JPS58210063A - 新規なジヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある？￥Ｉ療性質性質する新規な化合物、
それらの製法、他のジヒドロピリジン類を製造するため
の中間体どしてのそれらの用途、他のジヒドロピリジン
類の新規な製法、人を含む哨乳類における心臓血管疾患
および平滑筋弛緩が治療上重要であるその他の疾病の治
療法およびこれら化合物を含有する製剤に関する。

本発明の一目的は心臓血管疾患および平滑筋弛緩が治療
上重要である他の病気を治療するための新規な薬剤、特
に降圧性を有する薬剤を提供することである。

本発明の別の目的は他のジヒドロピリジン類の製造のた
めの中間体として有用が化合物を提供することである。

本発明のさらに別の目的はかかる他のジヒドロピリジン
類の製法を提供することである。

***特許第１６７０８２７号明細曹に開示された式 を有する［アダラット（Ａｄａｌａｔ■月にフエジピン
）が脳血管拡張作用、抗狭心性作用および血圧低下作用
を有することは知られている。

血管平滑筋を弛緩する薬剤は動脈篩面圧の治療に使用さ
れうる。なぜならばかかる患者は血液流に対する高めら
れた末梢抵抗に脳んでいるからである、血圧低下作用を
妨害する化合物が数年来臨床に使用されてきた。しかし
ながら、それらの有用性はしげしげ不十分な効力のため
ぞして／または感作用のために制限されてきた。

（心臓部管系外での）副作用はしばしば平滑筋弛緩剤の
作用とは無関係の薬剤の性質に関係してきた。また時に
は血管拡張剤が心臓の収縮性に負の効果を及はすととも
ある、 不利な作用のない特定の平滑筋弛緩剤の開発が動脈高血
圧にそして虚血性心臓疾患および急性心不全の治療のた
めに治療上の利点をもたらしうると考えられる。さらに
１またががる薬剤は内臓型の平滑筋の過度の賦活化を伴
うその他の症状の治療にも有用でありうる。

今や、驚ろくべきことに式 （式中、Ｒ１け低級アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、　ＣＦ５
、ｃｔおよびＢｒからなる群より選択されるフェニル壌
土の１個着たけ２個（同じであるがまたは異なっている
）の置換基であり、Ａは２〜５個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルキル５個の炭素原子を有する
重鎖状−またけ分枝鎖状のアルキレン基でありそしてＲ
３およびＲ６は同一であるか擾たは異なっていて各々は
１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基、アルキルアリール基を表わすかあるいけ両方
が一緒になって５〜７員項の複累猿部分を表わす）であ
り、Ｒ４は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基であるかあるいはそのアルキル基中
炭素原子がｆ！［１１！素原子により中断されている１
〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖状のアル
キル基であり、Ｒ５は低級アルキル基である）の化合物
、またはその生理学的に許容しうる塩または光学異性体
が特定の筋肉弛緩作用を有することが判った。

２〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキレン基は−ＣＨ２ＣＨ２−ｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
−１Ｌ、’　ｋｌ　５　　　　シｋｉ３ ることができる。

低級アルキル基は１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第２級ブチル、イソブチル、第３級ブチルであ
る。

アルキルアリール基は−ＣＨ２−Ａｒ、　−ＣＨ（ＣＨ
ｊ）−Ａｒ、　・（式中Ｒ１け前述の定義を有する）で
ある）である。

Ｒ３およびＲ６け一緒になってたとえば１　　　　　　
　　　１　　　　　　　　　　　１として定義される５
〜７員猿複累猿の部分を表わす。

１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基は−ＣＨ５、−Ｃ２Ｈ５−１−ｃＨ２ｃ１（２
ｃ’ｕ５−１−Ｃ（ＣＨｓ）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）
　５であることができる。

