JPH01151535A - フッ素化アラキドン酸誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はある種のフルオロ化されたアラキドン酸誘導体
類及びそれらの製薬上の用途に関する。

肺、マスト細胞、血小板、及び白血球、を含めた種々の
哺乳類の■織中に見出されるリポキシゲナーゼはアラキ
ドン酸をヒドロパーオキシエイコサテトラエン酸（ＨＰ
ＥＴＥ）に酸化する酵素であり、後者は史に対応するヒ
ドロキシエイコサテトラエンＭ　（ＨＥＴＥ）に還元さ
れる。リポキシゲナーゼは、オキシゲネートされるアラ
キドン酸のｆｎ　ｆｔに従って分類される。血小板は、
アラキドン酸を１２−リポキシゲナーゼを経て＋２−Ｈ
ＥＴＥに代謝するが、−方多形核白血球は５−及び１５
−リポキシゲナーゼを含有しており、これらはそれぞれ
アラキドン酸を５−１１ＰＥＴＥ及び１５−ｔｌＰＥＴ
Ｅに酸化する。

５−１１　Ｐ　Ｅ　Ｔ　Ｅは、ロイコトリエン類の二つ
の区別される群のうちの不安定な一前駆体であるロイコ
トリエンＡ４（ＬＴＡ４）の前駆体である。上記二つの
群のうちの最初のものは、順次Ｌ　ＴＡ　４のグルタチ
オンとの反応、続いてγ−グルタミルトランスペプチダ
ーゼとの反応によってシステイニル−グリシン付加物を
形成することによって形成されるペアチドーリビドロイ
コトリエンＬＴＩ’：４及びＬｉＯ２である。

これらの化合物は、アナフラキシスのゆっくりと反応す
る物質（ＳＲ５−Ａ、スロー　リフクチインク　サブス
タンス）として知られている生物学的に活性の物質の原
因となるものである。

これらのロイコトリエンは、強力な平滑筋収縮剤であり
、特に平滑筋に効果的であるが曲の■Ｉ繊にも有効であ
る。これらはまた粘膜製造を促進し、血管の透過性の変
化を調整し、人の皮膚に於ける強力な炎症剤でもある。

ロイコトリエンは、人の気管、気管支及び肺の実質スト
リップの強力な痙彎剤である。正常なボランティアへエ
ロゾルとして投与されたとき、ロイコトリエンはヒスタ
ミン自身よりも３８００倍、より強力であることがわか
っている。インビトロの研′凭によって、人の肺又は人
のマス１ｉｌＨ胞への抗原の挑戦によってかなりの量の
ロイコトリエンの製造及び放出が生じることが示されて
いる。この理由によってロイコトリエンは、喘息及びア
ナフラキシスの徴候の主要な寄与物であると考えられて
いる。ロイコトリエンの第二の群の最も重要な化合物は
、ロイコトリエンＢ４であり、これはジヒドロキシ脂肪
酸である。

この化合物は、好中球に刻する強力なケモタクティック
へりであり、史に数多くの曲のこれらの細胞の機能を調
整する。これはまたリンパ球なとの池の細胞種に影響を
与え、例えζｆＴリンパ球中に於いて白血球抑制因子の
フィロへマグルチニンによって誘導された作用を阻止す
ると考えられている。

ロイコトリエンＢ４はまた生体内に於いて強力な痛覚過
敏剤でもあり、好中球依存性の機構を通して血管の透過
性の変１ヒを調整することが出来ろ。

乾瘤は人口の約２〜［１％に影響を与えている人の皮膚
病であるが、完全に適切な治療法はまだ利用できない。

乾瘤の病巣の発達に於ける最も籾量の症状の一つは、皮
膚の場所に対する白血球の補給である。人の乾…皮膚に
於いては、異常に高い水準の遊離アラキドン酸及びリポ
キシゲナーゼ生成物が見られる。これらのうちロイコト
リエンＢ４は、人の乾釘の皮膚から水ふくれ液中に於い
て同定され、そして人の皮膚に注射されたときにロイコ
トリエンＢ４は注入の場所に好中球の蓄積の増強を誘発
した。更に安定な乾痔を有する人に於いては、＋５−（
Ｓ）−１１ＥＴＥ、即ち５−及び１２−リポキシゲナー
ゼの阻害剤を病巣中に注射するとかなりの乾麿プレート
の改善を生しろ。

ロイコトリエンは、白血球及びリンパ球の機能を調整す
る能力を通して、炎症病の重要な仲介物てある。ロイコ
トリエンの存在はアレルギー及び関節リュウマチの患者
に於いて観測されろ多くの症状の原因と考えられている
。

本発明に於いて、発明者等はアラキドン酸をロイコトリ
エンに変換ずろ原因となる酵素であろ５−リボキシゲナ
ーセの強力な阻害剤である新田なフッ素化アラキドン酸
誘導体のクラスを発見した。

これらの新規化合物ｔｉ、喘息、アナフラキシス、アレ
ルギー、関節リュウマナ、及び乾ｑの治療に抗アレルギ
ー及び抗炎症剤として有用である。

〔課題を解決する手段〕

式１ 〔式中 Ｒ４及びＲ２の各々は水素又はフルオロ基であるが、１
８　Ｌ／　Ｒ１とＲ２の少なくとも一つはフルオロ基て
なけれはならず ＸはＣ（Ｃ１）ＯＲ’基であり、ここてＲ゛は水素、直
鎖（Ｃｔ〜Ｃｓ）アルキル基、叉ζよ Ｘは式−Ｃ（０）ＱＣ）Ｉ、？ＣＩＩ（ＯＲ”　）Ｃ）
Ｉ２（ＯＲ”　’　）であり、ここてＲ”″は長鎖脂肪
酸残基であり、ここでＲ°″は水素又は長鎖脂肪酸残基
であり、Ｘは−１：（＋）　）　Ｎ　）１２又は−Ｌ″
：（１））ＮＨ（ＯＨ）基であるか、又はＸはｌ１１−
テトラゾール−５−イル基であり、そしてＲは構造式 〔式中Ｒ３は水素又は直鎮（０，〜（７４）アルキルで
あり、Ｒ４は水素叉は直鎖（Ｃ＋〜Ｃ６）アルキルであ
り、ここて点線は圧型付加的に二重結合又は三重結合が
あり得ることを示す〕のいずれか一つの基である〕フッ
素化アラキドン酸誘導体並びに、ＸがＣ（１）　）υＲ
′であり、Ｒ′が水素である場合の製薬上受は入れられ
るその塩は５・リボキシケナーセ阻害剤であり、これは
抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有用な薬理学的活性
を有しており、例えば喘息、アラフラキシス、アレルギ
ー、関節リュウマチ、及び乾瘤の治療に有用である。

本発明の化合物のＲ基は１又はそれ以北の二重結合を含
み得る。本発明のＲ基の二重結合は、トランス又はＥ立
体配置でなけれはならないヒドロキシル化Ｒ基の１３．
１４位置に於ける二重結合を除いて、Ｚ又はシス立体配
置でなければならない。

更にヒドロキシル化Ｒ基に於いてヒドロキシル基が結合
している炭素原子、即ち１５炭素原子は、キラル（不斉
炭素原子）である。もちろんヒドロキシル化Ｒ４ｉを有
する化合物について、発明者等はヒドロキシル基を有し
ている炭素原子に於いてＳ立体配置を有するものが好ま
しいと考えている。

薬理学的に活性の化合物の多くのものがそうであるよう
に、あるサフ゛クラスが好ましい。本発明の１ヒ合物に
於いて、ＸがＣ０２ＩＩ基であり、そしてＸが−Ｃ二（
１’Ｊ）ｌ）ＣＨ２Ｃ１１（＋）Ｒ”　）（＋１２（＋
）Ｒ”　’　）であって、ここてＲ１１が長鎖脂肪酸残
基であり、Ｒパが水素又は長鎖脂肪酸残基である式１の
化合物が好ましい。

またＲ基がヒドロキシル化、特に二つの二重結合を有す
るヒドロキシル化Ｒ基である式ｌの化合物が好ましい、
更に、Ｒ３がエチル基、特に２又は；３個の二重結合を
有するＲ基、そして５．８．１１．１４−エイコサテト
ラエン酸及び５．８．１＋、＋４．ＩＴ−エイコサペン
タエン酸に対応するものが好ましい。出願人はＲ１がフ
ッ素でＲ１及びＲ２が両方ともフッ素である式ｌの化合
物が好ましいと考える。

Ｘが−Ｃ（Ｉｉ）ＯＣＩＩ２＋’；ＩＩ（＋ＩＲ”　）
Ｃ１ｌ、、（＋）Ｒ”’）である本発明の化合物は、踊
乳類に於いてそこか・３アラキドン酸が放出される天然
の７ラキドン酸含有リビトの類似体である。Ｒｌ　１及
びＲｌ　ｌ　１は長鎖脂肪酸残基であり得る。好ましい
長鎖脂肪酸残基は、天然の飽和及び不飽和脂肪酸、並び
にこれらの天然の脂肪酸の類似体である。天汰の脂肪酸
の炭素鎖は通常は分枝状でなく、通常は偶数の数の炭素
原子を含有し、そして通常は全ての二重結合がシス立体
配置である。史に、天然の不飽和脂肪酸の二重結合は決
して共役しない。しかしながら本発明の長鎖脂肪酸は分
枝鎖であり得、奇数の炭素原子を含有出来、共役二重結
合を含有することがあり得、トランス立体配置を有し得
る。適当な脂肪酸の例は、酪酸、カプロン酸、カプリル
酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、アラキシン酸、リグノセリン酸、
オレイン酸、パルミトオしイン酸、リノール酸、γ−リ
ルン酸、リルン酸、アラキドン酸、５，８，１１゜１４
．１７−ニイコサテトラエン酸である。

本発明の化合物は、式ｌに於いて上に定義したＲ１及び
Ｒ２を有するトリフェニルホスホニウムブａマイトのイ
リド２を、Ｒがまた上で定義したものである式ＲＩ：　
ＩＩりのアルデヒドと縮合させることによって製造する
ことが出来る。イリドはホスホニウム塩を上記の１モル
当量の有機強塩基、好ましくはｎ−アンモニウムとジイ
ソアロピルアミンの低温、典型的には約−７８℃〜約−
２５℃に於いて適当な溶媒、好ましくはウィティッヒ反
応を促進することが知られている溶媒又は溶媒混合物、
例えばテトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）中に於ける反応
によりその場で形成されるリチウムジイソプロピルアミ
ド（ＬＤＡ）での処理によって常法で対応するホスホニ
ウム塩から形成される。

リチウムカウンターイオンとキレートを形１戊すること
によってウィティッヒ反応を促進することが知られてい
るヘキサメチルホスホニックトリアミド（）ＩＭＰＡ）
を添加するのが有利である。イリドの溶液を次にわずか
に暖めて、約−；（０〜約Ｏコニにし、適当なアルデヒ
ドを好ましくは滴下により加え、所望の構造式３の縮合
生成物が形成されるまで反応させろ。

生成物は、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で
停止させることによって、そして回転蒸発器で蒸発によ
って有機溶媒をその後除去することによって単離できる
。混合物を次にジエチルエーテルで抽出し、エーテルｉ
容媒を蒸発すると単離された生成物が得られる。粗生成
物を、例えばシリカゲル上でｌ＼キサン及びベンセン（
９：Ｉ）の混合物で溶Ａｔするフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製できる。

構造式３のシリルエーテルを次にＸがｃｏ２ｕ　（！！
ＩＩちカルボン酸）である構造式１の所望のフッ素化ア
ラキドン酸誘導体に変換するが、これは構造式３のシリ
ルエーテルをフルオライドイオンで処理することによっ
て形成される構造式４の対応するアルコールの適当な酸
化を経てなされろ。

