JPH01151556A - フルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類 - Google Patents
フルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
リジン類、それらを調製するいくつかの方法および薬物
、とくに陽性の筋変力作用を有する循環に影響を及ぼす
薬剤における、それらの使用に関する。
して冠状動脈剤および抗高血圧剤として使用できること
は、既に、知られている[参照、英国特許第1,173
,062号および1,173.062号、ドイツ国公開
明細書(DE−OS)2.629.892号および2,
752,820号]。さらに、1.4−ジヒドロピリジ
ン類は、平滑筋および心臓筋肉の収縮作用を抑制し、そ
して冠状動脈および結果の病気において使用できるこを
は知られている[参照、Fleckenstein、
Ann、 Rev、 Pharmaco1、
Toxico1、 17,149−166(19
77)]。
陽性の筋変力心臓作用に加えて冠状血管に望ましくない
収縮作用を示すという欠点を有する[S c h r
ammら、Nature 303.535−537
(1983)] (参照、ドイツ国公開明細書(DE
−O3)3.447.169号)。
よるこの物質のクラスの化合物が心臓筋肉への収縮力を
増大し、そして血管について実質的に自然の挙動をもつ
、陽性の筋変力作用を有するであろうことは予測できな
かった。
に関する。
うにして調製される: [A1式(I I) 式中、 Rは前述の意味を有する、 のアルデヒドおよび式(I I I) H3C−Go−CH2−NO2(I I I)のニトロ
アセトンまたは式(IV) 式中。
クロトン酸エステルを、適当ならば不活性溶媒の存在下
に、反応させるか、あるいは[B1式(VI) 式中、 Rは前述の意味を有する、 を式(VII) H2O−(CH2)9−Y (VI I)式中、 Yはヒドロキシルまたは活性化基、例えば、ハロゲン、
−0−5o20− (CH2)9−CH3などである。
って、適当ならば反応性誘導体を介して、反応させるか
、あるいは [C1式(I I)のアルデヒドおよび式(VIII) HC−Co−C)+2−Coo−(CH2)g−CH3
(VIII)のアセト酢酸エステルまたは式(IX)式
中、 Rは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物を、ニトロアセトンそし
てアンモニウム塩、例えば、酢酸アンモニウムと、適当
ならば不活性溶媒の存在下に、反応させ、そして必要に
応じて、得られたジヒドロピリジン類を、普通の方法に
より、例えば、キシル(chiral)静止相を使用す
るクロマトグラフィーにより1分割する。
るラセミ体化合物の合成は1次の反応式によって例示す
ることができる: h ジシクロへキシル−カーポジイミド本発明による化
合物は、像および鏡像(対掌体)として、あるは非像お
よび非鏡像(ジアステレオマー)として挙動する立体異
性体の形態で存在する0本発明は、また、対掌体および
ラセミ体の両者の形態に、および、また、ジアステレオ
マー混合物に関する。ラセミ体は、ちょうどジアステレ
オマーと同じように、立体異性体の均質の構成成分に分
割することができる(参照、E。
of Carbon Compounds、
McGraw Hil1、 1 9 62)。
有機溶媒である。これらは、好ましくは、アルコール、
例えば、メタノール、エタノール、n−プロパツールま
たはイソプロパツール、エーテル、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコ
ールモノメチルエーテルまたはグリコールジエチルエー
テル、氷酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリルまたはへキサメチル
リン酸トリアミドまたはトルエンを包含する。
が適する。方法Bにおいて、デアノール(Y = OH
)を光学的に反応性のジヒドロピリジン酸誘導体と反応
させること、あるいは反応性デカノール(Y≠OH)を
ジヒドロピリジン酸またはそれらの塩類と反応させるこ
とは好ましい。
化させることができる。一般に、反応はlO℃〜200
℃、好ましくは20℃〜150℃の範囲で実施する。
の比は任意である。しかしながら、一般に、モル量の反
応成分を使用して実施する。
ヒド(I I)は、サリチルアルデヒドから、フッ素化
学において普通の方法によって調製することができる。
