CN103408483A - 钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法。该方法为：在醇溶剂中用2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸甲酯2与β-氨基巴豆酸二苯甲基哌嗪乙酯3进行环合反应，得到马尼地平1粗品，重结晶得马尼地平1。本发明具有反应周期短、合成路线简单、反应过程杂质少、后处理简便、工艺条件温和等优点，收率达68％以上，适合工业化生产。

Description

钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及一种二氢吡啶类钙离子双通道拮抗剂马尼地平的制备方法。

背景技术

随着社会经济的发展和人们生活水平的提高，心血管疾病已经成为影响广大人民群众身体健康的主要疾病之一，高血压是心脑血管疾病死亡的主要因素，全球每年死于心脑血管疾病的人数约1500万，占总死亡人数的30％，对人们的生命及生活构成极大的威胁。据有关部门估计，我国15岁以上高血压患病人数已达1.3亿，到2015年预计还会增加64％以上。可见，抗高血压的药物有巨大的市场潜力和良好的经济、社会效益。

马尼地平(化学名：1，4-二氢-2，6二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基酯)是一种新型二氢吡啶类钙离子双通道拮抗剂，1990年以商品名Calslot在日本上市。其在治疗高血压方面有其独特的疗效，具有降压作用时间长、血浓较为稳定和对血管选择性强等特点，从而成为安全、高效的首选高血压治疗药物之一。

传统工艺一般采用以1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪为起始原料，经过与双乙烯酮酰化得中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯，后者再与间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯进行环合反应得马尼地平，收率仅45％左右。如专利EP94159、WO8304023、EP138505、CN201210097005.1都描述了盐酸马尼地平的合成；肖方青等人在中国医药工业杂志2004，35(2)：65-66上报道了类似的合成方法。但是，该方法在制备过程中，很难获得较纯的中间体2-(4-二苯甲基哌嗪)乙基乙酰乙酸酯，而且，此中间体存在的杂质如不经分离直接与后面的物质反应，会给反应产物带来复杂的副产品，对后处理有较高的要求，一般必须用柱层析进行分离，因而不适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一条适合工业化生产的马尼地平制备方法。

本发明提供了一种钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法。

本发明的方法为：在醇溶剂中用2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸甲酯2与β-氨基巴豆酸二

苯甲基哌嗪乙酯3进行环合反应，得到马尼地平1粗品，重结晶得马尼地平1(其合成反应式见图1)。

所述环合反应2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸甲酯2与β-氨基巴豆酸二苯甲基哌嗪乙酯3的摩尔比为1～1.7；醇为C₁～C₃的无水醇：无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇；反应回流2～5小时。马尼地平1粗品可用上述醇重结晶。

化合物2，CAS号为39562-17-9，可以通过市售获得。

本发明的另一目的是提供了中间体β-氨基巴豆酸二苯甲基哌嗪乙酯3的制备方法，该方法为在惰性溶剂中，以碱为催化剂，搅拌条件下1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪(4)与β-氨基巴豆酸甲酯(5)反应制得。所述化合物4与5的摩尔比为1～1.5；反应温度为50℃～70℃；反应时间为3～7小时；催化剂为甲醇钠、乙醇钠或者碳酸钾等；惰性溶剂为氯仿、苯、甲苯或者二甲苯。化合物3的合成反应方程式见图2。

本发明方法总收率达68％以上，所得产品马尼地平1的理化性质与文献完全一致，其结构经¹H NMR、¹³C NMR和LC-MS认证。

本发明的有益效果是：具有反应周期短、合成路线简单、反应过程杂质少、后处理简便、工艺条件温和等优点，适合工业化生产。

附图说明

图1为马尼地平(1)的合成。

图2为中间体(3)的合成方程式。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

制备β-氨基巴豆酸二苯甲基哌嗪乙酯(3)

将β-氨基巴豆酸甲酯(20g，0.174mol)溶于氯仿(100ml)中，加入甲醇钠(11.28g，0.209mol)，回流条件下滴加1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪(77.17g，0.260mmol)的氯仿(50ml)溶液，加热回流6h。加水(50ml×3)萃取，有机相减压蒸除有机溶剂，加石油醚结晶，得固体55.10g，收率83.58％。

实施例2

制备β-氨基巴豆酸二苯甲基哌嗪乙酯(3)

将β-氨基巴豆酸甲酯(20g，0.174mol)溶于甲苯(100ml)中，加入碳酸钾(24.05g，0.174mol)，70℃下滴加1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪(56.68g，0.191mmol)的甲苯(50ml)溶液，保温4h。减压蒸除溶剂，用水(300ml)和二氯甲烷(80ml×3)萃取，合并有机相，干燥、蒸除有机溶剂所得产物加石油醚结晶，得固体52.66g，收率79.88％。

实施例3

制备β-氨基巴豆酸二苯甲基哌嗪乙酯(3)

将β-氨基巴豆酸甲酯(20g，0.174mol)溶于甲苯(100ml)中，加入甲醇钠(11.28g，0.209mol)，60℃下滴加1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪(51.53g，0.174mmol)的甲苯(50ml)溶液，保温4h。减压蒸除溶剂，用水(150ml)和二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，干燥、蒸除有机溶剂所得产物加石油醚结晶，得固体53.89g，收率81.75％。

实施例4

制备马尼地平(1)

取3(50g，0.132mol)、无水甲醇(120ml)和2(36.11g，0.145mol)加入反应瓶中，回流3h，4℃冷却过夜，过滤所得滤饼用90mL甲醇重结晶得70.17g白色固体1，收率为87.21％，mp126.1℃～126.5℃。

实施例5

制备马尼地平(1)

取3(50g，0.132mol)、无水乙醇(150ml)和2(36.11g，0.145mol)加入反应瓶中，回流3h，4℃冷却过夜，过滤所得滤饼用90mL乙醇重结晶得69.32g白色固体1，收率为86.16％，mp125.3℃～126.2℃。

实施例6

制备马尼地平(1)

取3(50g，0.132mol)、无水异丙醇(100ml)和2(36.11g，0.145mol)加入反应瓶中，回流3h，4℃冷却过夜，过滤所得滤饼用75mL异丙醇醇重结晶得71.54g白色固体1，收率为88.91％，mp125.6℃～126.5℃。

上述仅为本发明的部分具体实施方式，仅作为对本发明的说明而不对本发明产生限制。

Claims (6)

1.一种钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法，该方法为：在醇溶剂中用2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸甲酯2与β-氨基巴豆酸二苯甲基哌嗪乙酯3进行环合反应，得到马尼地平1粗品，重结晶得马尼地平1。

2.根据权利要求1所述的一种钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法，其特征在于所述环合反应2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸甲酯2与β-氨基巴豆酸二苯甲基哌嗪乙酯3的摩尔比为1～1.7；醇为C₁～C₃的无水醇；反应回流2～5小时。

3.根据权利要求1所述的一种钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法，其特征在于所述马尼地平粗品用C₁～C₃的无水醇重结晶。

4.根据权利要求2和3所述的方法，其特征在于所述无水醇或醇为甲醇、乙醇或者异丙醇。

5.根据权利要求1所述的一种钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法，其特征在于所述中间体β-氨基巴豆酸二苯甲基哌嗪乙酯3是通过在惰性溶剂中，以碱为催化剂，搅拌条件下1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪(4)与β-氨基巴豆酸甲酯(5)反应制得。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述化合物4与5的摩尔比为1～1.5；反应温度为50℃～70℃；反应时间为3～7小时；催化剂为甲醇钠、乙醇钠或者碳酸钾等；惰性溶剂为氯仿、苯、甲苯或者二甲苯。

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