DE3853126T2

DE3853126T2 - Derivate der fluorierten Arachidonsäure.

Info

Publication number: DE3853126T2
Application number: DE3853126T
Authority: DE
Inventors: Jean Bernard Ducep; Jean-Francois Nave
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-11-04
Filing date: 1988-11-03
Publication date: 1995-06-14
Anticipated expiration: 2008-11-04
Also published as: HU199412B; NO884905L; AU2463688A; PT88933B; HUT48194A; EP0315166A3; IL88270A0; NO170800C; DK614688D0; CN1032935A; NO170800B; FI885053A; DK614688A; NZ226815A; NO884905D0; KR890008073A; FI885053A0; JP2799865B2; DE3853126D1; AU609535B2

Description

Diese Erfindung betrifft bestimmte Derivate von fluorierter Arachidonsäure und ihre pharmazeutischen Anwendungen.
Lipoxygenasen, die in verschiedenen Säugetiergeweben, einschließlich der Lunge, Mastzellen, Blutplättchen und Leucocyten, vorkommen, sind Enzyme, die Arachidonsäure zu Hydroperoxyeicosatetraensäuren (HPETEen) oxidieren, die zu den entsprechenden Hydroxyeicosatetraensäuren (HETEen) reduziert werden. Lipoxygenasen werden nach der Position, an der sie Arachidonsäure oxidieren, klassifiziert. Blutplättchen metabolisieren Arachidonsäure über eine 12-Lipoxygenase zu 12-HETE, während polymorphkernige Leucocyten 5- und 15-Lipoxygenasen enthalten, die Arachidonsäure zu 5-HPETE bzw. 15-HPETE oxidieren.
5-HPETE ist die Vorstufe von Leukotrien-A&sub4;, einer instabilen Vorstufe aus zwei unterschiedlichen Gruppen von Leukotrienen. Die erste Gruppe besteht aus den Peptid-Lipid- Leukotrienen LTC&sub4; und LTD&sub4;, die nacheinander durch Umsetzung von LTA&sub4; mit Glutathion, gefolgt von der Umsetzung mit γ-Glutamyltranspeptidase gebildet werden, wobei das Cysteinyl- Glycin-Addukt entsteht. Diese Verbindungen zählen zu dem biologisch wirksamen Material, das als langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie ("Slow Reacting Substances of Anaphylaxis", SRS-A) bekannt ist.
Diese Leukotriene sind wirksame Kontraktionsmittel der glatten Muskulatur, besonders wirksam bei glatter Muskulatur, aber auch in anderen Geweben. Sie fördern auch die Schleimbildung, modulieren vaskuläre Permeabilitätsänderungen und sind wirksame entzündliche Mittel in der menschlichen Haut. Leukotriene sind wirksame Spasmogene der menschlichen Luftröhre, der Bronchien und von Lungenparenchymstreifen. Als Aerosol an normale Freiwillige verabreicht erwiesen sich Leukotriene als etwa 3800mal wirksamer als Histamin selbst. In vitro-Studien haben gezeigt, daß Antigenexposition der menschlichen Lunge oder der menschlichen Mastzellen zur Produktion und Freisetzung bedeutender Mengen von Leukotrienen führt. Aus diesen Gründen nimmt man an, daß Leukotriene die Hauptverursacher der Symptome von Asthma und Anaphylaxie sind. Die wichtigste Verbindung aus der zweiten Gruppe der Leukotriene ist Leukotrien B&sub4;, eine Dihydroxyfettsäure. Diese Verbindung ist ein wirksames chemotaktisches Mittel für Neutrophile und kann zusätzlich eine Anzahl anderer Funktionen dieser Zellen modulieren. Es beeinflußt auch andere Zelltypen, wie Lymphocyten, und man nimmt z.B. an, daß es die Phytohämagglutinininduzierte Aufarbeitung des Leucocyten-Hemmfaktors in T-Lymphocyten hemmt. Leukotrien B&sub4; ist auch ein wirksames hyperalgetisches Mittel in vivo und kann durch einen von Neutrophilen abhängigen Mechanismus vaskuläre Permeabilitätsänderungen modul ieren.
Psoriasis ist eine Hautkrankheit des Menschen, an der etwa 2 bis 6 Prozent der Bevölkerung erkranken, aber eine vollständig ausreichende Therapie ist nicht verfügbar. Eine der frühesten Ereignisse bei der Entwicklung von Psoriasis- Läsionen ist die Rekrutierung von Leucocyten in die Hautstelle. In psoriatischer Haut des Menschen wurden abnorm hohe Mengen von Arachidonsäure und Lipoxygenaseprodukten gefunden. Unter diesen wurde in Blasenflüssigkeit von menschlicher psoriatischer Haut Leukotrien B&sub4; nachgewiesen;
wird Leukotrien B&sub4; in die menschliche Haut injiziert, induziert es an der Injektionsstelle eine deutliche Akkumulation von Neutrophilen. Ferner hat eine intraläsionale Injektion von 15-(S)-HETE, einem Inhibitor der 5- und 15-Lipoxygenase, bei Menschen mit stabiler Psoriasis eine deutliche Besserung der psoriatischen Schuppen zur Folge.
Leukotriene sind durch ihre Fähigkeit, Leucocyten- und Lymphocytenfunktionen zu modulieren, wichtige Mittler von entzündlichen Krankheiten. Die Anwesenheit von Leukotrienen scheint für viele der beobachteten Symptome bei Patienten mit Allergie und rheumatoider Arthritis verantwortlich zu sein.
Die Anmelder haben jetzt eine neue Klasse von Derivaten der fluorierten Arachidonsäure entdeckt, die wirksame Inhibitoren von 5-Lipoxygenase, des verantwortlichen Enzyms für die Umwandlung von Arachidonsäure in Leukotriene, sind. Diese neuen Verbindungen sind als antiallergische und entzündungshemmende Mittel bei der Behandlung von Asthma, Anaphylaxie, Allergie, rheumatoider Arthritis und Psoriasis nützlich.

