JPH01156919A - 経皮吸収用製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は、２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−シカ
フレボン酸５−イソプロピル３−メチルとエタノールお
よび／または高級不飽和脂肪酸を含有することを特徴と
する経皮吸収用製剤並びに該ジヒドロピリジン化合物の
経皮吸収性を促進するエタノールおよび／または高級不
飽和脂肪酸からなる経皮吸収促進剤に関する。
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−シカ
フレボン酸５−イソプロピル３−メチルとエタノールお
よび／または高級不飽和脂肪酸を含有することを特徴と
する経皮吸収用製剤並びに該ジヒドロピリジン化合物の
経皮吸収性を促進するエタノールおよび／または高級不
飽和脂肪酸からなる経皮吸収促進剤に関する。
詳細には本発明は、上記ジヒドロピリジン化合物を有効
成分とし、該薬物の経皮吸収促進剤としてエタノールお
よび／または高級不飽和脂肪酸を含有することを特徴と
する経皮吸収用製剤に関する。
成分とし、該薬物の経皮吸収促進剤としてエタノールお
よび／または高級不飽和脂肪酸を含有することを特徴と
する経皮吸収用製剤に関する。
さらに、本発明は上記ジヒドロピリジン化合物の経皮吸
収性を高めることができるエタノールおよび／または高
級不飽和脂肪酸からなる経皮吸収促進剤に関する。
収性を高めることができるエタノールおよび／または高
級不飽和脂肪酸からなる経皮吸収促進剤に関する。
この発明の有効成分であるジヒドロピリジン化合物は下
記化学式で示される。
記化学式で示される。
このジヒドロピリジン化合物（Ｉ）は血管拡張作用を有
し、狭心症、心筋便室等の冠血管障害、または高血圧等
の治療に有用である。
し、狭心症、心筋便室等の冠血管障害、または高血圧等
の治療に有用である。
このジヒドロピリジン化合物は、そのジヒドロピリジン
環の４位の不斉炭素に基づく右旋性および左旋性の２種
の光学活性体およびその混合物を包含し、特に光学不活
性なラセミ体は一般名「ニルバジピン」として知られて
いる。
環の４位の不斉炭素に基づく右旋性および左旋性の２種
の光学活性体およびその混合物を包含し、特に光学不活
性なラセミ体は一般名「ニルバジピン」として知られて
いる。
「従来技術および発明が解決しようとする問題点」本発
明の生薬として使用されるジヒドロピリジン化合物（Ｉ
）は水に難溶性であり、経皮吸収性が低く、経皮投与に
より、薬物の有効血中濃度を得ることは、極めて困難と
されてきた。また従来の経口剤では、迅速な作用は達成
されるものの持続性の面でやや問題点を残しており、薬
物を持続的に放出する経皮吸収用製剤の開発が望まれて
いた。
明の生薬として使用されるジヒドロピリジン化合物（Ｉ
）は水に難溶性であり、経皮吸収性が低く、経皮投与に
より、薬物の有効血中濃度を得ることは、極めて困難と
されてきた。また従来の経口剤では、迅速な作用は達成
されるものの持続性の面でやや問題点を残しており、薬
物を持続的に放出する経皮吸収用製剤の開発が望まれて
いた。
１問題点を解決するための手段」
本発明の発明者らは、上記の問題点を克服するために鋭
意研究した結果、エタノールおよび／または高級不飽和
脂肪酸がジヒドロピリジン化合物（Ｉ）の経皮吸収性を
顕著に高めることを見出し、この発明を完成した。
意研究した結果、エタノールおよび／または高級不飽和
脂肪酸がジヒドロピリジン化合物（Ｉ）の経皮吸収性を
顕著に高めることを見出し、この発明を完成した。
従って、この発明の目的の一つは、生薬としてジヒドロ
ピリジン化合物（Ｉ）を、経皮吸収促進剤としてエタノ
ールおよび／または高級不飽和脂肪酸を含有し、きらに
該吸収性をより高めるために、他の経皮吸収促進剤を所
望成分として添加してもよい経皮吸収用製剤を提供する
にある。
ピリジン化合物（Ｉ）を、経皮吸収促進剤としてエタノ
ールおよび／または高級不飽和脂肪酸を含有し、きらに
該吸収性をより高めるために、他の経皮吸収促進剤を所
望成分として添加してもよい経皮吸収用製剤を提供する
にある。
さらに、この発明のもう一つの目的は、ジヒドロピリジ
ン化合物（Ｉ）の経皮吸収性を顕著に促進する、エタノ
ールおよび／または高級不飽和脂肪酸からなる経皮吸収
促進剤を提供することにある。
ン化合物（Ｉ）の経皮吸収性を顕著に促進する、エタノ
ールおよび／または高級不飽和脂肪酸からなる経皮吸収
促進剤を提供することにある。
本発明の経皮吸収用製剤の経皮吸収促進剤として使用さ
れる高級不飽和脂肪酸としては、例えばバルミトール酸
、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リルン酸、
エレオステアリン酸等のような不飽和結合１〜５個を有
する炭素数１０〜２６の直鎖または分枝鎖脂肪族カルボ
ン酸を意味し、より好ましくは不飽和結合１〜３個を有
する炭素数１４〜２２の直鎖脂肪族カルボン酸が挙げら
れ、特に好ましくはオレイン酸が挙げられる。
れる高級不飽和脂肪酸としては、例えばバルミトール酸
、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リルン酸、
エレオステアリン酸等のような不飽和結合１〜５個を有
