DE3883743T3

DE3883743T3 - Aminosäuren, nützlich bei Leberstörungen.

Info

Publication number: DE3883743T3
Application number: DE3883743T
Authority: DE
Inventors: Hisanori Masaki; Tomio Suda; Kunio Torii
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1988-02-24
Filing date: 1988-02-26
Publication date: 1997-12-04
Anticipated expiration: 2008-02-27
Also published as: KR960008651B1; EP0329879A1; DE3883743D1; ES2059501T3; JPH01216924A; EP0329879B2; KR890012644A; DE3883743T2; ES2059501T5; EP0329879B1; US4987123A

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel für die Verwendung im Zusammenhang mit Leberfunktionsstörungen.
Die Erfindung sieht vor: Die Verwendung von L-Alanin oder eines metabolischen Äquivalents davon und L-Glutamin oder eines metabolischen Äquivalents davon für die Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen.
Das L-Glutamin kann von D-Glutamin und/oder das L-Alanin von D-Alanin begleitet sein.
Das L-Alanin und das L-Glutamin liegen wahlweise in Formen vor, die ihnen metabolisch äquivalent sind, wie als Salze, Derivate oder Peptide.
Das L-Alanin und das L-Glutamin werden vorzugsweise in solchen Mengen eingesetzt, daß das Molverhältnis von L-Alanin zu L- Glutamin in der Zusammensetzung 1:0,1 bis 1:10, besonders bevorzugt etwa 1:1, beträgt. Deshalb betrifft die Erfindung gemäß einem Aspekt eine Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Leberfunktionsstörungen mit einem Molverhältnis von L-Alanin zu L-Glutamin in der Zusammensetzung von etwa 1:1.
Gemäß einer Ausführungsform werden L-Alanin und L-Glutamin oder ihre metabolischen Äquivalente zur Herstellung einer Zweikomponenten-Zusammensetzung verwendet, wobei die eine Komponente das L-Alanin oder sein Derivat enthält, während die zweite Komponente das L-Glutamin oder sein Derivat enthält.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen enthält die hergestellte Zusammensetzung ferner ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger, so daß die Zusammensetzung peroral verabreichbar ist. Die Zusammensetzung kann beispielsweise in Form von Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln, Flüssigkeit oder Kaugummi vorliegen. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise geeignet, beispielsweise an eine Person mit einem Körpergewicht von 40 bis 70 kg in einer Dosis von 1 bis 20 giperson/Tag verabreicht zu werden.
Die Erfindung betrifft neu entwickelte Arzneimittel oder Nahrungsmittel, die für die Therapie bei Patienten mit alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen und die Vorbeugung gegen solche Störungen geeignet sind.
Die ziemlich unmäßige Aufnahme von alkoholischen Getränken über einen langen Zeitraum führt zu verschiedenen Erkrankungen, insbesondere Leberfunktionsstörungen und -dysfunktionen, wie Fettleber, Alkoholhepatitis, Zirrhose usw., da Ethanol in der Leber spezifisch katabolysiert wird.
Grundsätzlich ist Patienten mit alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen, die sich einer Therapie mit beispielsweise Vitamine, Phospholipide, Glucocorticoiden oder Insulin enthaltenden Arzneimitteln unterziehen, die völlige Abstinenz von alkoholischen Getränken zu empfehlen. Außerdem sind für solche Patienten Glucuronat oder Aminosäure, beispielsweise L-Arginin- Hydrochlorid, enthaltende Arzneimittel zugänglich. Nichtsdestoweniger muß man sich darüber klar sein, daß diese Behandlungen und Rezepturen hinsichtlich einer vollständigen Wiederherstellung oftmals versagen, weil die Patienten trotz der durch den Kliniker dringlich nahegelegten völligen Abstinenz gelegentlich Alkohol zu sich nehmen.