■ 構造式３のシリルエーテルのＴｌｆＦ中の室ン品、？／
ンαを過剰（１，５倍）のテトラ（１１−アチル）アン
モニウムフルオライドと約１〜５時間反応させ、生じる
°？ルコールを蒸発による溶媒除去によって単離する。

過剰のジョーンズ試薬を次に冷却（ＯＣ）された上記ア
ルコールの７七トン溶）αに加え、反応混合物を次に約
ｌθ〜：）０分間反応させる。イソ７０パノールを次に
加えて、過剰のジョーンズ試薬を消費させ、アセトン溶
媒を回転蒸発器Ｅて蒸発ずろことによって除去する。残
留物を次に水と混合し、水混合物を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出物を濃縮後、酢酸エチル及びヘンセ
ン（＋５：８５）の混合物でｍＭするシリカケル上のフ
ラッシュクａマドクラフィーによって所望のカルボン酸
の単離が出来る。

ジチオランフからホスホニウム７０マイト２を製造する
のは、反応経路Ａに説明されている。本質的にホスホニ
ウムブロマイド２は、トリフェニルホスフィンをＩＩ　
？Ｒするアセトニトリル中で処理することによって対応
するアロマイト５から通常の方法で製造される。このア
ロマイト５は対応するアルコール誘導体６から任意の適
当なこの技術で知られた方法で製造できる。本発明者等
は、Ｒ１がフルオロ基てあろブロモ誘導体５を、上記ア
ルコールを１当量の１−ブロモ−Ｎ、Ｎ−２−）リスチ
ルプロペニルアミンの冷却（０℃）された塩化メチレン
中の溶イαで処理することによって製造した。Ｒ１が水
素であるブロモ誘導体５は、アルコール６をピリジン又
はトリエチルアミンなとのプロトン受容体の存在下でメ
タンスルホン酸クロライドでの処理によってそのメシレ
ート誘導体に転換し、メシル誘導体をその後ブロマイド
イオンの源、例えは臭素化イオン交換樹脂、例えばアン
バーリス）Ａ２１３、Ｂｒ−形、て処理して所望の７０
マイト５を生しろ段階的な転換によって製造された。ア
ンバーリストＡ２６樹脂を用いろ臭素化反応は、還流ベ
ンゼン中で実施したときに８〜２４時間かかるであろう
。アルコール６を、１．３−ジチアラン誘導体７を塩化
メチレン中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボ
レートの１当重の懸濁１αに添加することによって製造
する。室温で約１時間反応の後、水性アセトン懸１１Ｊ
ｉｉα中の２当量の炭酸カルシウムを加え一夜反応させ
る。中間のアルデヒドを単離し、例えは通常の方法で水
素化ホウ素ナトリウムで還元する。

反応経路　Ａ Ｒ２がフルオロ基であるシリル化ジチオランフは、反応
経路Ｂに概略を説明するように３−フルオ［ｆｆ　−（
Ｅ）−Ｉ−（１，３−ジチア−２−シクＬＩヘキシル）
−４−ヒドロキシ−２−７テン１１から製造されろ。ブ
テン１１のヒドロキシル基は、例えは１−クロロ−Ｎ　
、　Ｎ　、２−トリエチルアミンとの反応によってクロ
ロ基に転換されろ。塩素化化合物１０は、テトラヒドロ
フラン中のＮ−アリル−Ｎ、　Ｎ’、Ｎ”−ペンタメチ
ルホスホルアミドとの反応によってアルデヒド９に転換
される。通常の方法で水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ると、アルコール８を生成する。このアルコールをプロ
トン受容体の存在下て會−アチルジフェニルシリルクロ
ライドで処理すると所望め７を与える。

Ｒ１がフルオロ基でＲ２が水素であるシリル化ジチアラ
ンフは、反応経路Ｃに概略を説明するように（Ｅ月−ク
ロロ−３−フルオロ−４−（２−テトラヒトロビラニロ
キシ）−２−ブテン１７から製造される。り【コロ誘導
体１７は、まずテトラヒドロフラン中てＮ−アリル−Ｎ
、Ｎ’、Ｎ”−ペンタメチルホスホルアミドと反応され
る。中間体生成物が単離され、次に濃塩酸で処理されろ
。最後にＴＩＰ（テトラヒトロビラニロキシ）基は、こ
の生成物をジヒドロピラン（ＤＨＰ）及び触媒ピリジニ
ウムバラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）との反応で
アルデヒＩ・１６を生成することによって再形成される
。通常の方法で水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、
アルコールＩ５を生しろ。このアルコールをプロトン受
容体の存在下で１−ブチルジフェニルシリルクロライド
で処理すると所望の１４を与えろ。１’ＨＰ保護基を次
にメタノール及びテトラブチル−１，３−ジイソチオシ
アノドジスタノキサン触媒で処理ずろことによって除去
して、アルコール１３を与える。このアルコールを対応
するブロマイド１２に塩化メチレン溶液中の１−アロモ
ーＮＵＮ’　！２−　トリメチルプロペニルアミンとの
反応によって転換する。シリル化ジチアランフを次に７
０マイト１２を、冷却（即ち−３０て°）子トラヒドロ
フラン中の１１−ブチルリチウムとの反応によって形成
された１、３−ジチアンの陰イオンと反応させることに
よフて製造ずろ。

（ｔ、−１：、１ＨＱ）（１’、’５ｌ１５）μｓ１（
：Ｉ↑ Ｎａ聞。

↑ １）　［（Ｃ１１，２）ＮＦ４Ｆ（１））Ｎ（ＣＨ３Ｘ
Ｃ３１ＩＪｒｒＦ＋＋＋Ｌｉ ２）　ＨＣｌ ↑ ［ＣＩ−］ 反応経路　Ｂ １）［（ＣＨ，）Ｎコｐｌ’（０）Ｎ（ＣＨ３Ｘイニ。

）１５）３）開Ｐ／Ｆ’ＰＴＳ ］　４　Ｒ’＝ＴＨＰＯ− １３Ｒ’＝Ｈリ− １２Ｒ’＝Ｈｒ− １２□→　　　　７ 反応経路　Ｃ Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフルオロ基であろヒドロキシ
ジチアラン１１は、反応経路りに概略を説明するように
（Ｅ）トクロロー３−フルオロ−４−（２−子トラヒト
ロビラニａキシ）−２−７テンがらＩ！遺される。

ジチアラン誘導体１８を、まずクロロ誘導体１７を冷却
（即ち一３０℃）テトラヒドロフラン中でローブチルリ
チウムとの反応によって形成された１、３−ジチアンの
陰イオンと反応させろことによって製造する。その＋＋
ｔｒＨｐ保護基をメタノール及びビリジニウムバラトル
エンスルホネ−１−（１”ＰＴＳ）触媒で処理すること
によって除去すると所望のアルコール１１を生しる。

１８　　　□→　　１１ 反応経路　Ｄ Ｒ１及びＲ，−！かそれぞれフルオロ基であるヒドロキ
シジチアラン１１は、冷却（叩ち−４０”（、：）され
たテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムの反応に
よって形成された１、３−ジチアンの陰イオンの反応に
よってエチル４−フロモー２．３−ジフルオロ−２−７
テノエート１９から、中間体化合物４−（＋、：（−ジ
チア−２−シクロヘキシル）−２，３−ジフルオロ−２
−アラノ−ス２０を製造し、その後ＴＨＦ中の過剰のジ
イソブチルアルミニウムハイドライト（［１１８Ａ１．
）による約ｏ　”０：に於けるエステル基の還元で所望
のアルコール１１を生しることによって製造される。

（Ｅ）ｌ−タロロー３−フルオロ−４−り２−テトラヒ
トロビラニロキシ）−２−フ千ン１７は、反応経路Ｅに
説明するようにフルオロマレイン酸２１から容易に製造
されろ。フルオロマレイン酸２１は、シアゾメダンとの
反応によって対応するジメチルエステル２２に転換され
る。その後のＴＨＦ中の過剰のジイソブチルアルミニウ
ムハイドライト（旧ＢＡＬ）での０゛Ｃに於けるエステ
ル基還元は、ジアルコール誘導体２３を生成する。フル
オロ基から最も遠いヒドロキシル基なりロロ基に選択的
に転換することは、わずかなモル過剰（１０％）のＮ−
クロロサクシンイミト（ＮＣ３）及びジメチルスルフィ
トを使用して達成できる。他のヒドロキシル基をＴＨＰ
誘導体として保護することは、ジヒ！・ロピラン（Ｄ）
ＩＰ）及び触媒ピリジニウムバラトルエンスルホネート
（ＰＰＴＳ）との反応によって常法で達成することが出
来、所望の１７を生成する。

反応経′＃４Ｅ 本発明の化合物を製造するのに使用する式Ｒ（＋１０の
アルデヒドは、容易に人手し得る物質から容易に製造出
来、例え（ｉ塩化メチレン中てピリジニウムクロロクロ
メート又はコリンズ試薬を用いる単純な酸化により、対
応するアルコールから製造できる。多くのアルコール及
びアルデヒドが知られている。１１−トデソンー１−オ
ールは、ｊ　、　にｈｅ＋＋＋　、　Ｓｏｃ、。

４：１［ｉ３（Ｎ１６３）から知られている。（ｌ　）
　−［Ｅ−ドブシナールζよ、１９８０年１２月に付与
された米国特許４　、２３９　、７５６により知られて
いる。（Ｚ、Ｚ１３，０−　）デセジエナールは、ＡＨ
＜ｒｉｒ、口ｉｏ１．　＋’：Ｉ＋ｅｍ、、　４１．１
４８１（Ｉ！１７？）によって知られている。そして１
−ヒドロキシ−３、６，９−、ドデカトリエン及び（Ｚ
、２．２）−１−ヒドロキシ−３、６，９−ドデカトリ
エンは、テトラヒトロンレタース゛、２２゜４７２９（
１９８１）によって知られている。（Ｚ）立体配置を有
するオレフィン性アルコールは、例えばシー。

ニー、ブラウン及びグイ。ケイ、アラジャ、　Ｃｈ　ｅ
ｑｉｃａｌ　Ｃｏｍｍ、　５５３（１９７３）の手順に
よって対応するアセチレンアルコールのメタノール又は
エタノール水素？奈加に於けろ與化ニッケルとエチレン
シアミンによって製造できる。

Ｒ基がｌｌＩ造式 である式１の化合物を製造するのに要する光学活性のア
ルデヒド（２４）は、反応経路Ｆに於いて説明されるよ
うに１）−アラビノース（２５）から製造できる。チオ
アセタール（２６）を、まずエム、ウオンク及びジー、
グレイ、　、１．　Ａｍｅｒ、　ＣＩ＋ｅｍ、　Ｓｎｃ
、　１００、３５４８（＋９７８）’により記載される
手順によってＤ−７ラビノースから製造する。シリロキ
シアルデヒＦ’＜２７）を、次にジチオアセタール（２
６）を酸化第二水銀及び炭酸カルシウムと還流している
水性アセトニトリル中て反応させることによって製造す
る。シリロキシアルデヒド（２７）を、次に例えばｒｌ
−ブチルリチウム及びカリウムｔ−フ゛トキシトなとの
強塩基のテトラヒドロフランなとの溶媒中に於ける反応
による通常の方法で製造されろｎ−プロピルブロマイド
及びトリフェニルホスフィン（２日）と反応される。生
しるシリロキシオレフィン（２９）を、例えば分子状水
素及び炭素上パラジウム触媒で酢酸中で接触的に還元し
、シリロキシ化合物（３０）を形成する。シリロキシ化
合物（３０）をジオール（３１）及びアルデヒド（３２
）を経て、ジー、ジャスト及びゼット、ワンプ、　Ｔｅ
ｔ、　Ｌｅｔｔ。