Zusammenfassung der Erfindung

Derivate der fluorierten Arachidonsäure der Formel 1:
in der R&sub1; ein Fluoratom und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist oder R&sub1; und R&sub2; jeweils Fluoratome bedeuten;
X ein C(O)OR'-Rest ist, in dem R' ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellt; oder
X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR''') ist, in der R" einen langkettigen Fettsäurerest und R''' ein Wasserstoffatom oder einen langkettigen Fettsäurerest bedeuten; oder
X eine -C(O)NH&sub2;- oder -C(O)NH(OH)-Gruppe bedeutet; oder
X eine 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe ist; und
R ein Rest einer der folgenden Strukturformeln ist:
wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylrest und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist; und wobei eine gestrichelte Linie eine fakultative Doppel- oder Dreifachbindung anzeigt; und wobei x einen C(O)OR'-Rest darstellt, in dem R' ein Wasserstoffatom ist;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, die nützliche pharmakologische Aktivität als antiallergische und entzündungshemmende Mittel aufweisen und die zur Behandlung, zum Beispiel, von Asthma, Anaphylaxie, Allergie, rheumatoide Arthritis und Psoriasis nützlich sind.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die R-Reste der erfindungsgernäßen Verbindungen können eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Die Doppelbindungen der R-Reste dieser Erfindung müssen Z- oder cis-Konfiguration aufweisen, außer der Doppelbindung an der Position 13,14 hydroxylierter R-Reste, die trans- oder E-Konfiguration aufweisen muß. Ferner ist das Kohlenstoffatom, an das die Hydroxygruppe in den hydroxylierten R-Resten gebunden ist (das Kohlenstoffatom 15) chiral. Unter den Verbindungen, die einen hydroxylierten R-Rest aufweisen, bevorzugen die Anmelder die, bei denen das Kohlenstoffatom, das die Hydroxygruppe trägt, S-Konfiguration aufweist.
Wie bei vielen Klassen pharmakologisch wirksamer Verbindungen werden bestimmte Unterklassen bevorzugt. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 1, in der X eine CO&sub2;H-Gruppe ist und in der X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR''') ist, wobei R" einen langkettigen Fettsäurerest und R''' ein Wasserstoffatom oder einen langkettigen Fettsäurerest bedeuten, werden bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt werden die Verbindungen der Formel 1, in der der R-Rest hydroxyliert ist, besonders die, deren hydroxylierten R-Reste zwei Doppelbindungen aufweisen. Zusätzlich werden die R-Reste bevorzugt, in denen R&sub3; eine Ethylgruppe ist, besonders jene, die zwei oder drei Doppelbindungen aufweisen und die 5,8,11,14-Eicosatetraensäure und 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure entsprechen.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2; CH(OR'')CH&sub2;(OR''') ist, sind Analoge natürlich vorkommender Lipide, die Arachidonsäure enthalten, aus denen bei Säugetieren Arachidonsäure freigesetzt wird. Die Reste R" und R''' können langkettige Fettsäurereste sein. Geeignete langkettige Fettsäurereste sind die der natürlich vorkommenden gesättigten und ungesättigten Fettsäuren sowie Analoge dieser natürlich vorkommenden Fettsäuren. Die Kohlenstoffketten der natürlich vorkommenden Fettsäuren sind normalerweise unverzweigt, enthalten normalerweise eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen und alle Doppelbindungen besitzen normalerweise cis-Konfiguration. Zusätzlich sind die Doppelbindungen der natürlich vorkommenden Fettsäuren nie konjugiert. Die erfindungsgemäßen langkettigen Fettsäuren indessen können verzweigt sein, eine ungerade Anzahl von Kohlenstoffatomen und konjugierte Doppelbindungen enthalten und trans- Konfiguration aufweisen. Beispiele für geeignete Fettsäuren sind Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidonsäure, Lignocerinsäure, Ölsäure, Palmitinölsäure, Linolsäure, γ-Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Kondensation des Ylids von Triphenylphosphoniumbromid (2), wobei R&sub1; und R&sub2; die in der Formel 1 vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Aldehyd der Formel RCHO, in der R ebenfalls die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Das Ylid wird aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz in üblicher Weise durch Behandlung des Phosphoniumsalzes mit etwa einem Moläquivalent einer starken organischen Base, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA), in situ gebildet durch die Reaktion von n-Butyllithium und Diisopropylamin, bei niedriger
Temperatur, normalerweise bei etwa -78ºC bis etwa -25ºC, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ein Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelkombination, das bzw. die dafür bekannt ist, die Wittig-Reaktion zu fördern, wie Tetrahydrofuran (THF). Die Zugabe von Hexamethylphosphontriamid (HMPA), das dafür bekannt ist, die Wittig-Reaktion durch die Bildung eines Chelats mit dem Lithium-Gegenion zu fördern, kann vorteilhaft sein. Dann läßt man die Lösung des Ylids sich etwas erwärmen, auf etwa -30ºC bis etwa 0ºC und das entsprechende Aldehyd wird zugegeben, vorzugsweise zugetropft, und man läßt die Reaktion bis zur Bildung des gewünschten Kondensationsprodukts der Strukturformel 3 ablaufen. t-Butyl
Das Produkt kann durch Quenchen der Reaktion in dem Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung und nachfolgender Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Abdampfen mit einem Rotationsverdampfer, isoliert werden. Das Gemisch wird dann mit Diethylether extrahiert, wobei man das isolierte Produkt nach Abdampfen des Lösungsmittels Ether erhält. Das Rohprodukt kann zum Beispiel durch Flashchromatographie auf Silicagel und Eluierung mit einem Gemisch aus Hexan und Benzol (9:1) isoliert werden. Silylether der Strukturformel 3 werden dann in das gewünschte Derivat der fluorierten Arachidonsäure der Strukturformel 1, in der X eine CO&sub2;H-Gruppe (d.h. Carbonsäure) ist, durch geeignete Oxidation des entsprechenden Alkohols der Strukturformel 4, der durch die Behandlung des Silylethers der Strukturformel 3 mit Fluoridionen gebildet wird, umgewandelt.
Man läßt eine Lösung des Silylethers der Strukturformel 3 in THF bei Raumtemperatur mit einem Überschuß (1,5fach) von Tetra(n-butyl)-ammoniumfluorid etwa 1 Stunde bis 5 Stunden reagieren und der so erhaltene Alkohol wird durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Dann wird zu einer gekühlten (0ºC) Acetonlösung des Alkohols ein Überschuß von Jones- Reagenz zugegeben; man läßt das Reaktionsgemisch dann etwa 10 bis 30 Minuten reagieren. Dann wird Isopropanol zugegeben, um den Überschuß an Jones-Reagenz zu verbrauchen, und die Acetonlösung wird durch Abdampfen auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird dann mit Wasser gemischt und das Wassergemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach Konzentrierung der Ethylacetatextrakte führt Flashchromatographie auf Silicagel und Eluierung mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Benzol (15:85), zur Isolierung der gewünschten Carbonsäure.
Die Herstellung der Phosphoniumbromide (2) aus den Dithiolanen (7) wird in Schema A dargestellt. Im wesentlichen werden Phosphoniumbromide (2) in üblicher Weise aus dem entsprechenden Bromid (5) durch Behandlung mit Triphenylphosphin in Acetonitril unter Rückfluß hergestellt. Die Bromide (5) können aus den entsprechenden Alkoholderivaten (6) mit jedem geeigneten fachbekannten Verfahren hergestellt werden. Die Anmelder haben die Bromderivate (5), in denen R&sub1; ein Fluoratom ist, durch die Behandlung des Alkohols mit einem Äquivalent von 1-Brom-N,N, 2-trimethylpropenylamin in einer gekühlten (0ºC) Methylenchoridlösung hergestellt. Bromderivate (5), in denen R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, wurden durch schrittweise Umwandlung des Alkohols (6) in sein Mesylderivat, durch Behandlung mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pyridin oder Trietylamin, hergestellt. Nachfolgende Behandlung des Mesylderivats mit einer Bromidionenquelle, wie einem bromierten Ionenaustauscherharz, zum Beispiel Amberlyst-A26 in der Br&supmin;-Form, ergibt das gewünschte Bromid (5). Die Bromierungsreaktion unter Verwendung von Amberlyst-A26-Harz wird, wenn sie unter Rückfluß in Benzol durchgeführt wird, 8 bis 24 Stunden dauern. Die Alkohole (6) werden durch Zugabe des Derivats von 1,3-Dithialan (7) zu einer Suspension eines Äquivalents von Trimethyloxoniumtetrafluorborat in Methylenchlorid hergestellt. Nach einer Reaktionsdauer von etwa einer Stunde bei Raumtemperatur werden zwei Äquivalente Calciumcarbonat in einer wäßrigen Acetonlösung zugegeben und man läßt die Reaktion über Nacht weiterlaufen. Der als Zwischenprodukt entstandene Aldehyd wird isoliert und zum Beispiel mit Natriumborhydrid in üblicher Weise reduziert. SCHEMA A t-Butyl Säure