炭素鎖が酸素原子により中断されている１〜できる。

本発明の特定な好ましい化合物には以下のものがある。

（１）　　２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロ
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロヒリジン−３，５−
’；カルボン酸−３−［２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミンエチルチオ）エチルクー５−メチルエステル、 （２）　　２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロ
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−
ジカルボン絃−３−（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルチオ）エチル］−５−（２−メチルエチル）エ
ステル、 （３ン　２，６−シメチル−４−　（２，３−ジクロロ
フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
エチルチオ）エチル）−５−エチルエステル、 （４）　　２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロ
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ７−５．５−
ジカルボン酸−３−（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルチオ）エチル〕−５−（２−ノドキシエチル）
エステル、 （５）　　２，６−ジツチルー４−　（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−’
、；カルボン酸−３−Ｃ２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノエチルチオ）エチル）−５−メチルエステル、 （ｆｉｌ　　２　、６−ジツチルー４−　（２，３−ジ
クロロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン［−３−（２〜（２−モルホリノエチル
チオ）エチル）−５−メチルエステル、（７）　　２．
６−シメチルー４−　（２，５−ジクロロフェニル）　
−１，４−ジヒドロピリジン−３，Ｓ−ジカルボン酸−
５−〔２−（Ｎ−インプロピル−Ｎ−ベンジルアミノエ
チルチオ）エチルクー５−メチルエステル、 （８）　　２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−（２−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
プロピルチオ）エチルクー５−メチルエステル、 （９）　　２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロ
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−［２−（２−Ｎ−インゾロビル−Ｎ
−ベンジルエチルチオ）エチル：ｌ−５−（２−ノドキ
シエチル〕エステル、 ０（車　２，６−シメチルー４−　（２，５−ジクロロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン７１−３−［２−（２−モルホリノエチルチオ）
エチル）−５−（２−メトキシェチノリエステル、 Ｑｌ）　　２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロヒリジ′ンー３，５−ジカルボ
ン酸−３−［２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチル
チオ）エチル）−５−メチルエステル、０乃　２，６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−１，４〜ジ
ヒドロヒリジン−３，５−ジカルボン酸−３−［２−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチルチオンエチル）−５−メ
チルエステル、（１：３　２．６−ジツチルー４−（３
−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５，
５−ジカルボン酸−３−（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノエチルチオ）エチル）−５−メチルエステルこれ
らの物質は前記心臓血管挟患の急性および慢性の治療の
ために経口的または非経口的に投与されるものである。

新規な化合物はそれ自体既知の方法により得られる。す
なわち ａｌ）式 （式中、Ｒ１け低級アルキル、Ｎ０２、ＣＮ、　ｃｙ５
、ｃｔおよびＢｒからなる群より選択されるフェニル頂
上の１個または２個（同じであるかまたは異なっている
）の置換基であり、Ｒ４は１〜５個の炭素原子を有する
＠鎖状または分枝鎖状のアルキル基であるかあるいはそ
のアルキル基中戻素原子が酸累原子により中断されてい
る１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基でありそしてＲ５け低級アルキル基である）
の化合物を式 ％式％ （式中、Ａは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状または
分校鎖状のアルキレン基であり、Ｒ２ｉ有する直鎖状ま
たけ分枝鎖状のアルキレン基でありそしてＲ３およびＲ
６は同一であるかまたに異なっていて各々は１〜５個の
炭素原子を有する直鎖状１ｆＣは分枝鎖状のアルキル基
、アルキルアリール基を表わすかあるいは両方が一緒に
なって５〜７貝狽の複累猿部分を表わす〕でありそして
Ｉ：５１１−ｉ前述の定義を有する）の化合物と反応さ
せて式１の化合物を生成させるか、またＣ２）　式 （式中　Ｂ１、Ｒ２、Ｒ５およびＡは前述の定ｈｋ有す
る）の化合物を式 ％式％ （式中、Ｒ４およびＲ５は前述の定義ヲ有する）の化合
物と反応させるか、または ｂｌ）式 （式中、Ｒ１はＡｉ）述の定義を有する）の化谷物を式 ％式％ および式 （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前述の定義を有す
る）の化合物と反応させるか、またはＲ２）前記式■（
式中Ｒ１は前述の定義を有する）の化合物を式 ％式％ および式 Ｈ２０ ＩＩ Ｃ＝ＣＨ−Ｃｔｉｌｔ） １ ５０Ｒ４ （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前述の定義を有す
る）の化合物と反応させるか、またはＣ１）前記式■（
式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有する）の
化合物をアンモニアの存在下で式 ％式％ （式中、Ｒ２、Ｒ５およびＡは前述の定義を有する）の
化合物と反応させるか、または Ｃ２）前記式ｎｂ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＡは
前述の定義を有する）の化合物をアンモニアの存在下で
式 （式中、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有する）の化合
物と反応させるか、または ｄ）前記式■（式中、Ｒ１は前述の定義を有する）の化
合物をアンモニアの存在下で式Ｖａおよび式Ｖｂ（式中
、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５オよびＡＦｉ前述）定義を有する）
の化合物と反応させることにより式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前述の定義
を有する）の化合物全生成し、 その後所望により前記のａｌ）〜ｄ）の方法のいずれか
により得られた化合物をそれの生理学的に許容しうる塩
に変換（７そして／またはそれの実質的に純粋な立体異
性体に変換することからなる。

前記反応、ｉ）〜ｄ）は溶媒の存在下−！たは不存在下
でなされるが、水−ｉたは有機溶媒の存在下でなされる
のが好−ましい。これらの反応は２ｏ〜２００℃の温度
で実施される。

捷た、本発明はいずれかの製造工程で中間体として得ら
れる化合物から出発し、欠除している製造工程を実施し
あるいはいずれかの工程で製造を中止しまたは反応条件
下で出発物質を生成しまたはおそらく塩形態の反応成分
が存在するような製造過程の態様にも関する。