In neuerer Zeit ist klar geworden, daß einige Aminosäuren, beispielsweise Ala, die Überlebensraten von Mäusen, denen eine letale Dosis Ethanol verabreicht wurde, beträchtlich vergrößerten. Insbesondere zeigte die Behandlung mit Ala und gleichzeitig L-Ornithin eine synergistische Wirkung (japanische Patentanmeldung, Showa 61-50917, US-A-4 596 825). Es ist auch festgestellt worden, daß Ratten unter einer diätetischen Ethanolbelastung über lange Zeiträume (6 Monate oder mehr) eine Vorliebe für Ala sowie für Gln zeigten und daß die Vorbehandlung mit den beiden Verbindungen sowohl die Alkoholclearance des Blutes als auch die Erholung von dem komatösen Zustand und das nachfolgende, auf die Ethanolbelastung folgende depressive Verhalten verbesserte. Es ist jedoch sehr schwierig, aus diesen Tatsachen zu extrapolieren, ob die Therapie mit Ala und Gln für das fortgeschrittene Stadium von alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen wirksam sein kann oder nicht. Es ist bekannt, daß das Schwindelgefühl-nach dem Trinken in enger Beziehung zu der Konzentration von Acetaldehyd im Blut steht, das als Stoffwechselprodukt von Ethanol nach dem Trinken beträchtlich erhöht ist. Außerdem setzt die Vorbehandlung mit Ala, L-Glutamat oder Aspartat die Toxizität von Acetaldehyd als Katabolyt von Ethanol herab, jedoch wirkte dies nicht auf die Unterdrückung der serumenzymatischen Aktivitäten, die von der geschädigten Leber durch Ethanolbelastung freigesetzt werden (japanische Patentanmeldung Showa 61-134313). EP-B-0087750 offenbart das Dipeptid Ala-Gln zur parenteralen Aufnahme durch Patienten mit Leberinsuffizienz.
O. Garbin et al. berichten in Minerva Medica 59, 4254-4261 (1968) über die Ergebnisse klinischer Versuche, bei denen Glutamin parenteral an eine Gruppe von Alkoholiker-Patienten gegeben wurde. Der Bericht umfaßt eine Bibliographie von Literaturstellen, von denen sich einige auf die Verwendung von Glutamin bei der Behandlung des Alkoholismus beziehen.
Die Therapie von Patienten mit alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen, die durch übermäßige Aufnahme von alkoholischen Getränken induziert sind, war gewöhnlich auf die Verbesserung des Grades der Leberschädigung, hauptsächlich der parenchymatösen Zellen, gerichtet, jedoch ist die vollständige Wiederherstellung bei Patienten schwierig zu erreichen, wenn der Leberzustand schlecht und chronisch geworden ist. Auch ist es äußerst schwierig, die durch alkoholbedingte Leberschäden erhöhten serumenzymatischen Aktivitäten auf Normalwerte zurückzubringen, weil die Patienten weiter trinken. Arzneimittel für die Behandlung von Leberschäden und deren Vorbeugung sind gefragt.
Es ist schon erkannt worden, daß die Plasmakonzentration von einigen L-Aminosäuren, z.B. Ala und Gln, nach Alkoholbelastung herabgesetzt wurde, und daß diese Änderungen durch Vorbehandlung mit diesen beiden Verbindungen unterdrückt wurden. Diese Vorbehandlung verbessert auch wirksam alkoholspezifische Syndrome, einschließlich Hypoglykämie, Restalkohol im Blut und den Komazustand und depressives Verhalten nach übermäßigem Genuß alkoholischer Getränke. Die für Ala und Gln vorliegenden Werte sind jedoch noch nicht ausreichend genug, um eine Beziehung zu dem Grad der alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen, wie der serumenzymatischen Aktivitäten, herzustellen.