する炭素数１０〜２６の直鎖または分枝鎖脂肪族カルボ
ン酸を意味し、より好ましくは不飽和結合１〜３個を有
する炭素数１４〜２２の直鎖脂肪族カルボン酸が挙げら
れ、特に好ましくはオレイン酸が挙げられる。
本発明の経皮吸収用製剤に所望成分として添加されるエ
タノールおよび高級不飽和脂肪酸以外の経皮吸収促進剤
としては、例えばジエチルセバケート、イソプロピルミ
リステート等の脂肪酸エステル、レシチン等のリン脂質
、モノもしくはジもしくはトリグリセライド、その他の
非イオン型界面活性剤、スルホン酸エステル、ピロリド
ン及びその誘導体等が挙げられる。
タノールおよび高級不飽和脂肪酸以外の経皮吸収促進剤
としては、例えばジエチルセバケート、イソプロピルミ
リステート等の脂肪酸エステル、レシチン等のリン脂質
、モノもしくはジもしくはトリグリセライド、その他の
非イオン型界面活性剤、スルホン酸エステル、ピロリド
ン及びその誘導体等が挙げられる。
本発明の経皮吸収用製剤は、常法に従って製造できる。
その製剤で使用される基剤としては皮膚適合性の基剤を
使用することができ、そのような皮膚適合性基剤として
は使用諮れるジヒドロピリジン化合物＜Ｉ）やエタノー
ルおよび／または高級不飽和脂肪酸との配合禁忌がなく
、基剤中の主薬の溶解・拡散等に悪影響を与えなければ
いずれの皮膚適合性基剤でも使用できる。そのような基
剤としては例えば、水、室温又は熱硬化性のシリコンボ
１Ｊ７−＜’Ａ工ば、シリコンエラストマー等）、水溶
性高分子から成るハイドロゲルまたはハイドロゲル化剤
［例えば、寒天、ゼラチン、カラギーナン、キトサン、
アガロース、コンニャク、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルとロリドン、ポリ（２−ヒドロキシエチル）メタ
クリレート、ヒドコキシブロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ヒドロキシプロピルセルロース−Ｈ等）、ヒドロ
キシエチルセルロース、等］、及ヒ流動ハラフィン、ト
リグリセリド等をレシチン、エチルセルロース等でゲル
化したものなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定
されない。
使用することができ、そのような皮膚適合性基剤として
は使用諮れるジヒドロピリジン化合物＜Ｉ）やエタノー
ルおよび／または高級不飽和脂肪酸との配合禁忌がなく
、基剤中の主薬の溶解・拡散等に悪影響を与えなければ
いずれの皮膚適合性基剤でも使用できる。そのような基
剤としては例えば、水、室温又は熱硬化性のシリコンボ
１Ｊ７−＜’Ａ工ば、シリコンエラストマー等）、水溶
性高分子から成るハイドロゲルまたはハイドロゲル化剤
［例えば、寒天、ゼラチン、カラギーナン、キトサン、
アガロース、コンニャク、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルとロリドン、ポリ（２−ヒドロキシエチル）メタ
クリレート、ヒドコキシブロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ヒドロキシプロピルセルロース−Ｈ等）、ヒドロ
キシエチルセルロース、等］、及ヒ流動ハラフィン、ト
リグリセリド等をレシチン、エチルセルロース等でゲル
化したものなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定
されない。
この製剤においてエタノールを含有する場合には、基剤
として水を使用するのが好ましく、さらにそれに上記で
述べたようなハイドロゲルまたはハイドロゲル化剤等を
添加することにより、ゲル化するのが好ましい。
として水を使用するのが好ましく、さらにそれに上記で
述べたようなハイドロゲルまたはハイドロゲル化剤等を
添加することにより、ゲル化するのが好ましい。
また、この基剤中には薬物の放出助剤として親水性溶媒
あるいは、疎水性溶媒を含有させることができる。その
ような親水性溶媒としては、例えばプロピレングリフー
ル、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレング
リコール４００、ポリエチレングリフール４０００等）
、グリセリン等の多価アルコール類または、これらの混
合物等があげられ、また疎水性溶媒としては例えば、バ
ナセート、ミグリオール等の中鎖詣肪酸のグリセライド
類、流動パラフィンまたはこれらの混合物等があげられ
る。
あるいは、疎水性溶媒を含有させることができる。その
ような親水性溶媒としては、例えばプロピレングリフー
ル、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレング
リコール４００、ポリエチレングリフール４０００等）
、グリセリン等の多価アルコール類または、これらの混
合物等があげられ、また疎水性溶媒としては例えば、バ
ナセート、ミグリオール等の中鎖詣肪酸のグリセライド
類、流動パラフィンまたはこれらの混合物等があげられ
る。
この製剤においては、生薬の経皮吸収速度をコントロー
ルすることができ、そのような方法としては、例えば（
主薬を適当な皮膚適合性の徐放性マトリックス基剤中に
分散させ、生薬の基剤中の拡散が律速となるように経皮
吸収速度をフントロールする方法がある。そのような皮