出発物質および方法の選択によるが、新規な化合物は光
学対掌体またはラセミ化合物として存在しうるかあるい
けそれらが少なくとも２個の不斉炭素原子を含有するな
らば異性体混合物（ラセミ混合物）として存在しうる。

得られた異性体混合物（ラセミ混合物）はそれらの成分
の物理学的−化学的差異によってたトエばクロマトグラ
フィーおよび／または分別晶出で純粋にラセミ化された
２釉の立体異性体（ジアステレオマー）に分けられうる
。

得られたラセミ化合物は既知方法たとえば光学活性溶媒
からの再結晶により、微生物により、クロマトグラフィ
ーによりまたはこれら化合物の塩を生成する光学活性酸
との反応により分離されそしてこうして得られた塩をた
とえばジアステレオマー塩の異なる溶解度により分離し
、これより適当な剤の作用により対掌体を遊離しうる。

使用に適した光学活性酸としてはたとえばＤ体およびＤ
体の酒石酸、ジーｏ　−トＩＪル酒石酸、りんご酸、マ
ンデル酸、しょうのうスルホン酸またはキニン酸がある
。２釉の対掌体のうちより活性な部分が単離されるのが
好ましい。

かかる出発物質は本発明の各反応を実施するのに適当に
使用されそしてこれらの物質は所望されるに好ましいＭ
終生放物そして特には具体的に記載されかつ好着しい最
終生成物になる。

出発物質は既知であるか、ｔｆｃ、はそれが新規である
場合はそれ自体既知の方法により得られる。

また、本発明はこれらの塩基化合物の薬学的に許容しう
る無毒性塩類にも関する。かかる塩の例としてはたとえ
ば下記に限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸
、りん酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳
酸、こはく酸、クエン酸、りんご酸、マレイン酸、ソル
ビン酸、アコニチン酸、サリチル酸、フタル酸、エンボ
ス酸、エナント酸、または食品添加物として許容しうる
任童の酸のような有機酸および無機酸から銹導される塩
があけられる。

臨床的使用においては本発明の化合物は通常製剤の形態
で経口的にかまたは直腸に投与されるが、その製剤は薬
学的に許容しうる担体と一緒に遊離塩基としての活性成
分を含有している。

したがって、本発明の新規な化合物の記載はここではも
したとえば災施例中においてかかる表現の使用されてい
る文脈がその意味に不一致でないかぎりたとえそれら化
合物が一般的または具体的に記載されているにかかわり
なく遊離アミン塩基に関するものである。担体は固体状
、半固体状またに液体状の希釈剤であるかま′ｆｃはカ
プセルであることができる。これらの製剤は本発明のさ
らに別の目的である。

通常、活性化合物の量は製剤の０．１〜９９重量係であ
るが、注射用製剤では０．５〜２０重量−％、そして経
口投与用製剤では２〜５０重甘％でせるのが適当である
。

経口投与のための投す量単位剤形における本発明の化合
物を含有する製剤の調製にあたっては選択された化合物
をたとえばラクトース、サッカロース、ソルビトール、
マンニトール、ｈｓｓｖとえは馬鈴蔚殿粉、コーンスタ
ーチ、アミロはクチン）、セルロース訪導体またはゼラ
チンのような固体粉末担体並びにたとえばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレン
グリコールワックスなどのような減摩剤と一緒に混合し
ついで圧縮して錠剤にすることができる。

被覆錠剤が所望される場合には前記の調製されたコア（
錠子）が糖の濃厚液で被覆されるが、この溶液はたとえ
ばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなど
を含有しうる。さらにこれらの錠剤は易揮発性有機溶媒
または溶媒混合物中に溶解されたラッカーで被覆されう
る。

異なる活性化合物または異なる１の存在する活性化合物
を有する錠剤を容易に区別するために前記のコーティン
グに染料を加えてもよい。

ゼラチンおよびたとえばグリセリンからなるが、ソフト
セラテンカプセル（パール型密閉カプセル）の調製また
は同様な密閉カプセルの調製では活性化合物が植物性油
と混合される。−・−ドセラチンカプセルはラクトース
、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、！粉（
７’ｃとえば馬鈴薯殿粉、コーンスターチまたはアミロ
にクチン）、セルロース紡導体またはセラチンのような
固体粉末担体と一緒に活性化合物の顆粒を含有しうる。

直腸投与用の投与量単位は生薬の形態で調製され得、こ
れは中性脂肪塩基との混合物で活性物質を含有し、ある
いはそれらは植物性油またはパラフィン油との混合物で
活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル形態で調製さ
れうる。

経口用液体製剤はシロップまたは懸濁液、たとえば約０
．２〜約２０重ｉｔ％の前記活性物質、グリセロールお
よびプロピレングリコールヲ含有する溶液の形態で存在
しうる。所望によりかかる液体製剤Ｖｉ着色剤、香味剤
、サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシノチル七
ルロースを含有しつる。