So wurde unter Anwendung eines neu entwickelten Rattenmodelis für akute Leberschäden durch Ethanolbelastung bei peroraler Gabe oder unter Einsatz von Patienten mit chronischen, alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen nach einer Sicherung der Möglichkeit gesucht, Ala und Gln als Arzneimittel zu verwenden und das optimale Verhältnis auf molarer Basis zueinander sowie die optimale Dosierung für Patienten zu ermitteln. Die enzymatischen Aktivitäten im Blut von Ratten und Patienten wurden als Parameter für den Grad des Zustandes der Leberfunktionsstörungen überwacht.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß nicht nur der Blutalkoholgehalt stark abnahm, sondern daß auch die Möglichkeit histologischer Veränderungen in der Leber ähnlich denen bei alkoholbedingter Hepatitis beim Menschen gering war, wenn, wie in früheren Berichten beschrieben, Ratten in nahezu letaler Dosis mit Ethanol belastet wurden. Es wurden auch Versuche gemacht, ein chronisches Modell für Leberfunktionsstörungen beim Menschen, einschließlich der durch Ethanol induzierten Hepatitis, zu erstellen, jedoch gibt es nur wenige Berichte über den erfolgreichen Einsatz von Ratten zum Erstellen eines Modells, das für die Erforschung eines ätiologischen Mechanismus ausreicht.
So wurde erfindungsgemäß ein neues Rattenmodell für diese Erkrankungen entwickelt, und erfreulicherweise wurde das akute Modell der alkoholbedingten Hepatitis bei Ratten ermittelt, denen eine Ethanolbelastung mit einer kleinen Menge Hydrazinsulfat gegeben wurde. Dieses Modell bezieht sich auf die verzögerte Ethanolclearance des Blutes, den Abbau bei der Entgiftung und die Erhöhung der serumenzymatischen Aktivitäten, die von alkoholbedingter Hepatitis verursacht werden, wie die Glutamat- Oxalacetat-Transaminase (GOT), die Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) und Ornithincarbamyltransferase (OCT).
Übrigens verschlechterte sich das Modell mit dem diätetischen Proteinanstieg. So wurde weiter nach dem optimalen Molverhältnis von Ala zu Gln gesucht, um eine vorteilhafte Wirkung auf die Beschleunigung der Ethanolclearance des Blutes sowie auf die Unterdrückung der durch alkoholbedingte Hepatitis erhöhten serumenzymatischen Aktivitäten zu erzielen, indem Ratten vor der Ethanolbelastung mit Hydrazinsulfat mit Ala und Gln in verschiedenen Verhältnissen vorbehandelt wurden.
Genauer gesagt, ist die Zusammensetzung, die für die Verwendung nach der Erfindung hergestellt wird, eine Zusammensetzung, die Ala und Gln enthält, wobei das Molverhältnis vorzugsweise im Bereich von 1:0,1 bis 1:10 liegt und wobei die Zusammensetzung für die Therapie von Leberfunktionsstörungen, beispielsweise alkoholbedingten Leberschäden, und ihre Prophylaxe anwendbar ist. Sowohl Ala als auch Gln sollten vorzugsweise in Form ihrer L-Enantiomeren als Naturstoffe vorliegen. Es gab jedoch auch keine Probleme in den Fällen, in denen der Bestandteil irgendwelche Isomeren&sub1; z.B. die L-, D- und L- oder D-Formen beider Aminosäuren, enthielt. Auch können Ala und Gln in freier Form, als Salze oder als Peptide verwendet werden.