evyおよびC,W、5caife、J、Chem、S
oc、(London)l旦A6.1100、C,D、
HurdおよびM、E。
(1955)]。
により調製することができる[参照、H−Dornow
およびW、Sassenberg、Liebigs
Ann、Chem、602.14 (1975)]。
いは既知の方法によって調製することができる[S、A
、Gl ickmanおよびA。
1017 (1945)] 。
既知であるか、あるいは既知の方法によって調製するこ
とができる[参照、D、Borrma n n、“Um
setzung won Diketen mi
t Alkoholen。
n″ (「ジケテンとアルコール、フェノールおよびメ
ルカプタンとの反応J)、Houben−Wey1、M
ethoden der organischen
Chemi e (有機化学の方法)、Vo 1
、VI I/4.230ff (1968)]。
、既知であるか、あるいは既知の方法によって調製する
ことができる[OrganicReact ion (
有機反応)XV、204ff(1967)]。
許(EP)71,819号]。
の比は任意である。しかしながら、一般に1反応はモル
量の反応成分を使用して実施する。
(I)の化合物の調製は、これらの方法に限定されず、
これらの方法に任意の修正を本発明による化合物の調製
に同様に利用できる。
スペクトルを示す0本発明による化合物は、心臓の収縮
力および平滑筋の緊張力に影響を及ぼす、したがって、
それらは、病理学的に変化した血圧に影tを及ぼす薬物
中に、冠状動脈の治療剤として、および心不全の処置の
ために使用できる。その上、それらは6搏の疾患を処置
するために、血糖を減少するために、粘膜の膨IWを減
退するために、および塩および体液のバランスに°影響
を及ぼすために使用できる。
について見出された。
を使用する。胸廓を開き、そして金属のカニユーレを露
出した大動脈中に挿入した。心臓を胸廓から肺と一緒に
取り出し、そして大動脈のカニユーレを経て潅流液が流
れる潅流装欝に接続した。肺を肺基部から分離する。使
用する潅流媒質ハクレベスーヘンセレイト(Krebe
s−Henseleit)溶液(1)(118,5ミリ
モル/lcr+Nac1.4.75ミリモル/I(7)
KC1、1.19ミリモル/lのKH2poa、1.1
9ミリモル/lのMgSO4,25ミリモル/lのNa
HcO3および0.013ミリモル/1(7)Na2
EDTA) であり、そのCaCl2含量は1.2ミリ
モル/1である。エネルギーを供給する物質として、1
0ミリモル/lのグルコースを添加する。潅流前にこの
溶液をろ過して粒子を除去する。この溶液をカルポゲン
(95%の02.5%の002)で通気して、pHを7
゜4に維持する。心臓をローラースクイーズポンブによ
って32℃において一定流速(10m l 7分)で潅
流する。
ラムを経て圧力変換装置へ接続したラテックスバルー7
(latex ballo。
の収縮を高速記録装置で記録する[オピエ(Opie)
、L、、ジャーナルーオブ・フィジオロジー(J、
Physio1、)、よ互A(1965)、529−5
411゜これらの条件下で、潅流圧力の減少は冠状動脈
の拡張を示し。
縮性の増加または減少を示す。本発明による化合物は、
適当に希釈して、心臓の分離のすこし前に潅流媒質中に
潅流する。
切除した心臓耳介するS収縮の振幅への物質の作用 実施例番号 濃度(g/l) 変化(%)1
+45 新規な活性化合物は、既知の方法で、慣用の配合物、例
えば、錠剤、糖剤、大割、顆粒剤、エアロゾール、シロ
ップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液に、不活性の無毒の
製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して転化する
ことができる。治療的に活性な化合物は、各場合におい
て、ここでは合計混合物の約0.5〜90重量%の濃度
で、すなわち、述べた投与範囲を達成するために十分な
量で存在すべきである。
形剤で、適当ならば、乳化剤および/または分散剤を使
用して、調製し、そして1例えば、希釈剤として水を使
用する場合、有機溶媒を、適当ならば、補助溶媒として
使用できる。
毒の有機溶媒1例えば、パラフィン(例えば、石油部分
)、植物油(例えば、落花生油/ゴマ油)、アルコール
(例えば、エチルアルコールおよびグリセロール)、坦
体1例えば、天然岩石粉末(例えば、カオリン、アルミ