１日当りの活性物質の投与ｉは変化ししかも投与の型に
よるが、一般原則としてはそれけ経口投与において１０
〜１０００■／日の活性物質である。

前記式Ｉの化合物は治療上活性な剤としてのみならず、
たとえば式 （式中、Ａは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状−また
は分枝鎮状のアルキレン基であり、Ｒ１は低級アルキル
、ＮＯ２、ＣＮ、　ＣＦ３、ｃｔおよびＢｒからなる群
より選択されるフェニル壌土の１個または２個（同じで
あるかまｆｃは異なっている〕の置換基であり、Ｒ４１
ｄｌ〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基であるかあるいはそのアルキル基中炭素原子
が酸累原子により中断されている１〜５個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でありそして
Ｒ５は低級アルキル基である）の化合物またにそれの生
理学的に許容しうる塩または光学異性体のようなその他
のジヒドロピリジン類の製造のための中間体としても有
用である。

かかる化合物は降圧剤として以前より既知である。たと
えば化合物の２．６−シメチルー４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−エチル−５−メチルエステル（フエロ
ジピン）は米国特許第４，２６４，６１１号明細誉に開
示されている。

前記式ＩＡの特定の化合物ｔｈ造するのに一般的に用い
られる方法ではエステル基土の置換基に関する化合物の
混合物が生成される。対称性物質および若干の非対称性
物質からなるこの混合物はそれの種々の成分に分離する
のが非常に困離であり、したがって非常に不純な製剤を
生ずる。

本発明によれば有機−官能性塩基である式Ｉで表わされ
るみかけ上非常に非対称性の中間体を製造することによ
りこの問題は解決される。

それの有機塩基としての性質を使用することによりそれ
は望ましくない副生成物から容易に分離されそしてその
後代ＩＡの純粋物質に変換されうる。新規方法は非常に
高度の純度を有し、そして特に近似したジヒドロピリジ
ンジカルボン酸エステルでの汚染の少ない最終生成物を
もたらす。

この方法は溶媒中における前記式Ｉの化合物をラネー触
媒で処理することを特徴とし、これにより前記式ＩＡの
化合物が得られる。

適当な溶媒の例としてはたとえばメタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トル
エン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルがあ
げられる。

ラネー触媒としてはラネーニッケルおよびラネーコバル
トが使用できる。

この方法は１５〜１００℃の温度で実施するのが適当で
ある。

以下に本発明について例を挙げて説明するが、しかしな
がら本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１　（方法ｂ２） ２．６−ジメザルー４−　（２，５−ジクロロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ７Ｍ
−３−［２−（２−Ｎ、Ｎ−’、＞７チル７ミノエチル
チオ）エチル］−５−メチルエステル２．９２の２．５
−ジクロロベンズアルデヒド、２．５ｔの３−アミノク
ロトン酸メチルエステル、４．７２のアセト酢酸２−　
（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチルチオ）エチルエス
テルおよび１２５ｄのインプロパツールの眞金物を一夜
還流した。

ついでこの混合物を蒸発通せ、その残留物に１００−の
Ｑ、　４　Ｍ　ＨＣｔを攪拌しながら加えた。この混合
物をエーテルで抽出した。ついで水相をメチレンクロリ
ドで抽出した。ついでこのメチレンクロリド相ｆ　Ｉ　
Ｍ　ＮａＯＨと共に振盪させた。

このメチレンクロリドを乾燥および蒸発させた後に表題
化合物が油状物として得られた。１Ｈおよび１５Ｃ−Ｎ
ＭＲのスはクトルは与えられた構造に一致する。収＄３
７％。

実施例２　（方法ａ２　） ２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロロフェニル
）　−１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボン
［−３−４”２−（２−モルホリノエチルチオ）エチル
）−５−（２−メトキシエチル）エステル １２．９ｔの２．３−ジクロロベンジリチンアセチル酸
ｆｉ２−（２−モルホリノエチルチオ）エチルエステル
および４．７ｆの３−アミノクロトン酸２−メトキシエ
チルエステルのピリジン５〇−中における混合物７に４
時ＩＵＩ還流した。ついでこの混合物を蒸発させ、その
残留物を１００ｍ７！のメチレンクロリド中に溶解した
。生成する溶液’ｆｒ−５Ｄｔｎｌの２　Ｍ　ＨＣｔで
２回、ついで２Ｍ　ＮａＯＨで２回洗浄した。有機相を
乾燥させついで蒸発させて前記表題化合物を油状物とし
て得た。１Ｈおよびｉ”ＣＮＭＦＩのスはクトルは与え
られた構造に一致する。収率６１饅。

