NO309475B1 - Tiazolidinonforbindelser og terapeutisk eller forhindrende middel mot angina pectoris omfattende forbindelsene som aktiv bestanddel - Google Patents
Tiazolidinonforbindelser og terapeutisk eller forhindrende middel mot angina pectoris omfattende forbindelsene som aktiv bestanddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO309475B1 NO309475B1 NO972731A NO972731A NO309475B1 NO 309475 B1 NO309475 B1 NO 309475B1 NO 972731 A NO972731 A NO 972731A NO 972731 A NO972731 A NO 972731A NO 309475 B1 NO309475 B1 NO 309475B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- acid
- reference example
- trans
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 300
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- -1 3-nitroxymethylcyclopentyl group Chemical group 0.000 claims description 135
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 135
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- JCUYOQLDNMDHJI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]methyl]cyclohexyl]ethyl nitrate Chemical compound C1CC(CCO[N+](=O)[O-])CCC1CNC(=O)C1NC(=O)SC1 JCUYOQLDNMDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBDPKTSSWTYUET-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]ethyl]cyclohexyl]propyl nitrate Chemical compound O([N+](=O)[O-])CCCC1CCC(CC1)CCNC(=O)C1NC(SC1)=O MBDPKTSSWTYUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBODSPJJULEPQM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[(2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]methyl]cyclohexyl]propyl nitrate Chemical compound C1CC(CCCO[N+](=O)[O-])CCC1CNC(=O)C1NC(=O)SC1 FBODSPJJULEPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXPPREPWJICSIJ-UHFFFAOYSA-N C1CC(CO[N+](=O)[O-])CCC1CCNC(=O)C1C(CC=2C=CC=CC=2)SC(=O)N1 Chemical compound C1CC(CO[N+](=O)[O-])CCC1CCNC(=O)C1C(CC=2C=CC=CC=2)SC(=O)N1 SXPPREPWJICSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMJNLZSDIGFFNC-UHFFFAOYSA-N CC1SC(=O)NC1C(=O)NCCC1CCC(CO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound CC1SC(=O)NC1C(=O)NCCC1CCC(CO[N+]([O-])=O)CC1 WMJNLZSDIGFFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPCKBWHSMGWVLY-UHFFFAOYSA-N [4-[[(2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]methyl]cyclohexyl]methyl nitrate Chemical compound C1CC(CO[N+](=O)[O-])CCC1CNC(=O)C1NC(=O)SC1 XPCKBWHSMGWVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIKGAUSDLODDEE-UHFFFAOYSA-N [4-[[(5-benzyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]methyl]cyclohexyl]methyl nitrate Chemical compound O([N+](=O)[O-])CC1CCC(CC1)CNC(=O)C1NC(SC1CC1=CC=CC=C1)=O HIKGAUSDLODDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XESZSJIJMJQGSY-UHFFFAOYSA-N [4-[[(5-methyl-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl)amino]methyl]cyclohexyl]methyl nitrate Chemical compound O([N+](=O)[O-])CC1CCC(CC1)CNC(=O)C1NC(SC1C)=O XESZSJIJMJQGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLGTXMASZMVRTN-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)OCC1CCC(CCNC(=O)C2CSC(=O)N2)CC1 Chemical compound [O-][N+](=O)OCC1CCC(CCNC(=O)C2CSC(=O)N2)CC1 WLGTXMASZMVRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYCHWWVPNOYVRY-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)OCCCCC1CCC(CNC(=O)C2CSC(=O)N2)CC1 Chemical compound [O-][N+](=O)OCCCCC1CCC(CNC(=O)C2CSC(=O)N2)CC1 RYCHWWVPNOYVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 160
- 238000000034 method Methods 0.000 description 136
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 126
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 114
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 107
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 33
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N (4R)-2-oxo-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N 0.000 description 18
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 15
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 14
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCO)C1=CC=CC=C1 AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBPLZVNFSXFPKN-QBIRGWOPSA-N C1C[C@@H](C(O)C)CC[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)C)CC[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 ZBPLZVNFSXFPKN-QBIRGWOPSA-N 0.000 description 3
- YFXLRJZHNLPAJM-HAQNSBGRSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 YFXLRJZHNLPAJM-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 3
- IKPPNESAKYIQJR-HAQNSBGRSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC[C@H]1CC[C@H](COS(C)(=O)=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@H]1CC[C@H](COS(C)(=O)=O)CC1 IKPPNESAKYIQJR-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 3
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNNRRNLGMOUZCT-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-carbamoylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O LNNRRNLGMOUZCT-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- DLWLWUUTVBPPBB-UHFFFAOYSA-N (2-aminocyclopentyl)methyl nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1CO[N+]([O-])=O DLWLWUUTVBPPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXVHIFVKBWKKPL-UHFFFAOYSA-N (3-aminocyclohexyl)methyl nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCCC(CO[N+]([O-])=O)C1 HXVHIFVKBWKKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIECDVVEXQTHER-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclohexyl]acetonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1CCC(CC#N)CC1 CIECDVVEXQTHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYVYYDYCZRVNSF-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1CCCC(C(O)=O)C1 CYVYYDYCZRVNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWHVNTYXIBNFSW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(aminomethyl)cyclohexyl]butyl nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CCC(CCCCO[N+]([O-])=O)CC1 FWHVNTYXIBNFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPUFIXLZIUIMSY-YWRZDDHQSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)O YPUFIXLZIUIMSY-YWRZDDHQSA-N 0.000 description 2
- XMSRVOHOHYJWON-YWRZDDHQSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)O[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)O[N+](=O)[O-] XMSRVOHOHYJWON-YWRZDDHQSA-N 0.000 description 2
- ZYHCLUWCXSIFFF-ATBAIXNZSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C ZYHCLUWCXSIFFF-ATBAIXNZSA-N 0.000 description 2
- JUERZSQJQSSENC-XYPYZODXSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C=[N+]=[N-])=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C=[N+]=[N-])=O JUERZSQJQSSENC-XYPYZODXSA-N 0.000 description 2
- UHZJIDSPQWMMOH-HAQNSBGRSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCO[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCO[N+](=O)[O-] UHZJIDSPQWMMOH-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 2
- HGTDGEIUKSSFJQ-QBIRGWOPSA-N C1C[C@@H](C(N=[N+]=[N-])C)CC[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(N=[N+]=[N-])C)CC[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 HGTDGEIUKSSFJQ-QBIRGWOPSA-N 0.000 description 2
- BWNRQTRELLKZOB-JOCQHMNTSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@H]1CC[C@H](COS(C)(=O)=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@H]1CC[C@H](COS(C)(=O)=O)CC1 BWNRQTRELLKZOB-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 2
- SNGVHZOSNFFWEV-QAQDUYKDSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@H]1CC[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@H]1CC[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1 SNGVHZOSNFFWEV-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 2
- SUUZVFRAEQHGQK-HDJSIYSDSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]1CC[C@H](COS(C)(=O)=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]1CC[C@H](COS(C)(=O)=O)CC1 SUUZVFRAEQHGQK-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 2
- MMRCTWCAATUBNK-KAOCOCSGSA-N CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]1CC[C@H](CN=[N+]=[N-])CC1 Chemical compound CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]1CC[C@H](CN=[N+]=[N-])CC1 MMRCTWCAATUBNK-KAOCOCSGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXXDYZGKYVIILV-RWYGSWAOSA-N Cl.CC(N)[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound Cl.CC(N)[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 YXXDYZGKYVIILV-RWYGSWAOSA-N 0.000 description 2
- AJJXJZSJFVKZPO-JUAUBFSOSA-N Cl.NCC[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound Cl.NCC[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 AJJXJZSJFVKZPO-JUAUBFSOSA-N 0.000 description 2
- QNQVHALNLUVTSA-AWLKUTLJSA-N Cl.NC[C@H]1CC[C@H](CCCO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound Cl.NC[C@H]1CC[C@H](CCCO[N+]([O-])=O)CC1 QNQVHALNLUVTSA-AWLKUTLJSA-N 0.000 description 2
- QNIRANWIDGSOFR-RWYGSWAOSA-N Cl.[O-][N+](=O)OC(C)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1 Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)OC(C)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1 QNIRANWIDGSOFR-RWYGSWAOSA-N 0.000 description 2
- WMCRJQVYSCJGKG-VDNLCBICSA-N Cl.[O-][N+](=O)OCC(C)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1 Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)OCC(C)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1 WMCRJQVYSCJGKG-VDNLCBICSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)CC1 YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxalyl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClC(=O)C(Cl)=O BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- IUAFJIXGDCQMLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(nitrooxymethyl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCC(CO[N+]([O-])=O)C1 IUAFJIXGDCQMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBOVYSSFOGOLRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(nitrooxymethyl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(CO[N+]([O-])=O)CC1 BBOVYSSFOGOLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUHHZEHEHARXTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(4-nitrooxybutyl)cyclohexyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCC(CCCCO[N+]([O-])=O)CC1 GUHHZEHEHARXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLAQQESCYCGJGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(iodomethyl)cyclohexyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCC(CI)CC1 FLAQQESCYCGJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONPOCZGFSGZXEQ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazohexane Chemical compound CCCCCC=[N+]=[N-] ONPOCZGFSGZXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIOGDEPLLOKDKL-UHFFFAOYSA-M (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-dimethylsulfanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[S+](C)N1C(=O)CCC1=O AIOGDEPLLOKDKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFLVVCGMJYMWML-UHFFFAOYSA-N (2-aminocyclopentyl)methanol Chemical compound NC1CCCC1CO JFLVVCGMJYMWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N (3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XDPABJHPKKAAAY-UHFFFAOYSA-N (4-aminocyclohexyl)methyl nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCC(CO[N+]([O-])=O)CC1 XDPABJHPKKAAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(C(O)=O)CC1 PXGZQGDTEZPERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUHILNORYSYGY-UHFFFAOYSA-N 1-[azido-(4-nitrophenyl)phosphoryl]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTUHILNORYSYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLWADFFABIGAE-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethylbenzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=CC=C1 GTLWADFFABIGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSODYUROWJSUIJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 PSODYUROWJSUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVMPWANOMFSPR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CI BSVMPWANOMFSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYKLZUPYJFFNRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypiperidin-2-one Chemical compound OC1CCCNC1=O RYKLZUPYJFFNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PODOUIALODEQFA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CCCC(C(O)=O)C1 PODOUIALODEQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTWQGQGARJLQON-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,4-dihydro-2h-pyran Chemical compound COC1CCOC=C1 OTWQGQGARJLQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGUXBWNLISKIX-HDJSIYSDSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NCC[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCO[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCC[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCO[N+](=O)[O-] XOGUXBWNLISKIX-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- CFOXMQUKFWNPLN-JOCQHMNTSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCO[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCO[N+](=O)[O-] CFOXMQUKFWNPLN-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- CISDOKFJNXCSPR-QWRGUYRKSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@H]1[C@@H](CCCC1)CO[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC[C@H]1[C@@H](CCCC1)CO[N+](=O)[O-] CISDOKFJNXCSPR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PWBJKFDJTXAXNP-ZCQHSFHSSA-N C1C[C@@H](C(OS(C)(=O)=O)C)CC[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(OS(C)(=O)=O)C)CC[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 PWBJKFDJTXAXNP-ZCQHSFHSSA-N 0.000 description 1
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BEAWRTRJAJDVTC-YWRZDDHQSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC(C)[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 BEAWRTRJAJDVTC-YWRZDDHQSA-N 0.000 description 1
- RWFUVPBQLDWHTL-YWRZDDHQSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC(C)[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 RWFUVPBQLDWHTL-YWRZDDHQSA-N 0.000 description 1
- GQXLUAAIPFFMRG-HAQNSBGRSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 GQXLUAAIPFFMRG-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- DWUPTNCOHZJANV-JOCQHMNTSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 DWUPTNCOHZJANV-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- DJYALGJSYVPZQD-KAOCOCSGSA-N CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 Chemical compound CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]1CC[C@H](CO)CC1 DJYALGJSYVPZQD-KAOCOCSGSA-N 0.000 description 1
- VWLBTAARMUJRKL-AYCAFKJYSA-N CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]1CC[C@H](COCc2ccccc2)CC1 Chemical compound CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]1CC[C@H](COCc2ccccc2)CC1 VWLBTAARMUJRKL-AYCAFKJYSA-N 0.000 description 1
- LIAAIZHZDDWPMQ-NJIVVBIYSA-N CC([C@H]1CC[C@H](CCS(O)(=O)=O)CC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC([C@H]1CC[C@H](CCS(O)(=O)=O)CC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C LIAAIZHZDDWPMQ-NJIVVBIYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOPYTVGRDPMZRI-PFWPSKEQSA-N Cl.NCC[C@H]1CC[C@H](CCCO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound Cl.NCC[C@H]1CC[C@H](CCCO[N+]([O-])=O)CC1 LOPYTVGRDPMZRI-PFWPSKEQSA-N 0.000 description 1
- YWLVOQQTTDEVJI-WSZWBAFRSA-N Cl.NC[C@@H]1CCCC[C@H]1CO[N+]([O-])=O Chemical compound Cl.NC[C@@H]1CCCC[C@H]1CO[N+]([O-])=O YWLVOQQTTDEVJI-WSZWBAFRSA-N 0.000 description 1
- GUUBQJRLGLDZLZ-JUAUBFSOSA-N Cl.NC[C@H]1CC[C@H](CCO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound Cl.NC[C@H]1CC[C@H](CCO[N+]([O-])=O)CC1 GUUBQJRLGLDZLZ-JUAUBFSOSA-N 0.000 description 1
- HMQNTWHMWSWFFG-KMMPGQJCSA-N Cl.NC[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound Cl.NC[C@H]1CC[C@H](CO[N+]([O-])=O)CC1 HMQNTWHMWSWFFG-KMMPGQJCSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVYNQFCKIJMEF-HACHORDNSA-N O([N+](=O)[O-])CC1CC(CCC1)NC(=O)[C@H]1NC(SC1)=O Chemical compound O([N+](=O)[O-])CC1CC(CCC1)NC(=O)[C@H]1NC(SC1)=O FTVYNQFCKIJMEF-HACHORDNSA-N 0.000 description 1
- HHAUMYXABHOVKC-HACHORDNSA-N O([N+](=O)[O-])CC1CCC(CC1)NC(=O)[C@H]1NC(SC1)=O Chemical compound O([N+](=O)[O-])CC1CCC(CC1)NC(=O)[C@H]1NC(SC1)=O HHAUMYXABHOVKC-HACHORDNSA-N 0.000 description 1
- JCUYOQLDNMDHJI-DCAQKATOSA-N O([N+](=O)[O-])CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)CNC(=O)[C@H]1NC(SC1)=O Chemical compound O([N+](=O)[O-])CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)CNC(=O)[C@H]1NC(SC1)=O JCUYOQLDNMDHJI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZIQSJTNXLERX-AEJSXWLSSA-N [(1S,2R)-2-[[[(4R)-2-oxo-1,3-thiazolidine-4-carbonyl]amino]methyl]cyclohexyl]methyl nitrate Chemical compound O([N+](=O)[O-])C[C@@H]1[C@@H](CCCC1)CNC(=O)[C@H]1NC(SC1)=O NIZIQSJTNXLERX-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- HWQCQGSNCLTXPF-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)cyclohexyl]methyl nitrate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CCCC(CO[N+]([O-])=O)C1 HWQCQGSNCLTXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHIWZMOEHIODH-UHFFFAOYSA-N [4-(phenylmethoxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound C1CC(CO)CCC1COCC1=CC=CC=C1 YBHIWZMOEHIODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUPTNCOHZJANV-UHFFFAOYSA-N [4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]cyclohexyl]methanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1CCC(CO)CC1 DWUPTNCOHZJANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWUIVBPPUWRAP-UHFFFAOYSA-N [6-(aminomethyl)piperidin-3-yl]methyl nitrate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1CCC(CO[N+]([O-])=O)CN1 CUWUIVBPPUWRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMAYFSUXBFDECX-UHFFFAOYSA-N [Cl].CS(C)=O Chemical compound [Cl].CS(C)=O JMAYFSUXBFDECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFBOAQFUHCAEAE-UHFFFAOYSA-N [chloro(fluoro)methyl]benzene Chemical compound FC(Cl)C1=CC=CC=C1 DFBOAQFUHCAEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBSAPDHRXHFHV-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)methyl]benzene Chemical compound COC(Cl)C1=CC=CC=C1 YVBSAPDHRXHFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKNLWJGODKLMG-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl] carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)C1=CC=CC=C1 XRKNLWJGODKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSBSNOZZOHSKW-UHFFFAOYSA-N [methoxy(phenyl)methyl] carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(OC)C1=CC=CC=C1 OWSBSNOZZOHSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- DBPQHXPBQWYJQS-UHFFFAOYSA-N bromo-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Br DBPQHXPBQWYJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSDIHKMNSYWRFB-UHFFFAOYSA-N chrysen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=C(N)C=C4C=CC3=C21 KSDIHKMNSYWRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBZSBBLNHFMTEB-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC(C(O)=O)C1 XBZSBBLNHFMTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCCCC1 IABZFPLSDXDLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYHQERVRCNZHN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1CCCCC1 QEYHQERVRCNZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- BSTHIFFWUYPMEI-UHFFFAOYSA-N dihexoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCCCCCOP(=O)(C#N)OCCCCCC BSTHIFFWUYPMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- LPMHDYUMNBBOKR-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound COP(=O)(OC)C#N LPMHDYUMNBBOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUOYGUOKMUSPA-UHFFFAOYSA-N dimethyl cyclohexane-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC(C(=O)OC)C1 BZUOYGUOKMUSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGAGQAGYITKCW-UHFFFAOYSA-N dimethyl cyclohexane-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(C(=O)OC)CC1 LNGAGQAGYITKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAILJONBXUFSOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-6-cyanopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCC(C#N)N1CC1=CC=CC=C1 HAILJONBXUFSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonyl ethanesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CC CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013575 mashed potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- RPDQUAKUPUJHIR-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;(2,2,2-trifluoroacetyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CS(C)=O.FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F RPDQUAKUPUJHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-O nitrosooxidanium Chemical compound [OH2+]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N phosphoryl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NP(=O)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- JUDUFOKGIZUSFP-UHFFFAOYSA-M silver;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Ag+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JUDUFOKGIZUSFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFCDJOVFDDEYKY-UHFFFAOYSA-M silver;benzenesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZFCDJOVFDDEYKY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BVRGLGJXQIMHBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonobromidate Chemical compound CC(C)(C)OC(Br)=O BVRGLGJXQIMHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJSEPNOVVUVJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(hydroxymethyl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCC(CO)C1 LBJSEPNOVVUVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNKPJPMWHKOJO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(CO)CC1 SGNKPJPMWHKOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCIBBCGSWUMTGW-QWRGUYRKSA-N tert-butyl n-[[(1r,2r)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@@H]1CCCC[C@H]1CO VCIBBCGSWUMTGW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Tiazolidinonforbindelser med. generell formel:. [hvori W betegner et svovelatom eller. et oksygena tom, og X betegner en gruppe. av formelen: -NfR)-; eller X betegner. et svovelatom eller et oksygenatom, og. W betegner en gruppe av formelen: -f)-;betegner et hydrogenatom, en. alkylgruppe eller en substituert alkylgruppe;2 ogkan være like eller. forskjellige, og hver betegner et. hydrogenatom, en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe, en arylgruppe. eller en 5- eller 6-leddet, aromatisk,. heterosyklisk gruppe;betegner et. hydrogenatom, en alkylgruppe eller en substituert ^-^-alkylgruppe; Rbetegner en substituert sykloalkylgruppe eventuelt inneholdende et nitrogenatom [hvilken substituent er hovedsakelig en gruppe av formelen: -B-ONO, (hvori B betegner en enkeltbinding eller en alkylengruppe) og eventuelt en alkylgruppe] ; og A betegner en enkeltbinding eller en alkylengruppe]; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. Forbindelsene har glimrende anti-angina pectoris-virkning og er anvendbare som et terapeutisk eller forhindrende middel mot angina pectoris.
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår tiazolidinonforbindel-
ser eller farmakologisk akseptable salter derav med glimrende kollateral, kardilaterende virkning og en anti-angina pectoris virkning, og et terapeutisk middel eller et forhindrende middel mot angina pectoris omfattende disse som en aktiv be-standdel .
