JPS58210063A - 新規なジヒドロピリジン類 - Google Patents
新規なジヒドロピリジン類Info
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- JPS58210063A JPS58210063A JP58087768A JP8776883A JPS58210063A JP S58210063 A JPS58210063 A JP S58210063A JP 58087768 A JP58087768 A JP 58087768A JP 8776883 A JP8776883 A JP 8776883A JP S58210063 A JPS58210063 A JP S58210063A
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- JP
- Japan
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- compound
- formula
- ethyl
- carbon atoms
- dicarboxylic acid
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- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は価値ある?¥I療性質性質する新規な化合物、
それらの製法、他のジヒドロピリジン類を製造するため
の中間体どしてのそれらの用途、他のジヒドロピリジン
類の新規な製法、人を含む哨乳類における心臓血管疾患
および平滑筋弛緩が治療上重要であるその他の疾病の治
療法およびこれら化合物を含有する製剤に関する。
それらの製法、他のジヒドロピリジン類を製造するため
の中間体どしてのそれらの用途、他のジヒドロピリジン
類の新規な製法、人を含む哨乳類における心臓血管疾患
および平滑筋弛緩が治療上重要であるその他の疾病の治
療法およびこれら化合物を含有する製剤に関する。
本発明の一目的は心臓血管疾患および平滑筋弛緩が治療
上重要である他の病気を治療するための新規な薬剤、特
に降圧性を有する薬剤を提供することである。
上重要である他の病気を治療するための新規な薬剤、特
に降圧性を有する薬剤を提供することである。
本発明の別の目的は他のジヒドロピリジン類の製造のた
めの中間体として有用が化合物を提供することである。
めの中間体として有用が化合物を提供することである。
本発明のさらに別の目的はかかる他のジヒドロピリジン
類の製法を提供することである。
類の製法を提供することである。
***特許第1670827号明細曹に開示された式
を有する[アダラット(Adalat■月にフエジピン
)が脳血管拡張作用、抗狭心性作用および血圧低下作用
を有することは知られている。
)が脳血管拡張作用、抗狭心性作用および血圧低下作用
を有することは知られている。
血管平滑筋を弛緩する薬剤は動脈篩面圧の治療に使用さ
れうる。なぜならばかかる患者は血液流に対する高めら
れた末梢抵抗に脳んでいるからである、血圧低下作用を
妨害する化合物が数年来臨床に使用されてきた。しかし
ながら、それらの有用性はしげしげ不十分な効力のため
ぞして/または感作用のために制限されてきた。
れうる。なぜならばかかる患者は血液流に対する高めら
れた末梢抵抗に脳んでいるからである、血圧低下作用を
妨害する化合物が数年来臨床に使用されてきた。しかし
ながら、それらの有用性はしげしげ不十分な効力のため
ぞして/または感作用のために制限されてきた。
(心臓部管系外での)副作用はしばしば平滑筋弛緩剤の
作用とは無関係の薬剤の性質に関係してきた。また時に
は血管拡張剤が心臓の収縮性に負の効果を及はすととも
ある、 不利な作用のない特定の平滑筋弛緩剤の開発が動脈高血
圧にそして虚血性心臓疾患および急性心不全の治療のた
めに治療上の利点をもたらしうると考えられる。さらに
1またががる薬剤は内臓型の平滑筋の過度の賦活化を伴
うその他の症状の治療にも有用でありうる。
作用とは無関係の薬剤の性質に関係してきた。また時に
は血管拡張剤が心臓の収縮性に負の効果を及はすととも
ある、 不利な作用のない特定の平滑筋弛緩剤の開発が動脈高血
圧にそして虚血性心臓疾患および急性心不全の治療のた
めに治療上の利点をもたらしうると考えられる。さらに
1またががる薬剤は内臓型の平滑筋の過度の賦活化を伴
うその他の症状の治療にも有用でありうる。
今や、驚ろくべきことに式
(式中、R1け低級アルキル、NO2、CN、 CF5
、ctおよびBrからなる群より選択されるフェニル壌
土の1個着たけ2個(同じであるがまたは異なっている
)の置換基であり、Aは2〜5個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルキル5個の炭素原子を有する
重鎖状−またけ分枝鎖状のアルキレン基でありそしてR
3およびR6は同一であるか擾たは異なっていて各々は
1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基、アルキルアリール基を表わすかあるいけ両方
が一緒になって5〜7員項の複累猿部分を表わす)であ
り、R4は1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基であるかあるいはそのアルキル基中
炭素原子がf![11!素原子により中断されている1
〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖状のアル
キル基であり、R5は低級アルキル基である)の化合物
、またはその生理学的に許容しうる塩または光学異性体
が特定の筋肉弛緩作用を有することが判った。
、ctおよびBrからなる群より選択されるフェニル壌
土の1個着たけ2個(同じであるがまたは異なっている
)の置換基であり、Aは2〜5個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状のアルキル5個の炭素原子を有する
重鎖状−またけ分枝鎖状のアルキレン基でありそしてR
3およびR6は同一であるか擾たは異なっていて各々は
1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基、アルキルアリール基を表わすかあるいけ両方
が一緒になって5〜7員項の複累猿部分を表わす)であ
り、R4は1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基であるかあるいはそのアルキル基中
炭素原子がf![11!素原子により中断されている1
〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖状のアル
キル基であり、R5は低級アルキル基である)の化合物
、またはその生理学的に許容しうる塩または光学異性体
が特定の筋肉弛緩作用を有することが判った。
2〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキレン基は−CH2CH2−l−CH2CH2CH2
−1L、’ kl 5 シki3 ることができる。
ルキレン基は−CH2CH2−l−CH2CH2CH2
−1L、’ kl 5 シki3 ることができる。
低級アルキル基は1〜5個の炭素原子を有するアルキル
基たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第2級ブチル、イソブチル、第3級ブチルであ
る。
基たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第2級ブチル、イソブチル、第3級ブチルであ
る。
アルキルアリール基は−CH2−Ar、 −CH(CH
j)−Ar、 ・(式中R1け前述の定義を有する)で
ある)である。
j)−Ar、 ・(式中R1け前述の定義を有する)で
ある)である。
R3およびR6け一緒になってたとえば1
1 1として定義される5
〜7員猿複累猿の部分を表わす。
1 1として定義される5
〜7員猿複累猿の部分を表わす。
1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基は−CH5、−C2H5−1−cH2c1(2
c’u5−1−C(CHs)3、−CH2C(CH3)
5であることができる。
ルキル基は−CH5、−C2H5−1−cH2c1(2
c’u5−1−C(CHs)3、−CH2C(CH3)
5であることができる。
炭素鎖が酸素原子により中断されている1〜できる。
本発明の特定な好ましい化合物には以下のものがある。
(1) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロヒリジン−3,5−
’;カルボン酸−3−[2−(2−N、N−ジメチルア
ミンエチルチオ)エチルクー5−メチルエステル、 (2) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−6,5−
ジカルボン絃−3−(2−(2−N、N−ジメチルアミ
ノエチルチオ)エチル]−5−(2−メチルエチル)エ
ステル、 (3ン 2,6−シメチル−4− (2,3−ジクロロ
フェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−3−(2−(2−N、N−ジメチルアミノ
エチルチオ)エチル)−5−エチルエステル、 (4) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジ7−5.5−
ジカルボン酸−3−(2−(2−N、N−ジメチルアミ
ノエチルチオ)エチル〕−5−(2−ノドキシエチル)
エステル、 (5) 2,6−ジツチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−’
、;カルボン酸−3−C2−(2−N、N−ジメチルア
ミノエチルチオ)エチル)−5−メチルエステル、 (fil 2 、6−ジツチルー4− (2,3−ジ
クロロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン[−3−(2〜(2−モルホリノエチル
チオ)エチル)−5−メチルエステル、(7) 2.