１だ以下の化合物も！！！！造された（表１９照）表　
　　　　１ １　　　３−ＮＯ２ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３２２−Ｎ
Ｏ２ＣＨ３ＣＨ５ＣＨ３ＣＴ（ろ３　　３〜ＣＮ　　　
　　　ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３４２，３−ａｉ−ｃｚ
　　ＣＨ３ＣＴ（５ＣＨ３０Ｈ３５’　　　　　　　　
　ｃ）１３　　　（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ３Ｃｒｙ。

６　　　　’　　　　　　　　　ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ２Ｃ
Ｈ６ＣＨ３７−Ｃ）１３　Ｃ１１５００Ｈ２ＣＩ２　　
ＣＨ３ｃＬ。

８　　　　’　　　　　　　　　ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１３
０Ｈ２ＣＦ１３ＣＩ＋７１０　　　　”　　　　　　　
　　ＣＨ３Ｃｌ４３　　　　　　　（ＣＩ（５）２ＣＨ
’ｐｈｃＨ２１１’　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ
３ＣＨ３ｃｏ３　　　　　　　　　ＣＪＩ３１２　　　
　　　’　　　　　　　　　　　　　Ｃ）（３ＣＨ３０
ＣＨ２ＣＩ（２（ＣＨ３）２ＣＨＰｈ（ＪＩ２１３　　
　′　　　　　　　　Ｃ屯　ＣＩ（３０Ｕ）ｉ２ｃ１１
２　　　　　　□１４　　　　’　　　　　　　　　Ｃ
Ｈ３ＣＨ，ＣＨ５ＣＨ３収李 （ＣＨ２）２　　（ＣＨ２）２　　　　ｂ２２０　８５
〜１３５（ＣＨ２）２　　（ＣＨ２）２　　　　ｂ２３
０　７５（ＴＩＣｊ）（ＣＨ２）２　　（ＣＨ２）２　
　　　ｂ２１９　７０　（ＨＣｔ）（ＣＨ２）２　（Ｃ
Ｈ２ｈ　　　ｂ２　３６　　油状物（ＣＨ２）２　　（
ＣＨ２）２　　　　ｂ２６　　ＢＯＣＨＣＩ）（ＣＨ２
）２　　（ＣＨ２）２　　　　ｂ２１０　９０　（）Ｉ
ｃｔ）（ＣＨ２）２　　（ＣＨ２）２　　　１）２　　
１６　６５〜９５（ＨＣｔ）（ＣＨ２）２　　（ＣＨ２
）２　　　　ｂ２　　３９　１１Ｄ〜１４５（ＨＣｔ、
）（ＣＨ２）２（ＣＨ２）２　　　　ｂ２　　５３　６
３憔基）　′（ＣＨ２）２　　（ＣＨ２）２　　　　ｂ
２７５　１１０（ＨＣ，ｚ、）（ＣＨ２）２　　（ＣＨ
２）５　　　ａ２３５　　油状物（ｃｒｔ２）２　（Ｃ
Ｈ２）２　　　ｂ２　５３　　油状物（Ｃ１（２）２　
（Ｃｒｙ２　）２　　　ａ２６１　　油状物（ＣＩ２）
２０Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２１）２　８　　油秋物１Ｈ−Ｎ
ＭＲおよび１”Ｃ−ＮＭＲは表Ｉのすべての化合物につ
いて得られた。

実施例３　（新規法） ２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロロフェニル
）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸６−エチル−５−メチルエステル１．９！Ｍの２．６
−シメチルー４−　（２，３−ジクロロフェニル）−１
，４−シヒドロヒＩＪ　ｖノー３．５−ジカルボン酸−
３−Ｃ２−（２−Ｎ、Ｎ−ジノチルアミンエチルチオ）
エチルロー５−メチルエステルを５０　ｍｅのエタノー
ル中に溶解した。

ラネーニッケルを加え、その混合物を１０分間還流した
。ついで混合物を濾過しそして蒸発させた。ついでその
残留物に５０−のＩ　Ｍ　ＨＣｌを加え、その混合物を
エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させそして蒸発
させた。その残留物を４ソブロビルエーテルから晶出さ
せた。前記の表題化合物が得られた。融点１４５℃。ｉ
Ｈ−ＮＭＲスペクトルは与えられた構造に一致した。収
率７３　％。

実施例　４ 以下に本発明の薬学的組成物の調製法を例により説明す
る。「活性物質」なる用語は本発明による化合物または
その塩を意味するが、実施例１による化合物が好ましい
。

処方例　Ａ ２％（容量当たりの重せ〕の活性物質を含有するシロッ
プは以下の成分から調製された。

活性物’！　　　　　　　　　２．Ｏｒサッカリン　　
　　　　　０．６ｒ 糖　　　　　　　　　　　　３０．０　ｆ／グリセリン
　　　　　　　５．Ｏｊ’ 香味剤　　　ｏ、１２ エタノール９６％　　　　　　　　１０．Ｏｒ蒸　　留
　　水　　　　　　全廿１００．ＯｆにするＵ糖、サッ
カリンおよび活性物質は６０ｒの温水中に溶解した。冷
却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶
液を加えた。ついでこの混合物に水を加えて１００ｍ／
にしｔ（。