Die Zusammensetzung wird vorzugsweise mit Ala und Gln in freier Form formuliert, wobei der Gesamtgehalt im Bereich von 1 g bis 20 g pro Kopf (Erwachsene mit einem Körpergewicht von 40 bis 70 kg) pro Tag liegt.
Es wird sicherlich als wirksam und vorteilhaft angenommen, wenn der Bestandteil sowohl Ala als auch Gln in einem beliebigen Molverhältnis enthält. Es ist deshalb auch möglich, daß jede Verbindung getrennt hergestellt und beide gleichzeitig aufgenommen werden.
Die Behandlung mit einer Gln allein oder als Hauptkomponente eines Gemisches enthaltenden Zusammensetzung beschleunigte die Ethanolclearance des Blutes und setzte die Depression, einschließlich der Sterblichkeit, nach der Ethanolbelastung herab. Andererseits ist die Behandlung mit einer Zusammensetzung, die Ala allein oder überwiegend enthält, ziemlich wirksam hinsichtlich der Unterdrückung der Erhöhung der enzymatischen Aktivitäten im Serum von Ratten, nachdem durch Ethanolbelastung Hepatitis aufgetreten ist.
Diese Werte zeigen an, daß bei Ratten mit alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen bei Formulierung des Arzneimittels mit Ala und Gln in einem Molverhältnisbereich von 1:0,1 bis 1:10, wobei das optimale Verhältnis beider Verbindungen 1:1 beträgt, eine therapeutische Wirksamkeit auftrat. Außerdem wurden 3 g einer Zusammensetzung, die Ala und Gln (Molverhältnis 1:0,13) enthielt, bei Patienten mit chronischen, alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen getestet, wobei die enzymatischen Aktivitäten von GOT, GPT und γ-GTP in ihrem Serum deutlich zurückgingen, was genau die durch die vorstehend erläuterten Versuchsmodelle erhaltenen Werte stützt. Wenn man in Betracht zieht, wie geringfügig Arzneimittel die Serum-γ-GTP-Aktivität herabsetzen, stellt die Erfindung eine wertvolle Therapie für diese Erkrankungen dar. Die empfohlene effektive Dosis dieser zusammensetzung und die Dauer der Therapie bei Patienten beträgt nicht weniger als 1 g bis zu 20 g pro Kopf (Erwachsene) pro Tag für nicht weniger als einen Monat. Selbstverständlich sind Dosierung und Dauer in Abhängigkeit vom Krankheitszustand veränderbar. Übrigens sind sowohl Ala als auch Gln für die Verwendung als Salze oder Analoge in der Zusammensetzung verfügbar, jedoch sollte jede enthaltene Verbindung im lebenden Körper zu der freien Form von Ala und Gln metabolisiert werden.
Die Zusammensetzung ist im Falle der Spezifizierung innerhalb der Grenzen von Molverhältnis und Dosierung sowohl als Arzneimittel als auch als Nahrungsmittel nützlich. Es wird empfohlen, diesen Bestandteil für die pharmazeutische Verwendung wie folgt einzusetzen: pulverisiert, granuliert, in Form von Tabletten, von zuckerbeschichteten Kapseln oder als flussiges Arzneimittel. Außerdem können Getränke und Kaugummis, die Ala und Gln enthalten, vorteilhaft für Personen sein, die sie gleichzeitig oder vor oder nach der Aufnahme von alkoholischen Getränken und Spirituosen zu sich nehmen.
Die Zusammensetzung kann auch mit anderen Aminosäuren und deren Analogen neben Ala und Gln innerhalb der Spezifizierung formuliert werden, die ausreichende Mengen von Ala und Gln als unverzichtbare Verbindungen in angemessenem Molverhältnis enthalten.

Beispiel 1

Es wurden 10 Wochen alte männliche Ratten vom Sprague-Dawley- Stamm mit einem Körpergewicht von etwa 300 g eingesetzt. Jedes Tier wurde einzeln in einen Kasten aus rostfreiem Stahl gesetzt und bis drei Tage vor der Behandlung ad libitum mit einem handelsüblichen Laborfutter gefüttert. Der Versuchsraum wurde von 7 Uhr morgens an 12 Stunden beleuchtet. Den Ratten wurde 2 Tage eine 15 % (Gew./Gew.) Ganzei-Protein (PEP) enthaltende Versuchsdiät und dann 2 Tage eine hochgradig proteinhaltige Diät mit 50 % PEP angeboten. Am ersten Tag, an dem die hochgradig proteinhaltige Diät angeboten wurde, erhielt jedes Tier durch eine Sonde Ala und/oder Gln in Suspension mit 0,3 % Carboxymethylcellulose (201 mg Stickstoff/kg Körpergewicht) oder Träger (Vergleich) als Vorbehandlung (N = 10 je Gruppe). Das Verhältnis von beiden Verbindungen in dem Gemisch war wie folgt: Ala oder Gln allein und sowohl Ala als auch Gln in Molverhältnissen von 1:0,2, 1:1 oder 1:5.
Eine Stunde nach der Vorbehandlung wurde den Tieren erneut 20 % (Gew./Vol.) Ethanol in physiologischer Kochsalzlösung (6 g/kg Körpergewicht) mit 0,13 % (Gew./Vol.) Hydrazinsulfat (0,3 mMol/kg Körpergewicht) durch eine Sonde zugeführt. 3 Stunden und 24 Stunden nach der Behandlung wurde den einzelnen Tieren jeder Gruppe einschließlich der Vergleichsgruppe durch die Unterschlüsselbeinvene Blut abgenommen. Außerdem erfolgte 3 Stunden und 20 Stunden nach der Behandlung eine klinische Beobachtung. Die Ethanolkonzentration im Plasma wurde durch die Methode von Bucher und Redetzki (Klm. Wochenschr. 29, 615, 1951) nachgewiesen. Der komatöse Zustand der einzelnen Tiere nach peroral verabreichter Ethanolbelastung wurde wie folgt eingestuft: 0 = tot oder sterbend; 1 = bewußtlos; 2 = schwindlig; und 3 = bei Bewußtsein. Die Werte der vorliegenden Studie wurden als Mittelwert mit einem Standardfehler ausgedrückt und sind in den Fig. 1 und 2 zusammengefaßt.
Die Ethanolkonzentration im Plasma der Gruppe, die Gln allein erhalten hat, 3 Stunden nach der peroral verabreichten Ethanolbelastung war, verglichen mit der bei der Vergleichsgruppe, deutlich gesenkt. Diese Wirkung war noch verstärkter bei allen Gruppen, die ein Gemisch von Ala und Gln in einem Molverhältnis von nicht größer als 1:1 erhalten hatten. Diese charakteristische Veränderung wurde 24 Stunden nach der Ethanolbehandlung noch deutlicher (Fig. 1). Andererseits war der komatöse Zustand jeder Gruppe 3 Stunden nach der Ethanolbelastung im wesentlichen der gleiche, während die Erholung von diesem Koma 20 Stunden nach der Behandlung durch die Sondeneinführung von sowohl Ala als auch Am als Vorbehandlung in großem Maße verbessert wurde. Diese Wirkung wird noch gesteigert, wenn der Gln-Anteil in dem Gemisch größer ist. Ihre Kurve erreicht einen waagerechten Verlauf, wenn das Molverhältnis (Ala:Gln) kleiner als 1:1 ist (Fig. 2)

Beispiel II

Es wurden 10 Wochen alte männliche Ratten vom Sprague-Dawley- Stamm mit einem Körpergewicht von etwa 300 g eingesetzt. Jedes Tier wurde einzeln in einen rostfreien Stahlkasten gesetzt und bis drei Tage vor der Behandlung ad libitum mit einem handelsüblichen Laborfutter gefüttert. Der Versuchsraum wurde von 7 Uhr morgens an 12 Stunden beleuchtet. Den Ratten wurde 2 Tage eine 15 % (Gew./Gew.) PEP enthaltende Versuchsdiät und dann 2 Tage eine hochgradig proteinhaltige Diät mit 50 % PEP angeboten. Am ersten Tag, an dem die hochgradig proteinhaltige Diät angeboten wurde, wurde jedem Tier Ala und/oder Gln in Suspension mit einer 0,3 %igen Carboxymethylcellulose (201 mg Stickstoff/kg Körpergewicht) oder Träger (Vergleich) als Vorbehandlung durch eine Sonde zugeführt. Das Verhältnis von beiden Verbindungen im Gemisch wurde wie folgt variiert: Ala oder Gln allein, und Ala und Gln im Molverhältnis von 1:0,2, 1:1 oder 1:5 (N = 5 je Gruppe).
Eine Stunde nach der Vorbehandlung wurde ihnen erneut 20% (Gew./Vol.) Ethanol in physiologischer Kochsalzlösung (7 g/kg Körpergewicht) mit 0,11% (Gew./Vol.) Hydrazinsulfat (0,3 mMol/kg Körpergewicht) durch eine Sonde zugeführt. 3 Stunden, 24 Stunden und 72 Stunden nach der Ethanolbehandlung wurden die einzelnen Tiere jeder Gruppe einschließlich der Vergleichsgruppe klinisch beobachtet.
Die Überlebensrate jeder Gruppe wurde aufgezeichnet und in Fig. 3 zusammengefaßt. Nach 24 Stunden war nur eine Ratte von fünf Vergleichstieren, denen als Vorbehandlung der Träger durch eine Sonde zugeführt worden war, am Leben, während 72 Stunden nach der Ethanolbelastung alle Tiere tot waren. Dagegen war die Überlebensrate jeder Gruppe, der Ala und/oder Gln durch eine Sonde zugeführt worden war, besser als die der Vergleichsgruppe. Es wurden folgende Werte notiert: Ala allein: 3/5 tote Tiere; Gln allein: 4/5 tote Tiere; beide Verbindungen im Molverhältnis (Ala:Gln) von 1:0,2: 1/5; von 1:1: 0/5; und 1:5:

Beispiel III

Es wurden 10 Wochen alte männliche Ratten vom Sprague-Dawley- Stamm mit einem Körpergewicht von etwa 300 g eingesetzt. Jedes Tier wurde einzeln in einen rostfreien Stahlkasten gesetzt und bis drei Tage vor der Behandlung ad libitum mit einem handelsüblichen Laborfutter gefüttert. Der Versuchsraum wurde von 7 Uhr morgens an 12 Stunden beleuchtet. Den Ratten wurde 2 Tage eine 15% (Gew./Gew.) PEP enthaltende Versuchsdiät angeboten, wonach 2 Tage eine hochgradig proteinhaltige Diät mit 50% PEP angeboten wurde. Am ersten Tag, an dem die hochgradig proteinhaltige Diät angeboten wurde, wurde jedem Tier Ala und/oder Gln in Suspension mit 0,3 %iger (Gew./Vol.) Carboxymethylcellulose (201 mg Stickstoff/kg Körpergewicht) oder Träger (Vergleich) als Vorbehandlung durch eine Sonde zugeführt (N = 10 je Gruppe). Das Verhältnis von beiden Verbindungen im Gemisch wurde wie folgt variiert: Ala oder Gln allein und beide Verbindungen (Ala und Gln) im Mischungsverhältnis von 1:0,2, 1:1 oder 1:5.
Eine Stunde nach der Vorbehandlung wurde den Tieren erneut 20 % (Gew./Vol.) Ethanol in physiologischer Kochsalzlösung (6 g/kg Körpergewicht) mit 0,13 % (Gew./Vol.) Hydrazinsulfat (0,3 mMol/kg Körpergewicht) durch eine Sonde zugeführt. 3 Stunden und 24 Stunden nach der Behandlung wurden die einzelnen Tiere einer Biutabnahme durch die Unterschlüsselbeinvene unterzogen und klinisch beobachtet. Das erhaltene Plasma wurde auf spezifisch von der Leber nach alkoholbedingter Hepatitis, die durch perorale Ethanolbelastung induziert war, abstammende enzymatische Aktivitäten untersucht, nämlich GOT und GPT durch die Methode von R.J. Henry et al. (Am. J. din. Path. 34, 381, 1960) und OCT durch die Methode von M. Oshita et al. (Clin. Chim. Acta 67,145, 1976). Die von jeder Versuchsgruppe erhaltenen Werte wurden in Fig. 4 zusammengefaßt, wobei in dieser Figur der Mittelwert mit einem Standardfehler für intakte Ratten notiert wurde. Diese enzymatischen Aktivitäten im Plasma von Vergleichstieren waren durch die Ethanolbelastung stark erhöht, was nahelegt, daß eine akute Hepatitis aufgetreten war. Jede Vorbehandlung mit Ala und/oder Gln unterdrückte jedoch die Zunahme dieser Aktivitäten deutlich, wobei sich zeigte, daß insbesondere die Kombination von beiden Verbindungen wirksamer war als jede Verbindung allein (Fig. 4).

Beispiel IV

14 Patienten mit alkoholbedingter Hepatitis, die frei von dem Hepatitis-Virus waren, d.h. von beiden Typen A und B, wurden unter Personen ausgewählt, die konstant über einen langen Zeitraum (mehr als 20 Jahre) große Mengen an alkoholischen Getränken konsumiert und wegen ihrer Erkrankung unser eigenes Krankenhaus konsultiert haben. Sie erhielten über einen längeren Zeitraum von 1 bis 6 Monaten peroral die Therapie mit Ala und Gin im Gemisch (1 g) dreimal täglich innerhalb von 30 Minuten nach den Mahlzeiten (insgesamt 3 g pro Tag). Das Molverhältnis von Ala zu Gln betrug 1:0,12. Die enzymatischen Aktivitäten von GOT, GPT oder γ-GTP im Serum der Patienten, die jenseits der normalen Bereiche gewesen waren, waren niedriger als zu Beginn der Therapie, wobei folgende Werte notiert wurden: GTP: 6 von 7 Fällen, GOT: 7 von 9 Fällen, γ-GTP: 13 von 14 Fällen (Fig. 5).
Es wurden weder Beschwerden noch mit dieser Behandlung zusammenhängende nachteilige Wirkungen verzeichnet. Es traten auch keine Fälle auf, bei denen Vorschriften und Protokolle dieser Therapie nicht beobachtet wurden, während nahezu alle Patienten trotz der dringend empfohlenen Abstinenz gegenüber alkohohschen Getränken diese weiter konsumierten. Diese Werte zeigen an, daß die perorale Therapie mit Ala und Gln im Gemisch den Zustand der alkoholbedingten Hepatitis wirksam verbessert.
Aufgrund der erfindungsgemäßen Erkenntnisse wird deutlich, daß ein aus Ala und Gln innerhalb der Spezifizierung zusammengesetztes Gemisch für die praktische Anwendung entweder als klinisches Arzneimittel für die Behandlung von Leberdysfunktion einschließlich alkoholbedingter Hepatitis oder zur Prophylaxe dieser Krankheit bei Personen mit starken Trinkgewohnheiten nützlich ist. Diese Erkenntnis ist für die pharmazeutische Anwendung von hohem Wert.