膚適合性基剤として例えば、前述の皮膚適合性基剤がそ
のまま挙げられ、また必要によりこの基剤中に、上記親
水性溶媒あるいは疎水性溶媒を含有きせることにより基
剤からの主薬の放出速度を任意に制御することができる
。
ルすることができ、そのような方法としては、例えば（
主薬を適当な皮膚適合性の徐放性マトリックス基剤中に
分散させ、生薬の基剤中の拡散が律速となるように経皮
吸収速度をフントロールする方法がある。そのような皮
膚適合性基剤として例えば、前述の皮膚適合性基剤がそ
のまま挙げられ、また必要によりこの基剤中に、上記親
水性溶媒あるいは疎水性溶媒を含有きせることにより基
剤からの主薬の放出速度を任意に制御することができる
。
本発明の経皮吸収用製剤は種々の剤型で投与できる。
この製剤をパッチ剤にする場合には、例えば該製剤を布
、アルミ等の支持体に展開しく第１図参照）、きらに必
要により粘着層を接着させることにより製造することが
できる（第２図参照）。
、アルミ等の支持体に展開しく第１図参照）、きらに必
要により粘着層を接着させることにより製造することが
できる（第２図参照）。
また、テープ製剤にする場合には、本発明の経皮吸収用
製剤を適当な粘着剤と混合して適当な支持体上に塗布し
て製造することができる（第３図参照）、この場合に用
いられる粘着剤としては通常の医療用テープに用いるこ
とのできるものならいずれも使用でき、例えば、シリコ
ン粘着剤（ダウコーニング社製３５５ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ａｄｈｅｓｉｖｅ等）、ゴム系粘着剤（日本合成ゴム
製ＪＳＲ０５８５等）、アクリル系粘着剤（日本アクリ
ル化学製ブライマルＮ５８０Ｓ、日本紬薬製５Ｔ８１１
、等）等から、所望の薬物放出速度に応じて適宜選択す
ることができる。
製剤を適当な粘着剤と混合して適当な支持体上に塗布し
て製造することができる（第３図参照）、この場合に用
いられる粘着剤としては通常の医療用テープに用いるこ
とのできるものならいずれも使用でき、例えば、シリコ
ン粘着剤（ダウコーニング社製３５５ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ａｄｈｅｓｉｖｅ等）、ゴム系粘着剤（日本合成ゴム
製ＪＳＲ０５８５等）、アクリル系粘着剤（日本アクリ
ル化学製ブライマルＮ５８０Ｓ、日本紬薬製５Ｔ８１１
、等）等から、所望の薬物放出速度に応じて適宜選択す
ることができる。
さらに、本発明の経皮吸収用製剤をマクロゴール軟膏、
ＦＡＰＧ軟膏、親水軟膏、吸水軟膏、カーボボールゲル
軟膏等の常用の軟膏剤にすることもできる。この場合に
は、持続性をもたせ、薬物吸収量をコントロールし、ま
た衣服への付着を防止する為に適当な容器に充填し皮膚
に接着きせるか、あるいはテープ製剤のように支持体上
に一定の厚みで塗布して皮膚に貼布することも可能であ
る。
ＦＡＰＧ軟膏、親水軟膏、吸水軟膏、カーボボールゲル
軟膏等の常用の軟膏剤にすることもできる。この場合に
は、持続性をもたせ、薬物吸収量をコントロールし、ま
た衣服への付着を防止する為に適当な容器に充填し皮膚
に接着きせるか、あるいはテープ製剤のように支持体上
に一定の厚みで塗布して皮膚に貼布することも可能であ
る。
また、本発明の経皮吸収用製剤をパッチ剤にする場合に
は、例えば該製剤をアルミ等の支持体に展開し、次いで
必要により、例えばエチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶ
Ａ ）膜等からなる経皮吸収促進剤放出制御膜をシール
しく第４図参照）、さらに必要により粘着層を接着させ
ることにより製造できる（第５図参照）、このパッチ剤
においては、生薬の有効血中濃度を長時間維持するため
、経皮吸収促進剤放出制御膜を該製剤と粘着層もしくは
皮膚の間に挿入し、薬物の吸収量をフントロールするこ
とができる。この経皮吸収促進剤放出制御膜の厚きや、
ＥＶＡ膜の組成比率を適宜変えることにより、薬物の吸
収速度を任意にコントロールできる。また、必要により
粘着層に生薬および／または前記吸収促進剤を含有きせ
、経皮吸収性を高めたり、生薬の吸収を維持させること
もできる。
は、例えば該製剤をアルミ等の支持体に展開し、次いで
必要により、例えばエチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶ
Ａ ）膜等からなる経皮吸収促進剤放出制御膜をシール
しく第４図参照）、さらに必要により粘着層を接着させ
ることにより製造できる（第５図参照）、このパッチ剤
においては、生薬の有効血中濃度を長時間維持するため
、経皮吸収促進剤放出制御膜を該製剤と粘着層もしくは
皮膚の間に挿入し、薬物の吸収量をフントロールするこ
とができる。この経皮吸収促進剤放出制御膜の厚きや、
ＥＶＡ膜の組成比率を適宜変えることにより、薬物の吸
収速度を任意にコントロールできる。また、必要により
粘着層に生薬および／または前記吸収促進剤を含有きせ
、経皮吸収性を高めたり、生薬の吸収を維持させること
もできる。
さらにパッチ剤とする場合には、生薬と経皮吸収促進剤
を必ずしも同じ層に存在させる必要はなく、例えば生薬
を含まない徐放性マトリックスを支持体に展開し、次い
で経皮吸収促進剤放出制御膜をシールし、さらにその上
に主薬を含有する粘着層を接着許せたようなパッチ剤で
もよい（第６図参照）。