処方例　Ｂ 活性物質（２５Ｏｒ）をラクトース（１７５，８ｆ）、
馬鈴薯殿粉（１６９，７ｒ）およびコロイド性珪酸（３
２ｒ）と混合した。この混合物を１０％のゼラチイでし
めらせついで１２−メツシュｈ市に通し７て顆粒にした
。乾燥後、馬鈴薯殿粉（１６Ｏｆ）、タルク（５０＋７
’　）およびステアリン酸マグネシウムＣ３ｙ）’を混
合させそしてこうして得られた混合物を圧縮して各々が
２５〜の活性物質を含有する錠剤（１０，０００）にし
た。これら錠剤には２５り以外の別の投与蓋を与えるた
めにまたはそれの倍数を与えるために破線をつける。

処方例　Ｃ 顆粒は活性物質（２５０？）、ラクトース（１７５，９
ｆ）およびポリビニルピロリドン（２５？）のアルコー
ル溶液から調製された。乾燥工程後、これら顆粒をメル
ク（２５９）、馬鈴薯殿粉（４０ｆ）およびステアリン
酸マグネシウム（２，５０ｆ）と共に混合しそして圧縮
して両凸である１０，０００個の錠剤を得た。これらの
錠剤はシェラツクの１０係アルコール溶液で被覆されつ
いでサッカロース（４５％）、アラビアゴム（５％）、
ゼラチン（４％）および染料（０，２％）を含有する水
溶液で被覆される。これら最初の５種の被覆の後にタル
クおよび粉末糖が粉砕のために使用された。ついでこの
下塗りＦｉ６６％糖シロップで被覆されついで四塩化炭
素中における１０％カルナウバワックス溶液で磨かれた
。

前記の本発明の化合物の降圧作用をオカモト釉の圧気で
抑制のない本態性高血圧ラット（８）ＩＲ，）について
試験した。これらの動物は大腿動脈を通って腹大動脈中
にカテーテルを内在させる予備インプランテーションに
より準備された。平均動脈血圧（ＭＡ）］）’）および
心搏数を連続的に調べた。２時間の対照期間の後に吟味
する化合物をメトセル溶液（５ｍｇ／に９体重）中に懸
濁させて２時間間隔で経口挿管法により投与した。累積
投与門は１μモル／　Ｋｆ体重、５μモル／〜体重およ
び２５μモル／匂体重であった。降圧反応すなわち各投
与量に対するＢＰ減少は初期対照ＢＰレベルの優として
表わされそして対数目盛上に投与量に対してプロット書
ｎた。ついで２０％ＢＰ減少をもたらす投与量が補間法
により決定された。結果は表２に示されている。

平滑筋弛緩に対する特異性は以下のようにして調査さイ
ｔた。ウィスター系ラットの単離された門脈信奉を同じ
動物の間隔をとって単離された乳頭心筋標本と一緒に器
１′浴中に置いた。門脈平滑筋の統合収縮活性および乳
頭心筋症標本の最大振幅′ｆｒ記録した。３０分の対照
期間中におけるそれぞれの活性を１００％としそして調
査する薬剤の影響下でその後に続いて起こる活性をそれ
の饅として表わした。薬剤を１０分間隔で投与しそして
血管拡張のための効力（門脈の（ｏｇ　ｋｉＤ５ｏ）お
よび心筋症抑制の効力（乳頭筋の一１０ｇ　ＥＤｓｏ）
は各実験で測定された濃度−効果の関係から補間法によ
り決定さｎた。これらの実験で得らｎた血管拡張および
心筋症抑制のそれぞれに関する−１　ｏ　ｇ　ＥＤ　５
ｏ値の差を平均することにより各化合物に対して「分離
」値が決定されｔ（。この対数の分離値は数値的に変換
されそして表２に示される。

本発明の化合物はニフェジピンＣ２，６−ン）チル−４
−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−６，５−ジカルボン［−３，５−ジメチルエステル〕
と比較された。

