Blutprobe wurde aus der abdominalen Aorta entnommen. Die Ratten wurden durch eine Überdosis Natriumpentobarbital (100 mgkg–1) getötet. Nach Feststellung der Position des linken ventrikulären Katheters wurde die Niere entfernt, gewogen und in Zähl-Phiolen gelegt. Die Radioaktivitäts- und Organ-Blutfluss-Messungen wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt.
- Aminosäure- und chemische Blut-Analyse: Blutproben wurden unverzüglich auf Eis gestellt. Nach Zentrifugation mit 300 upm für 10 Minuten bei 4°C wurden Plasma-Aliquots in Cryo-Phiolen, die kristallisierte Sulfosalicylsäure (4 mg/100 μl) enthielten, pipettiert, unverzüglich Vortex-gemischt und in flüssigen Stickstoff gestellt. Die Proben wurden bis zur Aminosäure-Bestimmung bei –70°C gelagert: Aminosäuren, die bei der Arginin-Synthese involviert waren, wurden im Plasma unter Verwendung von HPLC bestimmt. Aliquots der arteriellen Plasmaproben wurden für eine Ammoniak- und Harnstoff-Bestimmung nach enzymatischen Standardverfahren verwendet.
- Berechnungen: Die reinen Aminosäure-Ströme über die Nieren wurden durch die folgenden Gleichung mittels Computer bestimmt; Netto-Nieren-Fluss (nmolml– lmin– 1) = ([A] – [RV]) × F, worin [A] die arterielle Plasma-Aminosäurekonzentration darstellt, [RV] die Plasma-Aminosäurekonzentration in der renalen Vene und F den Plasmafluss durch beide Nieren (die Summe aus dem linken und rechten Nierenplasmafluss) darstellt. Nach diesem Verfahren bedeutet ein Minuszeichen Freisetzung. Die Netto-Extraktionsrate (Enet) wurde wir folgt berechnet : [A] – [RV]/[A].
- Statistische Analyse:
- Alle Resultate sind Mittelwerte +/– SEM. Deutliche Differenzen zwischen Mittelwerten wurden unter Verwendung des Student's-T-Test bestimmt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
- Resultate:
- Allgemein: Es gab keine statistisch signifikanten Differenzen bei den Körpergewichten zwischen den Ratten in der Kontrollgruppe und der mit Glutamin-ergänzten Gruppe an irgendeinem der aufgezeichneten Tage (siehe Beispiel 1). Die Gesamtnierengewichte (Summe aus linker und rechter Niere) waren zwischen der Kontrollgruppe und der Glytamin-Gruppe nicht unterschiedlich (2,17 +/– 0,03 bzw. 2,19 +/– 0,07 g). Es wurden keine signifikanten Unterschiede beim Hematokrit, arteriellen pH und bei den arteriellen Plasmakonzentrationen an Ammoniak und Harnstoff zwischen Ratten, die mit Kontrollnahrung gefüttert worden waren und denen, die mit Glutamin-ergänzter Nahrung gefüttert worden waren.
- Behandlung der Aminosäuren durch die Niere: Tabelle 2 zeigt die Resultate von arteriellen und renalen venösen Plasma-Aminosäurebestimmungen, A-RV-Differenzen, Netto-Nierenfluss und Netto-Extraktionsberechnungen. Es gibt keinen Unterschied beim Gesamtnierenplasmafluss zwischen der Glutamin- und der Kontrollgruppe (5,57 +/– 0,27 bzw. 5,71 +/– 0,28 mlmin– 1). Die Tiere, die mit der Glutamin-angereicherten Diät gefüttert wurden waren, zeigten deutlich höhere mittlere arterielle Plasmakonzentrationen an Glutamin (17%), Arginin (31%) und Citrullin (30%). Deutlich höhere renale venöse Plasmakonzentrationen an Glutamin (6%), Citrullin (22%) und Arginin (31%) wurden bei der Glutamin-angereicherten Gruppe nachgewiesen. Stromkalkulationen zeigten eine deutlich höhere Aufnahme an zirkulierendem Glutamin (306%), Aspartat (318%) und Citrullin (40%) durch die Nieren von Ratten, die mit der Glutamin-angereicherten Nahrung gefüttert worden waren. Die Freisetzung von Arginin durch die Niere war bei den mit Glutamin gefütterten Ratten deutlich höher (38%). Bei den mit Glutamin gefütterten Tieren waren die Netto-Extraktionsraten der Nieren für Glutamin und Aspartat deutlich erhöht. Es wurden keine Änderungen bei den Netto-Extraktionsraten für Glutamat, Citrullin, Arginin und Ornithin gefunden. Έine höchst signifikante Korrelation zwischen der Citrullin-Aufnahme und der Arginin-Freisetzung durch die Nieren wurde sowohl bei der Kontrollgruppe wie auch bei der Glutamingruppe festgestellt (r = 0,84; p < 0,0001 bzw. r = 0,83; p < 0, 0001) .
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Claims (8)
- Verwendung von Glutamin oder eines Glutamin-Äquivalents zur Herstellung einer medizinischen Zusammensetzung oder einer Nahrungsmittel-Zusammensetzung zur Bereitstellung einer täglichen Glutamindosierung von 0,2–4 g/kg Körpergewicht für die Behandlung von Krankheitsbildern, bei denen ein verringerter Blutfluss zur Leber besteht.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die medizinische oder Nahrungsmittel-Zusammensetzung auch Arginin oder ein Arginin-Äquivalent enthält.
- Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Nahrungsmittel-Zusammensetzung auch Kohlenhydrate, Proteine, Lipide und speziell Fasern enthält.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei die Nahrungsmittel-Zusammensetzung auch mindestens 10 g pflanzliche Fasern und/oder 5 g Inulin pro Tagesdosis-Einheit enthält.
- Nahrungsmittel-Zusammensetzung, die zur Verbesserung der Leberfunktion geeignet ist und die als Tagesdosis-Einheit 12–300 g Glutamin oder Glutamin-Äquivalent zusammen mit einer Menge an Kohlenhydraten, Proteinen, Lipiden, Vitaminen und Mineralien, die ausreicht, um den täglichen Nahrungsmindestbedarf zu decken, und mindestens 10 g pflanzliche Fasern und/oder 5 g Inulin enthält.
- Nahrungsmittel-Zusammensetzung nach Anspruch 5, die als Tagesdosis-Einheit 16–150 g Glutamin oder eines Glutamin-Äquivalents enthält.
- Nahrungsmittel-Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung eine Flüssigkeit ist.
- Nahrungsmittel-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5–7, die mindestens einen Teil des Glutamins in einer Verpackungsform getrennt vom Hauptteil der Zusammensetzung enthält.
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