２６、　２９９：３（１９８５）に記載されろ手順によ
って不飽和アルデヒＦ（３３）に転換する。不飽和アル
デヒド（３３）をビー、デクラージ−及びアール、ミジ
ュンヘーン、　ＢＬＩＩ＋、　Ｓａｃ、　ＣＩ＋ｅｍ、
　Ｂｅ１ｇ、　８７．４９５（１９７Ｂ）によって記載
された３、４−ジヒドロキシヨードブタンのアセトンケ
タールのイリドとの通常の方法による反応によってジオ
レフィンケタール（３４）を生しる。（３０）を（３２
）に転換するのに記載したのと類似の方法で、加水分解
及びナトリウムメタバーアイオデート酸化を行うとシリ
ルエーテル誘導体（２４ａ）を与え、これを通常の方法
、例えばフルオライドイオンでの処理によってシリル基
を除去すると所望のシネ飽（ロアルデヒト’（２４）を
与え、これはヒトロキンル基を有している炭素原子がＳ
ｔ体ｒｈＡ　Ｒである。この手順の変法×は化学的なシ
ネ飽ｔａアルデヒドの１・１飾は曲の要、にされろ光学
活性アルデヒドを与え得ろ。

反応経路　Ｆ ｘ　カｃ（＋）　ＸＩＮ以外（＋）　ＩＩＥ　ｊＷ　式
１　（７）　化合物（、ｔ、コノ当業者に一般的に知ら
れたｆＥ意の手１１１０によってカルボン酸から容易に
製造できろ。例えは、Ｘが−Ｃ（＋３）Ｎ１１２であろ
式１の化合物Ｃま、Ｘか−１）、１（である対応する化
合物から中性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中の
約１当敏のカルボニルジイミダゾールと１〜７時間、好
ましくは約４時間反応させることによって製造されろ。

次にこの生成物を大過剰の水酸化アンモニウムと２４〜
１７４時間、好ましくは４８時間反応させる。所望のＸ
かｃ　ｏ　Ｎ　ｏ　２である式ｌの化合物の単離は、こ
の技術で知られた適当な任意の手段によって行うことが
出来ろ。

別の方法としてＸがｆ’：ＩＩＮＨ，である式ｌの化合
物は、まず酸を活性化誘導体に転換すること、例えはカ
ルボン酸をハロゲン化７シル、鉦水１勿１．昆合優水物
、アルキルエステル、ｒ＃換又は非蓋換フェニルエステ
ル、チオアルキルエステル、チオフェニルエステル、ア
シルイミダソールなどと反応させることによって転換す
ることにより製造できろ。

活性化誘導体を次にアンモニア叉は水性アンモニアと適
当な水混和性又は非混和性有機溶媒の存在下又は非存在
下で、例えはメタノール、エタノール、ジクロロメタン
、などの存在下又は非存在下で反応させて７ミトを生し
る。この反応は一３０′Ｃから使用する溶媒又は溶媒混
合物の沸点に於いて１〜ＩＨ５時間実施される。

別の方法として、７ミトはＸが（二〇、Ｈであろ式ｌの
適当な化合物及びアンモニアを一緒に加熱するか、叉は
式１のカルホン酸のアンモニウム塩を加熱することによ
ってつくることが出来る。反応は溶媒の非存在下ｙは溶
媒、例えζばトルエンの存在下に於いて＋００’ｃ〜３
００゛Ｃの７品度で１〜１２時間実施することが出来る
。

別の方法として、アミドを無機又は有機酸又は塩基、例
えは塩酸、硫酸、１１−トルエンスルホン酸、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、又は水酸化テトラブチルアン
モニウムなどを使用してニトリル誘導体（ＸがＣＮであ
る式１）の加水分解によって得ることが出来ろ。反応は
水中に於いて任意付加的に１％〜！Ｊ５％の共溶媒、例
えはメタノール、酢酸又はジグライムを含有する水中て
ＯＣ−使用する溶媒の沸点の温度で１〜９６時間実施さ
れる。このような手順は当業者に良く知られており、例
えはジョン　ライレイ　アンド　サンズ出版社、ニュー
ヨークの５ｙｎｔｌ＋ｅｔ、ｉｃ　ｆｉｒ）（ａｎｉ（
（：ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　！’ｉ６５〜５９０（＋９５
３）及びライレイ−インターサイエンス社５ニューヨー
クのｌ：ｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｑｒ）＜ａｎｉｃ
　５ｙｎｔ、ｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｌ＋ｏｒｌｓ、　１巻
、　２０３〜２３０（＋９７１）に記載されている。

Ｘが１日−テトラゾール−５−イル基であろ式１の化合
物は、中間体ニトリル（ＸがＣＮであるｌ）誘導体を経
て対応するアミド（Ｘがにり旧（２であるＩ）から製造
できろ。Ｘが１’、’　ｌ）Ｎ　Ｈ２であろ式ｌの適当
な化合物の塩基有ｎ溶媒中の溶Ｔ＾、好ましくはピリジ
ン中の溶液に約１モルには等量の有機スルホニルハライ
ド、好ましくは＋１−）ルエンスルホニルクロライトを
加える。混合物を１２〜４）（時間、好ましくは約２４
時間反応させ、溶液を水に注く。ニトリルを有機溶媒、
好ましくはエチルエーテルで水４’ｌｌから抽出し、抽
出物をこの技術で知られた手順により精製する。

単一「したニトリルを次に過動、好ましくは３モルのア
ルカリ金属アジド、好ましくはナトリウムアジド）ｋＵ
過剰、好ましくは３モルのハロゲン化アンモニウム、好
ましくは塩化アンモニウムと中性極性溶媒、好ましくは
ジメチルホルムアミド中てｌ（０１，：〜１２０°（゛
、好ましくは＋０Ｏ＝Ｃで１〔１〜４８時間、好ましく
は２４時間、１ｆぜ１す加的にリュイス酸の存在下、例
えば三フッ化ホウ素の存在下で反応させろ。この反応に
於いて曲のアシドイオンのΔ９を使用することが出来、
ｐＨえはアルミニウムアジド及びトリー１１−フチルす
ずのアシドを１史用することが出来ろ。生成物をＩう；
にこの技術で知られた方法によって単離ずろ。

別の万ン夫として、Ｘがｌ１１−テトラゾール−５−イ
ル基であろ式１の（ヒ合物は、Ｘ　：　ｆｉ（ＮＨ）Ｉ
’ｌ（Ｃ，−（，７）Ｌ。

キル）である式１のイミノエーテル誘導体及び西ドイツ
特許５２１８７０に記載されろようなアジ化水素酸の間
の反応によって製造ずろことが出来る。イミノエーテル
誘導体は、ニトリル誘導１４″（Ｘ　＝＝　ｆ：Ｎてあ
ろ式ｌ）を（（：、−＋’：、）フルカノール績ひ強酸
、例えは塩酸叉はＩＩ−トルエンスルホン酸て処理する
ことによって得られろうイミノエーテルとアシ化水素酸
の間の反応は溶媒、例えはクロロホルム、ツメチルボル
ム７ミト、の存在下でＯで°〜１２０′（に於いて１〜
７２時間実１ｌｊ＝される。テトラソール誘導体も、例
えば５ｙｎｔ、ｌ＋ｅｔｉｃｌＪｒｇａｎｉｃ　＋−，
ｌ＋ｅｍｉｓｔ、ｒｙ、ジョン　ライレイ　アント　サ
ンズ出版社、ニューヨーク、　６３５（１９５３）に記
載されるようなニトリル誘導体から製造される不飽和脂
肪酸の７ミシン誘導体とＡｎｎａｌｅｎ、　２１＋３．
９６（ＨｆＢ２）、及び２０８．旧（＋！＋８７）に記
載される曲硝酸の間の反応によって得ることが出来る。

この反応は水×は水と適当な′ｒ１ｎ＋／７媒、例えは
メタノール父はジオキサンとの混合物中に於いて０゛（
５〜１００て；で１〜２４時間実施される。

Ｘが（（Ｉ］）　Ｉ）　Ｒ、であり、ココ−（’　Ｒ、
カｌｌ’ｌ　鎮（（：＋　−１−，１，、）アルキル基
である式１の化合物のエステルは、式１の対応ずろカル
ボン酸（Ｘ　＝　Ｃ１１２１）を適当な低級アルカノー
ル中の塩化水素の溶液で処理することによってエステル
化することにより、通常の方法で製造することが出来る
。好ましくは、このエステルは酸塩化物誘導体を経てカ
ルホン酸から製造される。この酸をチオニルハライドＹ
はホスホリルハライド叉はｈハロゲン化燐、好ましくは
塩化チオニルてあ−〕で、不活性溶媒、好ましくはヘン
セン中に溶解されていて痕跡量の第三級有機アミン、好
ましくはジメチルホルムアミドを含有しているものと反
応させろ。混合物を８〜３２時間、好ましくは約１１１
時間０”Ｃ〜２５′Ｃ；に於いて反応させ、次に蒸発乾
固させろ。残留物である酸塩化物を不活性有１ｆｉ　ｒ
ｊｌ媒中にイｊｆ解し・、適当な低扱フルカノールを滴
下する。

７シルヒトｔフキジルアミン誘導体、１（ｕちＸがｆ′
υＮ　Ｈｏ　ｕであろ式ｌの化合物は、二つの方法によ
って製造てきる。この醒をまずヒ記の様に酸塩ＩＬ物又
は低級アルキルエステル、好ましくはメチルエステルに
転換する。酸塩Ｉｔ：　ｖＪＫは低級アルキルエステル
を次に水性有機溶媒、好ましくは水性メタノール中の過
剰のヒドロキシルアミンとｐｌ＋７及び１０の開に於い
て、好ましくは約ｐＨ９に於いて１５分〜６時間、好ま
しくは約１時間反ｌ、と；させろ。アシルヒドロキシル
アミン生成１ηを、欧にこの技術で知られた手段によっ
て単離する。

アシルヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミン及び不
飽和脂肪酸の活性化誘導体、例えばハロゲン化アシル、
無水物、混合！水物、アルキルエステル、置換又は非置
換フェニルエステル、チオアルキルエステル、チオフェ
ニルエステル、アシルイミダゾール、などとの間の反応
によっても製造できる。反応は水性有機又は有機溶媒中
で、１クリえはメタノール、７セトニトリルにはアセト
ン中で０１．〜溶媒の還流温度に於いて１〜４８時間実
施される。別の方法として、アシルヒドロキシルアミン
は、ｌ’：ｌ＋ｅｍｉｃａｌ　　Ｒｅｖｉｅｗｓ、　　
３２．３９５（８１４４（）に記載にされろように第−
級二トロ誘ｕ４体（式１、Ｘ＝Ｎ＋１２）の酸触媒転移
によって製造することか出来ろ。

この反応は水性有機又は有機溶媒、例えはメ々７′−ル
、エタノール及びジオキサン中てＯ′Ｃ〜１００″Ｃに
於いて１〜２４時間、強酸、例えは硫酸又は塩酸の存在
下で実施される。不飽和脂肪酸のアシルヒドロキシルア
ミン誘導体もＸ＝（：ＨＮＯＩ−１てあろ式ｌのオキシ
ム誘導体を、例えばｌ−、ｌ＋ｐｍｉｒａｌ　Ｒｐｖｉ
ｅｗｓ。