ナ、タルクおよびチョーク)および合成岩石粉末(例え
ば、晶度に分散したケイ酸およびケイ酸塩)、糖(例え
ば、スクロース、ラクトースおよびグルコース)、乳化
剤(例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エーテル、アルキルスルホネート
およびアリールスルホネート)、分散剤(例えば、リグ
ニン−亜流酸洗液、メチルセルロース、澱粉およびポリ
ビニルピロリドン)および潤滑剤(例えば、スレアリン
酸マグネシウム、スレアリン酸およびラウリル硫酸ナト
リウム)。
経口的に、とくに舌を経であるいは静脈内に実施される
。経口的使用の場合において1錠剤は、もちろん、また
、述べた賦形剤に加えて、添加剤、例えば、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム、
ならびに種々の添加物質、例えば、澱粉、好ましくはジ
ャガイモ澱粉、ゼラチンなどを含有することができる。
硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤の製造においてさら
に同時に使用できる。水性懸濁液の場合において、種々
の香味コレクタント(correctant)または色
素を活性化合物に添加することができる。
当な液状賦形剤を使用して、用いることができる。
−1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5m
g/kg体重の量を投与することが有利であることが明
らかにされそして、経口的投与の場合において、投与は
約0.01〜20mg/kg体重、好ましくは約0.1
〜10mg/kg体重である。
と、とくに体重または投与の性質、薬物に対する個々の
挙動、その配合の性質および投与を実施する時間または
間隔の関数として、前述の量から逸脱することが必要で
あることがある。こうして、ある場合において、前述の
最小量より少ない量で管理することが十分であることが
あるが、他の場合において前述の上限を越えなくてはな
らないことがある。比較的大量を投与する場合、これら
を1日にわたっていくつかの個々の投与量に分割するこ
とが望ましいことがある。
4−ジヒドロ−2,6−シメチルー3−二トロピリジン
−5−カルボキシレート10.28g(40ミリモル)
の2−ジフル才口メトキシベンジリダン一二トロアセチ
ンを、9.5g(40ミリモル)のデシルβ−アミノク
ロトネートおよび2.4ml (40ミリモル)の酢酸
中で3時間梯盾させる。この混合物を濃縮し、そして油
状蒸発残留物を酢酸エチル中に取り、水、炭酸水素ナト
リウム溶液および再び水で洗浄し、乾煙し、そして濃縮
する。ヘキサン/エーテル10:1を蒸発残留物に添加
する0発生した結晶化後、混合物を吸引ろ過し、モして
ヘキサン/エーテル10:1で洗浄する。17.5g(
理論値の91%)のオレンジ色結晶、融点94−95℃
、が得られる。
,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー3−二トロピリジ
ン−5−カルボキシレート融点=108℃。
4−ジヒドロ−2,6−シメチルー3−二トロピリジン
−5−カルポキシレート1.14g(2,5ミリモル)
の1−(R)−(l−イソプロポキシカルボニル−エチ
ル)4−(2−ジフルオロメトキシフェニル)−1,4
−ジヒドロ−2,6−シメチルー3−二トロビリジン−
5−カルボキシレート(融点167化合物)、2−ジフ
ルオロメトキシベンジリデンm:トロアセチンおよび1
−(R)−(1−イソプロポキシカルボニル−エチル)
β−7ミノクロトネートから調製した。を、40 m
lのジオキサンおよび50m1の1−5Nの水酸化ナト
リウム溶液中で48時間攪拌する。濃縮後、この混合物
を塩化メチレンとともに振盪することによって2回抽出
する。水性相を105強度の塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルとともに振盪することによって2回抽出し、水、炭酩
水素ナトリウム溶液および再び水で洗浄し、乾燥し、そ
して濃縮し、そして得られた生成物をシリカゲルのカラ
ムで精製する。
,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー3−二トロピリジ
ン−5−カルボキン酸の(+)−対常体([α]
=+t’7.s (c=0.512、アセトン))を
、1.5gの量で、10m1の無水ジメチルホルムアミ
ド中に溶解し、そして順次に10gのデカノール、0.