を必ずしも同じ層に存在させる必要はなく、例えば生薬
を含まない徐放性マトリックスを支持体に展開し、次い
で経皮吸収促進剤放出制御膜をシールし、さらにその上
に主薬を含有する粘着層を接着許せたようなパッチ剤で
もよい（第６図参照）。
その他、本発明の経皮吸収用製剤は、主薬を皮膚に吸収
させることができるいかなる形態でもよく、必ずしも上
記のものに限定される必要はない。
させることができるいかなる形態でもよく、必ずしも上
記のものに限定される必要はない。
主薬およびエタノールからなる製剤において、生薬とエ
タノールの含量の割合は特に限定されないが、好ましく
は製剤の全重量を基準として、０．０１〜３０重量％と
１０〜９５重量％、より好ましくは０．１〜２０重量％
と４０〜８０重量％である。
タノールの含量の割合は特に限定されないが、好ましく
は製剤の全重量を基準として、０．０１〜３０重量％と
１０〜９５重量％、より好ましくは０．１〜２０重量％
と４０〜８０重量％である。
生薬および高級不飽和脂肪酸からなる製剤において、生
薬および高級不飽和脂肪酸の含量の割合は特に限定され
ないが、好ましくは製剤の全重量を基準として、０．０
１〜２０重量％および０．１〜４０重量％、より好まし
くは、０．１〜１０重量％および０．５〜２０重量％で
ある。
薬および高級不飽和脂肪酸の含量の割合は特に限定され
ないが、好ましくは製剤の全重量を基準として、０．０
１〜２０重量％および０．１〜４０重量％、より好まし
くは、０．１〜１０重量％および０．５〜２０重量％で
ある。
また、生薬、エタノールおよび高級不飽和脂肪酸からな
る製剤における生薬、エタノールおよび高級不飽和脂肪
酸の含量の割合も特に限定きれないが、好ましくは製剤
の全重量を基準として、０．０１〜２０重量％、５〜９
５重量％および０．１〜４０重勇％、より好ましくは０
．１〜１０重量％、１０〜８０重量％および１〜３０重
量％である。
る製剤における生薬、エタノールおよび高級不飽和脂肪
酸の含量の割合も特に限定きれないが、好ましくは製剤
の全重量を基準として、０．０１〜２０重量％、５〜９
５重量％および０．１〜４０重勇％、より好ましくは０
．１〜１０重量％、１０〜８０重量％および１〜３０重
量％である。
本発明の経皮吸収用製剤のより好ましい態様は、生薬、
エタノールおよびオレイン酸からなる製剤であり、所望
により他の経皮吸収促進剤を含有しても良い。
エタノールおよびオレイン酸からなる製剤であり、所望
により他の経皮吸収促進剤を含有しても良い。
本発明の経皮吸収用製剤は、好ましくは上記で述べたよ
うなパッチ剤の剤型にきれる。
うなパッチ剤の剤型にきれる。
「実施例」
以下、この発明を実施例により、より詳しく説明するが
、必ずしもこれに限定されるものではない。
、必ずしもこれに限定されるものではない。
実施例１
ニルバジピン ５重量％エタノ
ール ６０／／水
４Ｑ ｔｔニ
ルバジビンにエタノールおよび水を加えて攪拌し、懸濁
液を得た。
ール ６０／／水
４Ｑ ｔｔニ
ルバジビンにエタノールおよび水を加えて攪拌し、懸濁
液を得た。
実施例２
ニルバジビン ５ 重量％エタノー
ル ５５．８ ｎ水
３７．２ ／／
ヒドロキシプロピルセルロース Ｈ（ＲＰＣ−Ｈ） ２ ｔｔ
エタノールにニルバジピンを加えてよく攪拌した後、さ
らに水およびＲＰＣ−Ｈを加えて攪拌し、懸濁性のゲル
製剤を得た。
ル ５５．８ ｎ水
３７．２ ／／
ヒドロキシプロピルセルロース Ｈ（ＲＰＣ−Ｈ） ２ ｔｔ
エタノールにニルバジピンを加えてよく攪拌した後、さ
らに水およびＲＰＣ−Ｈを加えて攪拌し、懸濁性のゲル
製剤を得た。
実施例３
ニルバジビン １ 重量％エタノ
ール ５ｇ、２ ／／水
３８．８
／／ＲＰＣ−Ｈ２ｔｔ 実施例２と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
ール ５ｇ、２ ／／水
３８．８
／／ＲＰＣ−Ｈ２ｔｔ 実施例２と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
叉１」」−
ニルバジピン ５．０重量％ポリ
エチレングリコール４００ （ＰＥＧ−４００） ５１．５
／／ポリエチレングリコール４０００ （ＰＥＧ−４０００） ３８．
５ ／／オレイン酸 ５．０
／／ＰＥＧ−４００及びＰＥＧ−４０００を水浴上で６
５℃に加温して溶かしたものにニルバジビンを加えて溶
かし、更にオレイン酸を加えて溶解させた後、徐々に温
度を下げながら固まるまでよく攪拌して経皮吸収用製剤
を調製する。
エチレングリコール４００ （ＰＥＧ−４００） ５１．５
／／ポリエチレングリコール４０００ （ＰＥＧ−４０００） ３８．
５ ／／オレイン酸 ５．０
／／ＰＥＧ−４００及びＰＥＧ−４０００を水浴上で６
５℃に加温して溶かしたものにニルバジビンを加えて溶
かし、更にオレイン酸を加えて溶解させた後、徐々に温
度を下げながら固まるまでよく攪拌して経皮吸収用製剤
を調製する。
犬厘贋互
ニルバジピン １０重量％オレイ
ン酸 ２０１／Ｓτ８１１１）
７０ ／／ 酢酸エチル ３００ ｔｔ［１
）アクリル酸とアクリル酸ブチルエステル（３：９７）
の共重合体］ ニルバジピン、オレイン酸及び５Ｔ８１１を酢酸エチル
に溶解した後、ナイフツーターにて乾燥後の厚みが１０
０μｍになるよう離型紙上に展開し、これを乾燥し、テ
ープ製剤を得た。
ン酸 ２０１／Ｓτ８１１１）