Kjent teknikk
Som et terapeutisk middel for kardiovaskulære sykdom-
mer, i særdeleshet for angina pectoris, har nitroglyserin konvensjonelt blitt hyppigst anvendt klinisk. Nitroglyserin gjennomgår imidlertid lett første-passeringseffekten og har bivirkninger, slik som hodepine, svimmelhet, takykardi på grunn av reduksjon i blodtrykk, etc. Av denne grunn har et angina pectoris-terapeutisk middel som klinisk ikke gjennomgår første-passeringseffekten og som gir mindre bivirkninger, vært ønsket.
Som tiazolidinonderivater med en anti-angina pec-torisvirkning er f.eks. følgende forbindelse A kjent (japansk ugransket patentpublikasjon (Kokai) nr. Hei-213910).
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnere har fremstilt en serie nitratderivater og har undersøkt de farmakologiske virkninger derav i mange år. Som et resultat har foreliggende oppfinnere funnet at tiazolidinonforbindelser med en spesifikk substitu-
ent har en glimrende forlenget, kollateral, kardilaterende virkning og mindre bivirkninger, og er anvendbare som et an-
gina pectoris-terapeutisk middel eller et forhindrende middel,
og har fullført foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsens ramme
Oppfinnelsen angår en tiazolidinonforbindelse som er kjennetegnet ved at den har generell formel:
hvori:
W er et svovelatom og X er en gruppe av formel -NR<1->;
R<1> er et hydrogenatom;
R2 er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en benzylgruppe;
R3 er et hydrogenatom;
R4 er et hydrogenatom;
R<5> er en 2- eller 3-nitroksymetylsyklopentylgruppe, en 2-, 3- eller 4-nitroksysykloheksylgruppe, en 2-, 3- eller 4-nitroksymetylsykloheksylgruppe, en 2-, 3- eller 4-(2-nitroksyetyl)sykloheksylgruppe, en 2-, 3- eller 4-(3-nitroksypropyl)sykloheksylgruppe eller en 2-, 3- eller 4-(4-ni troksybuty 1) sykloheksylgruppe; og
A er en metylengruppe eller en etylengruppe;
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
I forbindelsene (I) kan de som inneholder en sur gruppe slik som en fenolgruppe, danne salter med baser. Slike salter kan innbefatte f.eks. et salt med et alkalimetall, slik som litium, natrium og kalium, et salt med et jordalkali-metall, slik som barium og kalsium, et salt med andre metaller, slik som magnesium og aluminium, et salt med et organisk amin, slik som disykloheksylamin og et salt med en basisk aminosyre, slik som lysin og arginin, og fortrinnsvis et salt med et alkalimetall. Forbindelsene (I) inneholdende en basisk gruppe, slik amino- eller alkylaminogrupper, kan danne salter med en syre. Slike salter kan f.eks. innbefatte et salt med en uorganisk syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og karbonsyre, et salt med en karboksylsyre, slik som eddiksyre, fumarsyre, maleinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, sitronsyre, eplesyre og benzosyre, et salt med en sulfonsyre, slik som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og toluensulfonsyre, og et salt med en sur aminosyre, slik som glutaminsyre og asparaginsyre, og fortrinnsvis et salt med saltsyre eller en karboksylsyre (i særdeleshet et salt med saltsyre).
I forbindelsen (I) kan karbonatomet til hvilket R<2> og R<3> er bundet, karbonatomet til hvilket gruppen av formelen: -CON(R4)-A-R<5> (hvori R<4>, R<5> og A har de samme betydninger som definert ovenfor) er bundet, og karbonatomet inneholdt i R5, være asymmetriske karbonatomer, og isomerer basert på slike karbonatomer, er også innbefattet i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Enn videre eksisterer stereoisomerer i gruppen av formelen: -A-R<5> (hvori R<5> og A har de samme betydninger som definert ovenfor), og hver isomer eller en blanding derav er også innbefattet i forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (fortrinnsvis en transform), og enn videre er et hydrat av forbindelsen (I) eller et salt derav også innbefattet i forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne forbindelser med den ovenfor nevnte, gene-relle formel (I) innbefatter: (1) en forbindelse hvori W er et svovelatom og X er en gruppe av formel -NR<1->; R<1> er et hydrogenatom; R<2> er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en benzylgruppe; R<3> er et hydrogenatom; R<4> er et hydrogenatom; R<5> er en 3-nitroksymetylsyklopentylgruppe, en 4-nitroksysykloheksylgruppe, en 2-, 3- eller 4-nitroksymetylsykloheksylgruppe, en 3- eller 4-(2-nitroksyetyl)sykloheksyl-gruppe, en 3- eller 4-(3-nitroksypropyl)sykloheksylgruppe eller en 3- eller 4-(4-nitroksybutyl)sykloheksylgruppe; og A er en metylengruppe eller en etylengruppe; (2) en forbindelse hvori W er et svovelatom og X er en gruppe av formel -NR<1->;
R<1> er et hydrogenatom;
R<2> er et hydrogenatom;
R<3> er et hydrogenatom;
R4 er et hydrogenatom;
R<5> er en 3- eller 4-nitroksymetylsykloheksylgruppe, en 4-(2-nitroksyetyl)sykloheksylgruppe, en 4-(3-nitroksypropyl)sykloheksylgruppe eller en 4-(4-nitroksybutyl)-syk-loheksylgruppe; og
A er en metylengruppe; (3) en forbindelse hvori W er et svovelatom og X er en gruppe av formelen -NR<1->;
R<1> er et hydrogenatom;
R2 er et hydrogenatom;
R3 er et hydrogenatom;
R4 er et hydrogenatom;
R<5> er en 4-nitroksymetylsykloheksylgruppe; og
A er en metylengruppe.
Særlig foretrukne forbindelser er: N-(4-nitroksymetylsykloheksylmetyl)-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-(4-nitroksymetylsykloheksylmetyl)-5-metyl-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-(4-nitroksymetylsykloheksylmetyl)-5-benzyl-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[2-(4-nitroksymetylsykloheksyl)etyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[2-(4-nitroksymetylsykloheksyl)etyl]-5-metyl-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[2-(4-nitroksymetylsykloheksyl)etyl]-5-benzyl-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[4-(2-nitroksyetyl)sykloheksylmetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[2-[4-(3-nitroksypropyl)sykloheksyl]etyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[4-(3-nitroksypropyl)sykloheksylmetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid, og
N-[4-(4-nitroksybutyl)sykloheksylmetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen av generell formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles lett i henhold til følgende metoder:
Metode A
Metode B
I de ovenfor angitte formler har W, X, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og A de samme betydninger som definert ovenfor, og Wa, Xa, R<2>a, R<3>a, R<4>a og R<5>a betegner hver de samme betydninger som W, X, R<2>, R<3>, R4 og R<5>, bortsett fra at aminogruppen eller iminogruppen
(-NH-) i hver gruppe eventuelt kan være beskyttet (fortrinnsvis en beskyttet aminogruppe eller iminogruppe), og R<5>b betegner en substituert C3-C8-sykloalkylgruppe eventuelt inneholdende et nitrogenatom [substituenten er hovedsakelig en gruppe av formelen: -B-OH (hvori B har den samme betydning som definert ovenfor) og fordelaktig en C^-Cg-alkylgruppe (en iminogruppe av gruppen kan være beskyttet)].
En beskyttende gruppe av aminogruppen eller iminogruppen er ikke spesielt begrenset såfremt den vanligvis an-
i vendes innen organisk, syntetisk kjemi, og innbefatter f.eks.
en t-butylgruppe, en t-butoksykarbonylgruppe, en benzylgruppe som eventuelt kan være substituert med C-L-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkok-sy eller halogen, slik som benzyl, metylbenzyl, metoksybenzyl,
fluorbenzyl og klorbenzyl, en benzyloksykarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy eller halogen, slik som benzyloksykarbonyl, metylbenzyloksy-karbonyl, metoksybenzyloksykarbonyl, fluorbenzyloksykarbonyl og klorbenzyloksykarbonyl, eller en halogenacetylgruppe, slik
som kloracetyl, bromacetyl og jodacetyl, fortrinnsvis en t-
i butylgruppe, en t-butoksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en kloracetyl-gruppe, en bromacetylgruppe eller en jodacetylgruppe, fortrinnsvis en t-butoksykarbonylgruppe eller en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, og i særdeleshet en t-butoksykarbonylgruppe .
Metode A er en metode for å fremstille en forbindelse
(I).
Trinn Al er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (I) og utføres ved omsetning av en forbin-i deise av generell formel (II) eller et reaktivt derivat derav
(syrehalogenider, blandede syreanhydrider eller aktive estere)
med en forbindelse av generell formel (III) eller dens syreaddisjonssalt (f.eks. mineralsyresalter, slik som hydroklorider,
nitrater og sulfater) i et inert løsningsmiddel og eliminering i av en beskyttende gruppe, slik som en aminogruppe etc. av den resulterende forbindelse.
Reaksjonen mellom forbindelsen (II) og forbindelsen (III) utføres f.eks. ved syrehalogenidmetoden, den blandede syreanhydridmetode, den aktive estermetode eller kondensa-
s j onsmetoden.
Syrehalogehidmetoden utføres ved omsetning av forbindelsen (II) med et halogeneringsmiddel (f.eks. tionylklorid,
oksalylklorid, fosforpentaklorid og lignende) for å fremstille et syrehalogenid, og deretter omsetning av syrehalogenidet med forbindelsen (III) eller et syreaddisjonssalt derav i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base.
Basen som kan anvendes her, kan innbefatte f.eks. organiske aminer, slik som trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin; alkalimetallhydrogenkarbonater, slik som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat; og alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat og kaliumkar-bonat, og fortrinnsvis organiske aminer.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke særlig begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen, og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og fortrinnsvis hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, etere eller amider.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsene (II) og (III), typen av løsningsmiddel etc, og reaksjonstemperaturen for både omsetningen av halogenerings-midlet med forbindelsen (II) og omsetningen av syrehalogenidet med forbindelsen (III) er vanligvis ved -20 °C til 150 °C. Fortrinnsvis er temperaturen for den førstnevnte reaksjon -10 °C til 50 °C, og temperaturen for den sistnevnte reaksjon er 0 °C til 100 °C. Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc, og reaksjonstiden for begge reaksjoner er vanligvis 15 minutter til 24 timer (fortrinnsvis 30 minutter til 16 timer).
Den blandede syreanhydridmetode utføres ved omsetning av et Ci-Cg-alkylhalogenkarbonat, en di-C^-Cg-alkylcyanfosfor-syre eller et di-C6-C10-arylfosforylazid med forbindelsen (II) for å fremstille et blandet syreanhydrid og deretter ved omsetning av det blandede syreanhydrid med forbindelsen (III)
eller dets syreaddisjonssalt.
Reaksjonen for fremstilling av det blandede syreanhydrid utføres ved omsetning av et (^-Cg-alkylhalogenkarbonat, slik som metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat og heksylklorkarbonat (fortrinnsvis etylklorkarbonat eller isobutylklorkarbonat), en di-Ci-Cg-alkylcyanfosforsyre, slik som dimetylcyanfosforsyre, dietylcyanfosforsyre og dihek-sylcyanfosforsyre (fortrinnsvis dietylcyanfosforsyre) eller et di-C6-C10-arylfosforylazid, slik som difenylfosforylazid, di(p-nitrofenyl)fosforylazid og dinaftylfosforylazid (fortrinnsvis difenylfosforylazid) med forbindelsen (II), fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base.
Basen og det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er lik de som kan anvendes ved syrehalogenidmetoden.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen (II), typen av løsningsmiddel etc, og er vanligvis -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis 0 °C til 30 °C). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksj onstemperaturen etc., og er vanligvis 15 minutter til 24 timer (fortrinnsvis 30 minutter til 16 timer).
Reaksjonen mellom det blandede syreanhydrid og forbindelsen (III) eller dets syreaddisjonssalt utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base. Basen og det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er lik de som anvendes i syrehalogenidmetoden.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen (III), typen av løsningsmiddel etc, og er vanligvis -20 °C til 100 °C (fortrinnsvis -10 °C til 50 °C). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc, og er vanligvis 15 minutter til 24 timer (fortrinnsvis 30 minutter til 16 timer).
I foreliggende metode hvor dialkylcyanfosforsyre eller diarylfosforylazid anvendes, kan forbindelsen (II) og forbindelsen (III) direkte omsettes i nærvær av en base.
Den aktive estermetode utføres ved omsetning av forbindelsen (II) med et aktivt forestringsmiddel (f.eks. en N-hydroksyforbindelse, slik som N-hydroksysuccinimid, N-hydrok-sybenzotriazol etc ) i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. disykloheksylkarbodiimid og karbonyldiimidazol) for å fremstille en aktiv ester, og omsetning av den aktive ester med forbindelsen (III) eller dens syreaddisjonssalt.
Reaksjonen for fremstilling av den aktive ester ut-føres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, og det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er lik de som anvendes ved syrehalogenidmetoden.
Selv om reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsene (II) og (III), typen av løsningsmiddel etc. i den aktive forestringsreaksjon, er den vanligvis -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis -10 °C til 30 °C), og i reaksjonen mellom den aktive esterforbindelse og forbindelsen (III) er den vanligvis -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis -10 °C til 30 °C). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc, og reaksjonstiden for begge reaksjoner er vanligvis 15 minutter til 24 timer (fortrinnsvis 30 minutter til 16 timer).
Kondensasjonsmetoden utføres ved omsetning av forbindelsen (II) og forbindelsen (III) eller et syreaddisjonssalt derav direkte i nærvær av et kondensasjonsmiddel (f.eks. disykloheksylkarbodiimid, karbonyldiimidazol og l-(N,N-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid). Foreliggende reaksjon utføres på lignende måte som reaksjonen for fremstilling av den aktive ester.
Den beskyttende gruppe for aminogruppen eller iminogruppen elimineres etter fullførelsen av den ovenfor angitte reaksjon ved metoder som vanligvis anvendes innen syntetisk, organisk kjemi.
I det tilfellet hvor den beskyttede gruppe er en t-butylgruppe, en t-butoksykarbonylgruppe, en metoksybenzylgruppe eller en metoksybenzyloksykarbonylgruppe, elimineres denne ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med en syre (f.eks. en mineralsyre, slik som saltsyre, svovelsyre og salpetersyre, en organisk syre, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis saltsyre) i et inert løsningsmiddel (f.eks. en eter, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan, et halogenert hydrokarbon, slik som diklormetan og 1,2-dikloretan, eller et aromatisk hydrokarbon, slik som benzen, toluen og xylen, fortrinnsvis en eter) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur)
i 30 minutter til 5 timer (fortrinnsvis 1 time til 2 timer).
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe er en halogenacetylgruppe, elimineres denne ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med tiourea i et inert løsningsmiddel (f.eks. et amid, slik som dimetylformamid og dimetylacetamid, eller et sulfoksid, slik som dimetylsulfoksid, fortrinnsvis et amid) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 5 timer (fortrinnsvis 1 time til 2 timer).
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe er en benzylgruppe som eventuelt kan være substituert, eller en ben-zyloksygruppe som eventuelt kan være substituert, elimineres denne ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med hydrogen (fortrinnsvis 1 til 3 atm) i et inert løsningsmiddel (f.eks. en eter, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan, en alkohol, slik som metanol og etanol, fortrinnsvis en alkohol) i nærvær av en katalytisk reduksjonskatalysator (f.eks. palladium-karbon, platinaoksid) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer).
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse i hver reaksjon fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. ved oppsamling av de utfelte krystaller ved filtrering, etter at uløselige bestanddeler er fjernet ved filtrering, om nødvendig; eller ved fjerning av de uløselige bestanddeler ved filtrering, om nødvendig, nøytral-isering, om nødvendig, avdestillering av løsningsmidlet, tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstraksjon med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking av det organiske lag og deretter fordampning av det ekstraherende løsningsmiddel. Om nødvendig, kan den således erholdte forbindelse ytterligere renses ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. omkrystalliséring og kolonnekromatografi.
Metode B er en annen metode for å fremstille forbindelsen (I).
Trinn Bl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (V) ved omsetning av forbindelsen (II) eller et reaktivt derivat derav (et syrehalogenid, et blandet syreanhydrid eller en aktiv ester) med en forbindelse med generell formel (IV) eller et syreaddisjonssalt derav i et inert løsningsmiddel. Foreliggende trinn utføres f.eks. ved syrehalogenidmetoden, den blandede syreanhydridmetode, den aktive estermetode eller kondensasjonsmetoden, og utføres på lignende måte som i det tidligere trinn i trinn Al i metode A.
Trinn B2 er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (I) og utføres ved omsetning av forbindelsen av generell formel (V) med et nitreringsmiddel i fravær av et løsningsmiddel, eller i et inert løsningsmiddel, og eliminering av den beskyttende gruppe, slik som en aminogruppe etc.
av den resulterende forbindelse.
Det nitreringsmiddel som kan anvendes her, innbefatter f.eks. rykende salpetersyre, nitrokollidiumtetrafluorbor, tionylkloridsalpetersyre, tionylsalpetersyre og nitronium-tetrafluorbor, og fortrinnsvis rykende salpetersyre, nitrokol-lidiumtetraf luorbor eller tionylkloridsalpetersyre.
Det inerte løsningsmiddel som kan anvendes her, er ikke bestemt begrenset så lenge det ikke påvirker reaksjonen og kan f.eks. innbefatte hydrokarboner, slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen, halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid, etere, slik som eter, tetrahydrofuran og dioksan, ketoner, slik som aceton, nitriler, slik som acetonitril, amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyr-rolidon og heksametylfosforamid, og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid, fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, etere, nitriler eller amider, og i særdeleshet nitriler.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsforbindelsen (V), typen av nitreringsmiddel etc, og er vanligvis -20 °C til 50 "C (fortrinnsvis ca. romtemperatur). Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperaturen etc, og er vanligvis 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis 1 time til 10 timer).
Den beskyttende gruppe for amino- eller iminogruppen elimineres etter fullførelse av den ovenfor angitte reaksjon på samme måte som i sistnevnte trinn i trinn Al i fremgangsmåte A.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse i hver reaksjon fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle prosedyrer. Eksempelvis kan den ønskede forbindelse erholdes ved oppsamling av de utfelte krystaller ved filtrering, eller ved nøytralisering, om nødvendig, avdestillering av løsningsmidlet, tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstraksjon med et vannublandbart, organisk løsnings-middel, slik som etylacetat, tørking av det organiske lag og fordampning av det ekstraherende løsningsmiddel. Om nødvendig, kan den således erholdte forbindelse ytterligere renses ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. omkrystallisering og kolonnekromatografi.
Utgangsforbindelsen (II) er kjent eller fremstilles lett i henhold til kjente metoder [f.eks. Aust. J. Chem., 21, 1891 (1968), J. Chem. Soc, 4614 (1958), Nihon Yakugaku Zasshi (Japanese Journal of Pharmacy), 73, 949 (1953), Chemische, Berichte, 9_1, 160 (1958), Nihon Kagaku Zasshi (Japanese Journal of Chemistry), 82, 1075 (1961) eller japansk ugransket patentpublikasjon nr. (Kokai) Hei-5-213910].
Utgangsforbindelsene (III) og (IV) er kjent eller fremstilles lett i henhold til kjente metoder [f.eks. J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1770 (1979), Tetrahedron Lett., 4285
(1970), Heterocycles, 34, 739 (1992), Chem. Abst. 66, 62144w
(1967) og lignende].
Utgangsforbindelsene (III) og (IV) fremstilles også i henhold til følgende fremgangsmåter.