6−シメチルー4− (2,5−ジクロロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−3,S−ジカルボン酸−
5−〔2−(N−インプロピル−N−ベンジルアミノエ
チルチオ)エチルクー5−メチルエステル、 (8) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−3−(2−(5−N、N−ジメチルアミノ
プロピルチオ)エチルクー5−メチルエステル、 (9) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸−3−[2−(2−N−インゾロビル−N
−ベンジルエチルチオ)エチル:l−5−(2−ノドキ
シエチル〕エステル、 0(車 2,6−シメチルー4− (2,5−ジクロロ
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン71−3−[2−(2−モルホリノエチルチオ)
エチル)−5−(2−メトキシェチノリエステル、 Ql) 2.6−シメチルー4−(2−ニトロフェニ
ル)−1,4−ジヒドロヒリジ′ンー3,5−ジカルボ
ン酸−3−[2−(2−N、N−ジメチルアミンエチル
チオ)エチル)−5−メチルエステル、0乃 2,6−
シメチルー4−(3−ニトロフェニル) −1,4〜ジ
ヒドロヒリジン−3,5−ジカルボン酸−3−[2−(
N、N−ジメチルアミンエチルチオンエチル)−5−メ
チルエステル、(1:3 2.6−ジツチルー4−(3
−シアノフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−5,
5−ジカルボン酸−3−(2−(2−N、N−ジメチル
アミノエチルチオ)エチル)−5−メチルエステルこれ
らの物質は前記心臓血管挟患の急性および慢性の治療の
ために経口的または非経口的に投与されるものである。
ロフェニル) −1,4−ジヒドロヒリジン−3,5−
’;カルボン酸−3−[2−(2−N、N−ジメチルア
ミンエチルチオ)エチルクー5−メチルエステル、 (2) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−6,5−
ジカルボン絃−3−(2−(2−N、N−ジメチルアミ
ノエチルチオ)エチル]−5−(2−メチルエチル)エ
ステル、 (3ン 2,6−シメチル−4− (2,3−ジクロロ
フェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−3−(2−(2−N、N−ジメチルアミノ
エチルチオ)エチル)−5−エチルエステル、 (4) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジ7−5.5−
ジカルボン酸−3−(2−(2−N、N−ジメチルアミ
ノエチルチオ)エチル〕−5−(2−ノドキシエチル)
エステル、 (5) 2,6−ジツチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−’
、;カルボン酸−3−C2−(2−N、N−ジメチルア
ミノエチルチオ)エチル)−5−メチルエステル、 (fil 2 、6−ジツチルー4− (2,3−ジ
クロロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン[−3−(2〜(2−モルホリノエチル
チオ)エチル)−5−メチルエステル、(7) 2.
6−シメチルー4− (2,5−ジクロロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−3,S−ジカルボン酸−
5−〔2−(N−インプロピル−N−ベンジルアミノエ
チルチオ)エチルクー5−メチルエステル、 (8) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−3−(2−(5−N、N−ジメチルアミノ
プロピルチオ)エチルクー5−メチルエステル、 (9) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸−3−[2−(2−N−インゾロビル−N
−ベンジルエチルチオ)エチル:l−5−(2−ノドキ
シエチル〕エステル、 0(車 2,6−シメチルー4− (2,5−ジクロロ
フェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン71−3−[2−(2−モルホリノエチルチオ)
エチル)−5−(2−メトキシェチノリエステル、 Ql) 2.6−シメチルー4−(2−ニトロフェニ
ル)−1,4−ジヒドロヒリジ′ンー3,5−ジカルボ
ン酸−3−[2−(2−N、N−ジメチルアミンエチル
チオ)エチル)−5−メチルエステル、0乃 2,6−
シメチルー4−(3−ニトロフェニル) −1,4〜ジ
ヒドロヒリジン−3,5−ジカルボン酸−3−[2−(
N、N−ジメチルアミンエチルチオンエチル)−5−メ
チルエステル、(1:3 2.6−ジツチルー4−(3
−シアノフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−5,
5−ジカルボン酸−3−(2−(2−N、N−ジメチル
アミノエチルチオ)エチル)−5−メチルエステルこれ
らの物質は前記心臓血管挟患の急性および慢性の治療の
ために経口的または非経口的に投与されるものである。
新規な化合物はそれ自体既知の方法により得られる。す
なわち al)式 (式中、R1け低級アルキル、N02、CN、 cy5
、ctおよびBrからなる群より選択されるフェニル頂
上の1個または2個(同じであるかまたは異なっている
)の置換基であり、R4は1〜5個の炭素原子を有する
@鎖状または分枝鎖状のアルキル基であるかあるいはそ
のアルキル基中戻素原子が酸累原子により中断されてい
る1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基でありそしてR5け低級アルキル基である)
の化合物を式 %式% (式中、Aは2〜5個の炭素原子を有する直鎖状または
分校鎖状のアルキレン基であり、R2i有する直鎖状ま
たけ分枝鎖状のアルキレン基でありそしてR3およびR
6は同一であるかまたに異なっていて各々は1〜5個の
炭素原子を有する直鎖状1fCは分枝鎖状のアルキル基
、アルキルアリール基を表わすかあるいは両方が一緒に
なって5〜7貝狽の複累猿部分を表わす〕でありそして
I:511−i前述の定義を有する)の化合物と反応さ
せて式1の化合物を生成させるか、またC2) 式 (式中 B1、R2、R5およびAは前述の定hk有す
る)の化合物を式 %式% (式中、R4およびR5は前述の定義ヲ有する)の化合
物と反応させるか、または bl)式 (式中、R1はAi)述の定義を有する)の化谷物を式 %式% および式 (式中、R2、R4、R5およびAは前述の定義を有す
る)の化合物と反応させるか、またはR2)前記式■(
式中R1は前述の定義を有する)の化合物を式 %式% および式 H20 II C=CH−Ctilt) 1 50R4 (式中、R2、R4、R5およびAは前述の定義を有す
る)の化合物と反応させるか、またはC1)前記式■(
式中、R1、R4およびR5は前述の定義を有する)の
化合物をアンモニアの存在下で式 %式% (式中、R2、R5およびAは前述の定義を有する)の
化合物と反応させるか、または C2)前記式nb(式中、R1、R2、R5およびAは
前述の定義を有する)の化合物をアンモニアの存在下で
式 (式中、R4およびR5は前述の定義を有する)の化合
物と反応させるか、または d)前記式■(式中、R1は前述の定義を有する)の化
合物をアンモニアの存在下で式Vaおよび式Vb(式中
、R2、R4、R5オよびAFi前述)定義を有する)
の化合物と反応させることにより式 (式中、R1、R2、R4、R5およびAは前述の定義
を有する)の化合物全生成し、 その後所望により前記のal)〜d)の方法のいずれか
により得られた化合物をそれの生理学的に許容しうる塩
に変換(7そして/またはそれの実質的に純粋な立体異
性体に変換することからなる。
なわち al)式 (式中、R1け低級アルキル、N02、CN、 cy5
、ctおよびBrからなる群より選択されるフェニル頂
上の1個または2個(同じであるかまたは異なっている
)の置換基であり、R4は1〜5個の炭素原子を有する
@鎖状または分枝鎖状のアルキル基であるかあるいはそ
のアルキル基中戻素原子が酸累原子により中断されてい
る1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基でありそしてR5け低級アルキル基である)
の化合物を式 %式% (式中、Aは2〜5個の炭素原子を有する直鎖状または
分校鎖状のアルキレン基であり、R2i有する直鎖状ま
たけ分枝鎖状のアルキレン基でありそしてR3およびR
6は同一であるかまたに異なっていて各々は1〜5個の
炭素原子を有する直鎖状1fCは分枝鎖状のアルキル基
、アルキルアリール基を表わすかあるいは両方が一緒に
なって5〜7貝狽の複累猿部分を表わす〕でありそして
I:511−i前述の定義を有する)の化合物と反応さ
せて式1の化合物を生成させるか、またC2) 式 (式中 B1、R2、R5およびAは前述の定hk有す
る)の化合物を式 %式% (式中、R4およびR5は前述の定義ヲ有する)の化合
物と反応させるか、または bl)式 (式中、R1はAi)述の定義を有する)の化谷物を式 %式% および式 (式中、R2、R4、R5およびAは前述の定義を有す
る)の化合物と反応させるか、またはR2)前記式■(
式中R1は前述の定義を有する)の化合物を式 %式% および式 H20 II C=CH−Ctilt) 1 50R4 (式中、R2、R4、R5およびAは前述の定義を有す
る)の化合物と反応させるか、またはC1)前記式■(
式中、R1、R4およびR5は前述の定義を有する)の
化合物をアンモニアの存在下で式 %式% (式中、R2、R5およびAは前述の定義を有する)の
化合物と反応させるか、または C2)前記式nb(式中、R1、R2、R5およびAは
前述の定義を有する)の化合物をアンモニアの存在下で
式 (式中、R4およびR5は前述の定義を有する)の化合
物と反応させるか、または d)前記式■(式中、R1は前述の定義を有する)の化
合物をアンモニアの存在下で式Vaおよび式Vb(式中
、R2、R4、R5オよびAFi前述)定義を有する)
の化合物と反応させることにより式 (式中、R1、R2、R4、R5およびAは前述の定義
を有する)の化合物全生成し、 その後所望により前記のal)〜d)の方法のいずれか
により得られた化合物をそれの生理学的に許容しうる塩
に変換(7そして/またはそれの実質的に純粋な立体異
性体に変換することからなる。
前記反応、i)〜d)は溶媒の存在下−!たは不存在下
でなされるが、水−iたは有機溶媒の存在下でなされる
のが好−ましい。これらの反応は2o〜200℃の温度
で実施される。
でなされるが、水−iたは有機溶媒の存在下でなされる
のが好−ましい。これらの反応は2o〜200℃の温度
で実施される。
捷た、本発明はいずれかの製造工程で中間体として得ら
れる化合物から出発し、欠除している製造工程を実施し
あるいはいずれかの工程で製造を中止しまたは反応条件
下で出発物質を生成しまたはおそらく塩形態の反応成分
が存在するような製造過程の態様にも関する。
れる化合物から出発し、欠除している製造工程を実施し
あるいはいずれかの工程で製造を中止しまたは反応条件
下で出発物質を生成しまたはおそらく塩形態の反応成分
が存在するような製造過程の態様にも関する。
出発物質および方法の選択によるが、新規な化合物は光
学対掌体またはラセミ化合物として存在しうるかあるい
けそれらが少なくとも2個の不斉炭素原子を含有するな
らば異性体混合物(ラセミ混合物)として存在しうる。
学対掌体またはラセミ化合物として存在しうるかあるい
けそれらが少なくとも2個の不斉炭素原子を含有するな
らば異性体混合物(ラセミ混合物)として存在しうる。
得られた異性体混合物(ラセミ混合物)はそれらの成分
の物理学的−化学的差異によってたトエばクロマトグラ
フィーおよび/または分別晶出で純粋にラセミ化された
2釉の立体異性体(ジアステレオマー)に分けられうる
。
の物理学的−化学的差異によってたトエばクロマトグラ
フィーおよび/または分別晶出で純粋にラセミ化された
2釉の立体異性体(ジアステレオマー)に分けられうる
。
得られたラセミ化合物は既知方法たとえば光学活性溶媒
からの再結晶により、微生物により、クロマトグラフィ
ーによりまたはこれら化合物の塩を生成する光学活性酸
との反応により分離されそしてこうして得られた塩をた
とえばジアステレオマー塩の異なる溶解度により分離し
、これより適当な剤の作用により対掌体を遊離しうる。
からの再結晶により、微生物により、クロマトグラフィ
ーによりまたはこれら化合物の塩を生成する光学活性酸
との反応により分離されそしてこうして得られた塩をた
とえばジアステレオマー塩の異なる溶解度により分離し
、これより適当な剤の作用により対掌体を遊離しうる。
使用に適した光学活性酸としてはたとえばD体およびD
体の酒石酸、ジーo −トIJル酒石酸、りんご酸、マ
ンデル酸、しょうのうスルホン酸またはキニン酸がある
。2釉の対掌体のうちより活性な部分が単離されるのが
好ましい。
体の酒石酸、ジーo −トIJル酒石酸、りんご酸、マ
ンデル酸、しょうのうスルホン酸またはキニン酸がある
。2釉の対掌体のうちより活性な部分が単離されるのが
好ましい。
かかる出発物質は本発明の各反応を実施するのに適当に
使用されそしてこれらの物質は所望されるに好ましいM
終生放物そして特には具体的に記載されかつ好着しい最
終生成物になる。
使用されそしてこれらの物質は所望されるに好ましいM
終生放物そして特には具体的に記載されかつ好着しい最
終生成物になる。
出発物質は既知であるか、tfc、はそれが新規である
場合はそれ自体既知の方法により得られる。
場合はそれ自体既知の方法により得られる。
また、本発明はこれらの塩基化合物の薬学的に許容しう
る無毒性塩類にも関する。かかる塩の例としてはたとえ
ば下記に限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸
、りん酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳
酸、こはく酸、クエン酸、りんご酸、マレイン酸、ソル
ビン酸、アコニチン酸、サリチル酸、フタル酸、エンボ
ス酸、エナント酸、または食品添加物として許容しうる
任童の酸のような有機酸および無機酸から銹導される塩
があけられる。
る無毒性塩類にも関する。かかる塩の例としてはたとえ
ば下記に限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸
、りん酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳
酸、こはく酸、クエン酸、りんご酸、マレイン酸、ソル
ビン酸、アコニチン酸、サリチル酸、フタル酸、エンボ
ス酸、エナント酸、または食品添加物として許容しうる
任童の酸のような有機酸および無機酸から銹導される塩
があけられる。
臨床的使用においては本発明の化合物は通常製剤の形態
で経口的にかまたは直腸に投与されるが、その製剤は薬
学的に許容しうる担体と一緒に遊離塩基としての活性成
分を含有している。
で経口的にかまたは直腸に投与されるが、その製剤は薬
学的に許容しうる担体と一緒に遊離塩基としての活性成
分を含有している。
したがって、本発明の新規な化合物の記載はここではも
したとえば災施例中においてかかる表現の使用されてい
る文脈がその意味に不一致でないかぎりたとえそれら化
合物が一般的または具体的に記載されているにかかわり
なく遊離アミン塩基に関するものである。担体は固体状
、半固体状またに液体状の希釈剤であるかま′fcはカ
プセルであることができる。これらの製剤は本発明のさ
らに別の目的である。
したとえば災施例中においてかかる表現の使用されてい
る文脈がその意味に不一致でないかぎりたとえそれら化
合物が一般的または具体的に記載されているにかかわり
なく遊離アミン塩基に関するものである。担体は固体状
、半固体状またに液体状の希釈剤であるかま′fcはカ
プセルであることができる。これらの製剤は本発明のさ
らに別の目的である。
通常、活性化合物の量は製剤の0.1〜99重量係であ
るが、注射用製剤では0.5〜20重量−%、そして経