：悼、　２２ｆｉ（ＮＩ４３）に記載されるよ６に過酸
化水素を用いて酸化ずろことによっても得ろことが出来
る。

この反Ｌδはメタノール又はりクロロメダンなとの溶媒
中で０゛Ｃ〜３５゛Ｃに於いて１〜６時間実施される。

本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製
は、望まれろならば任意の適当な分離又は精製手１１１
６、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクコマドグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー又は厚層クロマトグラフ
ィー、又はこれらの手順の紺み合わせによって実施でき
ろ。適当な分離及び単離手１１１６の特定の１リリ不は
、以下の実施例を季照することによって知ることが出来
る。しかしながら曲の均等な分離×はル離手１曲も１重
用され得る。

Ｘが（シｕ　２Ｉｆ、（（＋＋）Ｎｌｌす■叉はＩＨ−
テトラゾール−５−イルである本発明の化合物の製薬上
受は入れられる塩は、式１のカルボン酸、アシルヒドロ
キシルアミン又はテトラゾール化合物を、少なくとも１
当敏の製薬上受は入れられる塩基で処理することによっ
てつくられろ。代表的なｉ）！薬上受は入れられる塩基
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモ
ニウム、水酸化カルシウム、金属アルコキシド、例えば
ナトリウムメトキシド、トリメチルアミン、リジン、カ
フェインなとである。

反応は水中で単独又は不活性の水混和性の有機溶媒と絹
み合わせて又は適当な有＋ｌＩ！溶媒、例えはメタノー
ル、エタノール、などの中で約０゛Ｃ〜約１００″Ｃ１
好ましくは室温に於いて実施される。典型的な不活性の
水に混和性の有機溶媒には、メタノール、エタノール、
叉はジオキサンが含まれろ。式１の化合物の使用する塩
基に対するモル比は、任意の適当な塩に望まれろ比率を
与えろように意訳されろ。

無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウ
ムｊ怠、リチウム塩、アンモニウムｊ島、カルシウム塩
、マグネシウム塩、第一鉄塩、昨鉛塩、銅塩、第一マン
カン塩、アルミニウム塩、第二鉄塩、第二マンカン塩、
などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、
カリウム塩、ナトすラム塩、カルシウム＋＝＞ｔひマグ
ネシウム塩である。

製薬上受は入れられる有機の４Ｉｆ毒性塩基から誘導さ
れる塩には、第−扱、第三級及び第三級アミン類、天然
の置換アミン類、環状７′ミン類及び塩基性イオン交換
樹脂を含めた置換アミン類、例えはイソプロピルアミン
、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリアロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメ
チルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール
、トロメダミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、ア
ルキニン、ヒスチジン、カフェイン、ブコカイン、ヒト
ラバミン、コリン、ヘダイン、エチレンシアミン、ゲル
コサミン、メチルクルコサミン、テオブロミン、アリン
、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポ
リアミン樹脂なとの塩が含まれる。

特に好ましい有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、
ジエチルアミン、エタノールアミン、トロゾタミン、ジ
シクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。

塩生成物も慣用の手段で単離される。例えば反応混合物
を蒸発乾同し、塩を史に慣用方法で４ｆｉ製できろ。式
ｌの化合物の塩は、塩の異なる溶解度を利用することに
より、叉は適当に付加されたイオン交（勢樹脂で処理す
ることにより交換することが出来ろ。

ロイコトリエンの生合成を予防的に１１１１制ずろか又
は現存するアレルギー又は炎症状態を処置するのに必要
な本発明のフッ素化アラキドン酸誘導体の改は、使用さ
れろ特定の投与物、処置期間、処置されろ患者の年齢及
び性及び処置されろ病気の性質及び程度に依存して広く
変化し・得ろ。投すされろべき活性成分の合計量は、一
般に１ｍｌハｔ〜１５０Ｂ／Ｊの範囲であり、好ましく
は：ｌＢ／に＊〜２５ｍＭ／ｋｇである。例えは、平均
７０ｋｇの人思者は、−口当り活性化合物的７　（ｌ　
ｍ　ｇ〜約１０ｇを要する。単位投与物は２５〜５００
ｍｇの活性成分を含有し得、−日当りｌ又はそれ以上の
回数投与され得る。式ｌの活性化合物は、慣用の投与量
１σ形態を使用して経口的、非経口的又は局所的に製薬
上の担体とともに投与され得る。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与のために
は化合物は固体又は液体製剤、例えはカプセル、丸薬、
錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶イα、督
濁Ｉα、又は乳化ン伐に処方できる。固体単位投与汁ａ
は、例えば表面活性剤、潤滑剤及び不活性充崩剤、例え
は乳糖、［ｔＦ糖、燐酸カルシウム、及びコーンスター
チを含有する慣用の硬質叉は軟質殻ゼラチン系であり得
ろカプセルで良い。別の具体例に於いて本発明の化合物
は、乳糖、除糖、及びコーンスターチなとの慣用の錠剤
基剤を結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、
セラチン、崩壊剤であって投与の後に錠剤の破壊枝ひ溶
解を助ける目的の、例えはジャガイモ澱粉、アルギン酸
、コーンスターチ、及びグアーゴム、錠剤顆粒の流れを
改良し錠剤ダイ及びパンチの表面に錠剤物質が付着する
ことを防止する目的の潤滑剤、例えは滑石、ステアリン
酸、又はステアリン酸マクネシウム、ステアリン酸カル
シウム、又はステアリン酸亜鉛、錠剤の美的な品質を増
強し、錠剤を患者により受は入れやすくするための染料
、青ｒ！！、剤、繞び査味削と組み合わせて錠剤化する
ことができる。経口液体投与形に使用ずろための適当な
賦杉薬には、希釈剤、例えは水及びアルコール、例えは
エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンア
ルコール類に製薬上受は入れられる表面活性剤、懸濁剤
、又は乳化剤を添加したもの又は添加しないものが含ま
れる。

本発明の化合物は又非経口的に、１！ＩＪち皮下、静脈
内、筋肉内、×はＩｖ静脈内ｒＷ閘／α体叉はｉｆｆ体
の混合物、例えは水、塩水、水性デキストロース及び関
連糖溶液、アルコール、１ウリえはエタノール、イソア
ロパノール、ｋはｌ＼キサデシルアルコール、グリコー
ル類、例えＣ，ｔブロヒレングリコール又はポリエチレ
ングリコール、グリセロールケタール、例えは２．２−
ジメチル−１，トシオキサンー４−メタノール、エーテ
ル類、例えはホリ（エチレングリコール）４００、油、
脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル
化脂肪酸グリセリドに製薬上受は入れられる表面活性剤
、例えば石的叉は洗剤、懸濁剤、例えばペクチン、カー
ボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、又はカルボキシメチルセルロース、又は乳
化剤及び曲の製薬上の助剤を加えたもの又は加えないも
の等の、残菌液体、又は＋α体の混合物であり得ろ製薬
担体を有する生理学上受は入れられる希釈剤中の注射可
能な化合物の段与体として投与することが出来ろ。本発
明の非経口処方中に使用できる油の１クリは、石油、動
物、植物叉は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆
油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラ
タム及び鉱油のものである。適当な脂肪酸には、オレイ
ン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる
。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及
びミリスチン酸イソプロピルである。適当な６錦には脂
肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノ
ールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン洗剤、
例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アル
キルピリジニウムハライド、及びアルキルアミンアセテ
ート、陰イオン洗剤、例えはアルキル、アリール、及び
オレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エ
ーテル、及びモノグリセリドサルフェートｔａ、及びス
ルフオサクシネート類、ノニオン性２先剤、例えば脂肪
族アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミン類、及
びポリオキシエチレンボリブロビレン共重合体頚、及び
両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネート
類、及び２−フルキルイミダシリン第四級アンモニウム
塩、並びにそれらの混合物が含まれる。本発明の非経口
■１成物は、典型的には、溶＃α中に活性成分を約０．
５〜約２５手量％含有する。防−臂剤及び緩衝剤も使用
すると有利である。注射の場所での刺激を最小にするか
除去するためにそのような組成物は約１２〜約１７の浅
水−親油バランス（ＩＩＬＢ）を有する非イオン性表面
活性剤を含有し得る。そのような処方中の表面活性剤の
量は、約５〜約１５重敵％の範囲である。表面活性剤は
上記のＩＩＬＩを有する単一の成分であるか又は所望の
１）ＬＲを有ずろ２又はそれ以上の成分の混　　′合物
であり得る。非経口処方中に使用されろ表面活性剤の例
は、ポリエチレンソルビクン脂肪酸エステルの類、例え
はソルビタンモノオレエート及びエチレンオキシドとア
ロピレンオキシド／プロピレングリコール縮合により形
成される疎水基剤との高分子酸アダクトである。

本発明のｆヒ合物を含有するエロソル叉はスプレ（４１
成物は、皮１４１　”１．は粘膜に適用できろ。そのよ
うなキ１１戎物は、倣扮化された同体又は式１の化合物
の溶ｉｆ２を険有し、×ｉＷ媒、■ｉｆｉ　を夜、表面
活性剤、杏１．Ｉ、抗微生物剤、抗酸化剤、及び１イＬ
進剤を含有し得る。その上りな組成物は、加圧下に推進
剤によって適用されろかＫはカス状の推進剤を使用する
ことなく圧縮ｒｌＴ　ｔｌｔ２なフラスチツクスフレ−
１１１ｉ、ネブライサ゛−１ｋは噴霧器によって通用さ
れｉ）る。

好ましいエロゾルｙはスプレー組成物は、算用スプレー
である。

活性成分は叉式１の（ヒ合物が抑制された均一な速度で
不活性叉は生物によって腐食され得る１４体から拡散、
浸透、又は１日体の崩壊によって冶ＩＱｉｌ１間の間に
除々にｂ聞出される持続放出系によって投与ずろごとが
出来ろ。抑制されたｈ聞出の短駒分配系は皮膚又は頬、
舌下、又は鼻内の膜に適用されるあてもの又は包帯の形
態、目の盲管中に挿入された］１挿入物、叉は経口的に
投与される除々に腐食する錠剤又はカプセル又は胃腸レ
ザヴオワの形態であり得る。そのような持続放出分配系
によって投与することは、体の矧紀（が常に長いｉ；１
間にわたって治療上×は予防Ｅ有効な式ｌの化合物の投
与物に暴露されろことを可能にする。持続放出系によっ
て投与されろ１ヒ合物の単位投与物ζま、士５よそ毎日
の有効投与量に＋１３１４：か宿主の体の」−又は中に
９（つている最大Ｈ数をかけたものであるたろう。

持続放出（す体は、同体又は多孔性マトリックスのＪ［
セ）焦又はレザヴオワの＋ｔ＞態であを）１斗、（渇白
市した×は未（１智飾のセルｌツース、澱粉、ゼラチン
、コラーゲン、ゴム、ポリオレフィン類、ポリアミド類
、ポリアクリレート類、ポリアルコール類、ポリエーテ
ル類、ポリエステル類、ポリウレタン類、ポリスルホン
類、ボリシ］コキサン類、及びポリイミド用並ひにこれ
らのポリマーの混合物泣び共重合体を含めたＩＳ？、は
それ以、トの天ｙｋＺは合成重合体から形成され得る。

式ｌの化合物は純粋な形態で持続放出担体に入れること
が出来、又は持続放出担体をつくる重合体を含めた任意
の適当な液体又は固体賦形薬中に溶解することが出来る
。

〔実施例〕

実施例　１ ５−フル第１コー５゜８．１４−エイコサトリエン酸の
製造標題化合物はフルオロマレイン酸から次の様に製造
した。

１八、フルオロマレイン酸ジメチルエステルの製造 ７　ル、ｔ［：Ｉマ［／　（：、ｔｅｍ　（３７，１４
ｇ、０．２７７モル）　ラニーチル中てＯ’Ｃで過剰の
０．５Ｍのシアツメタンエーテル、′ａｙαで黄色の青
色が安定になるまでエステル化した。溶媒を蒸発すると
純粋なジエステルが浦として得られた（　４４．７１ｇ
、９９．５％）。ＮＭＲ（Ｈ’。

ｆ’、’Ｄｅ１３．６０Ｍ）Ｉｚ）　：　３．７＋（（
８，３）、３．８６（ｓ、　３）、６．０６（＋ｌ　１
．Ｉ　Ｈｐ　＝Ｉ　５−５　Ｈｚ　＊　ｌ　）。

１　Ｂ　、　（Ｅ）１．４−ジヒドロキシ−２−フルオ
ロ−２−アゾンの製造 一１０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（２５０１
）中のＩＡで製造したジエステル（２０ｇ、０．１２３
モル）の溶液にアルゴン下でヘキサン（５（ｉ８ｍｌ）
中の１．２Ｍシイソアチルアルミニウムハイトライト（
旧６Ａシ）を、反応混合物の温度を０°Ｃに保持しなが
ら滴下した。混合物をＯにで１時間Ｎ拌し、室温で１時
間撹拌した。混合物を再度０℃に冷却し、メタノール（
２５ｍｌ）を滴下して過剰のＤ　Ｉ　ＲＡ　１．をなく
した。次にアルミニウム塩を濾過できる生成物が得られ
るまで加えた塩化アンモニウムの水性飽和溶ｔαで沈殿
させた。灰白色の固体を濾過し、フィルターケーキを１
０％メタノールを含有する酢酸エチルで洗浄した。溶媒
を減圧下で蒸発させた。生しる油をシリカゲル上で純粋
な酢酸エチルを溶離剤として使用してクロマトグラフィ
ーにかけた。標題ジオールが浦として得られた（　５．
４ｇ、４１％）。

ＮＭＲ（Ｈ”、　　ｆ”、Ｄ３１）Ｄ、　　３１ｉ０Ｍ
Ｈ２）：　　４．Ｉ’ｊ（ｒｌｄ、　　　、１Ｈ１４”
旧１ｚ、　　　山。

Ｆ”ｌ　　、ＦＩ８２．２）　、’　　４．２３（ｒｌ
、　　　、＋１−ＩＦ”２１１１２．　　２）　、　　
５　、４３　（＋Ｉ　會　、　　ＩＨＦ＝２０１１ｚ、
、Ｉ）４．４＝８１１ｚ、　ｌ）。

ドロビラニロキシ）−２−７テンの製造塩化メチレン（
ＦｌＯｍｌ）中のＮ−クロロサクシンイミト（２，７ｆ
ｉｇ、１８ミリＥル）の溶１αに０℃のジメチルスルフ
ィｌ”　（１，３２ｍ１．１８ミリＥ１１）を加え、混
合物をＯＣて１５分間撹拌した。次に一２５℃に冷却後
、ＩＢからのジオール（１，７４ｇ、１６．４ミリｔ　
１１　）の塩化メチレン（４０ｍｌ）中のものを滴下し
た。混合物を連続して−２５１：で３０分間、０℃で３
時間、そして最後に室温で；（０分間撹拌した。ジヒド
ロビラン（３１，３２、）（ミリ（ル）及びピリジニウ
ムバラトルエンスルホネート４：３０ｒｒ１ｇ、１．１
１ミリＥ１１）を加えた。こ（Ｄ　ヨウニ？ｎ合物を室
温で一夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、塩水で飽
和させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾
過してシリカゲル上でフラ・ソシュクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの９：ｌ混合物で溶離す
ると標題のクロライドを油として１尊た（　２．６９ｇ
、７１」％）。ＮＭＲ（Ｈ’、イ〕ＩＮシ１３．６０Ｍ
ＩＩＺ）　：特徴的なピーク　４．１５（＋閉、　ｊＨ
，４＝）ｌ）ｌｚ、　　、１．Ｆ＝ｌｌＩｚ、　　２）
、４．２：（（１１，，１）４Ｆ＝２０Ｈ２，２）、４
．１＋８（幅広　ｓ、　１）、　５．Ｆｉ５（ｌｆｔ、
、　　ｊ）４Ｈ”８Ｈ２ｌ　　、、ｌＨＦ”シＯＨｚ、
　　Ｉ）。

１１１　、　（Ｅ）Ｉ−（１，３−ジチア−２−シクロ
ヘキシル）−３−テトラヒトロフラン（＋＋Ｏｍ＋）中
の１．３−ジチアン（１，５Ｊ、　１２．９ミリモル）
の−３０°Ｃに冷却された溶；αにノ＼キサン（！１．
７７ｍ１．１２．シ）ミリ［ル）中の１．１２Ｍ　ｎ−
ブチルリチウム溶イαを滴下し、混合物を−３（１１，
：て：３０分間撹拌した。次に混合物を−４０（°に冷
却し、ｌＣで製造されたクロライド（２，０℃１ｇ、＋
　２　、４Ｉ　３９モル）のテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）中のものを滴下した。反応を３０分間−４０にて
撹拌し、そしてＯ′Ｃで２時間撹拌した。反応物を飽和
塩化アンモニウムで停止させ、テトラヒドロフランを減
圧下で蒸発させた。残留物をエーテルで希釈し、水で洗
浄した。

有機相を硫酸すトリウムーヒで乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮した。シリカゲル上のフラッジコク１７マトグラ
フイーにかけてｌ＼キサン及び酢酸エチル８：ｌ混合物
で溶離すると浦として標題ジチアンを得た（３．：（４
ｇ、　９９％）。ＮＭＲ（Ｈ’、ＣＩｌ＋’、１３．　
ｆｉＯＭｌｌｚ）特徴的なビーク：　４．００（ｔ、、
　、Ｉ＋ｎ４”７１１Ｚ、　ｌ　）、４　、２１　（＋
Ｉ　、　、ｌ＋Ｆ＝２０Ｈｚ、　２）、４．７（幅広ビ
ーク、１）、５．４０（ｄｔ、、　Ｊ（Ｆ＝２０１１ｚ
、　　１ＨＨ＝）ＥＺ、　　Ｉ　）。

１［）で製造したテトラヒドロピラニル誘導体をメタノ
ールに溶解した。ヒリジニウムバラトルエンスルホネー
ト（ｆｌ、：（ｇ、１．２ミリｔル）をＩＪｌｌえ、混
合物を２．５時間１脣流させた。メタノールを減圧下て
芸発し・た。残留物をエーテル中に溶解し、水で洗浄し
た。有機相をｌ＋Ａ酸マクネシウムヒで乾燥し、ｚ１遇
し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロ
マトクラフィーにかけｌ＼キサン及び酢酸エチルｌ：１
混合物で溶離すると標題アルコールを白色結晶として得
た（２．ＩＩｇ、１月％）。ヘキサン及びエーテルの混
合物中ての再結晶によって分析的に純粋な試料が得られ
た。融点３：（、５〜：（４，５°（°。

いＩＲ（１１’、　ｌ二〇＋、ｉ３．　Ｉｉ１１ＭＩＩ
２）特徴的なビーク：４．０（ｔ。

ｊ、、４＝７１１２．　１）、４．Ｉ）ｌ（＋Ｉ、　　
、１．４ｐ＝２０１１ｚ、　　シ）、　５　、２５　（
ｄ　ｔ、　。

ｊ、Ｆ＝２０Ｈ２，１Ｈ１４＝８１１２．１）。１．’
、、ＩＩ　＋　＊Ｆ１１５．に対する分析計Ｍ−１１ｇ
　：　Ｃ＋　４ｒＬＩ３　：　Ｈ，ｌｉ、２９゜実測ｆ
ｌｕ　：　Ｃ，４６，２８：　　ＩＩ、　　ｆｌ、ｏｌ
。

ＩＥで製造したアルコール（１，Ｊ、９．１３ミリＥ１
１）を乾燥塩化メチレン（７０ｍ１）中に溶解した。混
合物を０℃に冷却し、１−クロロ−Ｎ、Ｎ’　、２−ト
リメチルフ゛口Ｉベニル７ミン（１゜２：（８、ミＪ、
２ミリｔＩｌ）をノ用えた。

混合物をアルゴン下で１５分間撹拌した。塩化メチレン
を減圧下で蒸発させた。シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、９：１のｌ＼キサンと酢酸エチ
ルの混合物で溶離して期待されろクロライドを油として
得た（１．９８ｇ、９６％）。ＮＭＲ（Ｈ’、　１．’
Ｄｃ１３．６０ＭＨｚ）特徴的なビーク：　ｑ、ｏｓ（
ｔ、：、ｌＨｌ、１＝７Ｈｚ、　Ｉ）、４．１３（ｄ、
、ＩＨｐ＝２１８２＋　２）、５．！６（＋Ｈ。

ＪＨＦ”１ＲＨ２，、ＩＨＨ＝８１１ｚ　、　Ｉ　）。

テトラヒドロフラン（２１ｍｌ）中のＮ−７リルーＮ。

Ｎ’、Ｎ”−ペンタメチルホスホルアミド（１，５ｇ、
７．；３２ミリｔル）の−７８℃に冷却した溶Ｃ債にヘ
キサン（５，５５１，７，３２ミリモル）中のｎ−ブチ
ルリチウム１．３２Ｍを滴下した。混合物をアルゴン下
で一７８°Ｃで１時間攪拌した。生しる赤−オレンジ色
の溶Ｆαにテトラヒドロフラン（ＩＯｍｌ）中のＩＦで
製造したクロライドを一７８゛Ｃで滴下した。混合物を
一７８℃で１時間撹拌し、次に２時間以内に０′ｃ″′
に暖め、０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶２αで停止させ、テトラヒドロフランを
減圧下で蒸発した。生しる浦を塩化メチレンで希釈し、
水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過して、減圧下で濃縮すると油が得られた。

この油をエーテル（３１℃５ｍｌ）中に溶解し、室温で
２時間２Ｎの塩酸水；ｈイα（３（ｉ、５ｍ１）ととも
に攪拌した。有機相を２回水で洗浄し、蝦酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮すると油（１゜４
５ｇ）か得られた。シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、酢酸エチル績ひヘキサンの２５ニア
５混合物で溶離すると所望のアルテヒトが油として得ら
れた（　１．ｏＩ４ｇ、５６％）。　ＮＭＲ（Ｉｔ。

ＣＤ（シ１３．６０Ｍｌｌ２）特徴的なビーク：　４．
０１（ｔ、ｊ＋ｖ＋”７Ｈ２、ｌ）、５．１：１（ｄｔ
、　　、ｌＨｐ”２１ｔ１２．　．１）４１−１”７１
１２．　１）、９　、４　（ｔ。

ＪＨＨ＝Ｉ１１２．１）。

１　Ｇ　（０，９：（７ｇ、３．７７ミリ【ＩＩ）中で
製造したアルデヒドをメタノール（２０ｍｌ）中に溶解
し、００に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０，０
７１ｇ、１．８７ミリ【ル）を加え、混合物を：（０分
間撹拌した。アセトンを加えて、過動の水素化ホウ素ナ
トリウムと反応させ、次に反応混合物を酢酸で酸性にし
た。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルで希
釈し、水で洗浄した。有機相をｂｍ鎖酸ナトリウム上乾
燥し、線通し、減圧下に濃縮して定量的な収率て油とし
て標題アルコールを得た。ＮＭＲ（＋＋”、　ＣＤＣｌ
３．６０Ｍ１１２）特徴的なビーク　４（ｔ、、　ＪＨ
Ｈ”？）＋２．　ｌ）、５．１（ｄｔ、、　　　、１４
４Ｆ”２１＋１２　。　　、１　＋＋　Ｈ”）ＩＩＩ　
２　、　　　Ｉ　　）　。

乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）中のＩＨで製造したアル
コール（２，１５ｇ、９．２６ミリモ１１）の溶）αに
トリエチルアミン（２ｍｌ、１４．３ミリモル）、ｔ−
ブチルジフェニルクロロシラン（２，１１５ｍ１．１０
．２ミリＥ１１）及びジメチルアミノピリジン（４５ｍ
）；）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌した。反応混
合物を一度水で洗浄し、イシ；に硫酸ナトリウム上で乾
燥した。濾過してｉ威圧下で蒸発させろと浦が冴られた
。シリカゲル北でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチル及び・＼キサンの＋（：９２Ｍ合物で溶離
すると油として所望のシリルエーテルが涛られた（４．
１２ｇ。

！１４％）　。ＮＭＲ（ＩＩ’、　ｔ′：（ｉｔ’、’
１３．　ＩｉＯＭＩＩＺ）特徴的なピーク１．０６（ｓ
、　　　９）　、　　３．ｊＨｉ（ｔ　、　　、、ｌＨ
Ｈ”７Ｈ２，１）　、　　５．０６（＋Ｉ　會、＋　　
　、１ＨＦ＝２１１１ｚ、　ＪＨ＋Ｉ”８１１２．　Ｉ
　）、７．２＋ｔ　〜７．８０（ｍ、　１０）。

乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）中のトリメチロキソニウ
ムテトラフルオロボレート（０，４４ｇ、２浦７ミリモ
ル）の！Ｑｉ！ｉ液に室温でＩ＋で製造されたジチアラ
ン（１，４５ｇ、２．９７ミリｔａ）を加え、混合物を
１時間撹拌した。次に炭酸カルシウム（０，ｌｉ）＜１
．’ｒ　、　９４　ミ’Ｉ　Ｅル）を含有しているアセ
トンと水の９：１Ｍ合物（５ｍｌ）を加え、混合物を一
夜室温で撹拌した。沈殿を濾去し、飽和塩水で希釈の１
（混合物をエーテルで３回抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム玉で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、油を得た
。生した油をエタノール中（ＩＯｍｌ）に溶解し、水素
化ホウ素ナトリウム（５ｆｉｍｇ、１．４８ミリｔル）
を加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌した。過剰の水
素化ホウ素ナトリウムをアセトンと反応させ混合物を酢
酸で酸性にし、減圧下で濃縮した。残留物を水にとり、
エーテルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると油が得られた。シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ酢酸
エチル及びヘキサンの２８ニア２７Ｈ合物で溶離すると
油として標苅アルコールを得た（０．８Ｍ（ｇ、　７４
％）。ＮＭＲ（８１，Ｃ口（：１３．　ＩｉＯＭＨ２）
特徴的なビーク：　１．０６（ｓ、　９）、３．４〜：
１．８（ｍ、　４）、５．０（ｄＬ　、１）４Ｆ＝２１
１１２．．１）４１−１”＋（＋１２．　Ｉ）、７．２
〜７．７ｆｉ（ｍ、　１ｆｌ）。

−１０℃に冷却したトリエチルアミン（０，４３ｍ１．
３．０５ミリモル）を含有する乾燥塩（ヒメチレン（Ｉ
Ｏｍｌ）中のＩ　Ｊて製造したアルコール（０，８１３
ｇ、２．０３ミリｔ　１１　）の溶液にメシルクロライ
ド（０，２ｍｌ、２．２３ミリモル）を滴下した。混合
物を一１Ｏ℃で１５分間攪拌し、次に室温に暖めた。反
応混合物を水で３回洗浄した。有機相を＃Ｌ酸ナトリウ
ム上てＩ２燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｉｎ　（寺
されろメシレートを油として得、これを更に精製するこ
となく使用した。聞Ｒ（Ｈ’　、ｔ’：　Ｄ　Ｃ＋　３
１６０　Ｍ　Ｈｚ　）特徴的なビーク：　１．０６（Ｓ
。

９〉、２．０り（ｓ、　３）、４．１（ｔ、　Ｊ＋＋”
７Ｈ２，２）、４．９１ｉ（ｄｔ。

、ｌ　ＨＦ＝２０　ｔｌ　Ｚ　＋　、１　ｓ　Ｈ”　）
Ｉ　Ｈ２＊　１　）、７．１６〜７．８３（ｍ、　Ｉｎ
）。

ペンセン（５０ｍｌ）中のＩ　Ｋで製造したメシレー）
　（０，り８！’ｉ、　２．０３ミリモル〉の溶液に乾
燥アンバーリスト−Ａ４ＯＢ＋・形（４，２ｇ）を加え
、混合物を一夜攪拌しながら還流した。減圧下で濾過及
び蒸発すると油が得られた（０．８６Ｈ）。シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと
酢酸エチルの９８　：　２Ｍ合物で溶離すると油として
標題ブロマイドを得た（　０．８２５ｇ）。ＮＭＲ（Ｈ
ｌ、　（ＤＣＩ、。

ＧＯＭＨ２）特徴的なピーク：　１．０（ｉ（ｓ、　９
）、３−２５（Ｌ、　、１曲＝７１１ｚ、　２）、１．
［３１ｉ（ｍ、　２）、５．０（＋Ｉｔ、　、Ｉ＋−＋
ｐ”２１１１２．．１ＨＨ＝８１１ｚ　ｌ　ｌ　）、７
．２〜７．７（ｍ、　１０）。

乾燥アセトニトリル（ＩＯｍｌ）中のＩして製造したプ
ロマイＩ’　（０，８２５ｇ、１．７８ミリｔ１１）及
びｌ・リフェニルホスフィン（０，［３１ｇ、２．３１
ミリ（ル）の混合物を４８時間還流した。減圧下で溶媒
を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて塩化メチレンとメタノールの９〜１混合物
で溶駈すると、期待されるホスホニウムブロマイドが泡
状として得られた（Ｑ、Ｄ）（２ｇ、８１％）。

テトラヒドロフラン（ＩＯｍｌ）中のジイソプロピルア
ミン（０，ｌ５ｍ１．１．０８ミリｔル）の−７８°（
二°に冷却した、？７液にｎ−ブチルリチウムの１．６
Ｍヘキサン中溶液（０，６８ｍ１．１．０８ミリｔ　１
１　）を滴下した。混合物を−１０”Ｃに暖め、次に再
度−７８′Ｃに冷−却した。テトラヒドロフラン（４ｍ
ｌ）中の団で製造したホスホニウム　フ゛ロ　マ　イ　
ト　（０，７８７ｇ、　１．１１）１ミリ【ル）　を　
≧閃下　し　、　混合物を−７８’（−：て３０分間１
’！拌した。ヘキサメチルホスホニゾクトリアミ１＜’
　（０，５ｍ　ｌ　）を加え、反応混合物を一３０℃に
暖めた。テトラヒドロフラン（２ｍ１）中の（Ｚ）３−
　トデセナール（０，１８７ｇ、　０．！１７ミ１ｌｔ
１１）を滴下し、混合物を一３０゛Ｃて２時間、モして
０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水ｎ
１　ｉｌｌを加え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発
させた。残留物を水と取り出し、エーテルで３回抽出し
た。有機相を２回水て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。濾過して溶媒を蒸発させろと油が得られた。シリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ｌ＼
キサンとペンセンの９＝１混合物て溶離すると）Ｉｌｌ
　時されるトリエンが得られた（２！＋８ｍｇ、　５６
％　’）　　、　　ＮＭＲ（ＩＩｌ、　　ｌ’ｌ口（，
＋　３　、　１４０　Ｍ　Ｈ２）　　特徴的なピーク：
　３．６５（１ｍ、　２）、４．６６〜５．６０（ｍ、
　５）、７゜１６〜７．８（ｉ（ｍ、　　１０）。

ｔ　Ｏ、Ｓ−フルオロ−５，８，１４−エイコサトリエ
ノールの製造 テトラヒドロフラン（５１）中のＩＮＴ！’Ｎ造したシ
リルエーテル（２３７ｍｇ、０．４３ミリ先ｎ）の溶液
にテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオライトトリハ
イドレー）　（２０５ｍｇ、０．６５ミリ【ル）を加え
た。混合物を室温でン時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸
発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して減圧下で濃縮
すると油が得られた。シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチルとベンゼンの１５：９
５Ｍ合物で溶離するとｌｌｌ１侍されるアルコールを油
として得た（１１９１１ｇ、８８％）。ＮＭＲ（）ＩＩ
、　Ｃ旧：ｈ、　３６０Ｍ１ｌｚ）特徴的なビーク：２
．３２（ｒｉＩＩｌ、　　ＪＨｐ：２１．６Ｈｚ、　　
２）、　２．７２（ｔ、　　、１．Ｈニア１１２．２）
、　；（。

７３（ｍ、　２）、５．０！＋（ＩＩｌ、　、Ｉ、４Ｆ
＝２１．ｌ１Ｈｚ、　、１（４Ｈ”８Ｈ２，Ｉ）、５゜
３９（糟、４）。

ＩＰ、５−フルオロ−５，８，１４−エイコサトリエン
酸のアセトン（３ｍｌ）中のｌＯで製造したアルコール
（＋１９ｍｇ、０．３８ミリ［ル）の０℃に冷却した溶
液に２゜６７ト１ジヨーンズ試薬をオレンジ色が安定に
なるまで１５分間かけて滴下した。混合物を１５分間０
℃で撹拌した。過剰のジョーンズ試薬をイソプロパツー
ルと反応させた。アセトンを減圧下で加熱することなく
蒸発させた。残留物を水とともに取り出し、酢酸エチル
で；（同抽出した。有機相を硫酸すトリウム上で乾燥し
、濾過して減圧下で濃縮すると油か残った（９０ｍｇ）
。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチルとベンゼンのＩ！’ｌ：８５混合物で溶離
ずろと純粋な酸が得られた（　５５ｍｇ、４５％）　、
　ＮＭＲ（ｌ＋’、　ＣＩＩＣＩ−ｔ、　３６０ＭＨ２
）　：０．８？（責、　　　、１．、＝１３．９２ｔｌ
ｚ、　　　：３）　、　　１．２４５〜１．４５（ｍ、
　　　２０）　、１、Ｒ６（クイント、　、ｌ、、４＝
７．２５１１２．２）、２．旧（ｍ、　６）、２゜１６
（旧、、　　、１．ｐ＝２２Ｈｚ、　　、ｌＨ，、ニア
、２）１１１２．　２）、２．４（ｔｌ、Ｉ＋＋ｒ’７
．４１Ｈｚ、　２）、２．１ｉ４（ｔ、、　ｊｌ−ＩＨ
”７．５２８２．２）、５．０１ｉ（ｄｔ。

１、ｐ＝２１．５１１ｚ、几Ｈ＝８１１２．　ｌ）、５
．２４〜５．４４（ｍ、　４）。

実施例　２ 標題化合物を（Ｅ）１−クロロ−３−フルオロ−４−（
２−テトラヒドロフラニロキシ）−２−ブテンからつく
った。

−７８’Ｃに冷却したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）
中のべ一アリルーＮ、Ｎ’、Ｎ”−ペンタメチルホスホ
ルアミド（２，５０ｇ、１１．９９ミリ〔ル）の溶液に
ヘキサン（７゜７４ｍ１．１１．９３ミリｔル）中のロ
ーブチルリチウム１．５５Ｍを滴下した。混合物をアル
ゴン下で一７８℃で１時間攪拌した。生しる赤４（２Ｆ
！！、　ｍ　ｉαにテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中
のＩＣで製造したクロライドを一７８℃で滴下した。混
合物を１時間−７８℃で撹拌し、次に２時間以内に０℃
に暖め、０゛Ｃて１時間撹拌した。

反応を飽ｆロ塩化アンモニウム水溶液で停止させ、テト
ラヒドロフランを減圧下に蒸発させた。生しろ油を塩化
メチ°レンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。σ足圧下て濾過してａ縮すると
油が得られた。この油をエーテル（ｌ（Ｏｗｌ）中に溶
解し、室温で２時間２Ｎ塩酸（Ｇｏｌ）とともに撹拌し
た。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮ずろと油（２，ｌＯｇ）を
得た。粗混合物のＮＭＲは、ＴＩＩＰがほとんと開裂さ
れていることを示した。塩化メチレン（ｌｏｏｍｌ）中
の粗製油の溶液にジヒドロヒラン（２，１ｍ１）及びビ
リシニウムパラトルエンスルホネー）　（０，２：Ｈｉ
ｓ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物
を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で！２燥し
た。減圧下で濾過して濃縮すると油（３ｇ）が淋られた
。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチルとへキサンの２５ニア５混合物て溶離する
と油としてアルデヒド（１，７４ｇ、６４％）が得られ
た。

ＮＭＲ（Ｈｌ、　Ｃ１）Ｃ１３，：（６０ＭＨｚ）特徴
的なピーク：　　４．１８（Ａ６×系のＡ　Ｂ　ｓｌ＜
分、　、ＩＨＨ＝Ｉ３１１ｚ、　ｊ、　ｌｌｉ：２０．
５１＋２．　Ｊｌ−ＩＲＦ”２４．６１１２．２）、４
．６８（ｔ、　、１１４Ｈ＝３．４１１２゜１）、５．
２５（ｄｔ＋　、１ＨＨ＝８．２Ｈｚ＋　、１）４Ｆ”
２Ｏ−４Ｈ２Ｉ　Ｉ）、９．７７（ｔ、、　ｊＨＦＩ＝
１．５Ｈ２，ｌ）。

２Ａで製造したアルデヒド（１，３４ｇ、７．５６ミリ
ｔ１１）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、０℃に
冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０，１４３ｇ、３
．７８ミＩ７モル）を加え、混合物を３０分間撹拌した
。アセｉ・ンを加えて水素化ホウ素すトリウムの過剰と
反応させた。

溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルで希釈し
、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で濾過して濃縮すると油として純粋なアルコール
が得られた（　１．６０ｇ）。これは次の段階に精製す
ることなく例月した。

乾燥塩１ヒメチレン（５０ｍｌ）中の２８で製造したア
ルコール（１，６６ｇ、７．１５ミリ（ル）の溶ｉαに
トリエチルアミン（１，７ｍｌ、１１．３４ミリ１＋１
）　、１−ブチルジフェニルクロロシラン（１，７ｍｌ
、８．３１ミリ（ル）及びジメチルアミノピリジン（４
０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応
混合物を水で一度洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥
した。減圧下で濾過して蒸発すると油が得られた。シリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチルとヘキサンの１０：９０混合物で溶離すると、油
としてシリルエーテルが得られた（　２．８７ｇ）。

２Ｃで製造したテトラヒドロピラニル誘導体（２，２ｔ
ｉｙ、、　４．８ミリモ１１）をメタノールに溶解した
。テトラブチル−１，３−ジイソチオシアナトジスタノ
キサン（３０ｍｇ）を加え、混合物を２４時間還流させ
た。

メタノールを減圧下で蒸発した。残留物をエーテルに溶
解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチル
の２：Ｒ混合物で溶離ずろと油としてアルコールが得ら
れた（１．１ｉＦＪ、９２％）。

２Ｄで製造したアルコール（１，１ｇ、２．８５ミリモ
ル）を乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解した。混合
物を０℃に冷却し、１−アロモーＮ、Ｎ’、２−トリメ
チルプロペニルアミン（０，５１ｇ、　２．１（５ミリ
モル）を加えた。

混合物をアルゴン下で１５分間ｌｖｒ＊　Ｌ／た。塩化
メチレンを減圧下に蒸発させた。シリカゲル上でフラッ
シュクロマＩ・グラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチ
ルの９５：５混合物て溶離すると油として期待されるブ
ロマイドが得られた（　１．２４ｇ、９８％）。

ＮＭＲ（Ｈ’、　ＣＤ（１３，６０ＭＩＩｚ）特徴的な
ビーク：　１．０５（８゜９）、３．６５（ｍ、　２）
、３．９１（ｄ、　Ｊ、Ｆ＝２２Ｈｚ、　２）、５．２
３（ｄｔ、　ＪＨＦ＝１９１１ｚ、　、ｌ＋＋−＋”７
ＪＩＩＺ、　ｌ）、７．２［ｉ　〜７．７８（＋ｎ。

１０）。

テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の一３０′Ｃに冷却さ
れたジチアラン（０，：４６５ｇ、３　、０４ミリｔル
）の溶１αにｌ＼キサン（２ｍｌ、３　Ｅ　ＩＩ　ｔ　
１１　）中の「１−ブチルリチウムの１．５Ｍ溶イαを
滴下し、混合物を一：＋ｏ℃で：（０分間撹拌した。ｌ
＞：に混合物を一４０℃に冷却し、テトうしドロフラン
（１０ｍｌ）中の２Ｅで製造したブロマイド（１，２４
ｇ、２．７６ミリｔル）を滴下した。反応を一４０℃で
３０分間撹拌し、０℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化ア
ンモニウムで停止させ、テトラヒドロフランを減圧下に
蒸発させた。残留物をエーテルで希釈し、水で洗浄した
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下
に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの９５：５混合物て
溶離すると油として所望のジチアランが得られた（　０
．５２４ｇ、４０％）、　ＮＭＲ（）Ｉ’、　（〕Ｄｔ
：１３．　（ｉ０ＭＩＩ２）特徴的なビーク：１．０３
（ｓ、　９）、３．旧（ｍ、　２）、４．２３（ｔ、Ｊ
ＨＨ＝７．５Ｈｚ、　ｌ）、５゜１（＋１會、　　ｊＨ
Ｆ：２１Ｈ２，，１，、、＝７．５１１２．　１）、　
？、ＩＲ〜７．８３（ｍ。

１０）。

乾燥塩化メチレン（４１）中の２Ｆで製造したジチアラ
ン（０，４２４ｇ、　０．８６ミリｔル）の溶Ｉαに室
温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（
０，１２５ｇ、０．８６ミリｔル）を加え、混合物を１
時間撹拌した。イ欠に炭酸カルシウム（０，１７２８，
１，７２ミリモル）を含有するアセトンと水のＶｌ：１
混合物（２１）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。

沈殿物を濾去し、そして飽和塩水で希釈後、混合物を３
回エーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮すると油が得られた。

生しる油をエタノール（５１）中に溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５０ミリｔル）を加えた
。

混合物を０℃で３０分間攪拌した。過剰の水素化ホウ素
ナトリウムをアセトンと反応させ混合物を酢酸で酸性に
し、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り出し、エーテ
ルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃過し、減圧下で濃縮すると油が１＃られた。シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チルとＩ＼キサンの２５ニア５混合物で溶離すると油と
して所望のアルコールが得られた（０．１６８）：、４
９％）。

２Ｇで製造したアルコール（０，１６８ｇ、０．４２ミ
リモル）を乾燥塩化メチレン（５１）中に溶解した。混
合物をＯ’Ｃに冷却し、１−７０モーＮ、Ｎ’　、２−
　）リメチルブロベニルアミン（７５ＩＩ１ｇ、０．４
２ミリモル）を加えた。

混合物をアルゴン下で３０分間攪拌した。塩１ヒメチレ
ンを減圧下で蒸発させた。シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの９５
：５混合物で溶離すると期待されるブロマイドが油とし
て得られた（０．１１２ｇ、５７％）。

ＮＭＲ（Ｈ’、ｌ”、Ｄｌ”、、１３．　ＲＯＭ）Ｉｚ
）特徴的なビーク：　１．０５（ｓ。

９）、２．６［３（＋Ｈ，＋　、ｌＨｐ”２１Ｈ２＋　
Ｊ、＋、４＝７）’２＋　２）、３．４０（ｔ。

、＋１−１１４”７Ｈ２，２）、３．旧（ｍ、　２）、
５．１（ｒｌｔ、　ｊＨｐ＝２２）１２＋　ＪＨ，４＝
７．５Ｈｚ、　Ｉ）、７．１６〜７．７６（ｍ、　１０
）。

乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中の２Ｈで製造したブａ
マイｌ’　（０，１１２ｇ、　０．２４ミリモル〉及び
トリフェニルホスフィン（０，０８３ｇ、０．３１ミリ
モル）の混合物を４８時間還流させた。減圧下で溶媒を
蒸発させ、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレンとメタノールの９：ｌ混合物で
溶離すると、開時されるホスホニウムブロマイドを泡と
して得た（　０．０９７ｇ、５６％）。ＮＭＲ（ｌ（Ｉ
、　ＣＤＣｌ、。

９０ＭＩＩｚ）特徴的なビーク：　１．０（５，９）、
３．６（ｔ、　Ｊ）＋１＝６Ｈｚ）、３．７６〜４．１
６（ｍ、　２）、４．９６（ｄｔ、　Ｊ＋ｐ＝２１８２
゜ＪＨＨニア、５＋１２．　Ｉ）、７．２３〜８．０５
（ｍ、　２５）。

テトラヒドロフラン（２１）中のジイソプロピルアミン
（０，０２ｍ１．００１４５１モル）の−７８℃に冷却
した溶液にヘキサン中の１１−ブチルリチウムｌ　、　
５Ｍｆ８　ｊｌ（０，０９ｍ１．０．１３ミリモル）を
滴下した。混合物を一１０℃に暖め、次に一７８℃に再
度冷却した。テトラヒドロフラン（１１）中の２１で製
・遺したホスホニウムブロマイド（０，０９３８，０，
１２ミリモル）を滴下し、混合物を一７８℃で４５分間
撹拌した。ヘキサメチルホスホニックトリアミド（０，
２５ｍ１）を加え、反応混合物を一２５℃に暖めた。テ
トラヒドロフラン（１１）中の（Ｚ）３−ドデセナー゛
しく　０．０２２ｇ、０．１２ミリモル）を滴下し、混
合物を一２５℃で３０分間そして０℃て１時間撹拌した
。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、テトラヒドロ
フランを減圧下に蒸発させた。残留物を水に取り出し、
３回エーテルで抽出した。有機相を２回水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して溶媒を蒸発させる
と油が得られた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、ｌ＼キサンと酢酸エチルの９９〜１混
合物で溶離すると、期待されるトリエンが得られた（　
５８ｍｇ、旧％）　、　ＮＭＲ（）Ｉ’、　ＣＤＣｌ３
．９０ＭＨｚ）特徴的なビーク：　２．！１５（ｌｉｄ
、　Ｊｌ−ＩＦ”２２Ｈ２１Ｊｌ、ｌＨ”６Ｈ２１２〉
、３．１３１３（ｔ、、　ｊＨＨ＝１３１１２．２）、
５（ｄ　ｔ＋　ＪｌＦ”２１１１２．．１．＋１＝７．
５）１ｚ、　Ｉ）、５．２３〜５．６Ｆｉ（ｍ、　４）
、７．３〜７．８５（ｍ。

１０）。

２に、（逼−フルオロ−Ｆｉ、８．＋４−エイコサトリ
エノールの製造 テトラヒドロフラン（２１）中のシリルエーテル（５８
ｍｇ、Ｏ，ＩミｌＪｔル）の溶ＲＷにテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオライドトリハイドレート（５０ｍ
ｇ、０゜Ｉ　５　ミＩＩ　ｔ　１１　）を加えた。混合
物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発した。

残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗辷ｐし、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。濾過して減圧下に濃縮すると油
が得られた。シリカゲルＥでフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチルとヘキサンの２二８混合物で溶
離すると油として期待されるアルコールが得られた（　
２１ｍｇ、　６８％）。

２Ｌ、６−フルオロ−５，８，１４−エイコサトリエン
酸の聚１ アセトン（２１）中の２にで製造されたアルコール（２
１ｍｇ、Ｏ，０ｆ１７ミリモル）のＯＣに冷却した溶イ
夜にオレンジ色が安定になるまで２　、６７Ｍジョーン
ズ試薬を滴下した。混合物を１５分間０て〕で攪拌した
。

過動のジョーンズ試薬をイソ７０パノールと反応させた
。アセトンを加納することなく減圧下に蒸発させた。残
留物を水に取り出し、酢酸エチルで３回抽出した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮
すると油が残った（２０ｍｇ）。シリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとヘキサン
の２５ニア５混合物でｖａ離すると純粋な標題酸が得ら
れた（１４ｍｇ、６４％）。ＮＭＲ（Ｈ’、　　ＣＤＣ
ｌ３．　　：３ＲＯＭＨｚ）　：　０．８９（ｔ、Ｊｌ
−１１−１−〜７Ｈｚ、　　３）、１．２１〜１．４５
（ｍ、　　ＩＱ）、１．５１（クイント。

、ＩＨＨ〜７１１２．２）、１．９８〜２．１２（ｍ、
　　８）、２．３７（ｔ、　　ｊｌ、１１−１〜７Ｈｚ
、　　２）、２．９６（ｄｄ、　　ＪＨＦ＝２３ｔｌｚ
、　　ＪＨＨ”６．８１１’２＋　　２）、４．９８（
ｄＬ、Ｊｌ、４”２１．２１１２．、Ｉｈ＋”？、９Ｈ
２，Ｉ）、５．３〜５．５（ｍ、　　４）。

出願人　メレルダウ　ファーマスーテイカルズインコー
ボレーテット

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中 Ｒ＿１及びＲ＿２の各々は水素又はフルオロ基であるが
   、但し少なくともＲ＿１とＲ＿２の一つはフルオロ基で
   なければならず ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ’基であり、ここでＲ’は水素、直鎖
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル基、又は Ｘは式−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＲ”）ＣＨ＿２（
   ＯＲ”’）であり、ここでＲ”は長鎖脂肪酸残基であり
   、ここで Ｒ”’は水素又は長鎖脂肪酸残基であり、 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）基
   であるか、又はＸは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で
   あり、Ｒは以下の構造式のうちの一つの基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであり、Ｒ＿４は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）ア
   ルキルであり、ここで点線は任意付加的に二重結合又は
   三重結合があり得ることを示す〕である〕のフッ素化ア
   ラキドン酸誘導体、並びに、ＸがＣ（Ｏ）ＯＲ’であり
   、Ｒ’は水素である場合の製薬上受け入れられるその塩
   。 ２、Ｒ＿１がフッ素である特許請求の範囲第１項に記載
   のフッ素化アラキドン酸誘導体。 ３、Ｒ＿２がフッ素である特許請求の範囲第１項に記載
   のフッ素化アラキドン酸誘導体。 ４、Ｒ＿１及びＲ＿２の両方がフッ素である特許請求の
   範囲第１項に記載のフッ素化アラキドン酸誘導体。 ５、ＸがＣＯ＿２Ｈ基である特許請求の範囲第１〜４項
   のいずれか一に記載のフッ素化アラキドン酸誘導体。 ６、Ｘが式−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＲ”）ＣＨ＿
   ２（ＯＲ”’）の基であり、Ｒ”が長鎖脂肪酸残基であ
   り、Ｒ”’が水素、又は長鎖脂肪酸残基である特許請求
   の範囲第１〜４項のいずれか一に記載のフッ素化アラキ
   ドン酸誘導体。 ７、Ｒが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであり、ここで点線は任意付加的に二重結合又は三重
   結合があり得ることを示す〕の基である特許請求の範囲
   第１〜４項のいずれか一に記載のフッ素化アラキドン酸
   誘導体。 ８、Ｒ＿３がエチル基である特許請求の範囲第７項に記
   載のフッ素化アラキドン酸誘導体。 ９、Ｒが構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルである〕の基である特許請求の範囲第１〜４項のいず
   れか一に記載のフッ素化アラキドン酸誘導体。 １０、Ｒ＿３がエチル基である特許請求の範囲第９項に
   記載のフッ素化アラキドン酸誘導体。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ＿１及びＲ＿２の各々は水素又はフルオロ基であるが
   、但し少なくともＲ＿１とＲ＿２の一つはフルオロ基で
   なければならず ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ’基であり、ここでＲ’は水素、直鎖
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル基、又は Ｘは式−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＲ”）ＣＨ＿２（
   ＯＲ”’）であり、ここでＲ”は長鎖脂肪酸残基であり
   、ここで Ｒ”’は水素又は長鎖脂肪酸残基であり、 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）基
   であるか、又はＸは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で
   あり、そしてＲは構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであり、Ｒ＿４は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）ア
   ルキルであり、ここで点線は任意付加的に二重結合又は
   三重結合があり得ることを示す〕のいずれか一つの基で
   ある〕のフッ素化アラキドン酸誘導体、並びに、ＸがＣ
   （Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は水素である場合の製薬上受
   け入れられるその塩の治療上有効量を含んでいる、患者
   に投与するための５−リボキシゲナーゼ阻害剤。 １２、Ｒ＿１がフッ素である特許請求の範囲第１１項に
   記載の阻害剤。 １３、Ｒ＿２がフッ素である特許請求の範囲第１１項に
   記載の阻害剤。 １４、Ｒ＿１及びＲ＿２が両方ともフッ素である特許請
   求の範囲第１１項に記載の阻害剤。 １５、ＸがＣＯ＿２Ｈ基である特許請求の範囲第１１〜
   １４項のいずれか一に記載の阻害剤。 １６、Ｘが式−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＲ”）ＣＨ
   ＿２（ＯＲ”’）の基であり、Ｒ”が長鎖脂肪酸残基で
   あり、Ｒ”’が水素、又は長鎖脂肪酸残基である特許請
   求の範囲第１１〜１４項のいずれか一に記載の阻害剤。 １７、Ｒが構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであり、ここで点線は任意付加的に二重結合又は三重
   結合があり得ることを示す〕である特許請求の範囲第１
   １〜１４項のいずれか一に記載の阻害剤。 １８、Ｒ＿３がエチル基である特許請求の範囲第１７項
   に記載の阻害剤。 １９、Ｒが構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルである〕の基である特許請求の範囲第１１〜１４項の
   いずれか一に記載の阻害剤。 ２０、Ｒ＿３がエチル基である特許請求の範囲第１９項
   に記載の阻害剤。 ２１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼１ 〔式中 Ｒ＿１及びＲ＿２の各々は水素又はフルオロ基であるが
   、但しＲ＿１とＲ＿２の少なくとも一つはフルオロ基で
   なければならず ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ’基であり、ここでＲ’は水素、直鎖
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル基、又は Ｘは式−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＲ”）ＣＨ＿２（
   ＯＲ”’）であり、ここでＲ”は長鎖脂肪酸残基であり
   、ここで Ｒ”’は水素又は長鎖脂肪酸残基であり、 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）基
   であるか、又はＸは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で
   あり、そしてＲは構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであり、Ｒ＿４は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）ア
   ルキルであり、ここで点線は任意付加的に二重結合又は
   三重結合があり得ることを示す〕のいずれか一つの基で
   ある〕のフッ素化アラキドン酸誘導体、並びに、ＸがＣ
   （Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は水素である場合の製薬上受
   け入れられるその塩の有効量を含んでいる、患者に投与
   するための喘息治療剤。 ２２、Ｒ＿１がフッ素である特許請求の範囲第２１項に
   記載の治療剤。 ２３、Ｒ＿２がフッ素である特許請求の範囲第２１項に
   記載の治療剤。 ２４、Ｒ＿１及びＲ＿２が両方ともフッ素である特許請
   求の範囲第２１項に記載の治療剤。 ２５、ＸがＣＯ＿２Ｈ基である特許請求の範囲第２１〜
   ２４項のいずれか一に記載の治療剤。 ２６、Ｘが式−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＲ”）ＣＨ
   ＿２（ＯＲ”’）の基であり、Ｒ”が長鎖脂肪酸残基で
   あり、Ｒ”’が水素又は長鎖脂肪酸残基である特許請求
   の範囲第２１〜２４項のいずれか一に記載の治療剤。 ２７、Ｒが構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであり、ここで点線は任意付加的に二重結合又は三重
   結合があり得ることを示す〕の基である特許請求の範囲
   第２１〜２４項のいずれか一に記載の治療剤。 ２８、Ｒ＿３がエチル基である特許請求の範囲第２７項
   に記載の治療剤。 ２９、Ｒが構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルである〕の基である特許請求の範囲第２１〜２４項の
   いずれか一に記載の治療剤。 ３０、Ｒ＿３がエチル基である特許請求の範囲第２９項
   に記載の治療剤。 ３１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ＿１及びＲ＿２の各々は水素又はフルオロ基であるが
   、但しＲ＿１とＲ＿２の少なくとも一つはフルオロ基で
   なければならず ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ’基であり、ここでＲ’は水素、直鎖
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル基、又は Ｘは式−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２ＣＨ（ＯＲ”）ＣＨ＿２（
   ＯＲ”’）であり、ここでＲ”は長鎖脂肪酸残基であり
   、ここで Ｒ”’は水素又は長鎖脂肪酸残基であり、 Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）基
   であるか、又はＸは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で
   あり、そしてＲは構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ルであり、Ｒ＿４は水素又は直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）ア
   ルキルであり、ここで点線は任意付加的に二重結合又は
   三重結合があり得ることを示す〕のいずれか一つの基で
   ある〕のフッ素化アラキドン酸誘導体を製造する方法に
   於いて 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ、Ｒ＿１、及びＲ＿２は前に定義の通りである
   〕のアルコールを酸化し、ＸがＣＯＯＨの化合物をつく
   り、そしてこのカルボン酸を単離し、そしてａ）ＸがＣ
   （Ｏ）ＯＲ’基であって、Ｒ’が直鎖（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）アルキル基である化合物又はＸが−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿
   ２ＣＨ（ＯＲ”）ＣＨ＿２（ＯＲ”’）であって、Ｒ”
   が長鎖脂肪酸残基であり、Ｒ”’が水素又は長鎖脂肪酸
   残基である化合物を製造することが望まれるときには、
   ＸがＣＯＯＨ基である対応する化合物をエステル化し、 ｂ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２である化合物を製造するこ
   とが望まれるときには、ＸがＣＯＯＨ基である対応する
   化合物をアミド化し、 ｃ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）基である化合物を製造
   することが望まれるときは、ＸがＣＯＯＨ基である対応
   する化合物の酸塩化物又はメチルエステルをまずつくり
   、次にこの酸塩化物又はメチルエステルをヒドロキシル
   アミンで処理し、またｄ）Ｘが１Ｈ−テトラゾール−５
   −イル基である化合物を製造することが望まれるときは
   、まずＸがＣＯＮＨである適当なアミドから対応するニ
   トリル誘導体を製造し、次にニトリルをアルカリ金属ア
   ジド及びハロゲン化アンモニウムでリュイス酸の存在下
   で反応させる ことからなる方法。