Metode C
Metode D Metode E
Metode F Metode r;
Metode H Metode I
Metode J Metode K
I de ovenfor angitte formler har R<4>a, A og B de samme betydninger som definert ovenfor; R<6> betegner et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe; R<7> betegner et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe eller en C1-C6-alkanoylgruppe (f.eks. en formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl- eller heksanoylgruppe, fortrinnsvis en acetyl-, propionyl-, butyryl- eller isobutyrylgruppe, og i særdeleshet en isobutyrylgruppe); R<7>a betegner et hydrogenatom eller en Cx-C6-alkylgruppe; R<8> betegner en karbamoylgruppe eller en cyangruppe; R<9> betegner en cyangruppe eller en gruppe av formelen: -CH(C02R<7>a)2 (hvori R<7>a har samme betydning som definert ovenfor); R<10> betegner en hydroksybeskyttende gruppe (f.eks. en 5-eller 6-leddet, syklisk etergruppe, slik som 2-tetrahydro-furyl, 2-tetrahydropyranyl, 4-metoksy-2-tetrahydropyranyl og 2-tetrahydrotiopyranyl, en tri-C^-C^-alkylsilylgruppe, slik som trimetylsilyl, trietylsilyl og t-butyldimetylsilyl, en benzylgruppe som eventuelt kan være substituert med Ci-Cg-alkyl, C^-C6-alkoksy eller halogen, slik som benzyl, metylbenzyl, metoksybenzyl, fluorbenzyl og klorbenzyl, en benzyloksykarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med Cj.-Cg-alkyl, C6-alkoksy eller halogen, slik som benzyloksykarbonyl, metyl-benzyloksykarbonyl, metoksybenzyloksykarbonyl, fluorbenzyloksykarbonyl og klorbenzyloksykarbonyl, og fortrinnsvis en 2-tetrahydropyranyl-, t-butyldimetylsilyl- eller p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe); R<11> betegner en cyangruppe eller en azidgruppe; Aa betegner en enkeltbinding eller en Cj-Cs-alkylengruppe; Ba betegner en enkeltbinding eller en C^-Cg-alkylengruppe; Bb betegner en enkeltbinding eller en C^-C^-alkylengruppe; gruppen med formelen:
betegner en C3-C8-sykloalkylengruppe inneholdende eventuelt et nitrogenatom som eventuelt kan være beskyttet og eventuelt substituert med en C^-Cg-alkylgruppe; Y betegner et halogenatom (fortrinnsvis et kloratom eller et bromatom), en C^-Cg-alkyl-sulfonyloksygruppe (fortrinnsvis en metansulfonyloksygruppe eller en etansulfonyloksygruppe) eller en arylsulfonyloksy-gruppe (fortrinnsvis en benzensulfonyloksygruppe eller en toluensulfonyloksygruppe); p betegner en 0 eller 1; og q betegner 2 eller 3. Metode C er en metode for å fremstille en forbindelse av formel (Illa) som svarer til en forbindelse av formel (III) hvori R<5>a er en substituert C3-C8-sykloalkylgruppe inneholdende eventuelt et nitrogenatom som eventuelt kan være beskyttet (substituenten er hovedsakelig en gruppe av formelen: -Ba-CH2ON02 (hvori Ba har samme betydning som definert ovenfor) og fortrinnsvis en C^-Cg-alkylgruppe).
Trinn Cl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (IVa) og utføres ved omsetning av en aminokarboksylsyre med generell formel (VI) med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis en borhydridforbindelse, slik som natriumborhydrid og natriumborcyanhydrid og en aluminium-hydridforbindelse, slik som litiumaluminiumhydrid) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis en eter, slik som eter og tetrahydrofuran) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur ) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer). Enn videre kan en aminogruppe etc. i en forbindelse (IV) hvori R<6> er et hydrogenatom, også beskyttes ved omsetning av forbindelsen med t-butylklorid, t-butoksykarbonylklorid, t-butoksykarbonylbromid, benzylklorid som eventuelt kan være substituert med C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy eller halogen, benzyloksykarbonylklorid som eventuelt kan være substituert med Ci-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy eller halogen, halogenider, slik som kloracetylklorid, bromacetylbromid og jodacetylklorid eller dikarbonat, slik som di-t-butyldikarbonat, dibenzyldikarbonat og di(C1-C6-alkyl, C^-Cg-alkoksy eller halogenobenzyl)dikarbonat i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran eller alkoholer, slik som metanol og etanol) i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis aminer, slik som trietylamin og pyridin) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer).
Trinn C2 er et trinn for å fremstille forbindelsen (Illa) og utføres ved nitrering av forbindelsen (IVa) og, om
nødvendig, ved eliminering av den beskyttende gruppe, slik som for en aminogruppe etc. Foreliggende trinn utføres på lignende måte som trinn B2 i den ovenfor angitte metode B. I reaksjonen for eliminering av den beskyttende gruppe, slik som for en aminogruppe etc, kan den beskyttende gruppe også elimineres selektivt ved valg av reaksjonsbetingelser avhengig av typen av den beskyttende gruppe.
Metode D er en annen metode for å fremstille en forbindelse (IVb) som svarer til en forbindelse (IVa) hvori en gruppe av formelen: R<6->N(R<4>a)-A- (hvori R<4>a, R6 og A har de samme betydninger som definert ovenfor) er en aminometyl-gruppe.
Trinn Dl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (IVb) og utføres ved omsetning av forbindelsen med generell formel (VII) med et reduksjonsmiddel (f.eks. fortrinnsvis en borhydridforbindelse, slik som natriumborhydrid og natriumborcyanhydrid eller en aluminiumhydrid-forbindelse, slik som litiumaluminiumhydrid) i et inert løs-ningsmiddel (fortrinnsvis en eter, slik som eter og tetrahydrofuran) ved 0 °C til 150 °C (fortrinnsvis ved 30 °C til 100 °C) i 15 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 30 minutter til 5 timer). Enn videre kan forbindelsen (IVb) fremstilles ved katalytisk reduksjon i trinn Al i den ovenfor angitte metode A.
Metode E er en metode for å fremstille en forbindelse (Via) som svarer til forbindelsen (VI) hvori gruppen med formelen: -Ba-C02R<7> (hvori R7 og Ba har de samme betydninger som definert ovenfor) er en gruppe med formelen: -Bb-(CH2)pC02R<7 >(hvori R<7>, Bb og p har de samme betydninger som definert ovenfor).
Trinn El er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (VIII) og utføres ved omsetning av forbindelsen av formel (IVc) med halogenider, slik som tionylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromklorid, fosforoksyklorid, metan-sulfonylklorid, etansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, ben-zensulfonylbromid og p-toluensulfonylklorid, eller sulfonsyre-anhydrider, slik som metansulfonsyreanhydrid, etansulfonsyre-anhydrid, benzensulfonsyreanhydrid og p-toluensulfonsyre-anhydrid i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran eller halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform) i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis aminer, slik som trietylamin og pyridin) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer). Enn videre kan det tilsvarende halogenid også fremstilles ved omsetning av den erholdte sulfonyloksyforbindelse med et alkalimetallhalogenid, slik som natriumbromid og natriumjodid i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis ketoner, slik som aceton eller amider, slik som dimetylformamid og dimetylacetamid) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 20 timer (fortrinnsvis 1 time til 10 timer).
Trinn E2 er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (IX) og utføres ved omsetning av en forbindelse (VIII) med et alkalimetallcyanid, slik som litiumcyanid, natriumcyanid og kaliumcyanid eller et malonsyrederi-vat med formelen: M<+>~CH(C02R<7>a)2 (hvori R<7>a har samme betydning som definert ovenfor, og M betegner et alkalimetallatom) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran eller amider, slik som dimetylformamid og dimetylacetamid) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer).
Foreliggende trinn utføres også fortrinnsvis i nærvær av natriumjodid.
Trinn E3 er et trinn for å fremstille forbindelsen (Via), og en forbindelse som tilsvarer forbindelsen (Via) hvori R7 er et hydrogenatom og p er 0, fremstilles ved omsetning av en forbindelse som svarer til forbindelsen (IX) hvori R<9> er en cyangruppe, med en syre (fortrinnsvis en uorganisk syre, slik som saltsyre, salpetersyre og svovelsyre) i en vandig løsning ved 0 °C til 150 °C (fortrinnsvis 30 °C til 120 °C) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer). Enn videre fremstilles en forbindelse som svarer til forbindelsen (Via) hvori R7 er et hydrogenatom og p er 1, om ønsket, ved omsetning av en forbindelse som svarer til forbindelsen (IX) hvori R<9> er en gruppe av formelen -CH(C02R<7>a)2 (hvori R<7>a har samme betydning som definert ovenfor) med en base (fortrinnsvis alkalimetallhydroksider, slik som litium-hydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis vandige etere, slik som vandig eter og vandig tetrahydrofuran eller vandige alkoholer, slik som vandig metanol og vandig etanol) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer) for å hydrolysere denne, og deretter ved oppvarming i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen) til 50 °C til 200 °C (fortrinnsvis 100 °C til 150 °C) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer).
Enn videre kan den tilsvarende ester fremstilles, om ønsket, ved omsetning av den således erholdte karboksylsyreforbindelse med et diazo-C^-C^-alkyl, slik som diazometan, diazoetan og diazoheksan, i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved romtemperatur) i 5 minutter til 2 timer (fortrinnsvis 10 minutter til 1 time) eller ved omsetning av den således erholdte karboksylsyreforbindelse med en C^-Cg-alkohol, slik som metanol, etanol og heksanol på lignende måte som i trinn Al i den ovenfor angitte metode A. Den tilsvarende acylforbindelse kan erholdes ved omsetning av karbok-sylsyreforbindelsen med et Ci-Cg-alkylhalogenokarbonat på lignende måte som i fremstillingsprosessen for det blandede syreanhydrid i trinn Al i den ovenfor angitte metode A.
Metode F er en annen metode for å fremstille en forbindelse (VIc) som svarer til forbindelsen (Via) hvori p er 1. Trinn Fl er et trinn for å fremstille en forbindelse med formelen (X) og utføres ved omsetning av utgangsforbindelsen med et C^-Cg-alkylhalogenokarbonat, slik som metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, isobutylklorkarbonat og heksylklorkarbonat i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran og halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform) i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis aminer, slik som trietylamin, pyridin og N-metylmorfolin) ved -50 °C til 50 °C (fortrinnsvis -20 °C til
0 °C) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til
5 timer), og deretter ved omsetning av det resulterende pro-dukt med diazometan i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran og halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform) ved -50 "C til 50 °C (fortrinnsvis -20 °C til 0 °C) i 30 minutter til
10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer).
Trinn F2 er et trinn for å fremstille en forbindelse (VIc) og utføres ved omsetning av forbindelsen (X) med en overskuddsmengde av vann eller Ci-Cg-alkohol som også tjener som et inert løsningsmiddel i nærvær av en sølvforbindelse, slik som et sølvkarboksylat, slik som sølvacetat og sølvben-zoat, et sølvsulfonat, slik som sølvmetansulfonat, sølvbenzen-sulfonat og sølv-p-toluensulfonat, sølvpulvere og et sølvoksid (fortrinnsvis sølvbenzoat eller sølvoksid) i nærvær eller fravær av organiske aminer (f.eks. trietylamin og pyridin) ved
0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ca. romtemperatur) i 30 minutter til 10 timer (fortrinnsvis 1 time til 5 timer). En forbindelse som svarer til forbindelsen (VIc) hvori R<7>a er et hydrogenatom, fremstilles ved omsetning av forbindelsen (X) med vann og en forbindelse som svarer til forbindelsen (VIc) hvori R<7>a er en
C^-Cg-alkylgruppe, fremstilles ved omsetning av forbindelsen (X) med Ci-Cg-alkohol. Den således erholdte karboksylsyre kan forestres eller acyleres på lignende måte som i trinn E3 i den ovenfor angitte metode E.
Metode G er en metode for å fremstille forbindelsen (IVd) som svarer til forbindelsen (IVa) hvori R<*>a er et hydrogenatom .
Trinn Gl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (XII) og utføres ved beskyttelse av en hydroksylgruppe av forbindelsen med generell formel (XI). Omsetningen for beskyttelse av en hydroksylgruppe varierer avhengig av typen av beskyttende gruppe og utføres ved en reaksjon som er velkjent innen organisk syntesekjemi.
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe er en 5-eller 6-leddet, syklisk etergruppe, kan en hydroksylgruppe beskyttes ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med en umettet eter, slik som dihydrofuran, dihydropyran, 4-metoksy-dihydropyran og dihydrotiopyran i et inert løsningsmiddel
(fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran og halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid og kloroform) i nærvær av en syre (f.eks. en uorganisk syre, slik som saltsyre, svovelsyre og salpetersyre eller organiske syrer, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis saltsyre) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 5 timer (fortrinnsvis 1 time til 2 timer).
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe er en tri-Cj-C^-alkylsilylgruppe, en eventuelt substituert benzylgruppe eller en eventuelt substituert benzyloksykarbonyl-
i gruppe, utføres beskyttelsen av hydroksylgruppen ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med et halogenid, slik som tri-metylsilylklorid, trietylsilylklorid, t-butyldimetylsilylklorid, t-butyldimetylsilylbromid, benzylklorid, benzylbromid,
metylbenzylklorid, metoksybenzylklorid, fluorbenzylklorid, klorbenzylklorid, benzyloksykarbonylklorid, metylbenzyloksy-karbonylklorid, metoksybenzyloksykarbonylklorid, fluorbenzyl-oksykarbonylklorid og klorbenzyloksykarbonylklorid i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid
og kloroform, amider, slik som dimetylformamid og dimetylacetamid eller sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid) i nærvær av en base (fortrinnsvis alkalimetallhydrider, slik som litium-hydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid, eller aminer, slik som trietylamin, pyridin og N-metylmorfolin) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis 1 time til 20 timer).
Trinn G2 er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (XIII) og utføres ved halogenering eller sulfonering av forbindelsen (XII). Foreliggende trinn utføres på lignende måte som i trinn El i den ovenfor angitte metode
E.
Trinn G3 er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (XIV) og utføres ved omsetning av forbindelsen (XIII) med alkalimetallcyanider, slik som litiumcyanid, natriumcyanid og kaliumcyanid, eller alkalimetallazider, slik som litiumazid, natriumazid og kaliumazid i et inert løsnings-middel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran, amider, slik som dimetylformamid og dimetylacetamid, eller sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid) ved 0 °C til 200 °C (fortrinnsvis 50 °C til 150 °C) i 15 minutter til 20 timer (fortrinnsvis 30 minutter til 10 timer).
Trinn G4 er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (XV) og utføres ved reduksjon av forbindelsen (XIV). Foreliggende trinn utføres på lignende måte som det i trinn Dl i den ovenfor angitte metode D.
Trinn G5 er et trinn for å fremstille forbindelsen (IVd) og utføres ved eliminering av den hydroksybeskyttende gruppe fra forbindelsen (XV) og, om ønsket, ved beskyttelse av en aminogruppe.
Den hydroksybeskyttende gruppe elimineres ved en fremgangsmåte som vanligvis anvendes innen organisk syntese-kj emi.
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe er en 5-eller 6-leddet, syklisk etergruppe, en metoksybenzylgruppe eller en metoksybenzyloksykarbonylgruppe, elimineres den beskyttende gruppe ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med en syre. Foreliggende reaksjon utføres på lignende måte som elimineringsreaksjonen hvori den beskyttende gruppe for en gruppe, slik som aminogruppe etc, er en t-butylgruppe i trinn Al i den ovenfor angitte metode A.
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe er en trisubstituert silylgruppe, elimineres den beskyttende gruppe ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med en forbindelse som gir et fluoridanion, slik som tetrabutylammoniumfluorid i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som tetrahydrofuran og dioksan) ved -10 °C til 50 °C (fortrinnsvis 0 °C til 30 °C) i 2 timer til 24 timer (fortrinnsvis 10 timer til 18 timer).
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe er en eventuelt substituert benzylgruppe eller en eventuelt substituert benzyloksykarbonylgruppe, elimineres den beskyttende gruppe ved å underkaste den tilsvarende forbindelse katalytisk reduksjon. Foreliggende reaksjon utføres på lignende måte som elimineringsreaksjonen hvori den aminobeskyttende gruppe er en eventuelt substituert benzylgruppe i trinn Al i den ovenfor angitte metode A.
Reaksjonen for beskyttelse av en aminogruppe utføres på lignende måte som i trinn Cl i den ovenfor angitte metode
C.
Metode H er en metode for å fremstille en forbindelse med generell formel (IVe) innbefattet i forbindelsen (IVa).
Trinn Hl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (XVII) og utføres ved omsetning av en forbindelse med generell formel (XVI) med konsentrert ammoniakk ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 30 minutter til 20 timer (fortrinnsvis 1 time til 10 timer).
Trinn H2 er et trinn for å fremstille forbindelsen (IVe) og utføres ved reduksjon av forbindelsen (XVII). Foreliggende trinn utføres på lignende måte som trinn Dl i den ovenfor angitte metode D.
Metode I er en metode for å fremstille en forbindelse med generell formel (IVf) innbefattet i forbindelsen (IVa).
Trinn II er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (XVIIa) og utføres ved omsetning av en forbindelse med generell formel (XVIII) med konsentrert ammoniakk på lignende måte som trinn Hl i den ovenfor angitte metode H.
Trinn 12 er et trinn for å fremstille forbindelsen (IVf) og utføres ved reduksjon av forbindelsen (XVIIa). Foreliggende trinn utføres på lignende måte som trinn Dl i den ovenfor angitte metode D.
Metode J er en metode for å fremstille en forbindelse med generell formel (IVg) innbefattet i forbindelsen (IVa).
Trinn Jl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (XX) og utføres ved omsetning av en forbindelse med generell formel (XIX) med et oksidasjonsmiddel (f.eks. kromsyre-pyridin, dimetylsulfoksid-oksalylklorid, dimetylsulfoksid-klorgass, dimetylsulfoksid-trifluoreddiksyre-anhydrid og succinimidodimetylsulfoniumklorid, fortrinnsvis dimetylsulfoksid-oksalylklorid) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan og kloroform, amider, slik som dimetylformamid og dimetylacetamid, og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid) ved 0 °C til 50 °C (fortrinnsvis ved ca. romtemperatur) i 15 minutter til
20 timer (fortrinnsvis 30 minutter til 10 timer).
Trinn 32 er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (XXI) og utføres ved omsetning av forbindelsen (XX) med en forbindelse av formelen: (R<12>)3P<+>(CH2)q0H Ya"
(hvori q har samme betydning som definert ovenfor, R<12> betegner en C6-C10-arylgruppe, og Ya betegner et halogenatom) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran) i nærvær av en base (fortrinnsvis sterkt basiske aminer, slik som 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en og 1,8-diaza-bisyklo[5.4.0]undek-7-en og alkyllitium, slik som butyllitium) ved -20 °C til 150 °C (fortrinnsvis 0 °C til 100 °C) i 1 time til 10 dager (fortrinnsvis 5 timer til 7 dager).
Trinn J3 er et trinn for å fremstille forbindelsen (IVg) og utføres ved å underkaste forbindelsen (XXI) katalytisk reduksjon på lignende måte som i trinn Al i den ovenfor angitte metode A.
Metode K er en metode for å fremstille en forbindelse med generell formel (IVh) innbefattet i forbindelsen (IVa).
Trinn Kl er et trinn for å fremstille en forbindelse med generell formel (XlXa) og utføres ved reduksjon av en forbindelse med generell formel (VIc). Foreliggende trinn utføres på lignende måte som trinn Dl i den ovenfor angitte metode D.
Trinn K2 er et trinn for å fremstille forbindelsen (XXa) og utføres ved oksidasjon av forbindelsen (XlXa). Foreliggende trinn utføres på lignende måte som trinn Jl i metode
J.
Trinn K3 er et trinn for å fremstille forbindelsen
(IVh) og utføres ved omsetning av forbindelsen (XXa) med Grig-nard-reagens, slik som metylmagnesiumklorid og metylmagnesium-bromid i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som eter og tetrahydrofuran) ved -20 °C til 50 °C (fortrinnsvis
0 °C til 30 °C) i 10 minutter til 5 timer (fortrinnsvis 15 minutter til 2 timer).
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse i hver reaksjon fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle prosedyrer. Eksempelvis kan den ønskede forbindelse erholdes ved oppsamling av de utfelte krystaller ved filtrering; eller ved fjerning av uløselige bestanddeler, om nød-vendig, hvis reaksjonsblandingen inneholder uløselige bestanddeler, nøytralisering av reaksjonsløsningen, om nødvendig, hvis reaksjonsløsningen er sur eller alkalisk, ekstrahering med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking av det organiske lag og fordampning av det ekstraherende løsningsmiddel. Om nødvendig, kan den ønskede forbindelse ytterligere renses ved konvensjonelle prosedyrer, f.eks. omkrystallisering og kolonnekromatografi.
Utgangsforbindelsene (VI), (VII), (XI), (XVI) og (XVIII) er kjente eller fremstilles lett ved kjente prosedyrer (f.eks. Chem. Abst. 64, 3379f (1966), Chemische, Berichte 67, 1783 (1934), Chemische, Berichte, 71, 759 (1938), J. Am. Chem. Soc, 62, 2891 (1940), J. Am. Chem. Soc, 82, 3257 (1960), J. Am. Chem. Soc, 88, 3522 (1966), Tetrahedron, 21, 2725 (1965), Tetrahedron, 48, 9753 (1992), etc).
Utgangsforbindelsen (III) kan lett fremstilles ved omsetning av forbindelsen (IV) på lignende måte som i trinn B2 1 metode B.