口投与用製剤では2〜50重甘%でせるのが適当である
。
るが、注射用製剤では0.5〜20重量−%、そして経
口投与用製剤では2〜50重甘%でせるのが適当である
。
経口投与のための投す量単位剤形における本発明の化合
物を含有する製剤の調製にあたっては選択された化合物
をたとえばラクトース、サッカロース、ソルビトール、
マンニトール、hssvとえは馬鈴蔚殿粉、コーンスタ
ーチ、アミロはクチン)、セルロース訪導体またはゼラ
チンのような固体粉末担体並びにたとえばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレン
グリコールワックスなどのような減摩剤と一緒に混合し
ついで圧縮して錠剤にすることができる。
物を含有する製剤の調製にあたっては選択された化合物
をたとえばラクトース、サッカロース、ソルビトール、
マンニトール、hssvとえは馬鈴蔚殿粉、コーンスタ
ーチ、アミロはクチン)、セルロース訪導体またはゼラ
チンのような固体粉末担体並びにたとえばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレン
グリコールワックスなどのような減摩剤と一緒に混合し
ついで圧縮して錠剤にすることができる。
被覆錠剤が所望される場合には前記の調製されたコア(
錠子)が糖の濃厚液で被覆されるが、この溶液はたとえ
ばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなど
を含有しうる。さらにこれらの錠剤は易揮発性有機溶媒
または溶媒混合物中に溶解されたラッカーで被覆されう
る。
錠子)が糖の濃厚液で被覆されるが、この溶液はたとえ
ばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなど
を含有しうる。さらにこれらの錠剤は易揮発性有機溶媒
または溶媒混合物中に溶解されたラッカーで被覆されう
る。
異なる活性化合物または異なる1の存在する活性化合物
を有する錠剤を容易に区別するために前記のコーティン
グに染料を加えてもよい。
を有する錠剤を容易に区別するために前記のコーティン
グに染料を加えてもよい。
ゼラチンおよびたとえばグリセリンからなるが、ソフト
セラテンカプセル(パール型密閉カプセル)の調製また
は同様な密閉カプセルの調製では活性化合物が植物性油
と混合される。−・−ドセラチンカプセルはラクトース
、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、!粉(
7’cとえば馬鈴薯殿粉、コーンスターチまたはアミロ
にクチン)、セルロース紡導体またはセラチンのような
固体粉末担体と一緒に活性化合物の顆粒を含有しうる。
セラテンカプセル(パール型密閉カプセル)の調製また
は同様な密閉カプセルの調製では活性化合物が植物性油
と混合される。−・−ドセラチンカプセルはラクトース
、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、!粉(
7’cとえば馬鈴薯殿粉、コーンスターチまたはアミロ
にクチン)、セルロース紡導体またはセラチンのような
固体粉末担体と一緒に活性化合物の顆粒を含有しうる。
直腸投与用の投与量単位は生薬の形態で調製され得、こ
れは中性脂肪塩基との混合物で活性物質を含有し、ある
いはそれらは植物性油またはパラフィン油との混合物で
活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル形態で調製さ
れうる。
れは中性脂肪塩基との混合物で活性物質を含有し、ある
いはそれらは植物性油またはパラフィン油との混合物で
活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル形態で調製さ
れうる。
経口用液体製剤はシロップまたは懸濁液、たとえば約0
.2〜約20重it%の前記活性物質、グリセロールお
よびプロピレングリコールヲ含有する溶液の形態で存在
しうる。所望によりかかる液体製剤Vi着色剤、香味剤
、サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシノチル七
ルロースを含有しつる。
.2〜約20重it%の前記活性物質、グリセロールお
よびプロピレングリコールヲ含有する溶液の形態で存在
しうる。所望によりかかる液体製剤Vi着色剤、香味剤
、サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシノチル七
ルロースを含有しつる。
1日当りの活性物質の投与iは変化ししかも投与の型に
よるが、一般原則としてはそれけ経口投与において10
〜1000■/日の活性物質である。
よるが、一般原則としてはそれけ経口投与において10
〜1000■/日の活性物質である。
前記式Iの化合物は治療上活性な剤としてのみならず、
たとえば式 (式中、Aは2〜5個の炭素原子を有する直鎖状−また
は分枝鎮状のアルキレン基であり、R1は低級アルキル
、NO2、CN、 CF3、ctおよびBrからなる群
より選択されるフェニル壌土の1個または2個(同じで
あるかまfcは異なっている〕の置換基であり、R41
dl〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基であるかあるいはそのアルキル基中炭素原子
が酸累原子により中断されている1〜5個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でありそして
R5は低級アルキル基である)の化合物またにそれの生
理学的に許容しうる塩または光学異性体のようなその他
のジヒドロピリジン類の製造のための中間体としても有
用である。
たとえば式 (式中、Aは2〜5個の炭素原子を有する直鎖状−また
は分枝鎮状のアルキレン基であり、R1は低級アルキル
、NO2、CN、 CF3、ctおよびBrからなる群
より選択されるフェニル壌土の1個または2個(同じで
あるかまfcは異なっている〕の置換基であり、R41
dl〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基であるかあるいはそのアルキル基中炭素原子
が酸累原子により中断されている1〜5個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でありそして
R5は低級アルキル基である)の化合物またにそれの生
理学的に許容しうる塩または光学異性体のようなその他
のジヒドロピリジン類の製造のための中間体としても有
用である。
かかる化合物は降圧剤として以前より既知である。たと
えば化合物の2.6−シメチルー4−(2,3−ジクロ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−3−エチル−5−メチルエステル(フエロ
ジピン)は米国特許第4,264,611号明細誉に開
示されている。
えば化合物の2.6−シメチルー4−(2,3−ジクロ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−3−エチル−5−メチルエステル(フエロ
ジピン)は米国特許第4,264,611号明細誉に開
示されている。
前記式IAの特定の化合物th造するのに一般的に用い
られる方法ではエステル基土の置換基に関する化合物の
混合物が生成される。対称性物質および若干の非対称性
物質からなるこの混合物はそれの種々の成分に分離する
のが非常に困離であり、したがって非常に不純な製剤を
生ずる。
られる方法ではエステル基土の置換基に関する化合物の
混合物が生成される。対称性物質および若干の非対称性
物質からなるこの混合物はそれの種々の成分に分離する
のが非常に困離であり、したがって非常に不純な製剤を
生ずる。
本発明によれば有機−官能性塩基である式Iで表わされ
るみかけ上非常に非対称性の中間体を製造することによ
りこの問題は解決される。
るみかけ上非常に非対称性の中間体を製造することによ
りこの問題は解決される。
それの有機塩基としての性質を使用することによりそれ
は望ましくない副生成物から容易に分離されそしてその
後代IAの純粋物質に変換されうる。新規方法は非常に
高度の純度を有し、そして特に近似したジヒドロピリジ