Figurenbeschreibung

Die Ethanolkonzentration im Plasma und der komatöse Zustand von ethanolbehandelten Ratten, denen Ala und/oder Gln als Vorbehandlung durch eine Sonde zugeführt wurden (Beispiel I), sind in Fig. 1 und 2 dargestellt. Die Überlebensrate (Beispiel II) und die enzymatischen Aktivitäten im Serum von Ratten (Beispiel III) und von Patienten mit alkoholbedingter Hepatitis (Beispiel IV) sind in den Fig. 3, 4 und 5 dargestellt.
Fig. 1 zeigt die Ethanolkonzentration im Plasma
a) 3 Stunden nach der Ethanolbelastung (obere Kurve) und
b) 24 Stunden nach der Ethanolbelastung (untere Kurve).
Den Vergleichstieren wurde ein Träger (0,3 %ige Carboxymethylcellulose in physiologischer Kochsalzlösung, abgekürzt CMC) durch eine Sonde zugeführt.
Fig. 2 zeigt die Erholung von dem komatösen Zustand 20 Stunden nach der Ethanolbelastung.
Der Grad der Erholung vom komatösen Zustand bei jeder Ratte wurde wie folgt eingestuft: 3 = tot oder sterbend; 2 = noch komatös; 1 = schwindlig und gedrückt; und 0 = bei Bewußtsein und vollständig erholt. Der Vergleichsgruppe wurde ein Träger (0,3 % CMC in physiologischer Kochsalzlösung) durch eine Sonde zugeführt.
Fig. 3 zeigt die Überlebensrate nach Ethanolbelastung
a) 24 Stunden nach der Behandlung (obere Kurve) und
b) 72 Stunden nach der Behandlung (untere Kurve)
Den Vergleichsgruppen wurde ein Träger (0,3 %ige CMC in physiologischer Kochsalzlösung) durch eine Sonde zugeführt.
Fig. 4 zeigt die enzymatischen Aktivitäten nach Ethanolbelastung
A): Plasma-GOT-Aktivität (oberes Diagramm),
B): Plasma-GPT-Aktivität (mittleres Diagramm)
C): Plasma-OCT-Ativität (unteres Diagramm).
Den Vergleichsgruppen wurde ein Träger (0,3 %ige CMC in physiologischer Kochsalziösung) durch eine Sonde zugeführt. In jeder Figur sind Mittelwerte mit einem Standardfehler von intakten Ratten ohne jede Behandlung eingezeichnet.
Fig. 5 zeigt die Änderungen der enzymatischen Aktivität im Serum von Patienten mit chronischer alkpholbedingter Hepatitis und Dysfunktionen nach peroraler Therapie mit L-Alanin und L-Glutamin
A): Serum-GPT-Aktivität (linkes Diagramm)&sub1;
B) Serum-GOT-Aktivität (mittleres Diagramm),
C): Serum-r-GTP-Aktivität (rechtes Diagramm)
Der Bereich der Normaiwerte ist in dieser Figur durch die schattierte Zone gekennzeichnet.
Die Änderungen der enzymatischen Aktivität - jenseits des normalen Bereiches ( o) oder innerhalb des normalen Bereiches ( o wurden in jeder Figur getrennt aufgezeichnet. Die Werte von Patienten mit enzymatischer Aktivität jenseits der Normalwerte vor und nach der Therapie mit Ala und Gln wurden in jeder Figur durch den Mittelwert mit einem Standardfehler aufgezeichnet.

Claims

1. Verwendung von L-Alanin oder eines metabolischen Äquivalents davon und L-Glutamin oder eines metabolischen Äquivalents davon für die Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von alkoholbedingten Leberfunktionsstörungen.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der ein Äquivalent von L-Alanin und/oder L-Glutamin eingesetzt wird, welches ein Salz, Derivat oder Peptid ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der die Zusammensetzung eine Zweikomponenten-Zusammensetzung ist, wobei eine Komponente das L-Alanin oder dessen Äquivalent und die zweite Komponente das L-Glutamin oder dessen Äquivalent enthält.

4. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche&sub1; bei der die Zusammensetzung L-Alanin oder ein metabolisches Äquivalent davon und L-Glutamin oder ein metabolisches Äquivalent davon in Molverhältnissen von 1:0,1 bis 1:10 enthält.

5. Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der das Molverhältnis von L-Alanin oder eines metabolischen Äquivalenüs davon zu L- Glutamin oder eines metabolischen Äquivalents davon in der Zusammensetzung etwa 1:1 beträgt.

6. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das L-Alanin von D-Alanin und/oder das L-Glutamin von D- Glutamin begleitet ist.

7. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung zusätzlich ein oder mehrere pharmazeutisch geeignete Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien enthält, so daß ein für die orale Verabreichung geeignetes Arzneimittel gebildet wird.

8. Verwendung gemäß Anspruch 7, bei der die Zusammensetzung die Form eines Pulvers, Granulats, einer Tablette, Kapsel, einer Flüssigkeit oder von Kaugummi hat.

9. Verwendung gemäß Anspruch 7 oder Anspruch 8, bei der die Zusammensetzung geeignet ist, um eine Dosis von 1 bis 20 g/Person/Tag zur Verfügung zu stellen.