Effekt av oppfinnelsen
Forbindelsen med generell formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge oppfinnelsen utviser en kraftig kollateral, kardilaterende effekt uten å forårsake uheldige bivirkninger, slik som hodepine, svimmelhet, takykardi eller skadelige effekter på fordøyelsessystemet, lever, ben etc, og gjennomgår ikke første-passeringseffekten. Den er derfor anvendbar som et terapeutisk middel og et forhindrende middel (fortrinnsvis et terapeutisk middel) for angina pectoris.
Industriell anvendelighet
I det tilfellet hvor forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse og et farmakologisk akseptabelt salt derav anvendes som et terapeutisk middel eller som et forhindrende middel mot angina pectoris, kan forbindelsen eller dens blanding med en egnet farmakologisk akseptabel eksipiens eller fortynningsmiddel administreres oralt eller parenteralt enten i form av en tablett, en kapsel, en granul, et pulver, en sirup eller som et injeksjonspreparat.
Disse preparater fremstilles ved kjente metoder under anvendelse av additiver, slik som eksipienser (f.eks. sukker-derivater, slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol; stivelsesderivater, slik som maisstivelse, most potetstivelse, a-stivelse, dekstrin og karboksymetylstivelse; cellulosederivater, slik som krystallinsk cellulose, lav-hydroksypropylsubstituert cellulose, hydroksypropylmetylcel-lulose, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulosekalsium og internt broet karboksymetylcellulosenatrium; gummiarabikum; dekstran; "Pullulan"; silisiumderivater, slik som lett silisiumsyreanhydrid, syntetisk aluminiumsilikat og magnesiummeta-silisiumsyrealuminat; fosfatderivater, slik som kalsiumfosfat; karbonatderivater, slik som kalsiumkarbonat; og sulfatderi-vater, slik som kalsiumsulfat), bindemidler (f.eks. de ovenfor angitte eksipienser; gelatin; polyvinylpyrrolidon; og "Macro-gol"); oppbrytende midler (f.eks. de ovenfor angitte eksipienser; kjemisk modifiserte stivelse-cellulosederivater, slik som crosscarmelosenatrium, natriumkarboksymetylstivelse og broet polyvinylpyrrolidon), smøremidler (f.eks. talkum; stearinsyre; og metallstearater, slik som kaliumstearat og magnesiumstearat; kolloidalt silika; vokser, slik som bivoks og spermasettvoks; borsyre; glykol; karboksylsyrer, slik som fumarsyre og adipinsyre; natriumkarboksylat, slik som natrium-benzoat; sulfater, slik som natriumsulfat; leucin; laurylsul-fater, slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat; silisiumsyrer, slik som silisiumsyreanhydrid og silisiumsyre-hydrat; og stivelsesderivater i de ovenfor angitte eksipienser), stabiliseringsmidler (f.eks. p-hydroksybenzoater, slik som metylparaben og propylparaben; alkoholer, slik som klor-butanol, benzylalkohol og fenyletylalkohol; benzalkonium-klorid; fenoler, slik som fenol og kresol; timerosal; eddik-syreanhydrid; og sorbinsyre); korrigeringsmidler (f.eks. søt-ningsmidler, surgjøringsmidler og parfymer som konvensjonelt anvendes), fortynningsmidler og løsningsmidler for injeksjons-midler (f.eks. vann, etanol og glyserol). Selv om dosen varierer avhengig av tilstanden og alderen til den pasient som skal behandles, administreres den fortrinnsvis 1 til 6 ganger daglig avhengig av tilstanden, og når det gjelder oral admin-istrering, er den nedre grense 1 mg hver gang (fortrinnsvis 5 mg), og den øvre grense er 1 000 mg (fortrinnsvis 300 mg) for en voksen pasient; og når det gjelder intravenøs adminis-trering, er den nedre grense 0,1 mg hver gang (fortrinnsvis 0,5 mg), og den øvre grense er 100 mg (fortrinnsvis 50 mg) for en voksen pasient.
Best måte for utøvelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vil i det etterfølgende bli beskrevet mer spesifikt ved hjelp av eksempler, referanseek-sempler, testeksempler og fremstillingseksempler, men oppfinnelsen er ikke begrenset dertil.
Eksempel 1
N- ftrans- 4- nitroksvmetvlsvkloheksvlmetvl1-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- vl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-32)
I 7 ml tørr benzen ble det suspendert 0,35 g (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre, og 0,42 ml oksalylklorid og noen få dråper dimetylformamid ble tilsatt ved romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av syrekloridet som en blekgul olje.
0,51 g trans-4-nitroksymetylsykloheksylmetylamin-hydroklorid ble suspendert i 10 ml tørt diklormetan, og
0,95 ml trietylamin og 5 ml av en løsning av syrekloridet i tørt diklormetan ble dråpevis tilsatt under omrøring og under isavkjøling og ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Løs-ningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som eluerende løsningsmiddel for å separere og rense og ble krystallisert fra eter under dannelse av 0,30 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 117-119 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 0,90-1,15 (4H, m), 1,40-1,60 (1H, m), 1,60-1,95 (5H, m), 3,14 (2H, m), 3,60-3,78 (2H, m), 4,20-4,38 (3H, m), 7,10 (1H, bs), 7,67 (1H, bs).
Eksempel 2
N- rcis- 4- nitroksvmetvlsvkloheksvlmetvn-( 4R)- 2- oksotiazolidin-4- vl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-32)
I 8 ml tørt tetrahydrofuran ble det suspendert 0,40 g (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 0,73 g cis-4-nitroksymetylsykloheksylmetylamin-hydroklorid, og 1,14 ml trietylamin og 0,70 ml difenylfosforsyreazid ble tilsatt under omrør-ing og under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 2/1). Den således erholdte, gule olje ble behandlet med eter under dannelse av 0,69 g av et blekgult, krystallinsk, fast materiale. Det blekgule, krystallinske, faste materiale ble oppløst i aceton, etylacetat ble tilsatt, acetonet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet fikk stå ved romtemperatur under dannelse av 0,44 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, søyleformet, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 94-96 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 1,30-1,65 (8H, m), 1,65-1,83 (1H, m), 1,87-2,05 (1H, m), 3,13-3,35 (2H, m), 3,60-3,76 (2H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 4,38 (2H, J=7Hz), 7,05-7,20 (1H, bm), 7,69 (1H, s).
Eksempel 3
N- 1" trans- 4-( 2- nitroksyetyl) sykloheksvlmetyll -( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-169)
I 20 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det suspendert 191 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 294 mg trans-4-(2-nitroksyetyl)sykloheksylmetylamin-hydroklorid, og 0,54 ml trietylamin og 0,28 ml difenylfosforsyreazid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 1/3) og ble omkrystallisert fra diklormetan-diisopropyleter under dannelse av 200 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 78-80 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,82-1,08 (4H, m), 1,25-1,90 (8H, m), 3,05-3,23 (2H, m), 3,66 (1H, dd, J=4,6Hz, J=ll,2Hz), 3,84 (1H, dd, J=8,6Hz, J=ll,2Hz), 4,32-4,40 (1H, m), 4,51 (2H, t, J=6,6Hz), 6,50-6,70 (2H, m).
Eksempel 4
N- rtrans- 4-( 3- nitroksypropyl) sykloheksylmetyl1-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- vl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-900)
898 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer med de som er angitt i eksempel 3, ved anvendelse av 908 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 1,30 g trans-4-(3-nitroksypropyl)sykloheksylmetylamin-hydroklorid.
Smp.: 110-112 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,80-1,08 (4H, m), 1,10-1,90 (10H, m), 3,05-3,25 (2H, m), 3,63 (1H, dd, J=4,5Hz, J=llHz), 3,81 (1H, dd, J=8,6Hz, J=llHz), 4,30-4,40 (1H, m), 4,43 (2H, t, J=6,7Hz), 6,45-6,70 (2H, m).
Eksempel 5
N- Ttrans- 4-( 1- nitroksyetyl) sykloheksvlmetyll-( 4R)- 2- oksotia-zolldln- 4- yl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-1201)
305 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 311 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 421 mg trans-4-(1-nitroksyetyl)sykloheksylmetylamin-hydroklorid.
Smp.: 85-87 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,25 (5H, m), 1,32 (3H, d, J=5,9Hz), 1,40-1,67 (2H, m), 1,70-1,97 (4H, m), 3,10-3,28 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J=4Hz, J=llHz), 3,82 (1H, dd, J=8,6Hz, J=llHz), 4,32-4,40 (1H, m), 4,86-5,00 (1H, m), 6,26 (1H, s), 6,48 (1H, bs).
Eksempel 6
N- rtrans- 1-( 4- nitroksvmetvlsykloheksyl) ety! 1-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-1192)
Den ønskede forbindelse, to isomerer (basert på et asymmetrisk karbonatom til hvilket metylgruppen er bundet), dvs. 110 mg av isomer A og 85 mg av isomer B, ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 300 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 400 mg trans-1-(4-nitroksymetylsykloheksyl)etylamin-hydroklorid.
Isomer A
Tynnsjiktskromatografi: Rf = 0,27 (fremkallende løs-ningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 1/2)
Smp.: 147-150 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,92-1,20 (4H, m), 1,13 (3H, d, J=6,6Hz), 1,30-1,95 (6H, m), 3,63 (1H, dd, J=4,6Hz, J=llHz), 3,80 (1H, dd, J=8,6Hz, J=llHz), 3,89 (1H, dd, J=6,6Hz, J=16Hz), 4,27 (2H, d, J=6,6Hz), 4,30-4,42 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=8,6Hz), 6,54 (1H, s).
Isomer B
Tynnsjiktskromatografi: Rf = 0,14 (fremkallende løs-ningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 1/2)
Smp.: 131-133 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,92-1,20 (4H, m), 1,14 (3H, d, J=6,6Hz), 1,25-1,96 (6H, m), 3,60 (1H, dd, J=4Hz, J=llHz), 3,84 (1H, dd, J=8,6Hz, J=llHz), 3,87-4,00 (1H, m), 4,33 (2H, d, J=6,6Hz), 4,30-4,40 (1H, m), 6,06 (1H, s), 6,24 (1H, d, J=8,6Hz).
Eksempel 7
N- r trans- 4-( 1- metyl- 2- nitroksyetyl) sykloheksvlmetyl1 -( 4R)- 2-oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-1210) 91 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som en fargeløs olje under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 76,9 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 110 mg trans-4-(l-metyl-2-nitroksyetyl)sykloheksylmetylamin-hydroklorid.
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,78-1,45 (6H, m), 0,89 (3H, d, J=6,9Hz), 2,94 (2H, t, J=6,2Hz), 3,25-3,40 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J=8,5Hz, J=llHz), 4,22-4,40 (2H, m), 4,45-4,57 (1H, m), 8,00 (1H, t, J=5,6Hz), 8,25 (1H, s).
Eksempel 8
N- ftrans- 2-( 4- nitroksymetylsykloheksyl) etyl1-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-65)
221 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer med de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 152 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 205 mg trans-2-(4-nitroksymetylsykloheksyl)etylamin-hydroklorid.
Smp.: 82-84 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,55 (7H, m), 1,62-1,90 (5H, m), 3,20-3,43 (2H, m), 3,64 (1H, d, d, J=4,6Hz, J=llHz), 3,79 (1H, dd, J=8,6Hz, J=llHz), 4,27 (2H, d, J=6,4Hz), 4,30-4,40 (1H, m), 6,71 (1H, t, J=5,3Hz), 7,05 (1H, s).
Eksempel 9
N- r trans- 2- r 4-( 3- nitroksypropyl) sykloheksyl1 etyl1 -( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-207) 83 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer med de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 98,6 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 149 mg trans-2-[4-(3-nitroksypropyl)sykloheksyl]etylamin-hydroklorid.
Smp.: 101-103 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,75-0,98 (4H, m), 1,10-1,38 (6H, m), 1,60-1,80 (6H, m), 3,05-3,17 (2H, m), 3,20-3,38 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J=8,3Hz, J=llHz), 4,17-4,28 (1H, m), 4,49 (2H, t, J=6,6Hz), 7,99 (1H, t, J=5,4Hz), 8,25 (1H, s).
Eksempel 10
N-( 3- nitroksymetylsykloheksyl)-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- yl- kar-boksamid (eksempelforbindelse nr. 1-669)
Den ønskede forbindelse, to isomerer, dvs. 301 mg av isomer A og 231 mg av isomer B, ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 1,05 g (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 1,67 g 3-nitroksymetylsykloheksylamin-hydroklorid.
Isomer A
Tynnsjiktskromatografi: Rf = 0,52 (fremkallende løs-ningsmiddel : etylacetat)
Smp.: 173-177 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 0,90-1,50 (4H, m), 1,72-2,10 (5H, m), 3,60-3,90 (3H, m), 4,22-4,40 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=7,9Hz), 7,59 (1H, s).
Isomer B
Tynnsjiktskromatografi: Rf = 0,43 (fremkallende løs-ningsmiddel : etylacetat)
Smp.: 141-143 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 0,88-1,52 (4H, m), 1,70-2,25 (5H, m), 3,60-3,90 (3H, m), 4,22-4,35 (3H, m), 6,92 (1H, d, J=7,6Hz), 7,50 (1H, s).
Eksempel 11
N-( 4- nitroksymetylsykloheksyl)-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- yl- kar-boksamid (eksempelforbindelse nr. 1- 1)
602 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer med de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 486 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 837 mg 4-nitroksymetylsykloheksylamin-hydroklorid.
Smp.: 124-126 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMSO) 6 ppm: 1,15-2,00 (9H, m), 3,60-3,77 (2H, m), 3,98-4,13 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,37 (2H, d, J=6,7Hz), 6,86 (1H, d, J=6,9Hz), 7,73 (1H, s).
Eksempel 12
N-( trans- 2- nitroksvmetylsykloheksylmetyl)-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- yl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-633)
319 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer med de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 397 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 541 mg trans-2-nitroksymetylsykloheksylmetylamin-hydroklorid.
Smp.: 108-111 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,00-1,35 (4H, m), 1,40-1,90 (6H, m), 3,22-3,50 (2H, m), 3,63 (1H, dd, J=5,3Hz, J=10,6Hz), 3,81 (1H, dd, J=8,6Hz, J=10,6Hz), 4,32-4,60 (3H, m), 6,68 (1H, bs), 6,76 (1H, s).
Eksempel 13
N-( cis- 2- nitroksymetylsykloheksylmetyl)-( 4R)- 2- oksotiazolidin-4- vl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-633) 61 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer med de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 480 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 570 mg cis-2-nitroksymetylsykloheksylmetylamin-hydroklorid.
Smp.: 74-77 <6>C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,80-1,70 (8H, m), 1,88-2,06 (1H, m), 2,06-2,22 (1H, m), 3,13-3,50 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,30-4,62 (3H, m), 6,75 (1H, s), 6,84 (1H, s).
Eksempel 14
N-( 3- nitroksvmetvlsvkloheksvlmetvl)-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4-yl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-681)
850 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje under anvendelse av lignende prosedyrer med de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 490 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 890 mg 3-nitroksymetylsykloheksylmetylamin-hydroklorid.
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 0,60-1,10 (2H, m), 1,20-1,93 (7,5H, m), 2,05-2,20 (0,5H, m), 3,06-3,40 (2H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 3,75-3,87 (1H, m), 4,20-4,45 (3H, m), 6,70-7,05 (2H, m).
Eksempel 15
N-( 2- nitroksymetylsyklopentyl)-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- vl- kar-boksamid (eksempelforbindelse nr. 1-525)
Den ønskede forbindelse, to isomerer, dvs. 153 mg av isomer A og 88 mg av isomer B, ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 294 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 471 mg 2-nitroksymetylsyklopentylamin-hydroklorid erholdt i referanseeksempel 79.
Isomer A
Tynnsjiktskromatografi: Rf = 0,57 (fremkallende løs-ningsmiddel : etylacetat)
Smp.: 109-111 °C
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 1,40-2,10 (6H, m), 2,40-2,58 (1H, m), 3,69 (2H, d, J=7,3Hz), 4,23-4,60 (4H, m), 7,04 (1H, d, J=7,9Hz), 7,82 (1H, s).
Isomer B
Tynnsjiktskromatografi: Rf = 0,49 (fremkallende løs-ningsmiddel : etylacetat)
Smp.: 103-105 °C
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 1,40-2,10 (6H, m), 2,40-2,57 (1H, m), 3,70 (2H, d, J=6,6Hz), 4,20-4,35 (2H, m), 4,25-4,58 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,9Hz), 7,67 (1H, s).
Eksempel 16
N-( 2- nltroksymetylsvklopentvl)-( 4R)- 2- oksotiazolidin- 4- yl- kar-boksamid (eksempelforbindelse nr. 1-525)
Den ønskede forbindelse, to isomerer, dvs. 148 mg av isomer A og 209 mg av isomer B, ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 444 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 532 mg 2-nitroksymetylsyklopentylamin-hydroklorid erholdt i referanseeksempel 81.
Isomer A
Tynnsjiktskromatograf!: Rf = 0,27 (fremkallende løs-ningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 1/2)
Smp.: 96-98 °C
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 1,20-2,25 (7H, m), 3,58-3,76 (2H, m), 3,95-4,17 (1H, m), 4,23-4,35 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J=7,3Hz, J=10,6Hz), 4,55 (1H, dd, J=6Hz, J=10,6Hz), 7,22 (1H, d, J=7,4Hz), 7,54 (1H, s).
Isomer B
Tynnsjiktskromatograf!: Rf = 0,18 (fremkallende løs-ningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 1/2)
Smp.: 118-120 °C
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMSO) 6 ppm: 1,36-2,25 (7H, m), 3,68 (2H, d, J=6,2Hz), 3,97-4,15 (1H, m), 4,23-4,35 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J=7,2Hz, J=10,5Hz), 4,55 (1H, dd, J=5,9Hz, J=10,5Hz), 7,23 (1H, d, J=7,5Hz), 7,53 (1H, s).
Eksempel 17
N- T4-( 4- nitroksybutyl) sykloheksvlmetyll-( 4R)- 2- oksotiazolidin-4- yl- karboksamid (eksempelforbindelse nr. 1-1224) 44 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av 32,4 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidinkarboksylsyre og 49 mg 4- (4-nitroksybutyl) sykloheksylmetylamin-hydroklorid.
Smp.: 90-93 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,80-1,05 (4H, m), 1,05-2,05 (12H, m), 3,06-3,30 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J=4,5Hz, J=ll,3Hz), 3,82 (1H, dd, J=8,6Hz, J=ll,3Hz), 4,30-4,40 (1H, m), 4,45 (2H, t, J=6,6Hz), 6,33-6,60 (2H, m), 6,86 (1H, d, J=6,9Hz), 7,73 (1H, s).
Eksempel 18
N-( 5- nltroksvmetvl- 2- piperidinylmetvl)-( 4R)- 2- oksotiazolidin-4- yl- karboksamid- hydroklorid (eksempelforbindelse nr. 1-1040)
I 40 ml tørt tetrahydrofuran og 20 ml tørt dimetylformamid ble det suspendert 224 mg (4R)-2-okso-4-tiazolidin-karboksylsyre og 350 mg 5-nitroksymetyl-2-piperidylmetylamin-dihydroklorid, og 0,94 ml trietylamin og 0,188 ml dietylcyan-fosfat ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,463 ml di-t-butyldikarbonat og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 2,0 ml di-t-butyldikarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 30 °C i 1,5 time. De uløselige bestanddeler ble filtrert, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset under anvendelse av silikagelkolon-nekromatograf i (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 2/3 - 1/6), og fraksjonen med en Rf på 0,14 ved tynn-sj iktskromatograf! (fremkallende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 1/2) ble oppsamlet ved separering. Det således erholdte skum ble oppløst i 5,0 ml 4 N saltsyre-dioksan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til blandingen ble det tilsatt 20 ml eter, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 40 mg av den ønskede forbindelse som et blekgult, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 95-99 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,20-1,50 (2H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,65-3,20 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,28-4,38 (1H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,40 (1H, bs).
Referanseeksempel 1
Trans- 4- N- t- butoksvkarbonylaminometvlsvkloheksylkarboksylsyre
I 50 ml vann ble det oppløst 5,0 g trans-4-amino-metylsykloheksylkarboksylsyre, og 6,6 ml trietylamin ble tilsatt. En løsning av 11,2 ml di-tert.-butyldikarbonat i 20 ml dioksan ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Dioksanet ble destillert fra under redusert trykk, og en vandig sitronsyre-løsning ble tilsatt til den resulterende, vandige løsning for å justere pH til 4,0. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktene ble vasket med en mettet, vandig natrium-kloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av et farge-løst, krystallinsk, fast materiale. Isopropyleter ble tilsatt til det krystallinske, faste materiale, og det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket under dannelse av 7,0 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 126-128 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,05 (2H, m), 1,30-1,60 (9H, m), 1,75-1,92 (2H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,18-2,35 (1H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 4,60 (1H, bs).
Referanseeksempel 2
Trans- 4- N- t- butoksykarbonvlaminometyl- l- hydroksvmetylsyklohek-san
I 60 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det oppløst 5,0 g av forbindelsen ifølge referanseeksempel 1, og 1 M løs-ning av 22,0 ml litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En overskuddsmengde av natriumsulfatdekahydrat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, uløselige bestanddeler ble filtrert fra, og filtratet ble underkastet destillasjon under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra. Det således erholdte residuum ble renset ved silikagelkolonnekro-matograf! under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (2:1) som eluerende løsningsmiddel, under dannelse av 1,4 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 88-89 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,05 (4H, m), 1,25-1,52 (11H, m), 1,75-1,90 (4H, m), 2,98 (2H, t, J=6,4Hz), 3,45
(2H, d, J=6,2Hz), 4,61 (1H, bs).
Referanseeksempel 3
Trans- 4- N- t- butoksykarbonylaminometyl- l- nitroksymetylsyklohek-san
Til 24 ml vannfritt acetonitril ble det tilsatt 1,3 g nitroniumtetrafluorborat og 1,19 g 2,4,6-kollidin under omrør-ing og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 0,5 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,2 g av forbindelsen ifølge referanseeksempel 2, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 70 minutter. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, etylacetat ble tilsatt til residuet, og de uløselige bestanddeler ble filtrert fra. Residuet erholdt ved destillasjon av løs-ningsmidlet under redusert trykk, ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (9:1) som eluerende løsningsmiddel, under dannelse av 1,09 g av den ønskede forbindelse som et blekgult, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 65-67 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,13 (4H, m), 1,44 (10H, s), 1,60-1,95 (5H, m), 2,98 (2H, t, J=6,4Hz), 4,27 (2H, d, J=6,4Hz), 4,59 (1H, bs).
Referanseeksempel 4
Trans- 4- nitroksvmetvlsvkloheksvlmetvlamin- hydroklorid
1,1 g av forbindelsen fra referanseeksempel 3 ble oppløst i 15 ml 4 N saltsyre/dioksanløsning og ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det utfelte, krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket suksessivt med dioksan og eter. Krystallene ble ytterligere vasket med etanol og eter og tørket under dannelse av 0,25 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 166-168 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,85-1,10 (4H, m), 1,45-1,90 (6H, m), 2,62 (2H, d, J=6,8Hz), 4,37 (2H, d, J=6,5Hz), 8,06 (3H, bs).
Referanseeksempel 5
Dimetvl- cis- 1. 4- sykloheksandikarboksvlat
I 30 ml metanol ble det oppløst 3,0 g cis-1,4-syklo-heksandikarboksylsyre, og 33,0 ml av en trimetylsilyldiazo-metanløsning (2 M heksanløsning) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk stå ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket suksessivt med en vandig natrium-bikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 3,46 g av den ønskede forbindelse som en gul olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,60-1,98 (8H, m), 2,40-2,55 (2H, m), 3,68 (6H, m).
Referanseeksempel 6
Monometvl- cis- 1. 4- sykloheksandikarboksvlat
I 35 ml metanol ble det oppløst 3,46 g dimetyl-cis-1,4-sykloheksandikarboksylat, og 17,3 ml 1 N vandig natrium-hydroksidløsning ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og den erholdte, vandige løsning ble vasket med etylacetat. pH på blandingen ble justert til 1 med fortynnet saltsyre under isavkjøling, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av et fargeløst, krystallinsk, fast materiale. Isopropyleter ble tilsatt til det krystallinske, faste materiale, og det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 1,76 g av den ønskede forbindelse som et blekgult, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 91-93 °C
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 1,60-2,00 (8H, m), 2,42-2,52 (2H, m), 3,67 (3H, s).
Referanseeksempel 7
Ci s- 4- karbamovlsykloheksankarboksy1syre
I 55 ml konsentrert, vandig ammoniakk ble det oppløst 5,29 g monometyl-cis-1,4-sykloheksankarboksylat, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 6 dager. pH på blandingen ble justert til 1 med konsentrert saltsyre under isavkjøling, og det utfelte, krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann under dannelse av et brunt, krystallinsk, fast materiale. Det krystallinske, faste materiale ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 2,96 g av den ønskede forbindelse som et blekgult, sølvfarget, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 209-211 °C
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 1,30-1,80 (6H, m), 1,80-1,96 (2H, m), 2,05-2,22 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 6,67 (1H, s), 7,17 (1H, s), 12,09 (1H, s).
Referanseeksempel 8
Cis- 4- N- t- butoksykarbonylaminometyl- l- hydroksvmetvlsvkloheksan
I 35 ml tetrahydrofuran ble det suspendert 3,40 g cis-4-karbamoylsykloheksankarboksylsyre, og 50,0 ml 1 M litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ble tilsatt under om-røring og under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og ble oppvarmet under tilbakeløpskjøl-ing og under omrøring i 1 time. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 13,0 g natriumsulfatdekahydrat under omrøring og under isavkjøling for å dekomponere overskuddet av litiumaluminiumhydrid. De uløselige bestanddeler ble fraskilt ved filtrering under anvendelse av "Celite", og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løs-ningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i 30 ml metanol, 3,0 ml di-t-butyldikarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og det således erholdte residuum ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 2/1) under dannelse av et fargeløst, krystallinsk, fast materiale. Isopropyleter ble tilsatt til det krystallinske, faste materiale, og et krystallinsk, fast materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 1,69 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 93-95 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,28-1,75 (20H, m), 3,07 (2H, t, J=6,6Hz), 3,53 (2H, d, J=4,6Hz), 4,56 (1H, bs).
Referanseeksempel 9
Cis- N- t- butoksykarbonyl- 4- nitroksymetylsykloheksylmetylamin
1,40 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et blekgult, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer med de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 1,60 g cis-4-N-t-butoksykarbonylaminometyl-l-hydroksymetylsykloheksan og 1,05 g nitroniumtetrafluorborat.
Smp.: 64-66 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,25-1,75 (18H, m), 1,88-2,02 (1H, m), 3,08 (2H, t, J=6,6Hz), 4,36 (2H, d, J=7,3Hz), 4,54 (1H, bs).
Referanseeksempel 10
Cis- 4- nitroksymetylsvkloheksylmetylamin- hydroklorid
0,94 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer med de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 1,40 g cis-N-t-butoksykarbonyl-4-nitroksymetylsykloheksylmetylamin og 14,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 181-182 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,25-1,75 (18H, m), 1,88-2,02 (1H, m), 3,08 (2H, t, J=6,6Hz), 4,36 (2H, d, J=7,3Hz), 4,54 (1H, bs).
Referanseeksempel 11
Trans- N- t- butoksykarbonyl- 4-( 2- diazoacetyl) svkloheksvlmetvl-amin
I 60 ml tørt tetrahydrofuran ble det oppløst 3,00 g trans-4-N-t-butoksykarbony1aminomety1sykloheksankarboksy1syre, og 1,28 ml N-metylmorfolin og 1,51 ml isobutylklorformiat ble tilsatt ved -20 °C, og den resulterende blanding ble omrørt ved -20 °C i 2 timer. Det utfelte saltsyresalt av N-metylmorfolin ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble tilsatt til 200 ml av en løsning av diazometan i eter erholdt fra 7,0 g N-nitrosometylurea ved -20 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20 °C i 2 timer og ble ytterligere omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under dannelse av et blekgult, krystallinsk, fast materiale. Det krystallinske, faste materiale ble omkrystallisert fra isopropyleter under dannelse av 948 mg av den ønskede forbindelse som et blekgult, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 106-107 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,07 (2H, m), 1,30-1,55 (12H, m), 1,78-1,96 (4H, m), 2,05-2,37 (1H, m), 2,98 (2H, t, J=7,4Hz), 4,59 (1H, bs), 5,26 (1H, s).
Referanseeksempel 12
Metyl- trans- 4- N- t- butoksykarbonylaminometylsykloheksylacetat
I 30 ml metanol ble det oppløst 923 mg trans-N-t-butoksykarbonyl-4-(2-diazoacetyl)sykloheksylmetylamin, og 5,0 ml av en løsning av 128 mg sølvacetat i trietylamin ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 25 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml av en mettet, vandig natriumkloridløsning, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter og filtrert under anvendelse av "Celite". Filtratet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket suksessivt med en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekroma-tograf i (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 4/1) under dannelse av et fargeløst, krystallinsk, fast materiale. Det krystallinske, faste materiale ble omkrystallisert fra isopropyleter under dannelse av 796 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst, nålformet, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 53-55 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,12 (4H, m), 1,25-1,58 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,63-1,88 (5H, m), 2,20 (2H, d, J=6,7Hz), 2,96 (2H, t, J=6,4Hz), 3,66 (3H, s), 4,65 (1H, bs).
Referanseeksempel 13
Trans- N- t- butoksykarbonyl- 4-( 2- hydroksvetyl ) sykloheksylmetylamin
I 10 ml etanol og 7,0 ml tetrahydrofuran ble det opp-løst 796 mg metyl-trans-4-N-t-butoksykarbonylaminometylsykloheksylacetat, og 1,55 g vannfritt kalsiumklorid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt under isavkjøling i 1 time, og 530 mg natriumborhydrid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, ved romtemperatur i 1 time og 25 minutter og ytterligere ved 40-45 °C i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5,0 ml aceton, og blandingen ble omrørt i 1 time og filtrert under anvendelse av "Celite". Filtratet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmid-del: sykloheksan/etylacetat = 3/1) under dannelse av et far-geløst, krystallinsk, fast materiale. Det krystallinske, faste materiale ble omkrystallisert fra heksan under dannelse av 619 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 78-80 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,83-1,05 (4H, m), 1,25-1,55 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,65-1,88 (4H, m), 2,59 (1H, s), 2,95 (2H, t, J=6,3Hz), 3,66 (2H, t, J=6,7Hz), 4,84 (1H, bs).
Referanseeksempel 14
Trans- N- t- butoksykarbonyl- 4-( 2- nitroksyetyl) sykloheksylmetylamin
437 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, nålformet, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 574 mg trans-N-t-butok-
sykarbonyl-4-(2-hydroksyetyl)sykloheksylmetylamin og 418 mg nitroniumtetrafluorborat.
Smp.: 60-61 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,82-1,05 (4H, m), 1,25-1,50 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,62 (2H, q, J=6,6Hz, J=13,2Hz), 1,70-1,88 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 4,49 (2H, t, J=7,6Hz), 4,65-4,85 (1H, bs).
Referanseeksempel 15
Trans- 4-( 2- nitroksvetvl) sykloheksylmetylamin- hvdroklorid
298 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et blekgult, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 437 mg trans-N-t-butoksykarbonyl-4-(2-nitroksy)etylsykloheksylmetylamin og 2,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 175-176 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDCl3+d6-DMS0) 6 ppm: 0,85-1,12 (4H, m), 1,20-2,02 (8H, m), 2,65-2,88 (2H, m), 4,49 (2H, t, J=6,7Hz), 8,20-8,60 (3H, bs).
Referanseeksempel 16
Trans- N- t- butoksykarbonvl- 4- metansulfonyloksymetylsykloheksyl-metylamin
I 500 ml tørt diklormetan ble det oppløst 10,0 g trans-4-N-t-butoksykarbonylaminometyl-l-hydroksymetylsykloheksan, og 14,3 ml trietylamin og 14,3 g metansulfonsyreanhydrid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 50 minutter. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket suksessivt med en vandig sitronsyreløsning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av et fargeløst, krystallinsk, fast materiale. Isopropyleter ble tilsatt til det krystallinske, faste materiale, og det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 13,24 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 105-107 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,83-1,13 (4H, m), 1,30-1,53 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,60-1,94 (5H, m), 2,88-3,10 (2H, m), 3,00 (3H, s), 4,03 (2H, d, J=6,6Hz), 4,59 (1H, bs).
Referanseeksempel 17
Trans- N- t- butoksvkarbonvl- 4- iodmetvlsvkloheksvlmetvlamin
I 130 ml vannfritt aceton ble det oppløst 13,24 g trans-N-t-butoksykarbonyl-4-metansulfonyloksymetylsykloheksyl-metylamin, og 12,32 g natriumjodid ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og 45 minutter. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket suksessivt med en vandig natriumtiosulfatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 4/1) under dannelse av et blekgult, krystallinsk, fast materiale. Det krystallinske, faste materiale ble omkrystallisert fra heksan under dannelse av 13,67 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 81-83 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,83-1,10 (4H, m), 1,25-1,52 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,67-2,02 (4H, m), 2,98 (2H, t, J=6,4Hz), 3,10 (2H, d, J=6,4Hz), 4,58 (1H, bs).
Referanseeksempel 18
Dietvl- trans- 4- N- t- butoksvkarbonvlaminometvlsykloheksvlmetvl-malonat
I 10 ml vannfritt dimetylformamid ble det oppløst 0,856 ml dietylmalonat, og 123,5 mg natriumhydrid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,0 g trans-N-t-butoksykarbonyl-4-jodmetylsyk-loheksylmetylamin, og blandingen ble oppvarmet under omrøring til en indre temperatur på 70 °C i 1 time og 30 minutter. Etter at blandingen fikk stå ble en overskuddsmengde av en vandig ammoniumkloridløsning tilsatt, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket med en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 4/1) under dannelse av 946 mg av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,78-1,08 (4H, m), 1,10-1,60 (8H, m), 1,44 (9H, s), 1,65-1,90 (6H, m), 2,95 (2H, t, J=6,3Hz), 3,44 (1H, t, J=7,8Hz), 4,10-4,35 (4H, m), 4,59 (1H, bs).
Referanseeksempel 19
Trans- 3-( 4- N- t- butoksykarbonvlaminometylsykloheksyl) propion-svre
I 110 ml metanol ble det oppløst 11,64 g dietyl-trans-4-N-t-butoksykarbonylaminometylsykloheksylmetylmalonat, og 80,0 ml 10% vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer og 10 minutter. Metanolen ble destillert fra under redusert trykk, og en vandig sitronsyreløs-ning ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling for å justere pH på blandingen til 4, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt mag-nesiumsulf at, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. De erholdte krystaller ble suspendert i 180 ml xylen og ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 time. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, en blandet løsning av heksan og en liten mengde isopropyleter ble tilsatt til det erholdte, krystallinske materiale, og det krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 6,88 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 90-92 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,82-1,05 (4H, m), 1,13-2,00 (8H, m), 1,44 (9H, s), 2,36 (2H, t, J=7,6Hz), 2,96 (2H, t, J=6,3Hz), 4,60 (1H, bs).
Referanseeksempel 20
Trans- 3-( 4- N- t- butoksvkarbonylamlnometvlsvkloheksvl) propanol
I 10 ml tørt tetrahydrofuran ble det oppløst 1,0 g trans-3-(4-N-t-butoksykarbonylaminometylsykloheksyl)propion-syre, og 0,54 ml trietylamin og 0,15 ml isobutylklorformiat ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. De uløselige bestanddeler ble fraskilt ved filtrering under anvendelse av "Celite", og filtratet ble dråpevis tilsatt til 5 ml av en vandig løsning av 0,40 g natriumborhydrid under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml aceton, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Vann og etylacetat ble tilsatt til residuet, og etylacetatlaget ble fraskilt, vasket med en vandig natrium-kloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, under dannelse av et fargeløst, krystallinsk, fast materiale. Det krystallinske, faste materiale ble omkrystallisert fra en blandet løsning av heksan og en liten mengde isopropyleter under dannelse av 763 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 76-80 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,80-1,05 (4H, m), 1,05-1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,96 (2H, t, J=6,3Hz), 3,63 (2H, t, J=6,5Hz), 4,59 (1H, bs).
Referanseeksempel 21
Trans- N- t- butoksvkarbonvl- 4- ( 3- ni troksypropyl ) svkloheksvl-met<y>lamin
2,20 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, nålformet, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 4,0 g trans-3-(4-N-t-
butoksykarbonylaminometylsykloheksyl)propanol og 2,87 g nitroniumtetrafluorborat.
Smp.: 94-95 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,78-1,02 (4H, m), 1,07-1,55 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,65-1,88 (6H, m), 2,97 (2H, t, J=6,4Hz), 4,43 (2H, d, J=6,8Hz), 4,58 (1H, bs).
Referanseeksempel 22
Trans- 4- ( 3- ni troksypropyl) sykloheksvlmetylamin- hydroklorid
1,57 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 2,19 g trans-N-t-butoksykarbonyl-4-(3-nitroksypropyl)sykloheksylmetylamin og 20,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 174-180 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,75-1,02 (4H, m), 1,05-1,30 (3H, m), 1,35-1,87 (7H, m), 2,62 (2H, d, J=6,5Hz), 4,50 (2H, t, J=6,6Hz), 7,85-8,20 (3H, bs).
Referanseeksempel 23
Trans- 4- benzyloksyrnetyl- 1- hydroksymetylsykloheksan
I 10 ml tetrahydrofuran ble det suspendert 1,51 g natriumhydrid (55% innhold), og en løsning av 5,0 g trans-1,4-dihydroksymetylsykloheksan oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 3,79 ml benzylbromid under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt under isavkjøling i 1 time og ytterligere ved romtemperatur over natten. De uløselige bestanddeler ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, 10% vandig saltsyreløsning, en vandig natriumkloridløsning og en vandig natriumbikarbonatløsning og ble tørket over vannfritt magnes-iumsulf at. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 20/1 - 5/1) under dannelse av 1,75 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,08 (4H, m), 1,18-1,30 (1H, m), 1,35-1,68 (2H, m), 1,72-1,95 (4H, m), 3,29 (2H, d, J=6,6Hz), 3,46 (2H, t, J=5,3Hz), 4,50 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m).
Referanseeksempel 24
Trans- 4- benzyloksymety1sykloheksylaldehyd
En løsning av 60 ml vannfritt diklormetan og 1,33 ml dimetylsulfoksid ble avkjølt i et tørris-acetonbad, og 1,30 ml oksalylklorid ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. En løsning av 1,75 g trans-4-benzyloksymetyl-l-hydroksymetylsykloheksan oppløst i 10 ml vannfritt diklormetan, ble dråpevis tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer og 45 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5,2 ml trietylamin ved samme temperatur, og tørris-ace-tonbadet ble fjernet, og temperaturen på blandingen gikk grad-vis tilbake til 0 °C, og en overskuddsmengde av en vandig am-moniumkloridløsning ble tilsatt. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, og den resulterende blanding ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, 10% vandig saltsyreløsning, en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning. Blandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/- etylacetat = 40/1 - 20/1) under dannelse av 1,47 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,95-1,14 (2H, m), 1,20-1,39 (2H, m), 1,50-1,70 (1H, m), 1,90-2,08 (4H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,30 (2H, d, J=5,9Hz), 4,50 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m), 9,62 (1H, d, J=l,3Hz).
Referanseeksempel 25
Trans- 4- benzyloksymetyl- l-( 1- hydroksyetyl) svkloheksan
I 50 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,27 g trans-4-benzyloksymetylsykloheksylaldehyd, og 6,7 ml metylmagnesium-bromid (0,9 M tetrahydrofuranløsning) ble dråpevis tilsatt mens blandingen ble avkjølt i et tørris-acetonbad, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 11,0 ml 10% vandig eddiksyreløsning, og ytterligere 200 ml etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, 10% vandig saltsyreløsning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 5/1 - 4/1) under dannelse av 807 mg av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,90-1,15 (4H, m), 1,20 (3H, d, J=5,9Hz), 1,20-2,05 (7H, m), 3,32 (2H, d, J=6,6Hz), 3,52-3,68 (1H, m), 4,54 (2H, s), 7,25-7,48 (5H, m).
Referanseeksempel 26
Trans- 4- benzyloksymetvl- l-( 1- t- butvldimetvlsilvloksvetvl )-svkloheksan
I 50 ml tørt dimetylsulfoksid ble det oppløst 2,0 g trans-4-benzyloksymetyl-l-(1-hydroksyetyl)sykloheksan, og 2,24 ml trietylamin og 1,88 g t-butyldimetylsilylklorid ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og 50 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, og blandingen ble vasket suksessivt med en vandig sitronsyreløsning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumbikarbonatløs-ning og en vandig natriumkloridløsning. Blandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silika-gelkolonnekromatograf i (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 50/1) under dannelse av 2,76 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, S), 0,80-1,30 (4H, m), 0,88 (9H, s), 1,08 (3H, d, J=6,6Hz), 1,45-1,90 (6H, m), 3,27 (2H, d, J=6,6Hz), 3,45-3,60 (1H, m), 4,50 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m).