ンジカルボン酸エステルでの汚染の少ない最終生成物を
もたらす。
は望ましくない副生成物から容易に分離されそしてその
後代IAの純粋物質に変換されうる。新規方法は非常に
高度の純度を有し、そして特に近似したジヒドロピリジ
ンジカルボン酸エステルでの汚染の少ない最終生成物を
もたらす。
この方法は溶媒中における前記式Iの化合物をラネー触
媒で処理することを特徴とし、これにより前記式IAの
化合物が得られる。
媒で処理することを特徴とし、これにより前記式IAの
化合物が得られる。
適当な溶媒の例としてはたとえばメタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トル
エン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルがあ
げられる。
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トル
エン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルがあ
げられる。
ラネー触媒としてはラネーニッケルおよびラネーコバル
トが使用できる。
トが使用できる。
この方法は15〜100℃の温度で実施するのが適当で
ある。
ある。
以下に本発明について例を挙げて説明するが、しかしな
がら本発明はこれらに限定されるものではない。
がら本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1 (方法b2)
2.6−ジメザルー4− (2,5−ジクロロフェニル
)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ7M
−3−[2−(2−N、N−’、>7チル7ミノエチル
チオ)エチル]−5−メチルエステル2.92の2.5
−ジクロロベンズアルデヒド、2.5tの3−アミノク
ロトン酸メチルエステル、4.72のアセト酢酸2−
(2−N、N−ジメチルアミンエチルチオ)エチルエス
テルおよび125dのインプロパツールの眞金物を一夜
還流した。
)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ7M
−3−[2−(2−N、N−’、>7チル7ミノエチル
チオ)エチル]−5−メチルエステル2.92の2.5
−ジクロロベンズアルデヒド、2.5tの3−アミノク
ロトン酸メチルエステル、4.72のアセト酢酸2−
(2−N、N−ジメチルアミンエチルチオ)エチルエス
テルおよび125dのインプロパツールの眞金物を一夜
還流した。
ついでこの混合物を蒸発通せ、その残留物に100−の
Q、 4 M HCtを攪拌しながら加えた。この混合
物をエーテルで抽出した。ついで水相をメチレンクロリ
ドで抽出した。ついでこのメチレンクロリド相f I
M NaOHと共に振盪させた。
Q、 4 M HCtを攪拌しながら加えた。この混合
物をエーテルで抽出した。ついで水相をメチレンクロリ
ドで抽出した。ついでこのメチレンクロリド相f I
M NaOHと共に振盪させた。
このメチレンクロリドを乾燥および蒸発させた後に表題
化合物が油状物として得られた。1Hおよび15C−N
MRのスはクトルは与えられた構造に一致する。収$3
7%。
化合物が油状物として得られた。1Hおよび15C−N
MRのスはクトルは与えられた構造に一致する。収$3
7%。
実施例2 (方法a2 )
2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロロフェニル
) −1,4−ジヒドロピリジン−5,5−ジカルボン
[−3−4”2−(2−モルホリノエチルチオ)エチル
)−5−(2−メトキシエチル)エステル 12.9tの2.3−ジクロロベンジリチンアセチル酸
fi2−(2−モルホリノエチルチオ)エチルエステル
および4.7fの3−アミノクロトン酸2−メトキシエ
チルエステルのピリジン5〇−中における混合物7に4
時IUI還流した。ついでこの混合物を蒸発させ、その
残留物を100m7!のメチレンクロリド中に溶解した
。生成する溶液’fr−5Dtnlの2 M HCtで
2回、ついで2M NaOHで2回洗浄した。有機相を
乾燥させついで蒸発させて前記表題化合物を油状物とし
て得た。1Hおよびi”CNMFIのスはクトルは与え
られた構造に一致する。収率61饅。
) −1,4−ジヒドロピリジン−5,5−ジカルボン
[−3−4”2−(2−モルホリノエチルチオ)エチル
)−5−(2−メトキシエチル)エステル 12.9tの2.3−ジクロロベンジリチンアセチル酸
fi2−(2−モルホリノエチルチオ)エチルエステル
および4.7fの3−アミノクロトン酸2−メトキシエ
チルエステルのピリジン5〇−中における混合物7に4
時IUI還流した。ついでこの混合物を蒸発させ、その
残留物を100m7!のメチレンクロリド中に溶解した
。生成する溶液’fr−5Dtnlの2 M HCtで
2回、ついで2M NaOHで2回洗浄した。有機相を
乾燥させついで蒸発させて前記表題化合物を油状物とし
て得た。1Hおよびi”CNMFIのスはクトルは与え
られた構造に一致する。収率61饅。
1だ以下の化合物も!!!!造された(表19照)表
1 1 3−NO2CH3CH3CH3CH322−N
O2CH3CH5CH3CT(ろ3 3〜CN
CH3CH3CH3CH342,3−ai−cz
CH3CT(5CH30H35’
c)13 (CH3)2CHCH3Cry。
1 1 3−NO2CH3CH3CH3CH322−N
O2CH3CH5CH3CT(ろ3 3〜CN
CH3CH3CH3CH342,3−ai−cz
CH3CT(5CH30H35’
c)13 (CH3)2CHCH3Cry。
6 ’ CH3CH3CH2C
H6CH37−C)13 C11500H2CI2
CH3cL。
H6CH37−C)13 C11500H2CI2
CH3cL。
8 ’ CH2CH2O)13
0H2CF13CI+710 ”
CH3Cl43 (CI(5)2CH
’phcH211’ CH
3CH3co3 CJI312
’ C)(3CH30
CH2CI(2(CH3)2CHPh(JI213
′ C屯 CI(30U)i2c11
2 □14 ’ C
H3CH,CH5CH3収李 (CH2)2 (CH2)2 b220 85
〜135(CH2)2 (CH2)2 b23
0 75(TICj)(CH2)2 (CH2)2
b219 70 (HCt)(CH2)2 (C
H2h b2 36 油状物(CH2)2 (
CH2)2 b26 BOCHCI)(CH2
)2 (CH2)2 b210 90 ()I
ct)(CH2)2 (CH2)2 1)2
16 65〜95(HCt)(CH2)2 (CH2
)2 b2 39 11D〜145(HCt、
)(CH2)2(CH2)2 b2 53 6
3憔基) ′(CH2)2 (CH2)2 b
275 110(HC,z、)(CH2)2 (CH
2)5 a235 油状物(crt2)2 (C
H2)2 b2 53 油状物(C1(2)2
(Cry2 )2 a261 油状物(CI2)
20H(CH3)CH21)2 8 油秋物1H−N
MRおよび1”C−NMRは表Iのすべての化合物につ
いて得られた。
0H2CF13CI+710 ”
CH3Cl43 (CI(5)2CH
’phcH211’ CH
3CH3co3 CJI312
’ C)(3CH30
CH2CI(2(CH3)2CHPh(JI213
′ C屯 CI(30U)i2c11
2 □14 ’ C
H3CH,CH5CH3収李 (CH2)2 (CH2)2 b220 85
〜135(CH2)2 (CH2)2 b23
0 75(TICj)(CH2)2 (CH2)2
b219 70 (HCt)(CH2)2 (C
H2h b2 36 油状物(CH2)2 (
CH2)2 b26 BOCHCI)(CH2
)2 (CH2)2 b210 90 ()I
ct)(CH2)2 (CH2)2 1)2
16 65〜95(HCt)(CH2)2 (CH2
)2 b2 39 11D〜145(HCt、
)(CH2)2(CH2)2 b2 53 6
3憔基) ′(CH2)2 (CH2)2 b
275 110(HC,z、)(CH2)2 (CH
2)5 a235 油状物(crt2)2 (C
H2)2 b2 53 油状物(C1(2)2