Die silylierten Dithialane (7), in denen R&sub2; ein Fluoratom ist, werden wie in Schema B dargestellt aus 3-Fluor-(E)-1-(1,3-dithia-2-cyclohexyl)-4-hydroxy-2-buten (11) hergestellt. Die Hydroxygruppe des Butens (11) wird in ein Chloratom durch Reaktion mit, zum Beispiel, 1-Chlor-N,N,2-trimethylpropen umgewandelt. Die chlorierte Verbindung (10) wird in das Aldehyd (9) durch die Reaktion mit N-Allyl-N,N',N"- pentamethylphosphoramid in Tetrahydrofuran umgewandelt. Die Reduktion mit Natriumborhydrid in üblicher Weise führt zur Bildung des Alkohols (8). Die Behandlung des Alkohols mit t-Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors ergibt die gewünschte Verbindung (7).
Das silylierte Dithialan (7), in dem R&sub1; eine Fluoratom und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, wird wie in Schema C dargestellt aus (E)-1-Chlor-3-fluor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2- buten (17) hergestellt. Das Chlorderivat (17) wird zuerst mit N-Allyl-N,N', N"-pentamethylphosphoramid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Zwischenprodukt wird isoliert und dann mit konzentrierter Salzsäure behandelt. Schließlich wird die THP- Gruppe (Tetrahydropyranyloxygruppe) durch die Reaktion des Produkts mit Dihydropyran (DHP) und katalytischem Pyridiniumparatoluolsulfonat (PPTS) umgebildet, um das Aldehyd (16) herzustellen. Die Reduktion mit Natriumborhydrid in üblicher Weise ergibt den Alkohol (15). Die Behandlung des Alkohols mit t-Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors ergibt die gewünschte Verbindung (14). Die THP-Schutzgruppe wird dann durch Behandlung mit Methanol und Tetrabutyl- 1,3-diisothiocyanotodistannoxan als Katalysator entfernt, um den Alkohol (13) zu erhalten. Der Alkohol wird in das entsprechende Bromid (12) durch die Reaktion mit 1-Brom-N,N ,2-trimethylpropenylamin in einer Methylenchloridlösung umgewandelt.
Das silylierte Dithialan (7) wird dann durch die Reaktion des Bromids (12) mit dem Anion von 1,3-Dithian, das durch die Reaktion mit n-Butyllithium in gekühltem Tetrahydrofuran (-30ºC) gebildet wurde, hergestellt. SCHEMA B SCHEMA C t-Butyl
Das Hydroxydithialan (11), in dem R&sub1; ein Wasserstoffatom und R&sub2; ein Fluoratom ist, wird wie in Schema D dargestellt aus (E)-1-Chlor-3-Fluor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2- buten hergestellt (17). Schema D 1,3-Dithian n-Butyllithium
Zuerst wird das Derivat von Dithialan (18) durch die Reaktion des Chlorderivats (17) mit dem Anion von 1,3-Dithian, das durch die Reaktion mit n-Butyllithium in gekühltem Tetrahydrofuran (-30ºC) gebildet wurde, hergestellt. Nachfolgende Entfernung der THP-Schutzgruppe durch Behandlung mit Methanol und Pyridiniumparatoluolsulfonat (PPTS) als Katalysator ergibt den gewünschten Alkohol (11).
Das Hydroxydithialan (11), in dem R&sub1; und R&sub2; jeweils Fluoratome bedeuten, wird aus Ethyl-4-Brom-2,3-difluor-2- butenoat (19) durch die Reaktion mit dem Anion von 1,3-Dithian, das durch die Reaktion von n-Butyllithium in gekühltem Tetrahydrofuran (-40ºC) gebildet wurde, hergestellt, wobei die Zwischenverbindung 4-(1,3-Dithia-2-cyclohexyl)- 2,3-difluor-2-butenoat (20) hergestellt wird. Nachfolgende Reduktion der Estergruppe mit einem Überschuß von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in THF bei etwa 0ºC ergibt den gewünschten Alkohol (11).
(E)-1-Chlor-3-fluor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-buten (17) wird leicht, wie in Schema E dargestellt, aus Fluormaleinsäure (21) hergestellt. Schema E NCS/Dimethyisulfld
Fluormaleinsäure (21) wird in den entsprechenden Dimethylester (22) durch die Reaktion mit Diazomethan umgewandelt. Die nachfolgende Reduktion der Estergruppe mit einem Überschuß von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in THF bei etwa 0ºC führt zur Bildung des Di-Alkoholderivats (23). Selektive Umwandlung der von dem Fluoratom am weitesten entfernten Hydroxygruppe in ein Chloratom kann durch die Verwendung eines geringen molaren Überschuß (10%) von N-Chlorsuccinimid (NCS) und Dimethylsulfid erzielt werden. Der Schutz der anderen Hydroxygruppe außer dem THP-Derivat kann in üblicher Weise durch die Reaktion mit Dihydropyran (DHP) und katalytischem Pyridiniumparatoluolsulfonat (PPTS) erzielt werden und führt zur Bildung der gewünschten Verbindung (17).
Die Aldehyde der Formel RCHO, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, können ohne Schwierigkeiten aus leicht verfügbaren Substanzen hergestellt werden; zum Beispiel aus den entsprechenden Alkoholen durch einfache Oxidation unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat oder Collin-Reagenz in Methylenchlorid. Viele der Alkohole und der Aldehyde sind bekannt. 6-Dodecin-1-ol ist aus J. Chem. Soc. (1963), Seite 4363, bekannt; (Z)-6-Dodecenal ist aus dem US-Patent 4,239,756, erteilt im Dezember 1980, bekannt; (Z,Z)- 3,6-Dodecedienal ist aus Agric. Biol. Chem. 41 (1977), Seite 1481, bekannt; 1-Hydroxy-3,6,9-dodecatriin und (Z,Z,Z)- 1-Hydroxy-3,6,9-dodecatrien sind aus Tetrahedron Letters 22 (1981), Seite 4729, bekannt. Olefinische Alkohole, die Z-Konfiguration aufweisen, können zum Beispiel durch Nickelboridhydrierung mit Ethylendiamin in Methanol oder Ethanol der entsprechenden acetylenischen Alkohole gemäß dem Verfahren von C. A. Brown und V. K. Ahuja, Chemical Comm. 553 (1973) hergestellt werden.
Der optisch aktive Aldehyd (24), der für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1, in der der R-Rest die Strukturformel:
aufweist, benötigt wird, kann wie in Schema F dargestellt aus D-Arabinose (25) hergestellt werden. Zuerst wird das Thioacetal (26) aus D-Arabinose durch das von M. Wong und G. Gray in J. Amer. Chem. Soc. 100 (1978), Seite 3548, beschriebene Verfahren hergestellt. Der Silyloxyaldehyd (27) wird dann durch die Reaktion des Dithioacetals (26) mit Quecksilber- (II)-oxid und Calciumcarbonat in wäßrigem Acetonitril unter Rückfluß hergestellt. Das Silyloxyaldehyd (27) wird dann mit dem Ylid von n-Propylbromid und Triphenylphosphin (28) umgesetzt, das in üblicher Weise durch die Reaktion mit einer starken Base, wie n-Butyllithium und Kalium-t-butoxid, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran gebildet wird. SCHEMA F D-Arabinose
Das so erhaltene Silyloxyolefin (29) wird katalytisch, zum Beispiel mit molekularem Wasserstoff und einem Palladium-auf Kohlenstoff-Katalysator in Essigsäure, reduziert, wobei die Silyloxyverbindung (30) gebildet wird. Die Silyloxyverbindung (30) wird in den ungesättigten Aldehyd (33) mit dem von G. Just und Z. Wang in den Tet. Lett. 26 (1985), Seite 2993, beschriebenen Verfahren über das Diol (31) und den Aldehyd (32) umgewandelt. Die Reaktion des ungesättigten Aldehyds (33) in üblicher Weise mit dem Ylid des Acetonketals von 3,4-Dihydroxyiodbutan, beschrieben durch P. DeClercy und R. Mijnheen, Bull. Soc. Chem. Belg. 87 (1978), Seite 495, ergibt das Diolefinketal (34). Hydrolyse und Oxidation mit Natriummetaperiodat, analog der für die Umwandlung der Verbindung (30) in Verbindung (32) beschriebenen Weise, ergibt das Derivat des Silylethers (24a), das nach der Entfernung der Silylgruppe in üblicher Weise, wie bei der Behandlung mit Fluorionen, den gewünschten zweifach-ungesättigten Aldehyd (24) ergibt, in dem das Kohlenstoffatom, das die Hydroxygruppe trägt, S-Konfiguration besitzt. Modifikation dieses Verfahrens oder chemische Modifikation des zweifach-ungesättigten Aldehyds kann andere benötigte optisch aktive Aldehyde ergeben.
Verbindungen der Strukturformel 1, in der x keine C(O)OH-Gruppe ist, können leicht aus der Carbonsäure durch Verfahren, die im allgemeinen dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel werden Verbindungen der Formel 1, in der X eine -C(O)NH&sub2;-Gruppe ist, aus der entsprechenden Verbindung, in der x eine -CO&sub2;H-Gruppe darstellt, durch die Reaktion mit etwa einem Moläquivalent Carbonyldiimidazol in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, über einen Zeitraum von einer Stunde bis sieben Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, hergestellt. Dann wird das Produkt mit einem hohen Überschuß von Ammoniumhydroxid 24 bis 64 Stunden, vorzugsweise etwa 48 Stunden, umgesetzt. Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel 1, in der X eine -CONH&sub2;-Gruppe ist, kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren erfolgen.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel 1, in der X eine -CONH&sub2;-Gruppe ist, hergestellt werden, indem zuerst die Säure in ein aktiviertes Derivat umgewandelt wird, zum Beispiel durch die Reaktion der Carbonsäure mit einem Acylhalogenid, einem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid, einem Alkylester, einem substituierten oder unsubstituierten Phenylester, einem Thioalkylester, einem Thiophenylester, einem Acylimidazol und ähnlichen Substanzen. Das aktivierte Derivat wird dann mit Ammoniak oder wäßrigem Ammoniak, mit einem oder ohne ein geeignetes, mit Wasser mischbares oder nicht-mischbares, organisches Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Dichlormethan und ähnliche Substanzen, umgesetzt, wobei das Amid hergestellt wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -30ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches 1 Stunde bis 96 Stunden durchgeführt.
In einer anderen Ausführungsform kann das Amid durch Erhitzen der entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der X eine -CO&sub2;H-Gruppe ist, zusammen mit Ammoniak hergestellt werden oder durch Erhitzen des Ammoniumsalzes einer Carbonsäure der Formel 1. Die Reaktion wird entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Toluol, bei einer Temperatur von 100ºC bis 300ºC eine Stunde bis 12 Stunden durchgeführt.
In einer anderen Ausführungsform kann das Amid durch Hydrolyse eines Nitrilderivats (Formel 1, in der X eine -CN-Gruppe ist) unter Verwendung anorganischer oder organischer Säuren oder Basen, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Tetrabutylammoniumhydroxid oder ähnlichen Substanzen, erhalten werden. Die Reaktion wird in Wasser durchgeführt, das gegebenenfalls 1% bis 95% eines zusätzlichen Lösungsmittels, wie Methanol, Essigsäure oder Diglym, enthält, bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels 1 Stunde bis 96 Stunden durchgeführt. Solche Verfahren sind dem Fachmann gut bekannt und sind zum Beispiel beschrieben in Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Publ., New York, (1953) Seiten 565-590, und im Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1, Wiley- Intersience, New York, Seiten 203-230 (1971).
Verbindungen der Formel 1, in der X eine 1H-Tetrazol- 5-yl-Gruppe ist, können aus dem entsprechenden Amid (Formel 1, in der X eine CONH&sub2;-Gruppe ist) über ein intermediäres Nitrilderivat (Formel 1, in der X eine CN-Gruppe ist) hergestellt werden. Zu einer Lösung einer entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der X eine CONH&sub2;-Gruppe ist, in einem basischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, wird etwa ein Mol oder ein Äquivalent eines organischen Sulphonylhalogenids, vorzugsweise p-Toluolsulphonylchlorid, zugegeben. Das Gemisch wird 12 bis 48 Stunden, vorzugsweise etwa 24 Stunden, umgesetzt und die Lösung dann in Wasser gegossen. Das Nitril wird mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylether, aus der wäßrigen Phase extrahiert und der Extrakt wird durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren gereinigt.
Das isolierte Nitril wird dann mit einem Überschuß, vorzugsweise 3 Mol, eines alkalischen Metallazids, vorzugsweise Natriumazid, und einem Überschuß, vorzugsweise 3 Mol, eines Ammoniumhalogenids, vorzugsweise Ammoniumchlorid, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 80ºC bis 120ºC, vorzugsweise 100ºC, 16 bis 48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid, umgesetzt. In dieser Reaktion können auch andere Quellen für das Azidion, wie Aluminiumazid und das Azid von Tri-n-butylzinn, verwendet werden. Das Produkt wird dann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gereinigt.
In einer anderen Ausführungsform, können die Verbindungen der Formel 1, in der x eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe ist, wie in dem Deutschen Patent 521870 beschrieben, durch die Reaktion zwischen einem Derivat des Iminoethers der Formel 1, in der X einen C(NH)O(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellt, und Hydrazonsäure hergestellt werden. Das Derivat des Iminoethers wird durch die Behandlung eines Nitrilderivats (Formel 1, in der X eine CN-Gruppe ist) mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkanol und einer starken Säure, wie Salzsäure oder p-Toluolsulphonsäure, erhalten. Die Reaktion zwischen dem Iminoether und der Hydrazonsäure wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Chloroform oder Dimethylformamid, bei 0ºC bis 120ºC eine Stunde bis 72 Stunden durchgeführt. Derivate von Tetrazol können auch durch die Reaktion zwischen einem Amidinderivat einer ungesättigten Fettsäure, das zum Beispiel, wie in Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Publ., New York, Seite 635 (1953) beschrieben, aus dem Nitrilderivat hergestellt wurde, und salpetriger Säure hergestellt werden, wie in Annalen 263 (1981), Seite 96 und 208 (1987), Seite 91, beschrieben. Die Reaktion wird in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Dioxan, bei 0ºC bis 100ºC für 1 Stunde bis 24 Stunden durchgeführt.
Die Ester von Verbindungen der Formel 1, in der X ein C(O)OR'-Rest ist, wobei R' einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylrest darstellt, können in üblicher Weise durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäure der Formel 1 (in der X eine CO&sub2;H-Gruppe ist) mit dem entsprechenden niedrigen Alkohol durch die Behandlung mit einer Salzsäurelösung hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Ester aus den Carbonsäuren über das Säurechloridderivat hergestellt. Die Säure wird mit einem Thionyl-, Phosphoryl- oder einem Phosphorpentahalogenid, vorzugsweise Thionylchlorid, umgesetzt, das in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, gelöst ist, das eine Spur eines tertiären organischen Amids, vorzugsweise Dimethylformamid, enthält. Das Gemisch läßt man 8 bis 32 Stunden reagieren, vorzugsweise etwa 16 Stunden, bei 0ºC bis 25ºC, dann wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, das Säurechlorid, wird in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und der entsprechende niedrige Alkohol tropfenweise zugegeben.
Acylhydroxylaminderivate, d.h. Verbindungen der Formel 1, in der X eine CONHOH-Gruppe ist, werden auf zwei Arten hergestellt. Entweder wird zuerst die Säure, wie vorstehend angegeben, in das Säurechlorid oder in einen niedrigen Alkylester, vorzugsweise den Methylester, umgewandelt. Das Säurechlorid oder der niedrige Alkylester werden dann mit einem Überschuß von Hydroxylamin in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise wäßrigem Methanol, umgesetzt, bei einem pH-Wert zwischen 7 und 10, vorzugsweise etwa pH 9, für 1/4 Stunde bis 6 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde. Das Acylhydroxylamin- Produkt wird dann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren isoliert.
Acylhydroxylamine können auch durch die Reaktion zwischen Hydroxylamin und einem aktivierten Derivat einer ungesättigten Fettsäure hergestellt werden, zum Beispiel mit einem Acylhalogenid, einem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid, einem Alkylester, einem substituierten oder unsubstituierten Phenylester, einem Thioalkylester, einem Thiophenylester, einem Acylimidazol und ähnlichen Substanzen. Die Reaktion wird in einem wäßrigen-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Acetonitril oder Aceton, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für 1 Stunde bis 48 Stunden durchgeführt. Acylhydroxylamine können in einer anderen Ausführungsform durch säurekatalysierte Umlagerung eines primären Nitroderivats (Formel 1, in der X NO&sub2; ist) hergestellt werden, wie in Chemical Reviews 32 (1943), Seite 395, beschrieben. Die Reaktion wird in einem wäßrigenorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und Dioxan, bei 0ºC bis 100ºC für 1 Stunde bis 24 Stunden in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, durchgeführt. Acylhydroxylamin-Derivate ungesättigter Fettsäuren können auch durch die Oxidation des Oxim- Derivats der Formel 1, in der X eine CHNOH-Gruppe ist, hergestellt werden, unter Verwendung von, zum Beispiel, Wasserstoffperoxid, wie in Chemical Reviews 33 (1943), Seite 225, beschrieben. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Dichlormethan oder ähnlichen Substanzen, bei 0ºC bis 35ºC für 1 Stunde bis 6 Stunden durchgeführt.
Eine Isolierung und Reinigung der hierin beschriebenen Verbindungen und Zwischenprodukte kann gegebenenfalls durch jedes geeignete Trennungs- oder Reinigungsverfahren ausgeführt werden, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren. Spezifische Darstellungen oder geeignete Trenn- und Isolierverfahren können den nachstehenden Beispielen entnommen werden. Natürlich könnten auch andere äquivalente Trenn- und Isolierverfahren verwendet werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen dieser Erfindung, in denen X eine CO&sub2;H-, eine 1H-Tetrazol- 5-yl- oder eine C(O)NHOH-Gruppe ist, werden durch die Behandlung der Carbonsäure, des Acylhydroxylamins oder der Tetrazolverbindung der Formel 1 mit mindestens einem Moläquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Base hergestellt. Repräsentative pharmazeutisch verträgliche Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Metallalkoxide wie Natriummethoxid, Trimethylamin, Lysin, Coffein und ähnliche Substanzen. Die Reaktion wird allein in Wasser oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder einer ähnlichen Substanz, bei etwa 0ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol oder Dioxan ein. Molverhältnisse von Verbindungen der Formel 1 zu verwendeter Base werden so gewählt, daß sie das gewünschte Verhältnis für jedes einzelne Salz bereitstellen.
Salze, die von anorganischen Basen abstammen, schließen Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen(II)-, Zink-, Kupfer-, Mangan(II)-, Aluminium-, Eisen(III)-, Mangan(III)- und ähnliche Salze ein. Salze, die von pharmazeutisch verträglichen, organischen, nicht-toxischen Basen abstammen, schließen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine ein sowie Salze substituierter Amine, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclische Amine und basische Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze und ähnliche Substanzen. Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
Die Salzprodukte können ebenfalls in üblicher Weise isoliert werden. Zum Beispiel können die Reaktionsgemische bis zur Trockene eingedampft werden; die Salze können durch übliche Verfahren weiter gereinigt werden. Salze von Verbindungen der Formel 1 können ausgetauscht werden, indem man den Vorteil der unterschiedlichen Löslichkeit der Salze nutzt oder durch Behandlung mit dem entsprechend geladenen Ionenaustauscherharz.
Die Menge eines erfindungsgemäßen Derivats der fluorierten Arachidonsäure, die dazu notwendig ist, die Biosynthese von Leukotrienen prophylaktisch zu kontrollieren oder bestehende allergische oder entzündliche Zustände zu behandeln, kann sehr variieren, je nach der einzelnen verwendeten Dosierungseinheit, der Behandlungsdauer, Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und je nach Art und Umfang der behandelten Störung. Die Gesamtmenge des zu verabreichenden Wirkstoffs liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 mg/kg bis 150 mg/kg und vorzugsweise im Bereich von 3 mg/kg bis 25 mg/kg. Beispielsweise benötigt ein durchschnittlich 70 kg schwerer Patient etwa 70 mg bis etwa 10 g des Wirkstoffs pro Tag. Eine Dosiseinheit kann 25 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten und kann einmal oder mehrmals pro Tag eingenommen werden. Die wirksame Verbindung der Formel 1 kann mit einem pharmazeutischen Träger unter Verwendung üblicher Dosierungsformen entweder oral, parenteral oder örtlich verabreicht werden.
Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale Verabreichung. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in feste oder flüssige Präparate formuliert werden, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Dragees, Schmelzen, Puder, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die festen Dosierungsformen können eine normale Hart- oder Weichgealtinekapsel sein, die zum Beispiel oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke, enthalten. In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettenbasen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, tablettiert werden, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und Guargummi, die das Aufbrechen und Auflösen der Tablette nach der Verabreichung unterstützen, Gleitmitteln, wie Talcum, Stearinsäure, Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, die das Fließen der Tablettengranulierungen verbessern und die Adhäsion des Tablettenmaterials auf den Oberflächen der Tablettenstempel und -Locher verhindern; mit Farbstoffen, Färbemitteln und Geschmacksstoffen, die die ästhetische Qualitäten der Tabletten erhöhen und sie für den Patienten akzeptabler machen. Geeignete Expicienten für die Verwendung in oralen flüssigen Dosierungsformen schließen Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohole, ein, zum Beispiel Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen, oberflächenaktiven Mittels, eines Suspensionsmittels oder eines Emulgiermittels.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden und zwar subkutan, intravenös, intramuskulär oder interperitoneal, als injizierbare Dosen der Verbindungen in einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch aus Flüssigkeiten sein kann, wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, ein Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Glycerinketale, wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ether, wie Poly(ethylenglykol)-400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder -glycerid oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid, mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen, oberflächenaktiven Mittels, wie einer Seife oder eines Detergens, eines Suspensionsmittels, wie Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, Emulgiermittel oder andere pharmazeutische Hilfsmittel. Beispiele für Öle, die bei den parenteralen Formulierungen dieser Erfindung verwendet werden können, sind Erdöl, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Petrolatum und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren schließen Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure ein. Geeignete Fettsäureester sind zum Beispiel Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen schließen Fettalkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminsalze ein und geeignete Detergentien schließen kationische Detergentien ein, wie Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate, anionische Detergentien, zum Beispiel Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate sowie Sulfosuccinate, nicht-ionische Detergentien, zum Beispiel Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolypropylen-Copolymere und amphotere Detergentien, zum Beispiel Alkyl-beta-aminopropionate und quartäre 2-Alkylimidazolinammoniumsalze sowie Gemische davon. Die erfindungsgemäßen parenteralen Zusammensetzungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% des Wirkstoffs in Lösung. Konservierungsmittel und Puffer können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden. Um Reizungen an der Injektionsstelle auf ein Minimum herabzusetzen oder zu eliminieren, können solche Verbindungen nicht-ionische, oberflächenaktive Mittel enthalten, die eine hydrophile-lipophile-Balance (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 aufweisen. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in solchen Formulierungen liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Das oberflächenaktive Mittel kann eine einzelne Komponente sein, die das vorstehende HLB aufweist oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren Komponenten, die das gewünschte HLB aufweisen. Beispiel für oberflächenaktive Mittel, die bei parenteralen Formulierungen verwendet werden, ist die Klasse der Polyethylensorbitanfettsäureester, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet werden. Aerosol- oder Sprayzusammensetzungen, die die Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können auf die Haut oder die Schleimhäute appliziert werden. Solche Zusammensetzungen können einen mikromisierten Feststoff oder eine Lösung einer Verbindung der Formel 1 und auch Lösungsmittel, Puffer, oberflächenaktive Mittel, Duftstoffe, antimikrobielle Mittel, Antioxidationsmittel und Treibmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen können mit Hilfe eines Treibmittels unter Druck, durch eine komprimierbare Plastiksprayflasche, einem Zerstäuber, oder einem Zerstäuber ohne die Verwendung eines gasförmigen Treibmittels appliziert werden. Eine bevorzugte Aerosol- oder Sprayzusammensetzung ist ein Nasenspray.
Der Wirkstoff kann auch durch ein langzeitwirkendes System verabreicht werden, wodurch die Verbindung der Formel 1 allmählich, in einer kontrollierten, gleichmäßigen Rate, in Form eines inerten oder biologisch erodierbaren Trägers durch Diffusion, Osmose oder Abbau des Trägers während der Behandlungsdauer freigesetzt wird. Kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels durch Freisetzungssysteme kann in Form eines Lappens oder einer Binde erfolgen, auf die Haut oder auf bukkale, sublinguale oder intranasale Membranen appliziert oder okular in den Blindsack ("cul-de-sac") des Auges plaziert; oder in Form einer sich allmählich auflösenden Tablette oder Kapsel oder eines oral verabreichten gastrointestinalen Reservoirs. Die Verabreichung durch derartige langzeitwirkende Freisetzungssysteme erlaubt, daß die Körpergewebe konstant, über einen längeren Zeitraum einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel 1 ausgesetzt sind. Die Dosierungseinheit, der durch ein langzeitwirkendes System verabreichten Verbindung, wird ungefähr die Menge einer wirksamen Tagesdosis multipliziert mit der maximalen Anzahl der Tage, während denen der Träger auf oder in dem Körper des Patienten verbleiben soll, enthalten. Der langzeitwirkende Träger kann in Form einer festen oder porösen Matrix oder eines Reservoirs vorliegen und kann aus einem oder mehreren natürlichen oder synthetischen Polymeren gebildet werden, einschließlich modifizierter oder nicht-modifizierter Cellulose, Stärke, Gelatine, Collagen, Gummi, Polyolefine, Polyamide, Polyacrylate, Polyalkohole, Polyether, Polyester, Polyurethane, Polysulfone, Polysiloxane und Polyimide sowie Gemische und Copolymere dieser Polymere. Die Verbindungen der Formel 1 können dein langzeitwirkenden Träger in reiner Form beigemischt sein oder in jedem geeigneten, flüssigen oder festen Träger gelöst sein, einschließlich des Polymers, aus dem der langzeitwirkende Träger gebildet wird.

Referenzbeispiel

Herstellung von (E)-1-Chlor-3-fluor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-buten

Die Titelverbindung wurde wie folgt aus Fluormaleinsäure hergestellt.

1A. Herstellung von Fluormaleinsäuredimethylester

Fluormaleinsäure (37,14 g; 0,277 Mol) wurde bei 0ºC in Ether mit eineni Überschuß von 0,5 M etherischer Diazomethanlösung verestert bis eine stabile gelbe Färbung erreicht war. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde reiner Diester als Öl erhalten (44,71g, 99,5%). NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz): 3,78 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,06 (d, JHF=15,5 Hz, 1).

1B. Herstellung von (E)-1,4-Dihydroxy-2-fluor-2-buten

Einer auf -10ºC abgekühlten Lösung des in 1A hergestellten Diesters (20g, 0,123 Mol) in trockenem Tetrahydroruran (250 ml) wurden unter Argon 1,2M Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in Hexan (568 ml) zugetropft, während die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde wieder auf 0ºC abgekühlt und Methanol (25 ml) wurde zum Abbau des DIBAL-Überschusses tropfenweise zugegeben. Dann wurden die Aluminiumsalze durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung ausgefällt bis ein filtrierbares Produkt erhalten wurde. Der weiß-graue Feststoff wurde filtriert und der Kuchen wurde mit 10% Methanol enthaltendem Ethylacetat gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft. Das erhaltene Öl wurde mit reinem Ethylacetat als Eluent auf Silikagel chromatographiert. Das Diol wurde als Öl erhalten (5,4g, 41%). NMR (H¹, CD&sub3;OD, 360 MHz): 4,13 (dd, JHH=8 Hz, JHF=1,5 Hz, 2), 4,23 (d, JHF=21 Hz, 2), 5,43 (dt, JHF=20 Hz, JHH=8 Hz, 1).

1C. Herstellung von (E)-1-chlor-3-fluor-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-buten

Zu einer Lösung von N-Chlorsuccinimid (2,76 g, 18 mMol) in Methylenchlorid (80 ml) wurde 0ºC kaltes Dimethylsulfid (1,32 ml, 18 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Nach Abkühlen auf -25ºC wurde das Diol aus 1B (1,74 g, 16,4 mMol) in Methylenchlorid (40 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde aufeinanderfolgend 30 Minuten bei 25ºC, 3 Stunden bei 0ºC und schließlich 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dihydropyran (3 ml, 32,8 mMol) und Pyridiniumparatoluolsulfonat (430 mg, 1,6 mMol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Flashchromatographie auf Silikagel und Elution mit einem 9:1-Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das Titelchlorid in Form eines Öls (2,69 g, 79%). Charakteristische Peaks im NMR (H¹, CDCl&sub3;, 60 MHz): 4,15 (dd, JHH=8 Hz, JHF=1 Hz, 2), 4,23 (d, JHF=20 Hz, 2), 4,68 (breites s, 1), 5,55 (dt, JHH=8 Hz, JHF=20 Hz, 1).

Beispiel

Herstellung von 6-Fluor-5,8,14-eicosatriensäure

Die Titelverbindung wurde aus (E)-1-Chlor-3-fluor-4-(2- tetrahydropyranyloxy)-2-buten hergestellt.

2A. Herstellung von (E)-6-Fluor-7-(2-tetrahydropyranyloxy)- 5-heptenal

Zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung von N-Allyl- N,N',N"-pentamethylphosphoramid (2,50 g, 11,99 mMole) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 1,55 M n-Butyllithium in Hexan (7,74 ml, 11,93 mMole) zugetropft. Das Gemisch wurde unter Argon bei -78ºC eine Stunde gerührt. Zu der so erhaltenen rotorangen Lösung wurde das Chlorid, das im Referenzbeispiel in Tetrahydrofuran (15 ml) hergestellt wurde, bei -78ºC zugetropft. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -78ºC gerührt, dann innerhalb von 2 Stunden auf 0ºC erwärmt und eine Stunde bei 0ºC gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das so erhaltene Öl wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentrierung unter vermindertem Druck ergab ein Öl. Dieses Öl wurde in Ether (60 ml) gelöst und bei Raumtemperatur zusammen mit einer 2N wäßrigen Salzsäurelösung (60 ml) 2 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck filtriert und konzentriert, wobei ein Öl (2,10 g) erhalten wurde. Das NMR des Rohgemisches zeigt, daß das THP größtenteils abgetrennt wurde. Zu einer Lösung des Rohöls in Methylenchlorid (100 ml) wurde Dihydropyran (2,1 ml) und Pyridiniumparatoluolsulfonat (0,236 g) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentrierung unter vermindertem Druck ergab ein Öl (3 g). Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 25:75-Gemisch aus Ethylenacetat und Hexan ergab den Aldehyd (1,74 g, 64%) in Form eines Öls. Charakteristische Peaks im NMR (¹H, CDCl&sub3;, 360 MHz): 4,18 (AB-Teil eines ABX-Systems, JHAHB=13 Hz, JHAF=20,5 Hz, JHBF=24,6 Hz, 2), 4,68 (t, JHH=3,4 Hz, 1), 5,25 (dt, JHH=8,2 Hz, JHF=20,4 Hz, 1), 9,77 (t, JHH= 1,5 Hz, 1).

2B. Herstellung von (E)-6-Fluor-7,12-tetrahydropyranyloxy)- 5-heptanol

Der in 2A hergestellte Aldehyd (1,34 g, 7,56 mMole) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Natriumborhydrid (0,143 g, 3,78 mMole) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Aceton wurde zugegeben, um mit dem Überschuß von Natriumborhydrid zu reagieren. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei der reine Alkohol in Form eines Öls (1,66 g) erhalten wurde, das ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.

2C. Herstellung von (E)-1-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-6-fluor-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-hepten

Zu einer Lösung des in 2B hergestellten Alkohols (1,66 g, 7,15 mMole) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) wurde Triethylamin (1,7 ml, 11,34 mMole), t-Butyldiphenylchlorsilan (1,7 ml, 8,31 mMole) und Dimethylaminopyridin (40 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentrierung unter vermindertem Druck ergab ein Öl. Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 10:90-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan ergab den Silylether in Form eines Öls (2,87 g).

2D. Herstellung von (E)-1-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-6-fluor- 5-hepten-7-ol

Das in 2C hergestellte Tetrahydropyranylderivat (2,26 g, 4,8 mMole) wurde in Methanol gelöst. Tetrabutyl-1,3-diisothiocyanatodistannoxan (30 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 2:8-Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab den Alkohol in Form eines Öls (1,65 g, 92%).

2E. Herstellung von (E)-7-Brom-1-(t-butyldiphenylsilyloxy)-6- fluor-5-hepten

Der in 2D hergestellte Alkohol (1,1 g, 2,85 mMole) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und 1-Brom-N,N ,2-trimethylpropenylamin (0,51 g, 2,85 mMole) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 15 Minuten gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 95:5-Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Bromid in Form eines Öls (1,24 g, 98%). Charakteristische Peaks im NMR (¹H, CDCl&sub3;, 60 MHz): 1.05 (s, 9), 3,65 (m, 2), 3,91 (d, JHF=22 Hz, 2), 5,23 (dt, JHF=19 Hz, JHH=7,5 Hz, 1), 7,26 bis 7,78 (m, 10).

2F. Herstellung von (E)-1-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-7-(1,3- dithia-2-cyclohexyl)-6-fluor-5-hepten

Zu einer auf -30ºC gekühlten Lösung von Dithialan (0,365 g, 3,04 mMole) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde eine 1,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2 ml, 3 mMole) zugetropft und das Gemisch wurde 30 Minuten bei -30ºC gerührt. Dann wurde das Gemisch auf -40ºC gekühlt und das in 2E hergestellte Bromid (1,24 g, 2,76 mMole) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -40ºC und 2 Stunden bei 0ºC gerührt; dann wurde die Reaktion mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid gequencht und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 95:5-Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das gewünschte Dithialan in Form eines Öls (0,524 g, 40%). Charakteristische Peaks im NMR (¹H, CDCl&sub3;, 60 MHz) : 1,03 (s, 9), 3,61 (m, 2), 4,23 (t, JHH=7,5 Hz, 1), 5,3 (dt, JHF= 21 Hz, JHH=7,5 Hz, 1), 7,16 bis 7,83 (m, 10).

2G. Herstellung von (E)-8-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-3-fluor- 3-octenol

Zu einer Lösung des in 2F hergestellten Dithialans (0,424 g, 0,86 mMole) in wasserfreiem Methylenchlorid (4 ml) wurde bei Raumtemperatur Trimethyloxoniumtetrafluorborat (0,125 g, 0,86 mMole) zugegeben und das Gemisch eine Stunde gerührt. Dann wurde ein 9:1 Gemisch von Aceton und Wasser (2 ml), das Calciumcarbonat (0,172 g, 1,72 mMole) enthielt, zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und nach Verdünnung mit gesättigtem Salzwasser wurde das Gemisch dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das so erhaltenen Öl wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und Natriumborhydrid (19 mg, 0,50 mMole) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Der Überschuß von Natriumborhydrid wurde mit Aceton umgesetzt; das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 25:75-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan ergab den gewünschten Alkohol in Form eines Öls (0,168 g, 49%).

2H. Herstellung von (E)-1-Brom-8-t-butyldiphenylsilyloxy)-3- fluor-3-octen

Der in 2G hergestellte Alkohol (0,168 g, 0,42 mMole) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und 1-Brom-N,N ,2-trimethylpropenylamin (75 mg, 0,42 mMole) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 30 Minuten gerührt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 95:5-Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Bromid in Form eines Öls (0,112 g, 57%). Charakteristische Peaks im NMR (¹H, CDCl&sub3;, 60 MHz) : 1,05 (s, 9), 2,66 (dt, JHF=21 Hz, JHH=7 Hz, 2), 3,40 (t, JHH=7 Hz, 2), 3,61 (m, 2), 5,1 (dt, JHF=22 Hz, JHH=7,5 Hz,1), 7,16 bis 7,76 (m, 10).

2I. Herstellung von (E)-8-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-3-fluor- 3-octenyltriphenylphosphoniumbromid

Ein Gemisch aus dem in 2H hergestellten Bromid (0,112 g, 0,24 mMole) und Triphenylphosphin (0,083 g, 0,31 mMole) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) wurde 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 9:1-Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol ergab das erwartete Bromid in Form eines Schaums (0,097 g, 56%). Charakteristische Peaks im NMR (¹H, CDCl&sub3;, 90 MHz): 1,0 (s, 9), 3,6 (t, JHH=6 Hz), 3,76 bis 4,16 (m, 2), 4,96 (dt, JHF=21 Hz, JHH=7,5 Hz, 1), 7,23 bis 8,05 (m, 25).

2J. Herstellung von (E)-1-(t-Butyldiphenylsilylöxy)-5-fluor-5,8,14-eicosatrien

Zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung von Diisopropylamin (0,02 ml, 0,14 mMole) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde eine 1,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,09 ml, 0,13 mMole) zugetropft. Das Gemisch wurde auf -10ºC erwärmt und dann wieder auf -78ºC gekühlt. Das in 2I hergestellte Phosphoniumbromid (0,093 g, 0,12 mMole) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zugetropft und das Gemisch wurde 45 Minuten bei -78ºC gerührt. Hexamethylphosphoniumtriamid (0,25 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch auf -25ºC erwärmt. (Z)-3-Dodecenal (0,022 g, 0,12 mMole) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zugetropft und das Gemisch wurde 30 Minuten bei -25ºC und eine Stunde bei 0ºC gerührt. Gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde Zugegeben und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl. Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 99:1-Gemisch von Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Trien (58 mg, 81%). Charakteristische Peaks im NMR (¹H, CDCl&sub3;, 90 MHz): 2,95 (dd, JHF=22 Hz, JHH=6 Hz, 2), 3,66 (t, JHH=6 Hz, 2), 5 (dt, JHF=21 Hz, JHH=7,5 Hz, 1), 5,23 bis 5,66 (m, 4), 7,3 bis 7,85 (m, 10).

2K. Herstellung von 6-Fluor-5,8,14-eicosatrienol

Zu einer Lösung des Silylethers (58 ing, 0,1 mMole) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Tetra-n-butylammoniumfluoridtrihydrat (50 mg, 0,15 mMole) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Konzentrieren unter vermindertem Druck ergab ein Öl. Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 2:8-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan ergab den erwarteten Alkohol in Form eines Öls (21 mg, 68%).

2L Herstellung von 6-Fluor-5,8,14-eicosatriensäure

Zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung des in 2K hergestellten Alkohols (21 mg, 0,067 mMole) in Aceton (2 ml) wurden 2,67 M Jones-Reagenz zugetropft, bis die orange Farbe stabil war. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Der Überschuß des Jones-Reagenz wurde mit Isopropanol umgesetzt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck ohne Erhitzen abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde (20 mg). Flashchromatographie auf Silicagel und Elution mit einem 25:75-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan ergab die reine Titelsäure (14 mg, 64%). Charakteristische Peaks im NMR (¹H, CDCl&sub3;, 360 MHz) : 0,89 (t, JHH= 7 Hz, 3), 1,21 bis 1,45 (m, 10), 1,51 (Quintett, JHH= 7 Hz, 2), 1,98 bis 2,12 (m, 8), 2,37 (t, JHH= 7 Hz, 2), 2,96 (dd, JHF=23 Hz, JHH=6,8 Hz, 2), 4,98 (dt, JHH=21,2 Hz, JHH=7,9 Hz, 1), 5,3 bis 5,5 (m, 4).

Claims

1. Derivat der fluorierten Arachidonsäure der Formel:

in der R&sub1; ein Fluoratom und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist oder R&sub1; und R&sub2; jeweils Fluoratome bedeuten;

X ein C(O)OR'-Rest ist, in dem R' ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellt; oder

X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR''') ist, in der R" einen langkettigen Fettsäurerest und R''' ein Wasserstoffatom oder einen langkettigen Fettsäurerest bedeuten; oder

X eine -C(O)NH&sub2;- oder eine -C(O)NH(OH)-Gruppe ist; oder X eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe ist; und

R ein Rest einer der folgenden Strukturformeln ist

wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylrest ist und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellt und wobei eine gestrichelte Linie eine fakultative Doppel- oder Dreifachbindung anzeigt, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

2. Derivat der fluorierten Arachidonsäure nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils Fluoratome darstellen.

3. Derivat der fluorierten Arachidonsäure nach Anspruch 1 oder 2, wobei X eine CO&sub2;H-Gruppe ist.

4. Derivat der fluorierten Arachidonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR''') ist, in der R" einen langkettigen Fettsäurerest und R''' ein Wasserstoffatom oder einen langkettigen Fettsäurerest bedeuten.

5. Derivat der fluorierten Arachidonsäure nach Anspruch 1 oder 2, wobei R ein Rest der Strukturformel:

ist, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist und in der eine gestrichelte Linie eine fakultative Doppel- oder Dreifachbindung anzeigt.

6. Derivat der fluorierten Arachidonsäure nach Anspruch 5, wobei R&sub3; eine Ethylgruppe ist.

7. Derivat der fluorierten Arachidonsäure nach Anspruch 1 oder 2, wobei R ein Rest einer der Strukturformeln

ist, wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest bedeutet.

8. Derivat der fluorierten Arachidonsäure nach Anspruch 7, wobei R&sub3; eine Ethylgruppe ist.

9. Arzneimittel, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Derivats der fluorierten Arachidonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

10. Arzneimittel, das eine 5-Lipoxygenase-Hemmwirkung bei Säugern aufweist, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Derivats der fluorierten Arachidonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

11. Entzündungshemmendes und antiallergisches Arzneimittel, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Derivats der fluorierten Arachidonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

12. Arzneimittel zur Behandlung von Asthma, Anaphylaxie, Allergie, rheumatoider Arthritis und Psoriasis, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Derivats der fluorierten Arachidonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

13. Verwendung der Derivate der fluorierten Arachidonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.

14. Verwendung der Derivate der fluorierten Arachidonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer 5-Lipoxygenase-Hemmwirkung in Säugern.

15. Verwendung der Derivate der fluorierten Arachidonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von entzündungshemmenden und anti-allergischen Arzneimitteln.

16. Verwendung der Derivate der fluorierten Arachidonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Asthma, Anaphylaxie, Allergie, rheumatoider Arthritis und Psoriasis.

17. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der fluorierten Arachidonsäure der Formel 1:

nach Anspruch 1, in der R,/ R&sub1;, R&sub2; und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umfassend die Oxidation eines Alkohols der Formel 4,

in der R, R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei eine Verbindung hergestellt wird, in der x eine COOH-Gruppe ist, und Isolierung der Carbonsäure; und

a) um eine Verbindung herzustellen, in der X ein C(O)OR'-Rest ist, wobei R' einen geradkettigen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellt, oder in der X ein Rest der Formel -C(O)OCH&sub2;CH(OR")CH&sub2;(OR''') ist, wobei R" einen langkettigen Fettsäurerest und R''' ein Wasserstoffatom oder der einen langkettigen Fettsäurerest bedeuten, Veresterung/ entsprechenden Verbindung, in der X eine COOH-Gruppe ist;

b) um eine Verbindung herzustellen, in der X eine -C(O)NH&sub2;-Gruppe ist, Amidierung der entsprechenden Verbindung, in der X eine COOH-Gruppe ist;

c) um eine Verbindung herzustellen, in der X eine -C(O)NH(OH)-Gruppe ist, zunächst Herstellung eines Säurechlorids oder Methylesters der entsprechenden Verbindung, in der X eine COOH-Gruppe ist, und dann Behandlung des Säurechlorids oder Methylesters mit Hydroxylamin; oder

d) um eine Verbindung herzustellen, in der X eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe ist, zunächst Herstellung des entsprechenden Nitrilderivats aus dem geeigneten Amid, in dem X eine CONH-Gruppe ist, und dann Umsetzung des Nitrils mit einem Alkalimetallazid und einem Ammoniumhalogenid in Gegenwart einer Lewis-Säure;

und gegebenenfalls Umsetzung der Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Base zur Salzbildung.