Referanseeksempel 27
Trans- 4- hvdroksymetyl- l-( 1- t- butvldlmetvlsilyloksvetvl ) svkloheksan
I 50 ml tørr etanol ble det oppløst 2,7 g trans-4-benzyloksymetyl-l-( 1-t-butyldimetylsilyloksyetyl )sykloheksan, og 2,0 g 10% palladlum-karbon ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 9 timer og 50 minutter under omrøring under en hydrogenstrøm. Ytterligere 2,0 g 10% palladium-karbon ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 4 timer og 15 minutter under omrøring under en hydrogenstrøm. Etter fullførelse av reaksjonen ble palladium-karbon fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 1,85 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,03 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,70-1,95 (11H, m), 0,88 (9H, s), 1,09 (1,5H, d, J=6Hz), 1,13 (1,5H, d, J=6Hz), 3,45 (2H, d, J=6Hz), 3,50-3,62 (1H, m).
Referanseeksempel 28
Trans- 4-( 1- t- butvldime tylsilyloksve tvi) sykloheksylmetylmetan-sulfonat
I 50 ml tørt diklormetan ble det oppløst 1,85 g trans-4-hydroksymetyl-l-( 1-t-butyldimetylsilyloksyetyl )sykloheksan og 1,89 g trietylamin, og 1,77 g metansulfonsyreanhydrid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 35 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, og den resulterende blanding ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, en vandig sitronsyreløsning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning. Blandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolon-nekromatograf i (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 5/1) under dannelse av 2,01 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,94-1,30 (5H, m), 1,08 (3H, d, J=6,6Hz), 1,50-1,95 (5H, m), 2,99 (3H, s), 3,50-3,62 (1H, m), 4,03 (2H, d, J=6,6Hz).
Referanseeksempel 29
Trans- 4- azidometyl- l-( 1- t- butyldimetylsilyloksyetyl) sykloheksan
I 50 ml tørt dimetylformamid ble det suspendert 2,0 g trans-4-(1-t-butyldimetylsilyloksyetyl)sykloheksylmetylmetan-sulfonat og 1,85 g natriumazid, og den resulterende blanding ble omrørt ved 110 °C i 45 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, og blandingen ble vasket tre ganger med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 1,7 g av den ønskede forbindelse som en blekgul olje. Denne olje ble anvendt for den etterfølgende reaksjon uten rensing.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,90-1,28 (5H, m), 1,08 (3H, d, J=6,6Hz), 1,40-1,94 (5H, m), 3,12 (2H, d, J=6,6Hz), 3,48-3,62 (1H, m).
Referanseeksempel 30
Trans- N- t- butoksvkarbonyl- 4-( l- t- butyldimetvlsilyloksyetyl)-sykloheksvlmetvlamin
I 50 ml etanol ble det oppløst 1,7 g trans-4-azidometyl-l-(1-t-butyldimetylsilyloksyetyl)sykloheksan, 2,57 ml di-t-butyldikarbonat og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin, og 1,0 g 10% palladium-karbon ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under en hydrogenstrøm ved romtemperatur i 1 time. Etter fullførelse av reaksjonen ble palladium-karbon fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolon-nekromatograf i (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 50/1 - 10/1) under dannelse av 1,31 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 67-70 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,80-1,92 (10H, m), 0,88 (9H, s), 1,07 (3H, d, J=5,9Hz), 1,44 (9H, s), 2,95 (2H, t, J=6Hz), 3,45-3,60 (1H, m), 4,56 (1H, bs).
Referanseeksempel 31
Trans- N- t- butoksykarbonvl- 4-( 1- hydroksyetyl ) sykloheksylmetylamin
I 20 ml tørt tetrahydrofuran ble det oppløst 1,3 g trans-N-t-butoksykarbonyl-4-(1-t-butyldimetylsilyloksyetyl)-sykloheksylmetylamin, og 5,25 ml tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M tetrahydrofuranløsning) ble dråpevis tilsatt under om-røring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 55 minutter. 5,0 ml tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M tetrahydrofuranløsning) ble deretter dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ytterligere ved 50 °C i 9 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, og blandingen ble vasket suksessivt med en vandig sitronsyreløsning, en vandig natriumkloridløs-ning, en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natrium-kloridløsning. Blandingen ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 2/1) under dannelse av 701 mg av den ønskede forbindelse som et farge-løst, krystallinsk, fast materiale. Ytterligere 38 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt fra modervæsken.
Smp.: 75-76 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,80-1,97 (11H, m), 1,16 (3H, d, J=6,6Hz), 1,44 (9H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6Hz), 3,48-3,62 (1H, m), 4,57 (1H, bs).
Referanseeksempel 32
Trans- N- t- butoksykarbonyl- 4-( 1- nitroksyetyl) sykloheksylmetylamin
533 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som en fargeløs olje under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 739 mg trans-N-t-butoksykarbonyl-4-(1-hydroksyetyl)sykloheksylmetylamin og 561 mg nitroniumtetrafluorborat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,84-1,97 (10H, m), 1,31 (3H, d, J=5,9Hz), 1,44 (9H, s), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 4,56 (1H, bs), 4,85-4,98 (1H, m).
Referanseeksempel 33
Trans- 4-( 1- nitroksyetyl) sykloheksvlmetylamin- hydroklorid
427 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 533 mg trans-N-t-butoksykarbonyl-4-(1-nitroksyetyl)sykloheksylmetylamin og 10,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 160-163 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,80-1,20 (4H, m), 1,28 (3H, d, J=6,6Hz), 1,42-1,90 (6H, m), 2,63 (2H, d, J=7,3Hz), 4,92-5,08 (1H, m), 7,80-8,20 (3H, bs).
Referanseeksempel 34
Trans- 4- benzyloksymetvl- l-( 1- metansulfonvloksyetyl) svkloheksan
I 50 ml vannfritt diklormetan ble det oppløst 1,50 g trans-4-benzyloksymetyl-l-(1-hydroksyetyl)sykloheksan og 1,68 ml trietylamin, og 1,58 g metansulfonsyreanhydrid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 25 minutter. Løsningsmid-let ble destillert fra under redusert trykk, og 150 ml etylacetat ble tilsatt til residuet. Blandingen ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, 10% vandig saltsyre-løsning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natrium-bikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, under dannelse av 1,71 g av den ønskede forbindelse som en blekgul olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,20 (4H, m), 1,39 (3H, d, J=5,9Hz), 1,45-1,95 (6H, m), 2,99 (3H, s), 3,28 (2H, d, J=6,6Hz), 4,49 (2H, s), 4,55-4,68 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
Referanseeksempel 35
Trans- 4- benzyloksymetyl- l-( 1- azidoetvl) sykloheksan
I 50 ml tørt dimetylformamid ble det suspendert
1,70 g trans-4-benzyloksymetyl-l-(1-metansulfonyloksyetyl)-
sykloheksan og 1,69 g natriumazid, og blandingen ble omrørt ved 110 °C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, og blandingen ble vasket tre ganger med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 1,48 g av den ønskede forbindelse som en blekgul olje. Denne forbindelse ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,16 (4H, m), 1,20-1,96 (6H, m), 1,24 (3H, d, J=6,6Hz), 3,20-3,33 (3H, m), 4,49 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m).
Referanseeksempel 36
Trans- 4-( 1- N- t- butoksykarbonylaminoetyl)- l- hydroksymetylsykloheksan
I 50 ml tørr etanol ble det oppløst 1,48 g trans-4-benzyloksymetyl-l-(1-azidoetyl)sykloheksan, 1,20 ml di-t-butyldikarbonat og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin, og 1,0 g 10% palladium-karbon ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt under hydrogen ved 1 atm ved romtemperatur i 1 time, ved 50 °C i 40 minutter og ytterligere under oppvarming under tilbakeløpskjøling i 1 time. 1,0 g 10% palladium-karbon ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under hydrogen ved 1 atm i 1 time og 20 minutter. Ytterligere 2,0 g 10% palladium-karbon ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under hydrogen ved 1 atm i 3 timer. Enn videre ble 5 dråper 10% vandig saltsyreløsning tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling ved 1 atm hydrogen i 4 timer og 45 minutter. Etter fullførelse av reaksjonen ble palladium-karbon fraskilt ved filtrering, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blandet løsning av 10 ml metanol og 10 ml diklormetan, og 0,72 ml trietylamin, 1,20 ml di-t-butyldikarbonat og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 150 ml etylacetat, og blandingen ble vasket suksessivt med en vandig sitronsyreløsning, en vandig natrium-kloridløsning, en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (5:2 - 2:1) som eluerende løsningsmiddel, under dannelse av 617 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 93,5-95 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,83-1,92 (11H, m), 1,08 (3H, d, J=6,6Hz), 1,44 (9H, s), 3,40-3,62 (2H, m), 4,28-4,45 (1H, m).
Referanseeksempel 37
N- t- butoksvkarbonyl- l-( trans- 4- nitroksvmetvlsvkloheksyl) etylamin
587 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 860 mg trans-4-(1-t-butoksykarbonylaminoetyl)-l-hydroksymetylsykloheksan og 555 mg nitroniumtetrafluorborat.
Smp.: 45-47 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,92-1,92 (10H, m), 1,08 (3H, d, J=7,3Hz), 1,44 (9H, s), 3,40-3,60 (1H, m), 4,25-4,40 (1H, m), 4,26 (2H, d, J=6,6Hz).
Referanseeksempel 38
1- ( trans- 4- nitroksymetylsykloheksyl) etvlamin- hydroklorid
502 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et blekgult, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 660 mg N-t-butoksykarbonyl-l-(trans-4-nitroksymetylsykloheksyl)etylamin og 10,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 168-169 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,90-1,10 (4H, m), 1,13 (3H, d, J=6,6Hz), 1,35-1,88 (6H, m), 2,92-3,10 (1H, m), 4,37 (2H, d, J=6,6Hz), 7,75-8,00 (3H, bs).
Referanseeksempel 39
Trans- 4- N- t- butoksvkarbonylaminometvlsvkloheksvlacetonitril
I 50 ml tørt dimetylformamid ble det suspendert
5,86 g trans-N-t-butoksykarbonyl-4-metansulfonyloksymetylsyk-loheksylmetylamin, 3,28 g natriumjodid og 1,07 g natriumcyanid, og blandingen ble oppvarmet under omrøring til 110 °C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml isvann, og blandingen ble ekstrahert med 150 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløs-ning, en vandig sitronsyreløsning, en vandig natriumkloridløs-ning, en vandig natriumtiosulfatløsning, en vandig natrium-kloridløsning, en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (10:1 - 5:1) som eluerende løsningsmiddel, under dannelse av 3,87 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 78-79 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,28 (4H, m), 1,30-2,00 (6H, m), 1,48 (9H, s), 2,30 (2H, d, J=6,6Hz), 3,02 (2H, t, J=6,3Hz), 4,52-4,70 (1H, m).
Referanseeksempel 40
Trans- 4- N- t- butoksykarbonylaminometylsykloheksyl- eddiksyre
I en blandet løsning av 20 ml konsentrert saltsyre og 10 ml konsentrert svovelsyre ble det suspendert 1,02 g trans-4-N-t-butoksykarbonylaminometylsykloheksylacetonitril, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 150 ml isvann og ble nøytralisert med en overskuddsmengde av natriumbikarbonat. 200 ml dioksan og 5,0 ml di-t-butyldikarbonat ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble surgjort med vandig sitronsyreløsning, ble konsentrert til ca. 100 ml under redusert trykk og ekstrahert tre ganger med 300 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 0,98 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 123-124 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,10 (4H, m), 1,30-1,90 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,23 (2H, d, J=7,0Hz), 2,97 (2H, t, J=6,3Hz), 4,50-4,66 (1H, m).
Referanseeksempel 41
Metvl- 2-( trans- 4- N- t- butoksykarbonylaminometylsvkloheksyl)-propionat
I 20 ml tørt tetrahydrofuran ble det oppløst 0,49 ml diisopropylamin, og 2,19 ml av en butyllitiumløsning (1,6 M tetrahydrofuranløsning) ble dråpevis tilsatt under avkjøling i et tørris-acetonbad. Tørris-acetonbadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt inntil temperaturen på blandingen ble 0 °C. Til reaksjonsblandingen ble det igjen dråpevis tilsatt en løs-ning erholdt ved oppløsning av 500 mg metyl-trans-4-t-butoksykarbonylaminometylsykloheksylacetat i 5 ml tørt tetrahydrofuran under avkjøling i et tørris-acetonbad. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time og 30 minutter, hvorpå 0,26 ml jodmetyl ble tilsatt, og blandingen ble ytterligere omrørt ved samme temperatur i 2 timer og 15 minutter. Temperaturen (-73 °C) på reaksjonsblandingen ble hevet til -40 °C i løpet av 2 timer, og en overskuddsmengde av vandig ammoniumklorid-løsning ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 150 ml etylacetat, og ekstraktene ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, en vandig sitronsyreløsning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumtiosulfatløs-ning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumbikar-bonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silika-gelkolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (10:1 - 6:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 250 mg av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,80-1,10 (4H, m), 1,11 (3H, d, J=6,9Hz), 1,25-1,85 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,16-2,34
(1H, m), 2,96 (2H, t, J=6,3Hz), 3,66 (3H, s), 4,57 (1H, bs).
Referanseeksempel 42
Trans- 4- N- t- butoksykarbonylaminometyl- 1-( 2- hvdroksy- 1- metyl-etyl) sykloheksan
I 5 ml tørt tetrahydrofuran ble det oppløst 95 mg metyl-2-(trans-4-N-t-butoksykarbonylaminometylsykloheksyl)-propionat, og 0,32 ml litiumaluminiumhydridløsning (1,0 M tetrahydrofuranløsning) ble dråpevis tilsatt under avkjøling i et tørrisacetonbad, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml av en vandig ammoniumkloridløsning, og blandingen ble ekstrahert med 50 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, en vandig sitronsyreløsning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumbikarbonatløs-ning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (4:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 80 mg av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,80-1,83 (12H, m), 0,89 (3H, d, J=7,lHz), 1,44 (9H, s), 2,95 (2H, t, J=6,4Hz), 3,47 (1H, dd, J=6,7Hz, J=10,5Hz), 3,61 (1H, dd, J=5,9Hz, J=10,5Hz), 4,47-4,65 (1H, m).
Referanseeksempel 43
Trans- 4- N- t- butoksvkarbonvlaminometyl- l-( l- metyl- 2- nitroksyetyl) sykloheksan
150 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 210 mg trans-4-N-t-butoksykarbonylaminometyl-l-(2-hydroksy-l-metyletyl)sykloheksan og 151 mg nitroniumtetrafluorborat.
Smp.: 55-57 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,84-1,86 (11H, m), 0,96 (3H, d, J=6,9Hz), 1,44 (9H, s), 2,96 (2H, t, J=6,3Hz), 4,27 (1H, dd, J=7,2Hz, J=10,4Hz), 4,44 (1H, dd, J=5,8Hz, J=10,4Hz), 4,50-4,64 (1H, m).
Referanseeksempel 44
Trans- 4-( l- metyl- 2- nltroksyetyl) sykloheksylmetylamin- hydroklorid
111 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et blekgult, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 150 mg trans-4-N-t-butoksykarbonylaminometyl-l-(1-metyl-2-nitroksyetyl)sykloheksan og 10,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 114-116 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,80-1,85 (11H, m), 0,90 (3H, d, J=6,8Hz), 2,57-2,70 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J=6,9Hz, J=10,3Hz), 4,52 (1H, dd, J=5,8Hz, J=10,5Hz), 7,60-7,90 (3H, bs).
Referanseeksempel 45
Trans- 4- t- butyldimetvisilyloksymetvl- 1- hydroksymety1sykloheksan
I 250 ml tørt dimetylformamid ble det oppløst 10,0 g trans-1,4-dihydroksymetylsykloheksan og 14,5 ml trietylamin, og en løsning av 10,24 g t-butyldimetylsilylklorid oppløst i 50 ml tørt dimetylformamid, ble dråpevis tilsatt under omrør-ing og under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt under isavkjøling i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, det utfelte trietylamin-hydroklorid ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (2:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 11,9 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,03 (6H, s), 0,85-1,04 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,25-1,90 (7H, m), 3,35-3,50 (4H, m).
Referanseeksempel 46
Trans- 4- metansulfonvloksymety1- 1- t- butyldimety1silyloksymety1-sykloheksan
I 200 ml tørt diklormetan ble det oppløst 11,9 g trans-4-t-butyldimety1silyloksymety1-1-hydroksymety1sykloheksan, og 9,63 ml trietylamin og 9,98 g metansulfonsyreanhydrid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, og blandingen ble vasket med en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekroma-tograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (8:1 - 5:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 12,2 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,03 (6H, s), 0,82-1,14 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,35-1,92 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,41 (2H, d, J=6,6Hz), 4,04 (1H, d, J=6,6Hz).
Referanseeksempel 47
Trans- 4- t- butyldimetylsilyloksymetylsykloheksylacetonitril
I 100 ml tørt dimetylformamid ble det suspendert 11,0 g trans-4-metansulfonyloksymetyl-l-t-butyldimetylsilylok-symetylsykloheksan, 5,87 g natriumjodid og 1,92 g natriumcyanid, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 1 time og 45 minutter og ytterligere ved 110 °C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml isvann, og blandingen ble ekstrahert med 300 ml eter. Ekstraktene ble vasket med vandig sitronsyreløsning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (20:1 - 5:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 7,41 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,03 (6H, s), 0,82-1,20 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,34-1,95 (6H, m), 2,25 (2H, d, J=6,6Hz), 3,41 (1H, d, J=5,9Hz).
Referanseeksempel 48
N- t- butoksvkarbonyl- 2- ( trans- 4- t- butyldimetylsilyloksymetyl-sykloheksyl) etylamin
I 20 ml tørt tetrahydrofuran ble det oppløst 1,0 g trans-4-t-butyldimetylsilyloksymetylsykloheksylacetonitril, og 3,74 ml litiumaluminiumhydridløsning (1,0 M tetrahydrof uran-løsning) ble dråpevis tilsatt under avkjøling i et tørris-acetonbad, og blandingen ble omrørt i 1 time og ytterligere ved 0 °C i 25 minutter. 3,74 ml 1 N vandig saltsyreløsning ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2,06 ml di-t-butyldikarbonat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 150 ml etylacetat, og blandingen ble vasket med en vandig sitronsyre-løsning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natrium-bikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (40:1 - 20:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 1,05 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,03 (6H, s), 0,80-1,05 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,10-1,90 (8H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,22 (2H, m), 3,39 (1H, d, J=6,3Hz), 4,35-4,55 (1H, m).
Referanseeksempel 49
Trans- 4-( 2- t- butoksykarbonylaminoe tyl)- 1- hvdroksymetyl sykloheksan
I 10 ml tørt tetrahydrofuran ble det oppløst 1,05 g N-t-butoksykarbonyl-2-(trans-4-t-butyldimetylsilyloksymetyl-sykloheksyl)etylamin, og 8,48 ml tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M tetrahydrofuranløsning) ble dråpevis tilsatt under om-røring og under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 150 ml etylacetat, og blandingen ble vasket med en vandig natriumbikarbonatløsning og en vandig natrium-kloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (2:1) som eluerende løsnings-middel under dannelse av 471 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 75-76 <6>C.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,90 (13H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,28 (2H, m), 3,40-3,58 (2H, m), 4,30-4,60 (1H, m).
Referanseeksempel 50
N- t- butoksvkarbonvl- 2-( trans- 4- nitroksymetylsykloheksyl) - etvlamin
340 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et blekgult, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 470 mg trans-4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl )-l-hydroksymetylsykloheksan og 357 mg nitroniumtetrafluorborat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,14 (4H, m), 1,20-1,90 (8H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 4,26 (2H, d, J=6,5Hz), 4,35-4,55 (1H, m).
Referanseeksempel 51
2- ( trans- 4- nitroksymetylsykloheksyl) etylamin- hvdroklorid
206 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et blekgult, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 340 mg N-t-butoksykarbonyl-2-(trans-4-nitroksymetylsykloheksyl)etylamin og 5,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 162-165 (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,80-1,12 (4H, m), 1,15-1,53 (3H, m), 1,55-1,80 (5H, m), 2,70-2,88 (2H, m), 4,36 (2H, d, J=6,lHz), 7,70-8,10 (3H, bs).