(Cry2 )2 a261 油状物(CI2)
20H(CH3)CH21)2 8 油秋物1H−N
MRおよび1”C−NMRは表Iのすべての化合物につ
いて得られた。
実施例3 (新規法)
2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロロフェニル
) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸6−エチル−5−メチルエステル1.9!Mの2.6
−シメチルー4− (2,3−ジクロロフェニル)−1
,4−シヒドロヒIJ vノー3.5−ジカルボン酸−
3−C2−(2−N、N−ジノチルアミンエチルチオ)
エチルロー5−メチルエステルを50 meのエタノー
ル中に溶解した。
) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸6−エチル−5−メチルエステル1.9!Mの2.6
−シメチルー4− (2,3−ジクロロフェニル)−1
,4−シヒドロヒIJ vノー3.5−ジカルボン酸−
3−C2−(2−N、N−ジノチルアミンエチルチオ)
エチルロー5−メチルエステルを50 meのエタノー
ル中に溶解した。
ラネーニッケルを加え、その混合物を10分間還流した
。ついで混合物を濾過しそして蒸発させた。ついでその
残留物に50−のI M HClを加え、その混合物を
エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させそして蒸発
させた。その残留物を4ソブロビルエーテルから晶出さ
せた。前記の表題化合物が得られた。融点145℃。i
H−NMRスペクトルは与えられた構造に一致した。収
率73 %。
。ついで混合物を濾過しそして蒸発させた。ついでその
残留物に50−のI M HClを加え、その混合物を
エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させそして蒸発
させた。その残留物を4ソブロビルエーテルから晶出さ
せた。前記の表題化合物が得られた。融点145℃。i
H−NMRスペクトルは与えられた構造に一致した。収
率73 %。
実施例 4
以下に本発明の薬学的組成物の調製法を例により説明す
る。「活性物質」なる用語は本発明による化合物または
その塩を意味するが、実施例1による化合物が好ましい
。
る。「活性物質」なる用語は本発明による化合物または
その塩を意味するが、実施例1による化合物が好ましい
。
処方例 A
2%(容量当たりの重せ〕の活性物質を含有するシロッ
プは以下の成分から調製された。
プは以下の成分から調製された。
活性物’! 2.Orサッカリン
0.6r 糖 30.0 f/グリセリン
5.Oj’ 香味剤 o、12 エタノール96% 10.Or蒸 留
水 全廿100.OfにするU糖、サッ
カリンおよび活性物質は60rの温水中に溶解した。冷
却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶
液を加えた。ついでこの混合物に水を加えて100m/
にしt(。
0.6r 糖 30.0 f/グリセリン
5.Oj’ 香味剤 o、12 エタノール96% 10.Or蒸 留
水 全廿100.OfにするU糖、サッ
カリンおよび活性物質は60rの温水中に溶解した。冷
却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶
液を加えた。ついでこの混合物に水を加えて100m/
にしt(。
処方例 B
活性物質(25Or)をラクトース(175,8f)、
馬鈴薯殿粉(169,7r)およびコロイド性珪酸(3
2r)と混合した。この混合物を10%のゼラチイでし
めらせついで12−メツシュh市に通し7て顆粒にした
。乾燥後、馬鈴薯殿粉(16Of)、タルク(50+7
’ )およびステアリン酸マグネシウムC3y)’を混
合させそしてこうして得られた混合物を圧縮して各々が
25〜の活性物質を含有する錠剤(10,000)にし
た。これら錠剤には25り以外の別の投与蓋を与えるた
めにまたはそれの倍数を与えるために破線をつける。
馬鈴薯殿粉(169,7r)およびコロイド性珪酸(3
2r)と混合した。この混合物を10%のゼラチイでし
めらせついで12−メツシュh市に通し7て顆粒にした
。乾燥後、馬鈴薯殿粉(16Of)、タルク(50+7
’ )およびステアリン酸マグネシウムC3y)’を混
合させそしてこうして得られた混合物を圧縮して各々が
25〜の活性物質を含有する錠剤(10,000)にし
た。これら錠剤には25り以外の別の投与蓋を与えるた
めにまたはそれの倍数を与えるために破線をつける。
処方例 C
顆粒は活性物質(250?)、ラクトース(175,9
f)およびポリビニルピロリドン(25?)のアルコー
ル溶液から調製された。乾燥工程後、これら顆粒をメル
ク(259)、馬鈴薯殿粉(40f)およびステアリン
酸マグネシウム(2,50f)と共に混合しそして圧縮
して両凸である10,000個の錠剤を得た。これらの
錠剤はシェラツクの10係アルコール溶液で被覆されつ
いでサッカロース(45%)、アラビアゴム(5%)、
ゼラチン(4%)および染料(0,2%)を含有する水
溶液で被覆される。これら最初の5種の被覆の後にタル
クおよび粉末糖が粉砕のために使用された。ついでこの
下塗りFi66%糖シロップで被覆されついで四塩化炭
素中における10%カルナウバワックス溶液で磨かれた
。
f)およびポリビニルピロリドン(25?)のアルコー
ル溶液から調製された。乾燥工程後、これら顆粒をメル
ク(259)、馬鈴薯殿粉(40f)およびステアリン
酸マグネシウム(2,50f)と共に混合しそして圧縮
して両凸である10,000個の錠剤を得た。これらの
錠剤はシェラツクの10係アルコール溶液で被覆されつ
いでサッカロース(45%)、アラビアゴム(5%)、
ゼラチン(4%)および染料(0,2%)を含有する水
溶液で被覆される。これら最初の5種の被覆の後にタル
クおよび粉末糖が粉砕のために使用された。ついでこの
下塗りFi66%糖シロップで被覆されついで四塩化炭
素中における10%カルナウバワックス溶液で磨かれた
。
前記の本発明の化合物の降圧作用をオカモト釉の圧気で
抑制のない本態性高血圧ラット(8)IR,)について
試験した。これらの動物は大腿動脈を通って腹大動脈中
にカテーテルを内在させる予備インプランテーションに
より準備された。平均動脈血圧(MA)])’)および
心搏数を連続的に調べた。2時間の対照期間の後に吟味
する化合物をメトセル溶液(5mg/に9体重)中に懸
濁させて2時間間隔で経口挿管法により投与した。累積
投与門は1μモル/ Kf体重、5μモル/〜体重およ
び25μモル/匂体重であった。降圧反応すなわち各投
与量に対するBP減少は初期対照BPレベルの優として
表わされそして対数目盛上に投与量に対してプロット書
nた。ついで20%BP減少をもたらす投与量が補間法
により決定された。結果は表2に示されている。
抑制のない本態性高血圧ラット(8)IR,)について
試験した。これらの動物は大腿動脈を通って腹大動脈中
にカテーテルを内在させる予備インプランテーションに
より準備された。平均動脈血圧(MA)])’)および
心搏数を連続的に調べた。2時間の対照期間の後に吟味
する化合物をメトセル溶液(5mg/に9体重)中に懸
濁させて2時間間隔で経口挿管法により投与した。累積
投与門は1μモル/ Kf体重、5μモル/〜体重およ
び25μモル/匂体重であった。降圧反応すなわち各投
与量に対するBP減少は初期対照BPレベルの優として
表わされそして対数目盛上に投与量に対してプロット書
nた。ついで20%BP減少をもたらす投与量が補間法
により決定された。結果は表2に示されている。
平滑筋弛緩に対する特異性は以下のようにして調査さイ
tた。ウィスター系ラットの単離された門脈信奉を同じ
動物の間隔をとって単離された乳頭心筋標本と一緒に器
1′浴中に置いた。門脈平滑筋の統合収縮活性および乳
頭心筋症標本の最大振幅′fr記録した。30分の対照
期間中におけるそれぞれの活性を100%としそして調
査する薬剤の影響下でその後に続いて起こる活性をそれ
の饅として表わした。薬剤を10分間隔で投与しそして
血管拡張のための効力(門脈の(og kiD5o)お