７０ ／／ 酢酸エチル ３００ ｔｔ［１
）アクリル酸とアクリル酸ブチルエステル（３：９７）
の共重合体］ ニルバジピン、オレイン酸及び５Ｔ８１１を酢酸エチル
に溶解した後、ナイフツーターにて乾燥後の厚みが１０
０μｍになるよう離型紙上に展開し、これを乾燥し、テ
ープ製剤を得た。
実施例６
ニルバジピン ５ 重量％オレイン
酸 １０１／エタノール
４９．８ ／／水
３３．２ ／ＩＲＰＣ−
Ｈ２ｔｔ エタノールにオレイン酸とニルバジピンを加えて攪拌し
た後、さらに水および）ＩＰｃ−Ｈを加えて攪拌し懸濁
性のゲル製剤を得た。
酸 １０１／エタノール
４９．８ ／／水
３３．２ ／ＩＲＰＣ−
Ｈ２ｔｔ エタノールにオレイン酸とニルバジピンを加えて攪拌し
た後、さらに水および）ＩＰｃ−Ｈを加えて攪拌し懸濁
性のゲル製剤を得た。
寒員堡ユ
ニルバジピン １ 重量％オレイ
ン酸 １０１１エタノール
５２．２ ／／水
３４．８ ／／ＲＰＣ
−Ｈ２ｔｔ 実施例６と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
ン酸 １０１１エタノール
５２．２ ／／水
３４．８ ／／ＲＰＣ
−Ｈ２ｔｔ 実施例６と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
実Ｊ１１互
（＋）−２−シアノ−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸５−イソプロピル
３−メチル ５ 重量％オレイ
ン酸 １０１／エタノール
４９．８ ／／水
３３．２ ／／）ＩＰ
Ｃ−Ｈ’ｌ ｔｔ 実施例６と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
ン酸 １０１／エタノール
４９．８ ／／水
３３．２ ／／）ＩＰ
Ｃ−Ｈ’ｌ ｔｔ 実施例６と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
害ＩＬ且
実施例６で得られた懸濁性のゲル製剤をアルミ支持体に
１ｃｍ２あたり４０．２ｍｇになるよう展開した後、ゲ
ル上に、ＥＶＡ膜（酢酸ビニル含量１４％、厚さ５０Ｐ
）をヒートシールし、パッチ剤を製造した。
１ｃｍ２あたり４０．２ｍｇになるよう展開した後、ゲ
ル上に、ＥＶＡ膜（酢酸ビニル含量１４％、厚さ５０Ｐ
）をヒートシールし、パッチ剤を製造した。
塞Ｊｕｌ四
実施例８で得られた溶液性ゲル製剤を用い、実施例９と
同様に処理してパッチ剤を製造した。
同様に処理してパッチ剤を製造した。
実施例１１
ニルバジピン ５ 重量％オレイン
酸 ２５／ｌエタノール
１０／／ＰＥＧ−４００３１，５／／ ＰＥＧ−４０００２８，５／／ ＰＥＧ−４００及びＰＥＧ−４０００を水浴上で６５℃
に加温して、溶かしたものに、ニルパジピンを加えて溶
かした後、さらに、オレイン酸及びエタノールを混合し
、徐々に温度を下げながら固まるまでよく攪拌して、調
製した。
酸 ２５／ｌエタノール
１０／／ＰＥＧ−４００３１，５／／ ＰＥＧ−４０００２８，５／／ ＰＥＧ−４００及びＰＥＧ−４０００を水浴上で６５℃
に加温して、溶かしたものに、ニルパジピンを加えて溶
かした後、さらに、オレイン酸及びエタノールを混合し
、徐々に温度を下げながら固まるまでよく攪拌して、調
製した。
実施例１２
実施例９にしたがい、実施例７で製造した溶液性のゲル
製剤及び、ＥＶＡ膜（ＥＶＡ含量１４％、厚さ５０Ｐ）
を用いて、パッチ剤を製造した。ただし、ゲル製剤はア
ルミ支持体にＩ Ｃｍ２あたり３８．３ｍｇ４ｍなるよ
う展開した。
製剤及び、ＥＶＡ膜（ＥＶＡ含量１４％、厚さ５０Ｐ）
を用いて、パッチ剤を製造した。ただし、ゲル製剤はア
ルミ支持体にＩ Ｃｍ２あたり３８．３ｍｇ４ｍなるよ
う展開した。
衷ｍ（Ｍす
ＥＶＡとして酢酸ビニル含量１４％、厚さ３０Ｐのもの
を使用し、実施例１２と同様のパッチ剤を製造した。
を使用し、実施例１２と同様のパッチ剤を製造した。
実施例１４
実施例１３で製造したパッチ剤に、さらにＥＶＡ膜側に
１、アクリル系粘着層を接着したパッチ剤を製造した。
１、アクリル系粘着層を接着したパッチ剤を製造した。
粘着層は以下に示す成分より調製した。
ニルバジピン １０ 重量％オレ
イン酸 ２０／１ＳＴ８１１
７Ｑ ｔｔ酢酸エチル
３００ ／／なお、粘着層はニ
ルバジピン、オレイン酸及び５Ｔ８１１を酢酸エチルに
溶解した後、ナイフコーターにて乾燥後の厚みが、１０
０−になるよう離型紙上に展開し、これを乾燥すること
により調製した。
イン酸 ２０／１ＳＴ８１１
７Ｑ ｔｔ酢酸エチル
３００ ／／なお、粘着層はニ
ルバジピン、オレイン酸及び５Ｔ８１１を酢酸エチルに
溶解した後、ナイフコーターにて乾燥後の厚みが、１０
０−になるよう離型紙上に展開し、これを乾燥すること
により調製した。
実施例１５
ゲル部分
エタノール ５８．８重量％水
３９．２重量％ＲＰＣ−Ｈ’ｌ
ｔｔ エタノールおよび水にＲＰＣ−Ｈを加えてゲル部分を調
製した。
３９．２重量％ＲＰＣ−Ｈ’ｌ
ｔｔ エタノールおよび水にＲＰＣ−Ｈを加えてゲル部分を調
製した。
粘着層部分
ニルバジピン １０ 重量％Ｓ工８
１１ ９Ｑ ｎ酢酸エチル
３００ ｔｔニルバジピンおよ
びＳ工８１１を酢酸エチルに溶解した後、ナイフコータ
ーにて乾燥後の厚みが１００−になるよう離型紙上に展
開し、これを乾燥することにより調製した。
１１ ９Ｑ ｎ酢酸エチル
３００ ｔｔニルバジピンおよ
びＳ工８１１を酢酸エチルに溶解した後、ナイフコータ
ーにて乾燥後の厚みが１００−になるよう離型紙上に展
開し、これを乾燥することにより調製した。
上記ゲルをアルミ支持体に、１ ｃｍ２あたりゲルが３
４ｍｇになるように展開した。ゲル上にＥＶＡ膜（酢酸
ビニル含量１４％、厚さ３０−）をヒートシールし、さ
らにＥＶＡ膜に上記で調製した粘着層を接着し、パッチ
剤を得た。
４ｍｇになるように展開した。ゲル上にＥＶＡ膜（酢酸
ビニル含量１４％、厚さ３０−）をヒートシールし、さ
らにＥＶＡ膜に上記で調製した粘着層を接着し、パッチ
剤を得た。
夫凰五旦
ニルバジピン １ 重量％オレイ
ン酸 １０１／エタノール
５２．２重量％ＰＥＧ−４００５ｔ
ｔ 水 ２９．
８ ｎＨＰＣ−Ｈ２ｎ エタノール及びＰＥＧ−４００にオレイン酸とニルバジ
ピンを加え、よく攪拌した後に水とＲＰＣ−）１を加え
て攪拌し溶液性のゲル製剤を得た。
ン酸 １０１／エタノール
５２．２重量％ＰＥＧ−４００５ｔ
ｔ 水 ２９．
８ ｎＨＰＣ−Ｈ２ｎ エタノール及びＰＥＧ−４００にオレイン酸とニルバジ
ピンを加え、よく攪拌した後に水とＲＰＣ−）１を加え
て攪拌し溶液性のゲル製剤を得た。
実施例１７
（＋）−２−シアノ−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸５−イソプロピル
３−メチル ５ 重量％オレイン
酸 １０１／エタノール
４９．８ ／／ＰＥＧ−４００５／／ 水 ２８
．２ ／／ＨＰＣ−Ｈ’ｌ ｎ 実施例１６と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
酸 １０１／エタノール
４９．８ ／／ＰＥＧ−４００５／／ 水 ２８
．２ ／／ＨＰＣ−Ｈ’ｌ ｎ 実施例１６と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
衷】ｕ１１８
実施例１６で得られた溶液性のゲル製剤をアルミ支持体
に１０ｍ２あたり３８．３ｍｇになるよう展開した後、
ゲル上に、ＥＶＡ膜（酢酸ビニル含量１４％、厚さ３０
Ｐ）をヒートシールし、パッチ剤を製造した。
に１０ｍ２あたり３８．３ｍｇになるよう展開した後、
ゲル上に、ＥＶＡ膜（酢酸ビニル含量１４％、厚さ３０
Ｐ）をヒートシールし、パッチ剤を製造した。
実施例１９
実施例１７で得られた溶液性ゲル製剤を用い、実施例１
８と同様に処理してパッチ剤を製造した。
８と同様に処理してパッチ剤を製造した。
ただし、ゲル製剤はアルミ支持体に１０ｍ２あたり４０
．２ｍｇになるよう展開した。
．２ｍｇになるよう展開した。
夫直奥毅
ニルバジピン １ 重量％オレイ
ン酸 ８１１エタノール
５３．４ ／／ＰＥＧ−４００５
ｔｔ 水 ３０．
６ ／／ＨＰＣ−Ｈ２ｔｔ エタノール、ＰＥＧ−４００及び水にＲＰＣ−Ｈを加え
てゲル基剤を調製した。これにオレイン酸とニルバジビ
ンを加えた後、攪拌し、溶液性のゲル製剤を得た。
ン酸 ８１１エタノール
５３．４ ／／ＰＥＧ−４００５
ｔｔ 水 ３０．
６ ／／ＨＰＣ−Ｈ２ｔｔ エタノール、ＰＥＧ−４００及び水にＲＰＣ−Ｈを加え
てゲル基剤を調製した。これにオレイン酸とニルバジビ
ンを加えた後、攪拌し、溶液性のゲル製剤を得た。
実施例２１
（＋）−２−シアノ−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸５−イソプロピル
３−メチル ５ 重量％オレイン
酸 Ｂ ｉｔエタノール
５１ ｎＰＥＧ−４００５
／１ 水 ２ｇ
ｎＲＰＣ−Ｈ”ｌ ｔｔ 実施例２０と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
酸 Ｂ ｉｔエタノール
５１ ｎＰＥＧ−４００５
／１ 水 ２ｇ
ｎＲＰＣ−Ｈ”ｌ ｔｔ 実施例２０と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
実施例２２
実施例２０で得られた溶液性のゲル製剤をアルミ支持体
にＩＣｍ２あたり３７．４５ｍｇになるよう展開した後
、ゲル上に、ＥＶＡ膜（酢酸ビニル含量１４％、厚さ３
０−）をヒートシールし、パッチ剤を製造した。
にＩＣｍ２あたり３７．４５ｍｇになるよう展開した後
、ゲル上に、ＥＶＡ膜（酢酸ビニル含量１４％、厚さ３
０−）をヒートシールし、パッチ剤を製造した。
塞ｍ（１競
実施例２１で得られた溶液性ゲル製剤を用い、実施例２
２と同様に処理してパッチ剤を製造した。
２と同様に処理してパッチ剤を製造した。
ただし、ゲル製剤はアルミ支持体に１ ｃｍ２あたり３
９．２２ｍｇになるよう展開した。
９．２２ｍｇになるよう展開した。
対照例１
ニルバジピン ５ 重量％水
１００
ｎニルバジピンに水を加えて攪拌し、溶液液を得た。
１００
ｎニルバジピンに水を加えて攪拌し、溶液液を得た。
菫」Ｕ１主
ニルバジピン ５．０重量％ＰＥＧ
−４００５４，３１／ ＰＥＧ−４０００４０，７／／ ＰＥＧ−４００及びＰＥＧ−４０００を水浴上で６５℃
に加温して溶かしたものに、ニルバジピンを加えて溶か
し、徐々に温度を下げながら固まるまでよく攪拌して調
製する。
−４００５４，３１／ ＰＥＧ−４０００４０，７／／ ＰＥＧ−４００及びＰＥＧ−４０００を水浴上で６５℃
に加温して溶かしたものに、ニルバジピンを加えて溶か
し、徐々に温度を下げながら固まるまでよく攪拌して調
製する。
対照例３
ニルバジピン １０ 重量％５Ｔ
８１１ ９０ ／／酢酸
エチル ３００ ｔｔニルバジ
ビン及び５Ｔ８１１を酢酸エチルに溶解した後、ナイフ
コーターにて乾燥後の厚みが１００μｍになるよう離型
紙上に展開し、これを乾燥し、テープ製剤を得た。
８１１ ９０ ／／酢酸
エチル ３００ ｔｔニルバジ
ビン及び５Ｔ８１１を酢酸エチルに溶解した後、ナイフ
コーターにて乾燥後の厚みが１００μｍになるよう離型
紙上に展開し、これを乾燥し、テープ製剤を得た。
「発明の効果」
本発明の経皮吸収促進剤であるエタノールおよび／また
は高級不飽和脂肪酸により、生薬の経皮吸収性が顕著に
改善される。特にエタノールとオレイン酸を併用した場
合には該吸収性が極めて顕著に改善される。
は高級不飽和脂肪酸により、生薬の経皮吸収性が顕著に
改善される。特にエタノールとオレイン酸を併用した場
合には該吸収性が極めて顕著に改善される。
本発明の経皮吸収促進剤および経皮吸収用製剤により得
られる効果を示すために、以下に試験結果を掲げる。
られる効果を示すために、以下に試験結果を掲げる。
［Ａコミｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験（１）試験方法
装置として水平模型拡散セルを用い、透過膜としてラッ
ト余震皮膚を用いた。ラットは体重２００ｇ〜２５０ｇ
のＳＤ系雌雄性ラット用い、試験前日に腹部を電気バリ
カン及び脱毛クリームで除毛しておいた。
ト余震皮膚を用いた。ラットは体重２００ｇ〜２５０ｇ
のＳＤ系雌雄性ラット用い、試験前日に腹部を電気バリ
カン及び脱毛クリームで除毛しておいた。
有効拡散面積５ｃｍ２のセル内部を２％の界面活性剤（
ＢＯ−２０、商標二日本ケミカルズ社製）を含む生理食
塩液で満たし、ラット皮膚を設置する。
ＢＯ−２０、商標二日本ケミカルズ社製）を含む生理食
塩液で満たし、ラット皮膚を設置する。
皮膚角質側に試料を塗布または貼付し、経時的にリセブ
ター相中の薬物量を測定し、皮膚透過速度を求めた。試
料塗布量は懸濁液の場合には２ｍ１ｌ。
ター相中の薬物量を測定し、皮膚透過速度を求めた。試
料塗布量は懸濁液の場合には２ｍ１ｌ。
そしてポリエチレングリコール含有製剤の場合には５０
ｍｇ７５ ａｍ２とした。
ｍｇ７５ ａｍ２とした。
なおリセプター相は３７℃に維持した。
［Ａ−１コ懸濁剤での比較試験
試験製剤
対照例１の懸濁剤
実施例１の懸濁剤
試験結果
［Ａ−２］ ＰＥＧ含有製剤での比較試験に象１１
対照例２の製剤
実施例４の製剤
試験結果
［Ａ−３］テープ製剤での比較試験
に象見１
対照例３のテープ製剤
実施例５のテープ製剤
に鼠蓋圭
試験Ａと同じ方法。ただし、試料はエタノール量として
２０ｍｇ／ｃｍ２を塗布した。
２０ｍｇ／ｃｍ２を塗布した。
試験製剤
実施例２の懸濁性ゲル製剤
実施例３の溶液性ゲル製剤
実施例６の懸濁性ゲル製剤
実施例７の溶液性ゲル製剤
試験結果
試験方法
試験前日に除毛したラット（７週令のＳＤ系雌雄性ラッ
ト−群３匹）の腹部にテープ製剤７０ｍ２を貼り付けた
後、血漿中ニルバジビンの濃度をＥＣＤガスクロマトグ
ラフィー法により測定した。
ト−群３匹）の腹部にテープ製剤７０ｍ２を貼り付けた
後、血漿中ニルバジビンの濃度をＥＣＤガスクロマトグ
ラフィー法により測定した。
［Ｃ−１］テープ製剤での比較試験
駁鼠上皇勿
対照例３のテープ製剤
実施例５のテープ製剤
区に墾Ｌ
［Ｃ−２］エタノールおよびオレイン酸含有パッチ剤で
の試験 試験製剤 実施例９のパッチ剤 実施例１０のパッチ剤 試験結果 ［Ｄ］イヌｉｎ ｖｉｖｏにおける経皮吸収性試験試験
方法 試験２日前に除毛したピーグル犬の胸部に試験製剤５０
ｃｍ２を貼り付けた後、血漿中ニルバジビンの濃度をＥ
ＣＤガスクロマトグラフィー法により測定した。
の試験 試験製剤 実施例９のパッチ剤 実施例１０のパッチ剤 試験結果 ［Ｄ］イヌｉｎ ｖｉｖｏにおける経皮吸収性試験試験
方法 試験２日前に除毛したピーグル犬の胸部に試験製剤５０
ｃｍ２を貼り付けた後、血漿中ニルバジビンの濃度をＥ
ＣＤガスクロマトグラフィー法により測定した。
［Ｄ−１］粘着層を接着したパッチ剤での試験墓象ゑ」
実施例１４のパッチ剤
実施例１５のパッチ剤
ＣＤ−２］バツチ剤での試験
に狙ｌ刃
実施例１３のパッチ剤
実施例１８のパッチ剤
実施例１９のパッチ剤
実施例２２のパッチ剤
実施例２３のパッチ剤
以上のｔｎ ｖｔｔｒｏ皮膚透過試験およびｉｎ Ｖｉ
ＶＯ経皮吸収性試験の結果から明らかなように、ジヒド
ロピリジン化合物（Ｉ）の経皮吸収性がエタノールおよ
び／またはオレイン酸により顕著に促進され、また該促
進剤を含有させることにより、ジヒドロピリジン化合物
（Ｉ＞の経皮吸収性を飛躍的に高めた経皮吸収用製剤を
得ることができた。
ＶＯ経皮吸収性試験の結果から明らかなように、ジヒド
ロピリジン化合物（Ｉ）の経皮吸収性がエタノールおよ
び／またはオレイン酸により顕著に促進され、また該促
進剤を含有させることにより、ジヒドロピリジン化合物
（Ｉ＞の経皮吸収性を飛躍的に高めた経皮吸収用製剤を
得ることができた。
第１図は徐放性マトリックスにより薬物放出を制御した
パッチ剤、第２図は徐放性マトリックスにより薬物放出
を制御し、さらに粘着層を接着したパッチ剤、第３図は
テープ製剤、第４図は膜透過により薬物移動を制御した
パッチ剤、第５図は膜透過により薬物移動を制御し、さ
らに粘着層を接着したパッチ剤、そして第６図は粘着！
１部分に薬物を含有し、薬物を含まない徐放性マトリッ
クス中の経皮吸収促進剤の放出を膜透過により制御した
パッチ剤をそれぞれ示す。 （１）・・・・・・支持体 （２）・・・・・薬物を含有する徐放性マトリックス（
３）・・・・・・粘Ｍ着 （４）・・・・・・薬物を含有する粘着層（５）・・・
・・・経皮吸収促進剤放出制御膜（６）・・・・・・薬
物を含有しない徐放性マトリックス （第１図） （第２図） （第３図） （第４図）
パッチ剤、第２図は徐放性マトリックスにより薬物放出
を制御し、さらに粘着層を接着したパッチ剤、第３図は
テープ製剤、第４図は膜透過により薬物移動を制御した
パッチ剤、第５図は膜透過により薬物移動を制御し、さ
らに粘着層を接着したパッチ剤、そして第６図は粘着！
１部分に薬物を含有し、薬物を含まない徐放性マトリッ
クス中の経皮吸収促進剤の放出を膜透過により制御した
パッチ剤をそれぞれ示す。 （１）・・・・・・支持体 （２）・・・・・薬物を含有する徐放性マトリックス（
３）・・・・・・粘Ｍ着 （４）・・・・・・薬物を含有する粘着層（５）・・・
・・・経皮吸収促進剤放出制御膜（６）・・・・・・薬
物を含有しない徐放性マトリックス （第１図） （第２図） （第３図） （第４図）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−メチルとエタノールを含有する
ことを特徴とする経皮吸収用製剤。 ２）２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−メチルと高級不飽和脂肪酸を含
有することを特徴とする経皮吸収用製剤。 ３）２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−メチルとエタノールおよび高級
不飽和脂肪酸を含有することを特徴とする経皮吸収用製
剤。 ４）高級不飽和脂肪酸がオレイン酸である請求項第２）
項または３）項に記載の経皮吸収用製剤。 ５）２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−メチルがラセミ化合物である請
求項第１）項、第２）項、第３）項または第４）項に記
載の経皮吸収用製剤。 ６）２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−メチルが右旋性化合物である請
求項第１）項、第２）項、第３）項または第４）項に記
載の経皮吸収用製剤。 ７）経皮吸収用製剤がパッチ剤である請求項第１）項、
第２）項、第３）項、第４）項、第５）項または第６）
項に記載の経皮吸収用製剤。 ８）経皮吸収用製剤がテープ製剤である請求項第１）項
、第２）項、第３）項、第４）項、第５）項または第６
）項に記載の経皮吸収用製剤。 ９）２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−メチルの経皮吸収性を促進する
エタノールからなる経皮吸収促進剤。 １０）２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−イソプロピル３−メチルの経皮吸収性を促進す
る高級不飽和脂肪酸からなる経皮吸収促進剤。 １１）２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−イソプロピル３−メチルの経皮吸収性を促進す
るエタノールおよび高級不飽和脂肪酸からなる経皮吸収
促進剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-157234 | 1987-06-24 | ||
| JP15723487 | 1987-06-24 | ||
| JP62-227113 | 1987-09-10 | ||
| JP22711387 | 1987-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01156919A true JPH01156919A (ja) | 1989-06-20 |
| JP2827217B2 JP2827217B2 (ja) | 1998-11-25 |
Family
ID=26484767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63155474A Expired - Lifetime JP2827217B2 (ja) | 1987-06-24 | 1988-06-23 | 経皮吸収用製剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5045553A (ja) |
| EP (1) | EP0296553B1 (ja) |
| JP (1) | JP2827217B2 (ja) |
| KR (1) | KR890000083A (ja) |
| AU (1) | AU614291B2 (ja) |
| CA (1) | CA1309950C (ja) |
| DE (1) | DE3880212T2 (ja) |
| DK (1) | DK346888A (ja) |
Cited By (4)
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