Referanseeksempel 52
N- t- butoksvkarbonyl- 2- ( trans- 4- metansulf onyloksymetylsyklohek-syl) etvlamin
I 50 ml tørt diklormetan ble det oppløst 1,0 g trans-4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-1-hydroksymetylsykloheksan, og 0,81 ml trietylamin og 829 mg metansulfonsyreanhydrid ble tilsatt under omrøring under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk, og 150 ml etylacetat ble tilsatt til residuet. Blandingen ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, en vandig natrium-bikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Isopropyleter ble tilsatt til det resulterende, krystallinske, faste materiale, og et krystallinsk, fast materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 1,13 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 83-84 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,14 (4H, m), 1,16-1,90 (8H, m), 1,44 (9H, s), 3,00 (3H, s), 3,05-3,10 (2H, m), 4,03 (2H, d, J=6,3Hz), 4,35-4,55 (1H, m).
Referanseeksempel 53
Dietvl- trans- 4-( 2- N- t- butoksykarbonylaminoetyl) sykloheksvl-metylmalonat
I 50 ml tørt dimetylformamid ble det oppløst 1,02 ml dietylmalonat, og 147 mg natriumhydrid (55% innhold) ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,13 g N-t-butoksykarbonyl-2-(trans-4-metansulfonyloksymetyl-sykloheksyl)etylamin, og blandingen ble oppvarmet under omrør-ing til 110 °C i 40 minutter. 505 mg natriumjodid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under omrøring til 110 °C i 1 time og 5 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, og blandingen ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumtiosulfatløsning og en vandig natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnes-iumsulf at, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromato-graf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (10:1 - 5:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 895 mg av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,80-1,02 (4H, m), 1,10-1,85 (14H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 3,43 (1H, t, J=7,6Hz), 4,10-4,28 (6H, m), 4,35-4,55 (1H, m).
Referanseeksempel 54
Trans- 4- ( 2- N- t- butoksykarbonylaminoetvl) svkloheksylmetvlmalon-syre
I 10 ml etanol ble det oppløst 890 mg dietyl-trans-4-(2-N-t-butoksykarbonylaminoetyl)sykloheksylmetylmalonat, og 10 ml 2,5 N natriumhydroksid ble tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 50 ml isvann, ble surgjort med sitronsyre og ekstrahert med 200 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmid-let ble destillert fra under redusert trykk. Isopropyleter ble tilsatt til det resulterende, krystallinske materiale, og et krystallinsk, fast materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 563 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 152-153 °C (dekomp.).
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,72-0,95 (4H, m), 1,05-1,82 (10H, m), 1,37 (9H, s), 2,82-2,98 (2H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 6,65-6,80 (1H, m).
Referanseeksempel 55
3- rtrans- 4-( 2- N- t- butoksykarbonylaminoetyl) sykloheksyllpro-pionsvre
620 mg trans-4-(2-N-t-butoksykarbonylaminoetyl)sykloheksy lmetylmalonsyre og 10 ml xylen ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 1 time og 40 minutter. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og heksan ble tilsatt til residuet, og det resulterende, krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 453 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 107-113 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,68-0,95 (4H, m), 1,10-1,80 (10H, m), 1,37 (9H, s), 2,19 (2H, t, J=7,5Hz), 2,85-3,00
(2H, m), 6,65-6,78 (1H, m).
Referanseeksempel 56
Trans- 4-( 2- N- t- butoksykarbonylaminoetyl) -1- ( 3- hvdroksvpropyl)-sykloheksan
I 10 ml tørt tetrahydrofuran ble det oppløst 450 mg 3-[trans-4-(2-N-t-butoksykarbonylaminoetyl)sykloheksyl]pro-pionsyre, og 0,42 ml trietylamin og 0,22 ml isobutylklorformiat ble tilsatt under omrøring under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Uløselige bestanddeler ble filtrert under anvendelse av "Celite", og filtratet ble dråpevis tilsatt til 10 ml av en vandig løsning av 171 mg natriumborhydrid under omrøring og under isavkjøling. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 20 minutter og ytterligere ved romtemperatur i 1 time og 40 minutter. En overskuddsmengde av vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 200 ml etylacetat. Ekstraktene ble vasket suksessivt med en vandig natriumkloridløsning, en vandig natrium-bikarbonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (3:1) som eluerende løsningsmiddel. Heksan ble tilsatt til det resulterende, krystallinske, faste materiale, og et krystallinsk, fast materiale ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 284 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 62-64 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,78-1,05 (4H, m), 1,05-1,85 (13H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,25 (2H, m), 3,55-3,70 (2H, m), 4,30-4,60 (1H, m).
Referanseeksempel 57
Trans- N- t- butoksvkarbonyl- 2- T4-( 3- nitroksypropyl) sykloheksyl1-etvlamin
195 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et blekgult, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 270 mg trans-4-(2-N-t-butoksykarbon-
ylaminoetyl)-l-(3-hydroksypropyl)sykloheksan og 185 mg nitroniumtetrafluorborat.
Smp.: 48-49 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,80-1,02 (4H, m), 1,10-1,82 (12H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 4,42 (2H, t, J=6,7Hz).
Referanseeksempel 58
2- Ftrans- 4-( 3- nitroksypropyl) sykloheksylletylamin- hvdroklorid
149 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 195 mg trans-N-t-butoksykarbonyl-2-[4-(3-nitroksypropyl)sykloheksyl]etylamin og 10,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 165-167 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,75-1,00 (4H, m), 1,05-1,80 (12H, m), 2,78 (2H, t, J=7,7Hz), 4,50 (2H, t, J=6,6Hz), 7,65-7,95 (3H, bs).
Referanseeksempel 59
N- t- butoksykarbonyl - 3 - ni troksymety 1 sykloheksy lamin
2,65 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 3,0 g N-t-butoksykarbonyl-3-hydrok-symetylsykloheksylamin og 3,48 g nitroniumtetrafluorborat.
Smp.: 68-70 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,78-1,50 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,70-2,18 (5H, m), 3,35-3,58 (1H, m), 4,29 (2H, d, J=5,9Hz), 4,30-5,50 (1H, m).
Referanseeksempel 60
3- nitroksymetvlsykloheksylamin- hydroklorid
1,90 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 2,65 g N-t-butoksykarbonyl-3-nitroksymetylsykloheksylamin og 27,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 168-169 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMSO) 6 ppm: 0,85-1,40 (4H, m), 1,60-2,05 (5H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,35-4,50 (2H, m), 8,00-8,40 (3H, bs).
Referanseeksempel 61
N- t- butoksvkarbonvl- 4- nitroksymetvlsvkloheksylamin
2,34 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 3,0 g N-t-butoksykarbonyl-4-hydrok-symetylsykloheksylamin og 3,48 g nitroniumtetrafluorborat.
Smp.: 83-84 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,05-2,10 (9H, m), 1,45 (9H, s), 3,65-3,85 (1H, m), 4,26 (0,3H, d, J=6,6Hz), 4,33 (1,7H, d, J=6,6Hz), 4,45-4,70 (1H, m).
Referanseeksempel 62
4- nitroksvmetylsvkloheksvlamin- hvdroklorid
1,34 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 2,32 g N-t-butoksykarbonyl-4-nitroksymetylsykloheksylamin og 23,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 155-157 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 1,10-2,05 (9H, m), 2,85-2,97 (0,14H, m), 3,13-3,25 (0,86H, m), 4,36 (0,28H, d, J=6,5Hz), 4,44 (1,72H, d, J=6,5Hz), 8,00-8,40 (3H, bs).
Referanseeksempel 63
Trans- 2- karbamovlsykloheksankarboksvlsvre
Til 40 ml vandig, konsentrert ammoniakk ble det tilsatt 10,0 g trans-1,2-sykloheksandikarboksylsyreanhydrid under omrøring ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og 15 minutter. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 1 med konsentrert saltsyre under omrøring og under isavkjøling, og det utfelte, krystallinske, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med vann. Det krystallinske, faste materiale ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av 6,93 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 183-186 °C
NMR-spektrum (d6-DMSO) 6 ppm: 1,10-1,35 (4H, m), 1,60-2,05 (4H, m), 2,20-2,45 (2H, m), 6,65 (1H, s), 7,22 (1H, s), 11,88 (1H, s).
Referanseeksempel 64
Trans- N- t- butoksvkarbonvl- 2- hydroksvmetylsykloheksvlmetvlamin
I 40 ml tørt tetrahydrofuran ble det suspendert 4,0 g trans-2-karbamoylsykloheksankarboksylsyre, og 54,0 ml litiumaluminiumhydrid-tetrahydrofuranløsning (1,0 M løsning) ble dråpevis tilsatt under omrøring og under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 55 minutter og ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 13,0 g natriumsulfatdekahydrat under omrøring og under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 1 time og 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert under anvendelse av "Celite" og ble vasket med etanol, og filtratet ble konsentrert til ca. 100 ml under redusert trykk. Til konsentratet ble det tilsatt 6,4 ml di-t-butyldikarbonat under omrøring ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (2:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 1,47 g av den ønskede forbindelse som en blek, lyse-rød olje.
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,90-1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,90-3,08 (1H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,43-3,80 (3H, m), 5,10-5,30 (1H, m).
Referanseeksempel 65
Trans- N- t- butoksvkarbonvl- 2- nitroksvmetvlsvkloheksvlmetvlamin
885 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 893 mg trans-N-t-butoksykarbonyl-2-hydroksymetylsykloheksylmetylamin og 723 mg nitroniumtetrafluorborat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,90-1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,95-3,16 (1H, m), 3,16-3,37 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J=5,9Hz, J=10,6Hz), 4,44-4,70 (2H, m).
Referanseeksempel 66
Trans- 2- nitroksvmetylsvkloheksvlmetvlamin- hvdroklorid
600 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av
lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksem-
i pel 4, ved anvendelse av 885 mg trans-N-t-butoksykarbonyl-2-nitroksymetylsykloheksylmetylamin og 5,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 144-146 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,12-1,45 (4H, m), 1,65-2,10 (6H, m), 2,85-3,05 (1H, m), 3,13-3,30 (1H, m), 4,53 (2H, d, J=3,3Hz), 8,10-8,60 (3H, bs).
Referanseeksempel 67
Cis- 2- karbamoylsvkloheksankarboksylsyre
2,07 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 63, ved anvendelse av 20 ml vandig, konsentrert ammoniakk og 2,50 g cis-1,2-sykloheksandikarboksylsyreanhydrid.
Smp.: 156-158 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,30-2,25 (8H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 5,82-6,05 (1H, bs), 6,10-6,28 (1H, bs).
Referanseeksempel 68
Ci s - N- 1 - bu tok sy karbonyl- 2 - hydroksymetvlsykloheksy lmetylamin
0,73 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en blek, lyserød olje under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 64, ved anvendelse av 2,0 g cis-2-karbamoylsykloheksankarboksylsyre, 29,0 ml litiumaluminiumhydrid-tetrahydrofuranløsning (1,0 M løsning) og 3,2 ml di-t-butyldikarbonat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,20-1,95 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,30-2,55 (1H, bs), 2,90-3,08 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 4,80-5,00 (1H, bs).
Referanseeksempel 69
Cis- N- t- butoksvkarbonvl- 2- nitroksvmetylsvkloheksvlmetvlamin
1,79 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 2,49 g cis-N-t-butoksykarbony1-2-hydroksymety1sykloheksyImety1amin og 2,0 g nitroniumtetrafluorborat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,20-2,20 (10H, m), 1,44 (9H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 4,35-4,65 (3H, m).
Referanseeksempel 70
Cis- 2- nitroksymetvlsvkloheksvlmetylamin- hvdroklorid
1,15 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 1,79 g cis-N-t-butoksykarbonyl-2-nitroksymetylsykloheksylmetylamin og 10,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 158-160 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,30-2,30 (10H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,35-4,60 (2H, m), 8,00-8,50 (3H, bs).
Referanseeksempel 71
Dimetvl- 1. 3- svkloheksandikarboksvlat
Til en diazometan-eterløsning fremstilt i henhold til Arndts metode (Arndt; Org. Synth. Collect, vol. II, 165) fra 40,0 g N-metylnitrosourea, ble det tilsatt 11,0 g 1,3-syklo-heksandikarboksylsyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter fullførelse av reaksjonen ble løs-ningsmidlet destillert fra under redusert trykk, og residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med en vandig natriumbikar-bonatløsning og en vandig natriumkloridløsning. Etter at residuet var tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsnings-midlet destillert fra under redusert trykk under dannelse av 8,33 g av den ønskede forbindelse som en blekgul olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,20-2,40 (9,3H, m), 2,62-2,75 (0,7H, m), 3,67 (6H, m).
Referanseeksempel 72
Monometyl- 1. 3- svkloheksandikarboksvlat
I 85 ml metanol ble det oppløst 8,33 g dimetyl-1,3-sykloheksandikarboksylat, og 41,6 ml 1 N vandig natriumhydrok-sidløsning ble tilsatt, og den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og den vandige løsning ble vasket med etylacetat. pH ble justert til 1 med fortynnet saltsyre under isavkjøling og ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 6,7 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,20-2,45 (9,3H, m), 2,65-2,80 (0,7H, m), 3,68 (3H, s).
Referanseeksempel 73
3- karbamoylsyk1oheksankarboksylsyre
I 70 ml vandig, konsentrert ammoniakk ble det oppløst 6,7 g monometyl-1,3-sykloheksandikarboksylat, og den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 17 dager. pH på blandingen ble justert til 1 med konsentrert saltsyre under isavkjøling, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 2,64 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 102-128 °C
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 1,00-2,70 (10H, m), 6,69 (1H, s), 7,20 (1H, s).
Referanseeksempel 74
3- N- t- butoksykarbonvlaminometyl- l- hydroksymetylsykloheksan
1,52 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en fargeløs olje under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 8, ved anvendelse av 3,60 g 3-karbamoylsykloheksankarboksylsyre, 53,0 ml 1 M litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuranløsning og 4,8 ml di-t-
butyldikarbonat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,50-1,95 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,88-3,20 (2H, m), 3,40-3,60 (3H, m), 4,60 (1H, bs).
Referanseeksempel 75
N- t- butoksvkarbonvl- 3- nitroksvmetvlsvkloheksvlmetvlamin
1,22 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en blekgul olje under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 1,50 g 3-N-t-butoksykarbonylaminometyl-l-hydroksymetylsykloheksan og 1,15 g nitroniumtetrafluorborat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,60-1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,90-3,13 (2H, m), 4,27 (1,5H, d, J=5,9Hz), 4,35 (0,5H, d, J=6,6Hz), 4,58 (1H, bs).
Referanseeksempel 76
3- nitroksvmetvlsvkloheksvlmetylamin- hvdroklorid
0,40 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 1,22 g N-t-butoksykarbonyl-3-nitroksymetylsykloheksylamin og 13,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 109-111 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 0,60-2,15 (10H, m), 2,55-2,80 (2H, m), 4,26-4,45 (2H, m), 7,80-8,30 (3H, bs).
Referanseeksempel 77
N- t- butoksvkarbonvl- 2- hvdroksvmetvlsvklopentylamin
I 60 ml metanol ble det oppløst 3,18 g 2-hydroksy-metylsyklopentylamin, og 9,72 ml di-t-butyldikarbonat ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og fikk ytterligere stå ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (4:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 0,88 g av den ønskede forbindelse, isomer A (en forbindelse som har en lav polaritet) som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale, og 0,43 g av den ønskede forbindelse, isomer B (en forbindelse som har en høy
polaritet) som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Isomer A
Tynnsjiktskromatograf!: Rf = 0,47 (fremkallende løs-ningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 2/1)
Smp.: 107-108 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,00-1,75 (6H, m), 1,46 (9H, s), 1,90-2,20 (2H, m), 3,32-3,48 (1H, m), 3,59 (2H, dd, J=4,0Hz, J=ll,9Hz), 4,05-4,20 (1H, m), 4,49 (1H, d, J=7,9Hz).
Isomer B
Tynnsjiktskromatografi: Rf = 0,38 (fremkallende løs-ningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 2/1)
Smp.: 65-67 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,20-1,5 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,53-2,10 (5H, m), 3,40-3,77 (3H, m), 4,55-4,75 (1H, bs).
Referanseeksempel 78
N- t- butoksvkarbonyl- 2- nitroksymetvlsvklopentvlamin
0,94 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje under anvendelse av lignende prosedyrer som de som er beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 1,43 g av isomer A erholdt i referanseeksempel 77 og 1,76 g nitroniumtetrafluorborat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,30-2,10 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,20-2,48 (1H, m), 4,00-4,20 (1H, m), 4,32 (2H, dd, J=6,6Hz, J=10,6Hz), 4,30-4,50 (1H, m), 4,61 (2H, d, dJ=5,9Hz, J=10,6Hz).
Referanseeksempel 79
2- nitroksvmetvlsvklopentylamin- hydroklorid
0,53 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 0,94 g av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 78 og 9,5 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 133-135 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,50-1,85 (5H, m), 1,90-2,02 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,57 (2H, d, J=7,8Hz), 8,10-8,40 (1H, bs).
Referanseeksempel 80
N- t- butoksvkarbonvl- 2- nitroksvmetvlsvklopentvlamin
1,08 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje under anvendelse av lignende prosedyrer som de i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 1,16 g av isomer B erholdt i referanseeksempel 77 og 1,43 g nitroniumtetrafluorborat .
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,30-1,80 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,88-2,15 (3H, m), 3,60-3,80 (1H, m), 4,38 (2H, dd, J=7,3Hz, J=10,6Hz), 4,40-4,55 (1H, m), 4,63 (2H, d, dJ=5,0Hz, J=10,6Hz).
Referanseeksempel 81
2- nitroksvmetylsvklopentylamin- hvdroklorid
0,64 g av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer som de i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 1,08 g av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 80 og 11,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
Smp.: 128-132 °C (dekomp.)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,35-2,05 (6H, m), 2,28-2,40 (1H, m), 3,25-3,45 (1H, m), 4,53 (1H, dd, J=6,9Hz, J=10,3Hz), 4,69 (1H, dd, J=5,9Hz, J=10,3Hz), 8,15-8,50 (1H, bs).
Referanseeksempel 82
Trans- 4- N- t- butoksvkarbonylaminometvlsvkloheksylaldehvd
Til en løsning av 150 ml tørt diklormetan og 3,64 ml dimetylsulfoksid ble det dråpevis tilsatt 3,58 ml oksalylklorid under avkjøling i et tørris-acetonbad, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 45 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 5,0 g trans-4-N-t-butoksykarbonylaminometyl-l-hydroksymetylsykloheksan oppløst i 25 ml tørt diklormetan, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. 14,3 ml trietylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Tørris-acetonbadet ble fjernet, og temperaturen på reaksjonsblandingen ble langsomt hevet til 0 °C, og 50 ml vandig ammoniumkloridløsning ble tilsatt. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat, og blandingen ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, 10% vandig saltsyreløs-ning, en vandig natriumkloridløsning, en vandig natriumbikar-bonatløsning og en vandig natriumkloridløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset ved sili-kagelkolonnekromatograf i under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (5:1 - 2:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 4,29 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale.
Smp.: 64-66 °C
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,90-1,10 (2H, m), 1,16-1,55 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,80-2,10 (4H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4Hz), 4,50-4,70 (1H, bs), 9,62 (1H, d, J=l,2Hz).
Referanseeksempel 83
4-( 4- N- t- butoksykarbonylaminometylsykloheksvl)- 3- buten- l- ol
I 20 ml tørt dioksan ble det suspendert 500 mg trans-4-N-t-butoksykarbonylaminometylsykloheksylaldehyd og 995 mg (3-hydroksypropyl)trifenylfosfoniumbromid, og 0,37 ml 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 dager. 20 ml tørt acetonitril ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 dager. Ytterligere 995 mg (3-hydroksypropyl)trifenylfosfoniumbromid og 0,37 ml 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 dager. 995 mg (3-hydroksypropyl)trifenylfosfoniumbromid og 0,37 ml l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en ble ytterligere tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 dager. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (4:1) som eluerende løs-ningsmiddel under dannelse av 252 mg av den ønskede forbindelse som en gul olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,85-2,60 (13H, m), 1,44 (9H, s), 2,97 (1,2H, t, J=6,4Hz), 3,06 (0,8H, t, J=6,4Hz), 3,56-3,70 (1,2H, m), 4,00-4,10 (0,8H, m), 4,47-4,77 (1H, m), 5,20-5,50 (2H, m).