よび心筋症抑制の効力(乳頭筋の一10g EDso)
は各実験で測定された濃度−効果の関係から補間法によ
り決定さnた。これらの実験で得らnた血管拡張および
心筋症抑制のそれぞれに関する−1 o g ED 5
o値の差を平均することにより各化合物に対して「分離
」値が決定されt(。この対数の分離値は数値的に変換
されそして表2に示される。
tた。ウィスター系ラットの単離された門脈信奉を同じ
動物の間隔をとって単離された乳頭心筋標本と一緒に器
1′浴中に置いた。門脈平滑筋の統合収縮活性および乳
頭心筋症標本の最大振幅′fr記録した。30分の対照
期間中におけるそれぞれの活性を100%としそして調
査する薬剤の影響下でその後に続いて起こる活性をそれ
の饅として表わした。薬剤を10分間隔で投与しそして
血管拡張のための効力(門脈の(og kiD5o)お
よび心筋症抑制の効力(乳頭筋の一10g EDso)
は各実験で測定された濃度−効果の関係から補間法によ
り決定さnた。これらの実験で得らnた血管拡張および
心筋症抑制のそれぞれに関する−1 o g ED 5
o値の差を平均することにより各化合物に対して「分離
」値が決定されt(。この対数の分離値は数値的に変換
されそして表2に示される。
本発明の化合物はニフェジピンC2,6−ン)チル−4
−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−6,5−ジカルボン[−3,5−ジメチルエステル〕
と比較された。
−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−6,5−ジカルボン[−3,5−ジメチルエステル〕
と比較された。
表 ■
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 (式中、R1は低級アルキル、NO2、CN、 CF3
、Ctお゛よびBrからなる群より選択されるフェニル
環上の1個または2個(同じであるかまfCは異なって
いる)の置換基であり、Aは2(ここでBは2〜5個の
炭素原子を有する直録状丑たは分枝鎖状のアルキレン基
でありそ[7てR3およびR6は同一であるかまたは異
なっていて各々は1〜5個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基、アルキルアリール基を表わ
すかあるいは両方が一緒になって5〜7員壊の複累猿部
分を表わす)であり、R4は1〜5個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であるかあるいは
そのアルキル基中、炭素原子が酸素原子により中断され
ている1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル基であり R5は低級アルキル基である)
の化合物捷たけそ几の生理学的に許容しうる塩またに光
学異性体。 2)下n己すなわち (1) 2.6−シンチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロwQ IJ シン−
3,5−ジカルボン酸−3−[2−(2−N、N −ジ
メチルアミンエチルチオ)エチル〕−5−メチルエステ
ル、 (2) 2.6−ジメチル−4−(2,5−ジクロロ
フェニル) −1,4−ジヒドロビリジン−3,5−ジ
カルボン酸−5−C2−(2−N、N −ジメチルアミ
ンエチルチオ)エチル〕−5−(2−メチルエチル)エ
ステル、 (3) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−6,5−
ジカルボン酸−3−C2−(2−N、N −ジメチルア
ミンエチルチオ)エチル〕−5−エチルエステル、 (4) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルポン酸−3−(2−(2−N、N −ジメチルア
ミノエチルチオ)エチル〕−5−(2−メトキシエチル
)エステル、 (512,6−ンメチルー4− (2,3−ジクロロフ
ェニル)−1,4−シヒドロヒリシンー5.5−ジカル
ボン酸−5−[2−(2−N、N −ジエチルアミノエ
チルチオ)エチル〕−5−メチルエステル、 (6) 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸−3−[2−(2−モルホリノエチルチオ
〕エチル〕−5−メチルエステル、 (7) 2.6−シメチルー4− C2,3−ジクロ
ロフェニル)−1,4−ジヒドロピリシン−5,5−ジ
カルボン酸−5−C2−CN−イソプロピル−N−ベン
ジルアミンエチルチオ)エチル〕−5−メチルエステル
、 (8) 2.6−ジノチルー4− < 2.5−ジク
ロロフェニル)−1,4−ジヒドロビリジン−3,5−
ジカルボン酸−3−(2−(3−N、N −ジメチルア
ミノプロビルテオ〕エチル〕−5−メチルエステル、 (9) 2.6−シメチルー4− (2,5−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロビリジン−3,5−
ジカルボン酸−3−[2−(2−N−イソプロピル−N
−ベンジルエチルチオ)エチル)−5−(2−メトキ
シエチル)エステル、 (In 2.6−シメチルー4− (2,3−ジクロ
ロフェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸−3−[2−(2−モルホリノエチルチオ
)エチル]−5−(2−メトキシエチル)エステル、 (1リ 216−ジノチルー4−(2−ニトロフェニル
)−1,4−:5ヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸−3−(2−(2−N、N−ジノチルアミンエチルチ
オ)エチル〕−5−ノナルエステル、 (1’l!> 2.6−シメチルー4−(5−二トロ
フェニル) −1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジ
カルボン酸−3−(2−(N、N−ジメチルアミノエチ
ルチオ)エチル〕−5−メチルエステル、 0* 2.6−シメチルー4−〔3−シアノフェニル
) −1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸−3−C2−(2−N、N−ジメチルアミノエチルチ
オ)エチル〕−5−メチルエステル である前記特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3)それの光学異性体形態である前記特許請求の範囲第
1〜2項のいずれか一つに記載の化合物。 4)それの生理学的にFr’lJしうる塩形態である前
記特許請求の範囲第1〜3項のいずれか一つに記載の化
合物。 5)al )式 (式中、R1は低級アルキル、NO2、CN、 cF’
3、CtおよびBrからなる群より選択されるフェニル
壌土の1個t fcけ2個(同じであるかまたは異なっ
ている)の置換基であり R4は1〜5個の炭素原子を
有する直鎖状またけ分枝鎖状のアルキル基であるかある
いはそのアルキル基中炭來原子が酸素原子により中断さ
れている1〜5個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基でありそしてR5は低級アルキル基で
ある)の化合物を式 (式中、Aは2〜5個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルキレン基であり、原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキレン基でありそしてR5およびR
6は同一であるかまたは異なっていて各々は1〜5個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルギル基、
アルキルアリール基を表わすかあるいは両方が一緒にな
って5〜7員壌の複素環部分を表わす)でありそしてR
5け前述の定義を有する)の化合物と反応させて式lの
化合物を生成させるかま念は R2)式 (式中 R1、R2、R5およびAは前述の定義を有す
る)の化合物を式 %式% (式中、R4およびR5け前述の定義を有する)の化合
物と反応させるか、または bl)式 (式中、R1は前述の定=1有する)の化合物および式 (式中、R2、R4、R5およびAは前述の定義を有す
る)の化合物と反応させるか、またはR2)前記式■(
式中R1ハ前述の定義を有する)の化合物を式 %式% および式 H20 11 (式中 R2、R4、R5およびAは前述の定義を有す
る)の化合物と反応させるか、または01)前記式■(
式中、R1、R4およびR5は前述の定義を有する)の
化合物をアンモニアの存仕丁で式 0 %式% (式中、R2、R5およびAは前述の定義を有する)の
化合vj之反応させるか、またはc′2)前記式nb(
式中、R1、R2、R5およびAは前述の定義を有する
〕の化合物をアンモニアの存在下で式 %式% (式中 H4およびR5は前述の定義を有する)の化合
物と反応させるか、または d)前記式■(式中、R1は前述の定義を有する)の化
合物をアンモニアの存在下で式Vaおよび式Vb(式中
、R2、R4、R5およびAは前述の定義を有する)の
化合物と反応させることにより式 (式中、R1、R2、R4、R5およびAは前述の定義
を有する)の化合物を生成し、 その後所望により前記のal)〜d)の方法のいずれか
により得られた化合物をそれの生理学的に許容しうる塩
に変換しそして/″!たはそれの実質的に純粋な立体異
性体に変換することを特徴とする、式Iの化合物または
それの生理学的に許容しうる塩または光学異性体の製法
。 6)前記特許請求の範囲第1〜4項のいすnか一つに記
載の化合物が製造されることを特徴とする前6〔シ特許
請求の範囲第5項に記載の方法。 7)活性成分として前Hピ特許請求の範囲第1〜4項の
いずれか一つに記載の化合物またはそれの生理学的に許
容しうる塩または光学異性体ケ含有する製剤。 8)投与蓋単位剤形における前記特許請求の範囲第7項
記載の製剤。 9)活性成分を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有す
る前記特許請求の範囲第7〜8頌のいずれか一つに記載
の製剤。 10)活性成分として一定量の前記特許請求の範囲請1
〜4項のいずれか一つに記載の化合物捷たはそれの生理
学的に許容しうる塩を含有する製剤′fL−調製するた
めのそわら化合物の使用。 11)人を含む呻乳知における心臓血管疾患および平滑
筋弛緩が治療上HDである他の疾病、特に尚血圧症の治
療を必要とする宿主に有効l・の前記特許請求の範囲第
1〜4項のいずれか一つに記載の化合物″またはそれの
生理学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする前
記疾病の治療法。 12)心臓血管疾患および平滑筋弛緩が治療上重要であ
る他の疾病、特に高血圧症の治療のための薬剤として使
用する前記特許請求の範囲第1〜4項のいずれか一つに
記載の化合物。 13)治療上活性なジヒドロピリジン類の製造のための
中仙体としての前記特許請求の範囲第1〜2項のいずれ
か一つに記載の化合物またはそれの塩あるいは光学異性
体の使用。 14)式 (式中、R1は低級7/l/キル、NO2、CN%CF
5、CtおよびBrからなる群より選択されるフェニル
壌土の1個または2個(同じであるがまたは異なってい
る)の置換基であり、AVi2〜5個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖(ここでBは2〜5個の炭素原子
を有する直鎖状ま念は分校鎖状のアルキレン基でありそ
1、てR5およびR6け同一であるかまたは異なってい
て各々は1〜5個の炭素原子を有する直鎖状1次は分校
鎖状のアルキル基、アルキルアリール基を表わすかある
いは両方が一緒になって5〜7員壌の複累猿部分を表わ
す)であり、R4は1〜5個の炭素原子を有する重鎖状
または分校鎖状のアルキル基であるがあるいはそのアル
キル基中炭素原子が酸素原子により中断されている1〜
5個の炭素原子を有する直鎖状または分校鎖状のアルキ
ル基であり、R5は低級アルキル基である)の化合物ま
たはそれの生理学的に許容しうる塩または光学異性体を
溶媒中においてラネー触媒で処理することを特徴とする
式 (式中、A1R1、R4およびR5は前述の定義を有す
る)の化合物またはそれの生理学的に許容しうる塩また
は光学異性体の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE82031766 | 1982-05-21 | ||
SE8203176 | 1982-05-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58210063A true JPS58210063A (ja) | 1983-12-07 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58087768A Pending JPS58210063A (ja) | 1982-05-21 | 1983-05-20 | 新規なジヒドロピリジン類 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
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JP (1) | JPS58210063A (ja) |
KR (1) | KR900006682B1 (ja) |
AU (1) | AU1464583A (ja) |
CA (1) | CA1205471A (ja) |
DD (2) | DD216009A5 (ja) |
DK (1) | DK223683A (ja) |
ES (3) | ES8503655A1 (ja) |
FI (1) | FI80677C (ja) |
GB (1) | GB2120668B (ja) |
GR (1) | GR78566B (ja) |
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US4814455A (en) * | 1986-04-16 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Dihydro-3,5-dicarboxylates |
JPS63112560A (ja) * | 1986-10-29 | 1988-05-17 | Green Cross Corp:The | ジヒドロピリジン誘導体 |
US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
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EP0002007B1 (de) * | 1977-11-11 | 1982-07-28 | Ciba-Geigy Ag | Neue Pyridindicarbonsäureesterderivate und ihre Gemische mit metallhaltigen Stabilisatoren sowie ihre Verwendung zur Stabilisierung von chlorhaltigen Thermoplasten |
US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
-
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- 1983-05-20 DD DD25113583A patent/DD209816A5/de unknown
- 1983-05-20 IS IS2809A patent/IS1381B6/is unknown
- 1983-05-21 KR KR1019830002237A patent/KR900006682B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
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- 1984-08-16 ES ES535215A patent/ES535215A0/es active Granted
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