44gの4−ジメチルアミノピリジンおよび2.55g
の1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリノエチル)
−カーポジイミド−p−メトキシトルエンスルホネート
とともに44時間攪拌する。沈殿した塩を吸引ろ過し、
ろ液を濃縮し、そして油状残留物を酢酸エチル中に取り
、水、約5%強度の塩酸。
燥し、そして濃縮する。蒸発残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーによりシクロヘキサン/トルエン混合物を
使用して精製する0分画を濃縮し、エーテル/ヘプタン
l:10とともに攪拌することにより結晶化し、吸引ろ
過する。黄色結晶、融点87−88℃、が得られる。
,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー3−ニトロピリジ
ン−5−カルボキシレート融点:106℃。
の化合物の使用。
アセトンまたは式(IV) 式中、 Rは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物および式(V)のアミノ
クロトン酸エステルを、適当ならば不活性溶媒の存在下
に、反応させるか、あるいは[81式(VI) 式中、 Rは前述の意味を有する。
である、 の光学的に活性化されたデカノールと、既知の方法によ
って、適当ならば反応性誘導体を介して、反応させるか
、あるいは [01式(I I)のアルデヒドおよび式(VIII) H3C−Co−CH2−Coo−(CH2)g−CH3
(Vlll)のアセト酢酸エステルまたは式(IX)式
中、 Rは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物を、ニトロアセトンそし
てアンモニウム塩1例えば、酢酸アンモニウムと、適当
ならば不活性溶媒の存在下に、反応させ、そして必要に
応じて、得られたジヒドロピリジン類を、普通の方法に
より、例えば、キシル(chiral)静止相を使用す
るクロマトグラフィーにより、分割することを特徴とす
る前記方法。
200℃の温度において実施することを特徴とする上記
第3項記載の方法。
も1種を含有する薬物。
らば普通の補助剤および賦形剤を使用して、投与に適当
な形態に転化することを特徴とする薬物を調製する方法
。
体のバランスに影テを与えるための薬物の調製における
上記第1項記載の一般式(I)の化合物の使用。
(I)の化合物の使用。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 Rは水素またはフッ素である、 のフルオロメトキシフェニルジヒドロピリジン類。 2、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 Rは水素またはフッ素である、 の化合物を調製する方法であって、 [A]式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 式中、 Rは前述の意味を有する、 のアルデヒドおよび式(III) H_3C−CO−CH_2−NO_2(III)のニトロ
アセトンまたは式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 式中、 Rは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物および式(V)▲数式、
化学式、表等があります▼(V) のアミノクロトン酸エステルを、適当ならば不活性溶媒
の存在下に、反応させるか、あるいは[B]式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 式中、 Rは前述の意味を有する、 を式(VII) H_3C−(CH_2)_9−Y(VII) 式中、 Yはヒドロキシルまたは活性化基、例えば、ハロゲン、
−O−SO_2O−(CH_2)_9−CH_3などで
ある、 の光学的に活性化されたデカノールと、既知の方法によ
って、適当ならば反応性誘導体を介して、反応させるか
、あるいは [C]式(II)のアルデヒドおよび式(VIII ) H_3C−CO−CH_2−COO−(CH_2)_9
−CH_3(VIII)のアセト酢酸エステルまたは式(I
X) ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) 式中、 Rは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物を、ニトロアセトンそし
てアンモニウム塩、例えば、酢酸アンモニウムと、適当
ならば不活性溶媒の存在下に、反応させ、そして必要に
応じて、得られたジヒドロピリジン類を、普通の方法に
より、例えば、キラル(chiral)静止相を使用す
るクロマトグラフィーにより、分割することを特徴とす
る前記方法。 3、特許請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合
物の少なくとも1種を含有することを特徴とする薬物。 4、特許請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合
物を、適当ならば普通の補助剤および賦形剤を使用して
、投与に適当な形態に転化することを特徴とする薬物を
調製する方法。 5、循環、心臓の病気、糖のバランスおよび塩および液
体のバランスに影響を与えるための薬物の調製における
特許請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合物の
使用。
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