表　　■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、Ｒ１は低級アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、　ＣＦ３
   、Ｃｔお゛よびＢｒからなる群より選択されるフェニル
   環上の１個または２個（同じであるかまｆＣは異なって
   いる）の置換基であり、Ａは２（ここでＢは２〜５個の
   炭素原子を有する直録状丑たは分枝鎖状のアルキレン基
   でありそ［７てＲ３およびＲ６は同一であるかまたは異
   なっていて各々は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状のアルキル基、アルキルアリール基を表わ
   すかあるいは両方が一緒になって５〜７員壊の複累猿部
   分を表わす）であり、Ｒ４は１〜５個の炭素原子を有す
   る直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であるかあるいは
   そのアルキル基中、炭素原子が酸素原子により中断され
   ている１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルキル基であり　Ｒ５は低級アルキル基である）
   の化合物捷たけそ几の生理学的に許容しうる塩またに光
   学異性体。 ２）下ｎ己すなわち （１）　　２．６−シンチルー４−　（２，３−ジクロ
   ロフェニル）　−１，４−ジヒドロｗＱ　ＩＪ　シン−
   ３，５−ジカルボン酸−３−［２−（２−Ｎ、Ｎ　−ジ
   メチルアミンエチルチオ）エチル〕−５−メチルエステ
   ル、 （２）　　２．６−ジメチル−４−（２，５−ジクロロ
   フェニル）　−１，４−ジヒドロビリジン−３，５−ジ
   カルボン酸−５−Ｃ２−（２−Ｎ、Ｎ　−ジメチルアミ
   ンエチルチオ）エチル〕−５−（２−メチルエチル）エ
   ステル、 （３）　　２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロ
   ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−
   ジカルボン酸−３−Ｃ２−（２−Ｎ、Ｎ　−ジメチルア
   ミンエチルチオ）エチル〕−５−エチルエステル、 （４）　　２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロ
   ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
   ジカルポン酸−３−（２−（２−Ｎ、Ｎ　−ジメチルア
   ミノエチルチオ）エチル〕−５−（２−メトキシエチル
   ）エステル、 （５１２，６−ンメチルー４−　（２，３−ジクロロフ
   ェニル）−１，４−シヒドロヒリシンー５．５−ジカル
   ボン酸−５−［２−（２−Ｎ、Ｎ　−ジエチルアミノエ
   チルチオ）エチル〕−５−メチルエステル、 （６）　　２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロ
   ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
   ジカルボン酸−３−［２−（２−モルホリノエチルチオ
   〕エチル〕−５−メチルエステル、 （７）　　２．６−シメチルー４−　Ｃ２，３−ジクロ
   ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリシン−５，５−ジ
   カルボン酸−５−Ｃ２−ＣＮ−イソプロピル−Ｎ−ベン
   ジルアミンエチルチオ）エチル〕−５−メチルエステル
   、 （８）　　２．６−ジノチルー４−　＜　２．５−ジク
   ロロフェニル）−１，４−ジヒドロビリジン−３，５−
   ジカルボン酸−３−（２−（３−Ｎ、Ｎ　−ジメチルア
   ミノプロビルテオ〕エチル〕−５−メチルエステル、 （９）　　２．６−シメチルー４−　（２，５−ジクロ
   ロフェニル）　−１，４−ジヒドロビリジン−３，５−
   ジカルボン酸−３−［２−（２−Ｎ−イソプロピル−Ｎ
   　−ベンジルエチルチオ）エチル）−５−（２−メトキ
   シエチル）エステル、 （Ｉｎ　　２．６−シメチルー４−　（２，３−ジクロ
   ロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
   ジカルボン酸−３−［２−（２−モルホリノエチルチオ
   ）エチル］−５−（２−メトキシエチル）エステル、 （１リ　２１６−ジノチルー４−（２−ニトロフェニル
   ）−１，４−：５ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
   酸−３−（２−（２−Ｎ、Ｎ−ジノチルアミンエチルチ
   オ）エチル〕−５−ノナルエステル、 （１’ｌ！＞　　２．６−シメチルー４−（５−二トロ
   フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジ
   カルボン酸−３−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ
   ルチオ）エチル〕−５−メチルエステル、 ０＊　　２．６−シメチルー４−〔３−シアノフェニル
   ）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
   酸−３−Ｃ２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルチ
   オ）エチル〕−５−メチルエステル である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）それの光学異性体形態である前記特許請求の範囲第
   １〜２項のいずれか一つに記載の化合物。 ４）それの生理学的にＦｒ’ｌＪしうる塩形態である前
   記特許請求の範囲第１〜３項のいずれか一つに記載の化
   合物。 ５）ａｌ　）式 （式中、Ｒ１は低級アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、　ｃＦ’
   ３、ＣｔおよびＢｒからなる群より選択されるフェニル
   壌土の１個ｔ　ｆｃけ２個（同じであるかまたは異なっ
   ている）の置換基であり　Ｒ４は１〜５個の炭素原子を
   有する直鎖状またけ分枝鎖状のアルキル基であるかある
   いはそのアルキル基中炭來原子が酸素原子により中断さ
   れている１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状のアルキル基でありそしてＲ５は低級アルキル基で
   ある）の化合物を式 （式中、Ａは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状または
   分枝鎖状のアルキレン基であり、原子を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状のアルキレン基でありそしてＲ５およびＲ
   ６は同一であるかまたは異なっていて各々は１〜５個の
   炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルギル基、
   アルキルアリール基を表わすかあるいは両方が一緒にな
   って５〜７員壌の複素環部分を表わす）でありそしてＲ
   ５け前述の定義を有する）の化合物と反応させて式ｌの
   化合物を生成させるかま念は Ｒ２）式 （式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＡは前述の定義を有す
   る）の化合物を式 ％式％ （式中、Ｒ４およびＲ５け前述の定義を有する）の化合
   物と反応させるか、または ｂｌ）式 （式中、Ｒ１は前述の定＝１有する）の化合物および式 （式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前述の定義を有す
   る）の化合物と反応させるか、またはＲ２）前記式■（
   式中Ｒ１ハ前述の定義を有する）の化合物を式 ％式％ および式 Ｈ２０ １１ （式中　Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前述の定義を有す
   る）の化合物と反応させるか、または０１）前記式■（
   式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有する）の
   化合物をアンモニアの存仕丁で式 ０ ％式％ （式中、Ｒ２、Ｒ５およびＡは前述の定義を有する）の
   化合ｖｊ之反応させるか、またはｃ′２）前記式ｎｂ（
   式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＡは前述の定義を有する
   〕の化合物をアンモニアの存在下で式 ％式％ （式中　Ｈ４およびＲ５は前述の定義を有する）の化合
   物と反応させるか、または ｄ）前記式■（式中、Ｒ１は前述の定義を有する）の化
   合物をアンモニアの存在下で式Ｖａおよび式Ｖｂ（式中
   、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前述の定義を有する）の
   化合物と反応させることにより式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前述の定義
   を有する）の化合物を生成し、 その後所望により前記のａｌ）〜ｄ）の方法のいずれか
   により得られた化合物をそれの生理学的に許容しうる塩
   に変換しそして／″！たはそれの実質的に純粋な立体異
   性体に変換することを特徴とする、式Ｉの化合物または
   それの生理学的に許容しうる塩または光学異性体の製法
   。 ６）前記特許請求の範囲第１〜４項のいすｎか一つに記
   載の化合物が製造されることを特徴とする前６〔シ特許
   請求の範囲第５項に記載の方法。 ７）活性成分として前Ｈピ特許請求の範囲第１〜４項の
   いずれか一つに記載の化合物またはそれの生理学的に許
   容しうる塩または光学異性体ケ含有する製剤。 ８）投与蓋単位剤形における前記特許請求の範囲第７項
   記載の製剤。 ９）活性成分を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有す
   る前記特許請求の範囲第７〜８頌のいずれか一つに記載
   の製剤。 １０）活性成分として一定量の前記特許請求の範囲請１
   〜４項のいずれか一つに記載の化合物捷たはそれの生理
   学的に許容しうる塩を含有する製剤′ｆＬ−調製するた
   めのそわら化合物の使用。 １１）人を含む呻乳知における心臓血管疾患および平滑
   筋弛緩が治療上ＨＤである他の疾病、特に尚血圧症の治
   療を必要とする宿主に有効ｌ・の前記特許請求の範囲第
   １〜４項のいずれか一つに記載の化合物″またはそれの
   生理学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする前
   記疾病の治療法。 １２）心臓血管疾患および平滑筋弛緩が治療上重要であ
   る他の疾病、特に高血圧症の治療のための薬剤として使
   用する前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか一つに
   記載の化合物。 １３）治療上活性なジヒドロピリジン類の製造のための
   中仙体としての前記特許請求の範囲第１〜２項のいずれ
   か一つに記載の化合物またはそれの塩あるいは光学異性
   体の使用。 １４）式 （式中、Ｒ１は低級７／ｌ／キル、ＮＯ２、ＣＮ％ＣＦ
   ５、ＣｔおよびＢｒからなる群より選択されるフェニル
   壌土の１個または２個（同じであるがまたは異なってい
   る）の置換基であり、ＡＶｉ２〜５個の炭素原子を有す
   る直鎖状または分枝鎖（ここでＢは２〜５個の炭素原子
   を有する直鎖状ま念は分校鎖状のアルキレン基でありそ
   １、てＲ５およびＲ６け同一であるかまたは異なってい
   て各々は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状１次は分校
   鎖状のアルキル基、アルキルアリール基を表わすかある
   いは両方が一緒になって５〜７員壌の複累猿部分を表わ
   す）であり、Ｒ４は１〜５個の炭素原子を有する重鎖状
   または分校鎖状のアルキル基であるがあるいはそのアル
   キル基中炭素原子が酸素原子により中断されている１〜
   ５個の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖状のアルキ
   ル基であり、Ｒ５は低級アルキル基である）の化合物ま
   たはそれの生理学的に許容しうる塩または光学異性体を
   溶媒中においてラネー触媒で処理することを特徴とする
   式 （式中、Ａ１Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有す
   る）の化合物またはそれの生理学的に許容しうる塩また
   は光学異性体の製法。