Referanseeksempel 84
4-( 4- N- t- butoksvkarbonylaminometvlsvkloheksvl) butan- 1- ol
Til 20 ml etanol ble det tilsatt 313 mg 4-(4-N-t-butoksykarbonylaminometylsykloheksyl)-3-buten-l-ol og 100 mg 10% palladium-karbon, og blandingen ble omrørt under hydrogen ved 1 atm ved 60 °C i 4 timer. De uløselige bestanddeler ble filtrert under anvendelse av "Celite", og løsningsmidlet i filtratet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi under anvendelse av sykloheksan-etylacetat (4:1) som eluerende løsningsmiddel under dannelse av 212 mg av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,75-2,00 (17H, m), 1,44 (9H, s), 2,96 (1,4H, t, J=6,4Hz), 3,05 (0,7H, t, J=6,4Hz), 3,64 (2H, t, J=6,6Hz), 4,50-4,70 (1H, m).
Referanseeksempel 85
N- t- butoksvkarbonvl- 4-( 4- nitroksybutyl) svkloheksylmetvlamin
95,9 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som en gul olje under anvendelse av lignende prosedyrer med de i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 212 mg 4-(4-N-t-butoksykarbonylaminometylsykloheksyl)butan-1-ol og 145 mg nitroniumtetrafluorborat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,75-1,00 (4H, m), 1,05-2,00 (12H, m), 1,44 (9H, s), 2,96 (1,5H, t, J=6,4Hz), 3,06 (0,5H, t, J=6,5Hz), 4,44 (2H, t, J=6,6Hz), 4,46-4,65 (1H, m).
Referanseeksempel 86
4-( 4- nitroksybutyl) svkloheksvlmetylamin- hydroklorid
53,1 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst, krystallinsk, fast materiale under anvendelse av lignende prosedyrer med de i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 95,9 mg N-t-butoksykarbonyl-4-(4-nitroksybutyl)sykloheksy lmetylamin og 2,0 ml 4 N saltsyre-dioksan.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 0,70-2,05 (16H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 4,57 (2H, t, J=6,6Hz), 8,15-8,50 (3H, bs).
Referanseeksempel 87
l- benzyl- 2- N- t- butoksykarbonylaminometvl- 5- hydroksymetyl-piperidin
I 100 ml tørt tetrahydrofuran ble det oppløst 3,06 g etyl-l-benzyl-2-cyan-5-piperidinkarboksylat, og 56,2 ml 1 M litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuranløsning ble dråpevis tilsatt under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og ble ytterligere oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt til 300 ml isvann, og de uløselige bestanddeler ble filtrert under anvendelse av "Celite". Til filtratet ble det tilsatt 3,1 ml di-t-butyldikarbonat og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 55 minutter. Eddiksyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å justere pH på blandingen til 7, og ytterligere 3,1 ml di-t-butyldikarbonat og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. 3,1 ml di-t-butyldikarbonat og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin ble ytterligere tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter. Tetrahydrofuran ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med etylacetat, og løsnings-midlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsnings-middel: sykloheksan/etylacetat = 3/4 - 1/4) under dannelse av 1,64 g isomer A (en forbindelse som har en lav polaritet) og 0,84 g av isomer B (en forbindelse som har en høy polaritet) som en gul olje og som en blek, rød olje.
Isomer A
Tynnsjiktskromatografi: Rf = 0,56 (fremkallende løs-ningsmiddel: diklormetan/metanol = 9/1)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,44 (9H, s), 1,50-2,00 (5H, m), 2,36-2,75 (3H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,41 (1H, d, J=13,4Hz), 3,59 (2H, Abq, J=13Hz), 3,99 (1H, d, J=13,4Hz), 4,80 (1H, bs), 7,20-7,40 (5H, m).
Isomer B
Tynnsjiktskromatografi: Rf = 0,48 (fremkallende løs-ningsmiddel: diklormetan/metanol = 9/1)
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,45 (9H, s), 1,50-1,85
(5H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,94 (1H, d, J=9,3Hz), 3,16 (1H, d, J=13,6Hz), 3,20-3,65 (5H, m), 4,03 (1H, d, J=13,6Hz), 5,01 (1H, bs), 7,18-7,38 (5H, m).
Referanseeksempel 88
l- t- butoksvkarbonvl- 2- N- t- butoksykarbonylamlnometyl- 5- hvdrok-symetylpiperidin
I 20 ml etanol ble det oppløst 0,84 g av forbindelsen (isomer B) i referanseeksempel 87, og 200 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under en hydro-genstrøm ved romtemperatur i 3 timer og 40 minutter. Ytterligere 200 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt til blandingen og ble omrørt ved romtemperatur under hydrogenstrøm i 11 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,69 ml di-t-butyldikarbonat, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 8 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluerende løsningsmiddel: sykloheksan/etylacetat = 2/3 - 1/2) under dannelse av 658 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,43 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,55-1,95 (5H, m), 2,90-3,22 (2H, m), 3,35-3,65 (3H, m), 3,98 (1H, d, J=14,6Hz), 4,13-4,26 (1H, m), 4,75 (1H, bs).
Referanseeksempel 89
l- t- butoksvkarbonvl- 2- N- t- butoksvkarbonylaminometyl- 5- nitrok-svmetylpiperidin
523 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et gult skum under anvendelse av lignende prosedyrer som de i referanseeksempel 3, ved anvendelse av 658 mg 1-t-butoksykarbonyl-2-N-t-butoksykarbonylaminometyl-5-hydroksymetylpiperidin og 373 mg nitroniumtetrafluorborat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm: 1,42 (9H, m), 1,45 (9H, m), 1,65-1,95 (4H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 3,05-3,16 (2H, m), 3,48-3,63 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=14,2Hz), 4,20-4,40 (2H, m), 4,54 (1H, dd, J=8,6Hz, J=10,8Hz), 4,78 (1H, bs).
Referanseeksempel 90
5- nitroksymetyl- 2- piperidylmetylamin- dihydroklorld
351 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt som et fargeløst skum under anvendelse av lignende prosedyrer som de i referanseeksempel 4, ved anvendelse av 523 mg 1-t-butoksykarbonyl-2-N-t-butoksykarbonylaminometyl-5-nitroksymetyl-piperidin og 20 ml 4 N saltsyre-dioksan.
NMR-spektrum (d6-DMS0) 6 ppm: 1,20-1,45 (1H, m), 1,58-2,05 (4H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,65-2,90 (1H, m), 2,95-3,50 (4H, m), 4,48 (2H, d, J=5,8Hz).
Kollateral. kardilaterende virkning ved intravenøs adminis-trering
Beagle-hunder (hanner) som veide 9 til 13 kg, ble bedøvet ved intravenøs injeksjon av pentobarbital til en dose på 30 mg/kg, og forsøket ble utført under kunstig respirasjon. For å måle trykket av venstre halsarterie ble en polyetylenkanyle (atom intravenøst kateter 2F) innført omvendt i ett av grenkarene av venstre tyroidalarterie. Den venstre halsarterie oppstrøms fra dette trykkmålingssete ble okkludert i 1 minutt med en arterieklemme, og trykket umiddelbart før okklusjon (P) og reduksjonen i perifert trykk (AP) ble målt. Testprøven ble deretter administrert gjennom en annen polyetylenkanyle inn-ført i lårvenen. Den venstre halsarterie ble okkludert i 1 minutt etter 5, 15, 30, 45 og 60 minutter, og trykket umiddelbart før okklusjon (P,) og reduksjonen i perifert trykk (AP, ) ble målt hver gang. Den kollaterale, kardilaterende effekt (kollateral indeks = CI) av testprøven ble beregnet ved følgende formel:
CI = 100 - (AP,/P,) x 100/(AP/P)
Som et resultat av denne test, utviste forbindelsene ifølge eksempel 1, 4, 8 og 9 en glimrende virkning, idet CI60 (midlere CI-verdi fra 0 minutt til 60 minutter) ved en dose på 0,1 mg/kg var 21,4, 18,4, 17,7 og 19,0.
Kollateral. kardilaterende virkning ved intraportal adminis-trering
Mens testprøvene ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor, ble dyrene 1aparotomisert langs den abdom-inale medianlinje, og en gren av den mesenteriske vene ble eksponert og skåret opp for å administrere testprøven i portalvenen. En polyetylenkanyle (atom intravenøst kateter 2F) ble innsatt rettvendt i venen for å hvile i portalvenen, hvorpå testprøven ble administrert gjennom denne. For å teste den første passeringseffekt av testprøven ble den først administrert intravenøst (lårvene), og dens kollaterale, kardilaterende virkning av prøven i 60 minutter ble målt. Etter 2 eller 3 timer ble deretter samme testprøve administrert i portalvenen, og den kollaterale, kardilaterende virkning i 60 minutter ble målt, og disse virkningene ble sammenlignet med hver-andre .
Som et resultat av denne test, utviste forbindelsen ifølge eksempel 1 en glimrende virkning.
Preparateksempel 1
Kapsel
Det således formulerte pulver ble blandet og ført gjennom en sikt på 60 mesh, og pulveret ble deretter innkap-slet i gelatinkapsel nr. 3 på 250 mg under dannelse av en kapsel .
Preparateksempel 2
Tablett
Det således formulerte pulver ble blandet, og en
200 mg tablett ble fremstilt ved hjelp av en tablettfremstil-lingsmaskin.
Om nødvendig, kan sukkerbelegg påføres tabletten.
Claims (7)
1. Tiazolidinonforbindelse, karakterisert ved at den har generell formel:
hvori: W er et svovelatom og X er en gruppe av formel -NR<1->;R<1> er et hydrogenatom; R2 er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en benzylgruppe; R3 er et hydrogenatom; R4 er et hydrogenatom; R<5> er en 2- eller 3-nitroksymetylsyklopentylgruppe, en 2-, 3- eller 4-nitroksysykloheksylgruppe, en 2-, 3- eller 4-nitroksymetylsykloheksylgruppe, en 2-, 3- eller 4-(2-nitroksyety1)sykloheksylgruppe, en 2-, 3- eller 4-(3-nitroksypropyl)sykloheksylgruppe eller en 2-, 3- eller 4-(4-nitroksybutyl)sykloheksylgruppe; og
A er en metylengruppe eller en etylengruppe;
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
2. Tiazolidinonforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at W er et svovelatom og X er en gruppe av formel -NR<1->;
R<1> er et hydrogenatom;
R<2> er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en benzylgruppe;
R<3> er et hydrogenatom;
R<4> er et hydrogenatom;
R<5> er en 3-nitroksymetylsyklopentylgruppe, en 4-nitroksysykloheksylgruppe, en 2-, 3- eller 4-nitroksymetylsykloheksylgruppe, en 3- eller 4-(2-nitroksyetyl)sykloheksyl-gruppe, en 3- eller 4-(3-nitroksypropyl)sykloheksylgruppe eller en 3- eller 4-(4-nitroksybutyl)sykloheksylgruppe; og
A er en metylengruppe eller en etylengruppe.
3. Tiazolidinonforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at W er et svovelatom og X er en gruppe av formel -NR<1->;
R<1> er et hydrogenatom;
R<2> er et hydrogenatom;
R<3> er et hydrogenatom;
R<4> er et hydrogenatom;
R<5> er en 3- eller 4-nitroksymetylsykloheksylgruppe, en 4-(2-nitroksyetyl)sykloheksylgruppe, en 4-(3-nitroksypropyl ) sykloheksylgruppe eller en 4-(4-nitroksybutyl)-sykloheksylgruppe; og
A er en metylengruppe.
4. Tiazolidinonforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at W er et svovelatom og X er en gruppe av formelen -NR<1->;
R<1> er et hydrogenatom;
R<2> er et hydrogenatom;
R<3> er et hydrogenatom;
R<4> er et hydrogenatom;
R<5> er en 4-nitroksymetylsykloheksylgruppe; og A er en metylengruppe.
5. Tiazolidinonforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
N- (4-nitroksymetylsykloheksylmetyl) -2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N- (4-nitroksymetylsykloheksylmetyl) -5-metyl-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N- (4-nitroksymetylsykloheksylmetyl)-5-benzyl-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[2-(4-nitroksymetylsykloheksyl)etyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[2-(4-nitroksymetylsykloheksyl)etyl]-5-metyl-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[2-(4-nitroksymetylsykloheksyl)etyl]-5-benzyl-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[4-(2-nitroksyetyl)sykloheksylmetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[2-[4-(3-nitroksypropyl)sykloheksyl]etyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
N-[4-(3-nitroksypropyl)sykloheksylmetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid, og
N-[4-(4-nitroksybutyl)sykloheksylmetyl]-2-oksotiazolidin-4-yl-karboksamid,
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
6. Farmasøytisk preparat for behandling eller profylakse av angina pectoris,
karakterisert ved at det omfatter en effek-tiv mengde av en aktiv forbindelse i blanding med en farmakologisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, hvori angitte aktive forbindelse en tiazolidinonforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Anvendelse av en tiazolidinonforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pectoris.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31151194 | 1994-12-15 | ||
PCT/JP1995/002545 WO1996018620A1 (fr) | 1994-12-15 | 1995-12-13 | Composes thiazolidinone ou medicament pour prevenir ou guerir l'angine de poitrine contenant ces composes en tant qu'ingredient actif |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO972731D0 NO972731D0 (no) | 1997-06-13 |
NO972731L NO972731L (no) | 1997-08-14 |
NO309475B1 true NO309475B1 (no) | 2001-02-05 |
Family
ID=18018119
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO972731A NO309475B1 (no) | 1994-12-15 | 1997-06-13 | Tiazolidinonforbindelser og terapeutisk eller forhindrende middel mot angina pectoris omfattende forbindelsene som aktiv bestanddel |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5843973A (no) |
EP (1) | EP0798298B1 (no) |
KR (1) | KR100312471B1 (no) |
CN (1) | CN1092649C (no) |
AT (1) | ATE203987T1 (no) |
AU (1) | AU692334B2 (no) |
CA (1) | CA2207794A1 (no) |
CZ (1) | CZ292626B6 (no) |
DE (1) | DE69522118T2 (no) |
DK (1) | DK0798298T3 (no) |
ES (1) | ES2161916T3 (no) |
FI (1) | FI972510A (no) |
GR (1) | GR3036704T3 (no) |
HK (1) | HK1000494A1 (no) |
HU (1) | HUT77131A (no) |
MX (1) | MX9704435A (no) |
NO (1) | NO309475B1 (no) |
NZ (1) | NZ297095A (no) |
PT (1) | PT798298E (no) |
RU (1) | RU2139283C1 (no) |
WO (1) | WO1996018620A1 (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200524849A (en) * | 2003-07-02 | 2005-08-01 | Hoffmann La Roche | Hydroxyalkylamide derivatives |
MXPA06005528A (es) | 2003-11-18 | 2007-01-30 | Univ Tennessee Res Foundation | Tiazolidinona-amidas, amidas de acido tiazolidina-carboxilico, metodos de elaboracion, y uso de las mismas. |
US8822513B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-09-02 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
US9447049B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-09-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
ES2927660T3 (es) | 2008-06-16 | 2022-11-10 | Univ Tennessee Res Found | Compuestos para el tratamiento del cáncer |
US9029408B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-05-12 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
EP2290114A1 (de) | 2009-08-04 | 2011-03-02 | Gebr. Kemper GmbH + Co. KG Metallwerke | Wasserführendes Bauteil |
KR20120130777A (ko) | 2010-03-01 | 2012-12-03 | 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 | 암 치료용 화합물 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5213910A (en) * | 1975-07-19 | 1977-02-02 | Toshinori Kawabuchi | Photogravure printing press |
GB8717068D0 (en) * | 1987-07-20 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Nitric ester derivative |
AU647599B2 (en) * | 1991-03-27 | 1994-03-24 | Sankyo Company Limited | New thiazolidinone and oxazolidinone derivatives, their preparation and their use as vasodilators |
CZ290989B6 (cs) * | 1995-03-02 | 2002-11-13 | Sankyo Company, Limited | Opticky aktivní thiazolidinonový derivát, prostředek jej obsahující, pouľití tohoto derivátu a způsob jeho přípravy |
-
1995
- 1995-12-13 DK DK95940418T patent/DK0798298T3/da active
- 1995-12-13 NZ NZ297095A patent/NZ297095A/en unknown
- 1995-12-13 RU RU97111807A patent/RU2139283C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-13 ES ES95940418T patent/ES2161916T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-13 HU HU9701951A patent/HUT77131A/hu unknown
- 1995-12-13 DE DE69522118T patent/DE69522118T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-13 MX MX9704435A patent/MX9704435A/es unknown
- 1995-12-13 KR KR1019970704021A patent/KR100312471B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-13 CZ CZ19971834A patent/CZ292626B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-13 EP EP95940418A patent/EP0798298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-13 PT PT95940418T patent/PT798298E/pt unknown
- 1995-12-13 WO PCT/JP1995/002545 patent/WO1996018620A1/ja active IP Right Grant
- 1995-12-13 AU AU41879/96A patent/AU692334B2/en not_active Ceased
- 1995-12-13 CA CA002207794A patent/CA2207794A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-13 AT AT95940418T patent/ATE203987T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-13 CN CN95197632A patent/CN1092649C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-10 US US08/872,770 patent/US5843973A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-13 FI FI972510A patent/FI972510A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 NO NO972731A patent/NO309475B1/no unknown
- 1997-10-17 HK HK97101943A patent/HK1000494A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-26 GR GR20010401561T patent/GR3036704T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69522118T2 (de) | 2002-04-25 |
DK0798298T3 (da) | 2001-10-22 |
GR3036704T3 (en) | 2001-12-31 |
NO972731L (no) | 1997-08-14 |
CZ292626B6 (cs) | 2003-11-12 |
KR100312471B1 (ko) | 2002-02-28 |
CN1092649C (zh) | 2002-10-16 |
EP0798298A1 (en) | 1997-10-01 |
DE69522118D1 (de) | 2001-09-13 |
NO972731D0 (no) | 1997-06-13 |
EP0798298B1 (en) | 2001-08-08 |
RU2139283C1 (ru) | 1999-10-10 |
MX9704435A (es) | 1997-10-31 |
PT798298E (pt) | 2001-11-30 |
FI972510A0 (fi) | 1997-06-13 |
HK1000494A1 (en) | 2002-03-15 |
NZ297095A (en) | 1998-09-24 |
CN1175250A (zh) | 1998-03-04 |
FI972510A (fi) | 1997-08-07 |
CA2207794A1 (en) | 1996-06-20 |
US5843973A (en) | 1998-12-01 |
AU4187996A (en) | 1996-07-03 |
ATE203987T1 (de) | 2001-08-15 |
EP0798298A4 (en) | 1998-03-25 |
HUT77131A (hu) | 1998-03-02 |
ES2161916T3 (es) | 2001-12-16 |
CZ183497A3 (en) | 1997-12-17 |
AU692334B2 (en) | 1998-06-04 |
WO1996018620A1 (fr) | 1996-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE33024E (en) | Bronchodilating 8-hydroxy-5-(1R)-1-hydroxy-2-(N-((1R)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl)-amino)ethyl) carbostyril and intermediates thereof | |
JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
NZ270083A (en) | N-aryl oxazolidin-2-one derivatives and medicaments | |
NO165192B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater. | |
US5621142A (en) | Aminoalkylcyclopropane derivatives | |
JP3565878B2 (ja) | シクロペンタン−および−ペンテン−β−アミノ酸 | |
NO309475B1 (no) | Tiazolidinonforbindelser og terapeutisk eller forhindrende middel mot angina pectoris omfattende forbindelsene som aktiv bestanddel | |
US6020371A (en) | Antipicornaviral compounds compositions containing them and methods for their use | |
EP0443498A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
US6649639B2 (en) | Antipicornaviral compounds, compositions containing them, and methods for their use | |
EP0975588B1 (en) | Antipicornaviral compouds, compositions containing them, and methods for their use | |
TW202222770A (zh) | 苄胺或苄醇衍生物及其用途 | |
JPH07278137A (ja) | チオラン誘導体 | |
CZ2000804A3 (cs) | Způsob výroby proteázového inhibitoru | |
JPS63310882A (ja) | ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法 | |
JPH05155834A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
US5681858A (en) | Cycloalkyl hydroxyureas | |
SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
CA3180417A1 (en) | Synthesis of (2s,5r)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid | |
CZ233692A3 (en) | Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas | |
JPH05294921A (ja) | 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物 | |
JPH01172365A (ja) | 光学活性な3−アミノ−4−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法 | |
US5654461A (en) | Sulfamate compound containing carbamoyl group | |
US6479672B1 (en) | Diastereoselective preparation of Michael adducts | |
PL163378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL |