NO884672L - Nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner, fremgangsmaate tilderes fremstilling og deres anvendelse i legemidler. - Google Patents
Nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner, fremgangsmaate tilderes fremstilling og deres anvendelse i legemidler.Info
- Publication number
- NO884672L NO884672L NO88884672A NO884672A NO884672L NO 884672 L NO884672 L NO 884672L NO 88884672 A NO88884672 A NO 88884672A NO 884672 A NO884672 A NO 884672A NO 884672 L NO884672 L NO 884672L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- reacted
- dihydropyridines
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 ammonium acetate Chemical class 0.000 claims description 11
- QCDJOJKIHZQJGX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C[N+]([O-])=O QCDJOJKIHZQJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N (Z)-2-aminobutenoic acid Chemical class C\C=C(/N)C(O)=O PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXXUZRAIRUAGSM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-2,6-dimethyl-5-nitro-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OC(F)F VXXUZRAIRUAGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPCTPBPJPZCBU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-3-nitrobut-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)C([N+]([O-])=O)=CC1=CC=CC=C1OC(F)F XPPCTPBPJPZCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- BXENIOFLUHPIAK-UHFFFAOYSA-N decyl 2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC(=O)C=1C(C(=C(NC=1C)C)[N+](=O)[O-])C1=C(C=CC=C1)OC(F)(F)F BXENIOFLUHPIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARMVALCHXOEZJQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1,2-dihydropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CNC1 ARMVALCHXOEZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical class FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002517 constrictor effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- XSQHYNOQLGEKKL-UHFFFAOYSA-N decyl 4-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-2,6-dimethyl-5-nitro-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1OC(F)F XSQHYNOQLGEKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 229910001751 gemstone Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GGIQZXCHSKNQCB-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)methanediimine;(4-methoxyphenyl)methanesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=C(CS(O)(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 GGIQZXCHSKNQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H6/00—Buildings for parking cars, rolling-stock, aircraft, vessels or like vehicles, e.g. garages
- E04H6/08—Garages for many vehicles
- E04H6/12—Garages for many vehicles with mechanical means for shifting or lifting vehicles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Architecture (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner, flere fremgangsmåter til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler, spesielt i kretsløpspåvirkende midler med positiv inotrop virkning.
Det er allerede kjent atl,4-dihydropyridiner har karutvidende egenskaper og kan anvendes som koronarmiddel og antihyperten-siva (sammenlign britisk patent 1 173 062 og 1 358 951, DE-OS 2 629 892 og 2 752 820). Videre er det kjent at 1,4-dihydropyridinene bevirker en hemming av kontraksjonskraften av glatte og kardiale muskler og kan anvendes til koronar- og karsykdommer (sammenlign Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmcol. Toxicol. 17, 149-166 (1977)).
Det er dessuten kjent at 3-nltro-dihydropyridiner generelt ved siden av den positive inotrope hjertevirkning kan vise den ulempen med en uønsket konstringerende virkning på koronarkarene (Schramm et al., Nature303, 535-537 (1983)) (se også DE-OS 3 447 169).
Ved erkjennelse av disse egenskaper av dihydropyridinene var det ikke forutsebart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en kontraksjonskraftforsterkende, på hjertemuskelen positiv inotrop virkning med sterkt karnøytralt forhold.
Oppfinnelsen vedrører nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner med den generelle formel I,
hvori
R betyr hydrogen eller fluor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I, hvori R har ovennevnte betydning, fåes idet
[A] aldehydet med formel II
og nitroaceton med formel III
eller deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukt med
formel IV,
hvori R har ovennevnte betydning,
og aminokrotonsyreesteren med formel V
omsettes eventuelt i nærvær av inerte oppløsnings-midler,
eller idet
[B] dihydropyridinet med formel VI
hvori
R har ovennevnte betydning,
omsettes med et eventuelt reaktivt dekanol med formel
VII
hvori
Y betyr hydroksyl eller en aktiverende gruppe som halogen, -0-S020-(CH2)g-CH3eller lignende,
etter kjente metoder, eventuelt over et reaktivt syrederivat,
eller idet
[c] aldehydet med formel II og aceteddikesteren med formel VIII
resp. deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukter med formel IX
hvori
R har ovennevnte betydning,
omsettes med nitroaceton og ammoniumsalter som f.eks. ammoniumacetat, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler, og de dannede dihydropyridiner spaltes eventuelt etter vanlige metoder, f.eks. ved hjelp av kromatografi, over chirale stasjonære faser.
Alt etter typen av de anvendte utgangsstoffer lar syntesen av de racemiske forbindelser ifølge fremgangsmåten A til C seg tydeliggjøre ved hjelp av følgende formelskjema Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksisterer I stereoisomere former, som forholder seg som bilde og speilbilde (enatio-mere). Oppfinnelsen vedrører så vel de positivt Inotropt virksomme enantiomere som også racemformene. Racemformene lar seg på kjent måte spalte i de stereoisomere enhetlige bestanddeler (sammenlign E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962, eller DE-OS 3 447 169).
Som fortynningsmiddel for fremgangsmåte A og C kommer det på tale alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, n- resp. isopropanol, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller glykolmono- eller dietyleter, iseddik, pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril eller heksametylfosforsyretriamid eller toluen.
For fremgangsmåte B kommer det på tale de samme organiske oppløsningsmidler, imidlertid Ingen alkoholer. I fremgangsmåte B er det fordelaktig å omsette dekanoler (Y = OH) med eventuelt reaktive dihydropyridinsyrer (VI), eller å omsette de reaktive decylderivater med dihydropyridinsyrer eller deres salter.
Reaksjonstemperaturene for fremgangsmåte A til C kan varieres Innen et stort område. Vanligvis arbeider man i et område på 10°til 200°C, fortrinnsvis på 20" til 150'C.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er forholdet mellom de i reaksjonen deltagende stoffer vilkår-lig. Vanligvis arbeider man imidlertid med molare mengder av reaksjonsdeltagerene.
De som utgangsstoff anvendte fluormetoksybenzaldehyder (II) kan fremstilles etter i fluorkjemien vanlige metoder fra salicylaldehyd og klorfluormetaner.
Nitroaceton (III) er kjent [N. Levy, C.W. Scoufen, J. Chem. Soc. 1946, 1100, CD. Huret, M.E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)].
Ylidenforbindelsene (IV) er nye, kan imidlertid fremstilles etter kjente metoder (sammenlign H. Dornow og W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)).
Aminokrotonsyreesterene med formel V er kjent [sammenlign S.A. Glickman, A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
Aceteddikesterene ifølge oppfinnelsen med formel VIII er kjent [sammenlign D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. VII/4, 230 ff. (1968)].
De ifølge oppfinnelsen anvendbare ylidenforbindelser med formel IX er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder [Organic Reactions XV, 204 ff. 1967].
DHP-karboksylsyrene (VI) er nye og kan fremstilles etter kjente metoder (sammenlign EP 718 819).
De ovennevnte fremstillingsfremgangsmåter er bare angitt for tydeliggjøring. Fremstillingen av forbindelsene med formel I er ikke begrenset til disse fremgangsmåter, men enhver modifikasjon av disse fremgangsmåter er anvendbar på samme måte for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene Ifølge oppfinnelsen viser et Ikke forutsebart, verdifullt farmakologisk virkningsspektrum. De påvirker hjertets kontraksjonskraft og den glatte muskulaturs tonus. De kan derfor anvendes i legemidler til påvirkning av patologisk endret blodtrykk, som koronarterapeutika og til behandling av hjerteinsuffislens. Dessuten kan de anvendes til behandling av hjerterytmusforstyrrelser, til senkning av blodsukkeret, til avsvelling av slimhuder og til påvirkning av salt- og væskebalansen.
Hjerte-og karvirkningen ble funnet på isolerte perfunderte hjerter av marsvin.
Hertil anvendes hjertene av 250 til 350 g tunge marsvin. Dyrene drepes med et slag på hodet, thorax åpnes og i den fripreparerte aorta innbindes en metallkanyle. Hjertet utskilles med lungene fra thorax og tilknyttes over en aortakanyle til perfusjonsapparaturen ved løpende perfusjon. Lungene adskilles ved lungeroten. Som perfusjonsmedium tjener en Krebs-Henseleit-oppløsning (1) (118,5 mmol/1 NaCl, 4,75 mmol/1 KC1, 1,19 mmol/1 KH2P04, 1,19 mmol/1 MgS04, 25 mmol/1 NaHC03, 0,013 mmol/1 Na2EDTA) , hvis CaCl2-innhold utgjør 1,2 mmol/1. Som energi leverende substrat tilsettes 10 mmol/1 glukose. Før perfusjonen filtreres oppløsningen partikkelfri. Oppløsningen gassbehandles med karbogen (95$ 02, 5% C02) til opprettholdelse av pH-verdien 7,4. Hjertene perfunderes med konstant strøm (10 ml/min) ved 32°C ved hjelp av en rullepresspumpe.
Til måling av hjertefunksjonen innføres en væskefylt lateksballong som over en væskesøyle er forbundet med en trykkopptager gjennom den venstre forgård i den venstre ventrikel, og det registreres de isovolumetriske kontrak-sjoner på en hurtigskriver (Opie, L., J. Physiol. 180 (1965), 529-541). Perfusjonstrykket registreres ved hjelp av en trykkopptager som foran hjertet står i forbindelse med perfusjonssystemet. Under disse betingelsers viser en senkning av perfusjonstrykket en koronardilatasjon, en økning resp. nedgang av den venstreventrikulære kontraksjonsampli-tude en senkning resp. en økning av hjertekontraktiliteten. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen perfunderes i egnede fortynninger I perfusjonssystemet kort foran det isolerte hjertet.
Substanseffekter på kontraksjonsamplituden av isolerte marsvin-hjerteforgårder ved en virksom stoffkonsentrasjon på IO"<3>g/l:
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til de vanlige formuleringer som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærerstoffer eller oppløsningsmidler. Her skal den terapeutisk virksomme forbindelse respektivt være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt-# av samlet blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved dreiing av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærerstoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfellet anvendelse av vann som fortynningsmidler kan det eventuelt anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis oppføres: Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol), bærerstoffer, somf.eks. naturlig stenmel (f.eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt), syntetisk stenmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fettalkohol-etere, alkylsul-fonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinyl- pyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natrlumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfellet den orale anvendelse kan tablettene selvsagt foruten de nevnte bærerstoffer også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilslagsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatiner og lignende. Likeledes kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natrlumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I tilfellet vandige suspensjoner kan de virksomme stoffer blandes foruten med e ovennevnte hjelpestoffer med forskjellige smaksforbedrere eller fargestoffer.
For tilfellet parenteral anvendelse kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærermaterialer.
Vanligvis har det vist seg som fordelaktig ved intravenøs applikasjon å administrere mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca.0,01 til 0,5 mg/kg legemsvekt for oppnåelse av virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt.
Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av legemsvekten resp. applikasjonsmåtens type, individuelle forhold ovenfor medikamentet, typen av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvori administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfeller den nevnte øvre grense må overskrides. I tilfellet applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen.
Fremstilliln<g>
Eksempel 1
Metode A
4-(2-dlfluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyr-idin-5-karboksylsyre-decylester
10,28 g (40 mmol) 2-difluormetoksybenzyliden-nitroaceton kokes i 50 ml etanol med 9,5 g (40 mmol) p-aminokroton-syredecylester og 2,4 ml (40 mmol) eddiksyre i 3 timer. Det inndampes, det dannede oljeaktige inndampningsresidu opptas 1 eddlkester og det vaskes med vann, natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og Igjen vann, tørkes og inndampes. Inndampningsresiduet blandes med heksan/eter 10:1. Etter foretatt krystallisering frasuges og vaskes med heksan/eter 10:1. Man får 17,1 g (91$ av det teoretiske) organgegulekrystaller av smeltepunkt 94-95°C.
På analog måte fremstilles:
Eksempel 2 4-(2-trifluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyridin-5-karboksylsyre-decylester
Smeltepunkt: 108°C.
Eksempel 3
Metode B
4-(2-dlfluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyr-ldin-5-karboksylsyre-decylester
i
1,14 g (2,5 mmol) 4-(2-difluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyri din-5-karboksylsyre-1-(R)-(1-i soprop-oksykarbonyletyl)-ester (smeltepunkt 167°C), fremstilt av 2-difluormetoksybenzyliden-nitroaceton og e-aminokrotonsyre-1-(R)-(1-isopropoksykarbonyletyl)-ester, omrøres i 40 ml dioksan og 50 ml 1,5N natronlut i 48 timer. Etter inndamping utrystes to ganger med metylenklorid. Den vandige fase surgjøres med 10#-ig saltsyre, utrystes to ganger med eddikester, vaskes med vann, tørkes og inndampes og det dannede produkt renses over kiselgelsøyle. Den dannede (+)-enantiomere av 4-(2-difluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropyridin-5-karboksylsyre ([a]<20>= + 5 8 9
17,6 (c=0,512, aceton)) oppløses i en mengde på 1,5 g i 10 ml absolutt dimetylformamid og omrøres i rekkefølge med 10 g dekanol, 0,44 g 4-dimetylaminopyridin og 2,55 g 1-cyklohek-syl-3 - ( 2-morfolinoetyl)-karbodiimid-p-metoksy-toluensulfonat i 44 timer. Deretter frasuges fra utfelt salt, filtratet Inndampes, det oljeaktige residuet opptas i eddikester, vaskes med vann, 5%- lg saltsyre, vann, natriumhydrogenkar-bonatoppløsning og igjen vann, tørkes og inndampes. Inndampningsresiduet renses ved Flash-kromatografi med cykloheksan/toluen-blandinger. Fraksjonene inndampes, krystalliseres ved utrøring med eter/heptan 1:10 og frasuges. Man får gule krystaller av smeltepunkt 87-88°C.
Ca]5<89>"-27,8 (c= 0,71, kloroform) (-)-enantiomer.
På analog måte fremstilles:
Eksempel 4 4-(2-trifluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2, 6-dimetyl-3 - nitropyridin-5-karboksylsyre-decylester
Smeltepunkt: 106°C
[a]2023,6 (kloroform)
589
Claims (8)
1.
Fluormetoksyf.enyl-dihydropyridiner med den generelle formel(I)
hvori
R betyr hydrogen eller fluor.
2.
Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1 til bekjempelse av sykdommer.
3.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)
i hvori
R betyr hydrogen eller fluor, karakterisert ved at [A] aldehydet med formel (II) og nitroaceton med formel (III)
eller deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukt med formel(IV)
hvori R har ovennevnte betydning,
og aminokrotonsyreestere med formel (V)
omsettes eventuelt i nærvær av Inerte oppløsningsmidler, eller[B] dihydropyridinet med formel (VI)
hvori
R har ovennevnte betydning,
omsettes med en eventuell reaktiv dekanol med formel (VII)
hvori
Y betyr hydroksyl eller en aktiverende gruppe som halogen,
-0-S020-(CH2 )9-CH3 eller lignende,
omsettes etter kjente metoder, eventuelt over et reaktivt syrederivat,
eller[C] aldehydet med formel (II) og aceteddikesteren med formel (VIII)
resp. deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukter med formel(IX)
hvori
R har ovennevnte betydning,
omsettes med nitroaceton og ammoniumsalter som f.eks. ammoniumacetat, eventuelt i nærvær av inerte oppløsnings-midler, og de dannede dihydropyridiner spaltes eventuelt etter vanlige metoder, f.eks. ved hjelp av kromatografi over chirale stasjonære faser.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at omsetningen og spaltingen gjennomføres i nærvær av inerte organiske oppløsnigsmidler ved temperaturer mellom 10 og 200<> C.
5.
Legemiddel inneholdende minst en forbindelse ifølge krav 1,
6.
Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærerstoffer overføres til en egnet applikasjonsform.
7.
Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) Ifølge krav 1 ved fremstilling av legemidler til påvirkning av kretsløpet og hjertesykdommer, sukkerbalansen og salt- og væskebalansen.
8.
Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 ved bekjempelse av karsykdommer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873737341 DE3737341A1 (de) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO884672D0 NO884672D0 (no) | 1988-10-20 |
NO884672L true NO884672L (no) | 1989-05-05 |
Family
ID=6339714
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO88884672A NO884672L (no) | 1987-11-04 | 1988-10-20 | Nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner, fremgangsmaate tilderes fremstilling og deres anvendelse i legemidler. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0315019A3 (no) |
JP (1) | JPH01151556A (no) |
KR (1) | KR890008098A (no) |
CN (1) | CN1041939A (no) |
AU (1) | AU2409988A (no) |
DE (1) | DE3737341A1 (no) |
DK (1) | DK613988A (no) |
FI (1) | FI885057A (no) |
HU (1) | HU199797B (no) |
IL (1) | IL88238A0 (no) |
NO (1) | NO884672L (no) |
PT (1) | PT88919A (no) |
ZA (1) | ZA888235B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3737340A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-24 | Bayer Ag | Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
CN103408483A (zh) * | 2013-07-17 | 2013-11-27 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2752820A1 (de) * | 1977-11-26 | 1979-05-31 | Bayer Ag | Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US4868181A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
-
1987
- 1987-11-04 DE DE19873737341 patent/DE3737341A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-10-20 NO NO88884672A patent/NO884672L/no unknown
- 1988-10-20 AU AU24099/88A patent/AU2409988A/en not_active Abandoned
- 1988-10-25 EP EP88117703A patent/EP0315019A3/de not_active Withdrawn
- 1988-10-31 IL IL88238A patent/IL88238A0/xx unknown
- 1988-11-02 PT PT88919A patent/PT88919A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-11-02 FI FI885057A patent/FI885057A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-03 ZA ZA888235A patent/ZA888235B/xx unknown
- 1988-11-03 KR KR1019880014438A patent/KR890008098A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-03 CN CN88107637A patent/CN1041939A/zh active Pending
- 1988-11-03 DK DK613988A patent/DK613988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-04 JP JP63279183A patent/JPH01151556A/ja active Pending
- 1988-11-04 HU HU885712A patent/HU199797B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL88238A0 (en) | 1989-06-30 |
CN1041939A (zh) | 1990-05-09 |
ZA888235B (en) | 1989-08-30 |
PT88919A (pt) | 1989-09-14 |
AU2409988A (en) | 1989-05-04 |
KR890008098A (ko) | 1989-07-08 |
JPH01151556A (ja) | 1989-06-14 |
DE3737341A1 (de) | 1989-05-18 |
FI885057A0 (fi) | 1988-11-02 |
HUT48592A (en) | 1989-06-28 |
NO884672D0 (no) | 1988-10-20 |
HU199797B (en) | 1990-03-28 |
FI885057A (fi) | 1989-05-05 |
EP0315019A2 (de) | 1989-05-10 |
DK613988A (da) | 1989-05-05 |
DK613988D0 (da) | 1988-11-03 |
EP0315019A3 (de) | 1990-07-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO159928B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere. | |
US4772612A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridines | |
HU208006B (en) | Proces for producing new4-quinolyl-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5008279A (en) | Circulation-active fluoromethoxyphenyl dihydropyridine compounds | |
US5225558A (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments | |
US4764516A (en) | Mixtures of optically active nitrodihydropyridines active on the circulatory system | |
CZ99994A3 (en) | 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
US5262429A (en) | Aryl-quinolyl-substituted 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid compounds which have useful pharmaceutical utility | |
NO884672L (no) | Nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner, fremgangsmaate tilderes fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
US4886804A (en) | Circulation-active dihydropyridine ethers | |
US4876254A (en) | Circulation-active substituted 5-nitro-1,4-dihydropyridines | |
US5364855A (en) | 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments | |
EP0214437B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten über neue Zwischenprodukte | |
US5514803A (en) | 2,6-disubstituted 4-quinolyl-dihydropyridines | |
US4645775A (en) | Positive inotropic 3-nitro-5-substituted ester and thioester-1,4-dihydropyridines | |
US4772611A (en) | Circulation-active 3-amino-dihydropyridines | |
JPH06321938A (ja) | キノリル−ジヒドロピリジンエステル、その製造法及び薬剤におけるその利用 | |
DE3528601A1 (de) | Hydropyrane, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |