CN117736221A - 瑞卢戈利中间体化合物及瑞卢戈利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体技术领域，公开了瑞卢戈利中间体化合物及瑞卢戈利的制备方法，先由化合物SM‑1与氯甲酸酯反应制得瑞卢戈利中间体化合物A；再由瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂反应制得瑞卢戈利中间体化合物B；接着由瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐反应制得瑞卢戈利中间体化合物C；最后瑞卢戈利中间体化合物C与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐反应得到瑞卢戈利。本发明采用与现有技术不同的中间体及方法制得瑞卢戈利，操作简单安全、环境友好、产品质量佳、后处理简单、总收率高、生产成本低，且适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是涉及瑞卢戈利中间体化合物及瑞卢戈利的制备方法。
背景技术
瑞卢戈利是一种口服非肽类***释放激素(GnRH)受体阻断剂，由日本武田制药和Myovant Sciences等公司共同开发，最早于2019年1月8日在日本PMDA获批用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解，商品名为2020年12月18日Myovant Sciences公司的瑞卢戈利片获美国FDA批准用于治疗晚期***癌成人患者，商品名为/>目前，武田制药已在国内完成瑞卢戈利片三期临床试验，临床试验的适应症为治疗晚期***癌。
目前，国内外公开的瑞卢戈利的合成制备方法主要有以下几条路线。
①J.Med.Chem.2011,54,4998-5012，公开报道了如下制备工艺路线。
②专利CN104703992B公开了如下制备工艺路线。
③专利CN110194776B公开了如下制备工艺路线。
④专利CN113563363B、CN113563304B、CN113429423B和CN113563303B公开了如下制备工艺路线。
对比以上几条瑞卢戈利的制备工艺路线，其中路线①存在最后一步收率低，杂质多，生产成本高的问题；路线②和路线③的最后一步容易产生缩脲副产物，且比例高，难以去除，最终影响产品质量；路线④需要先后对脲上的N进行氨基保护和脱保护，影响产品收率并最终导致生产成本较高。
发明内容
本发明是为了克服现有技术中瑞卢戈利的制备方法收率不高、产品质量不佳、设备要求高、不适合工业化生产的问题，提供了瑞卢戈利中间体化合物及瑞卢戈利的制备方法，采用与现有技术不同的中间体及方法制得瑞卢戈利，操作简单安全、环境友好、产品质量佳、后处理简单、总收率高、生产成本低，且适合于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种瑞卢戈利中间体化合物A，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种。
作为优选，由化合物SM-1与氯甲酸酯反应制得，化合物SM-1的结构式为：
氯甲酸酯的结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种。
第二方面，本发明提供了一种瑞卢戈利中间体化合物B，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种；X为氯、溴、碘中的一种。
作为优选，由上述的瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂反应制得。
作为优选，所述的卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种。
第三方面，本发明提供了一种瑞卢戈利中间体化合物C，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种。
作为优选，由上述的瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐反应制得。
第四方面，本发明提供了一种瑞卢戈利的制备方法，包括如下步骤：
(1)由化合物SM-1与氯甲酸酯反应制得上述的瑞卢戈利中间体化合物A；
(2)由所述的瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂反应制得上述的瑞卢戈利中间体化合物B；
(3)由所述的瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐反应制得上述的瑞卢戈利中间体化合物C；
(4)由所述的瑞卢戈利中间体化合物C与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐反应，得到瑞卢戈利。
本发明制备瑞卢戈利时，采用的工艺路线为：
(1)
(2)
(3)
(4)
本发明以化合物SM-1为起始原料，依次制得与现有技术不同的瑞卢戈利中间体化合物A、瑞卢戈利中间体化合物B、及瑞卢戈利中间体化合物C；然后在通过瑞卢戈利中间体化合物C制得瑞卢戈利，采用本发明中的方法制备瑞卢戈利，操作简单安全、环境友好、产品质量佳、后处理简单、总收率高、生产成本低，且适合于工业化生产。
作为优选，步骤(1)中反应时，化合物SM-1与氯甲酸酯的摩尔比为1:1～3，反应的温度为-20℃～30℃，反应时间为0.05h～10h；反应在缚酸剂存在下进行，缚酸剂为吡啶或三乙胺，化合物SM-1与缚酸剂的摩尔比为1:1～3；反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与所述的化合物SM-1的体积质量比为1mL/g～100mL/g；
和/或，步骤(2)中反应时，瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂的摩尔比为1:1～5，反应的温度为-10℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种；反应在引发剂作用下进行，引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)，瑞卢戈利中间体化合物A与引发剂的摩尔比为1:0.01～1，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物A的体积质量比为1mL/g～100mL/g；
和/或，步骤(3)反应时，瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1～10，反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，反应在缚酸剂存在下进行，缚酸剂为三乙胺或吡啶；瑞卢戈利中间体化合物B与缚酸剂的摩尔比为1:1～10，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物B的体积质量比值范围为1mL/g～100mL/g；
和/或，步骤(4)反应时，瑞卢戈利中间体化合物C与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1～10，反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物C的体积质量比值范围为1mL/g～100mL/g。
作为优选，步骤(1)中反应时，化合物SM-1与氯甲酸酯的摩尔比为1:1.5～2，反应的温度为-10℃～0℃，反应时间为1.5h～3h，化合物SM-1与缚酸剂的摩尔比为1:1.5～2，反应时的溶剂为氯甲烷、乙酸乙酯、DMF中的一种，溶剂与化合物SM-1的体积质量比为10～30mL/g；
和/或，步骤(2)中反应时，瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂的摩尔比为1:1.05～1.2，反应的温度为0℃～30℃，反应的时间为2h～4h，瑞卢戈利中间体化合物A与引发剂的摩尔比为1:0.05～0.15，反应时的溶剂为腈类溶剂、乙酸乙酯、氯甲烷中的一种，溶剂与瑞卢戈利中间体化合物A的体积质量比为10～30mL/g；
和/或，步骤(3)反应时，瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2～3，反应的温度为20℃～40℃，反应的时间为2h～4h，瑞卢戈利中间体化合物B与缚酸剂的摩尔比为1:1.2～3，反应时的溶剂为乙酸乙酯、DMF、腈类溶剂中的一种，溶剂与瑞卢戈利中间体化合物B的体积质量比为10～30mL/g；
和/或，步骤(4)反应时，瑞卢戈利中间体化合物C与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5～2，反应的温度为10℃～40℃，反应的时间为3h～5h，反应时的溶剂为DMF、乙酸乙酯、氯甲烷、腈类溶剂中的一种，溶剂与瑞卢戈利中间体化合物C的体积质量比为10～30mL/g。
因此，本发明具有如下有益效果：采用与现有技术不同的中间体及方法制得瑞卢戈利，操作简单安全、环境友好、产品质量佳、后处理简单、总收率高、生产成本低，且适合于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1中制得的瑞卢戈利中间体化合物A1的HPLC谱图。
图2是实施例2中制得的瑞卢戈利中间体化合物B1的HPLC谱图。
图3是实施例3中制得的瑞卢戈利中间体化合物C1的HPLC谱图。
图4是实施例4中制得的瑞卢戈利的HPLC谱图。
图5是实施例4中制得的瑞卢戈利的HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步的描述。
在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
总实施例：
一种瑞卢戈利的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
(1)由化合物SM-1与氯甲酸酯反应制得瑞卢戈利中间体化合物A；
化合物SM-1的结构式为：
氯甲酸酯的结构式为：
瑞卢戈利中间体化合物A的结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种；
反应时，化合物SM-1与氯甲酸酯的摩尔比为1:1～3，反应的温度为-20℃～30℃，反应时间为0.05h～10h；反应在缚酸剂存在下进行，缚酸剂为吡啶或三乙胺，化合物SM-1与缚酸剂的摩尔比为1:1～3；反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与所述的化合物SM-1的体积质量比为1mL/g～100mL/g；
(2)由瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂反应制得瑞卢戈利中间体化合物B，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种；X为氯、溴、碘中的一种；
反应时，瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂的摩尔比为1:1～5，反应的温度为-10℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种；反应在引发剂作用下进行，引发剂为偶氮二异丁腈，瑞卢戈利中间体化合物A与引发剂的摩尔比为1:0.01～1，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物A的体积质量比为1mL/g～100mL/g；
(3)由瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐反应制得瑞卢戈利中间体化合物C，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种；
反应时，瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1～10，反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，反应在缚酸剂存在下进行，缚酸剂为三乙胺或吡啶；瑞卢戈利中间体化合物B与缚酸剂的摩尔比为1:1～10，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物B的体积质量比值范围为1mL/g～100mL/g；
(4)由瑞卢戈利中间体化合物C与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐反应，得到瑞卢戈利；反应时，瑞卢戈利中间体化合物C与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1～10，反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物C的体积质量比值范围为1mL/g～100mL/g。
实施例1(瑞卢戈利中间体化合物A1的制备)：
将化合物SM-1(10.16g，20mmol)溶解在二氯甲烷(120mL)中，加入吡啶(3.16g，40mmol)，降温至-10℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯(5.12g，30mmol)，滴加毕继续搅拌反应2h，HPLC检测至化合物SM-1转化完全。反应液用饱和盐水洗涤三次(100mL*3)，有机相干燥除水，浓缩得到产品瑞卢戈利中间体化合物A1(12.36g，19.26mmol)，HPLC图谱如图1中所示，纯度98.50％，收率96.3％。
实施例2(瑞卢戈利中间体化合物B1的制备)：
将瑞卢戈利中间体化合物A1(6.42g，10mmol)溶于乙酸乙酯(80mL)中，溶解后降温至0℃，反应液用氮气保护，再将偶氮二异丁腈(AIBN，0.17g，1mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS，1.96g，11mmol)加入反应液体系，继续氮气保护搅拌反应3.5h，HPLC检测至瑞卢戈利中间体化合物A1转化完全。反应液用饱和盐水洗涤三次(80mL*3)，有机相干燥除水，浓缩得到瑞卢戈利中间体化合物B1(6.46g，8.96mmol)，HPLC图谱如图2中所示，纯度98.46％，收率89.6％。
实施例3(瑞卢戈利中间体化合物C1的制备)：
将瑞卢戈利中间体化合物B1(3.60g，5mmol)溶于乙酸乙酯(60mL)中，再将提前准备好的盐酸二甲胺(0.61g，7.5mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)混合溶液滴加入其中，整个过程温度控制在20±3℃范围内，后保温反应3.5h，HPLC检测至瑞卢戈利中间体化合物B1转化完全。反应液用饱和盐水洗涤三次(60mL*3)，有机相干燥除水，浓缩得到瑞卢戈利中间体化合物C1(3.15g，4.6mmol)，HPLC图谱如图3中所示，纯度98.14％，收率92.0％。
实施例4(使用瑞卢戈利中间体化合物C1制备瑞卢戈利)：
将瑞卢戈利中间体化合物C1(3.42g，5mmol)溶于乙酸乙酯(60mL)中，25℃条件下加入甲氧基胺盐酸盐(0.63g，7.5mmol)，搅拌反应4h，HPLC检测至瑞卢戈利中间体化合物C1转化完全。浓缩反应液，加入水搅拌析出固体，过滤，滤饼用乙醇/水洗涤，得到产品瑞卢戈利(2.92g，4.68mmol)，HPLC图谱和HNMR谱图分别如图4和图5中所示，纯度98.18％，收率93.6％。
实施例5(瑞卢戈利中间体化合物A2的制备)：
将化合物SM-1(10.19g，20mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中，加入吡啶(3.18g，40mmol)，降温至-5℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯(6.25g，40mmol)，滴加毕继续搅拌反应1.5h，HPLC检测至化合物SM-1转化完全。反应液用饱和盐水洗涤三次(150mL*3)，有机相干燥除水，浓缩得到产品瑞卢戈利中间体化合物A2(11.86g，18.90mmol)，纯度98.86％，收率94.5％。
实施例6(瑞卢戈利中间体化合物B2的制备)：
将瑞卢戈利中间体化合物A2(6.29g，10mmol)溶于乙酸乙酯(130mL)中，溶解后温度控制在15℃左右，反应液用氮气保护，再将偶氮二异丁腈(AIBN，0.24g，1.5mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS，2.13g，12mmol)加入反应液体系，继续氮气保护搅拌反应2h，HPLC检测至瑞卢戈利中间体化合物A2转化完全。反应液用饱和盐水洗涤三次(100mL*3)，有机相干燥除水，浓缩得到瑞卢戈利中间体化合物B2(5.92g，8.38mmol)，纯度94.84％，收率83.6％。
实施例7(瑞卢戈利中间体化合物C2的制备)：
将瑞卢戈利中间体化合物B2(3.54g，5mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，再将提前准备好的盐酸二甲胺(1.01g，12.5mmol)和三乙胺(1.26g，12.5mmol)混合溶液滴加入其中，整个过程温度控制在35±3℃范围内，后保温反应2.5h，HPLC检测至瑞卢戈利中间体化合物B2转化完全。反应液用饱和盐水洗涤三次(30mL*3)，有机相干燥除水，浓缩得到瑞卢戈利中间体化合物C2(3.04g，4.6mmol)，纯度98.73％，收率90.6％。
实施例8(使用瑞卢戈利中间体化合物C2制备瑞卢戈利)：
将瑞卢戈利中间体化合物C2(3.36g，5mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，10℃条件下加入甲氧基胺盐酸盐(0.84g，10mmol)，搅拌反应5h，HPLC检测至瑞卢戈利中间体化合物C2转化完全。浓缩反应液，加入水搅拌析出固体，过滤，滤饼用乙醇/水洗涤，得到产品瑞卢戈利(2.97g，4.76mmol)，纯度98.11％，收率95.2％。
实施例9(瑞卢戈利中间体化合物A3的制备)：
将化合物SM-1(10.17g，20mmol)溶解在二氯甲烷(180mL)中，加入吡啶(2.37g，30mmol)，降温至-5±2℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯(2.83g，30mmol)，滴加毕继续搅拌反应3h，HPLC检测至化合物SM-1转化完全。反应液用饱和盐水洗涤三次(150mL*3)，有机相干燥除水，浓缩得到产品瑞卢戈利中间体化合物A3(10.73g，18.98mmol)，纯度97.96％，收率94.9％。
实施例10(瑞卢戈利中间体化合物B3的制备)：
将瑞卢戈利中间体化合物A3(5.66g，10mmol)溶于乙酸乙酯(130mL)中，溶解后降温至25℃，反应液用氮气保护，再将偶氮二异丁腈(AIBN，0.16g，1mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS，1.97g，11mmol)加入反应液体系，继续氮气保护搅拌反应2.5h，HPLC检测至瑞卢戈利中间体化合物A3转化完全。反应液用饱和盐水洗涤三次(100mL*3)，有机相干燥除水，浓缩得到瑞卢戈利中间体化合物B3(5.59g，8.96mmol)，纯度95.94％，收率86.7％。
实施例11(瑞卢戈利中间体化合物C3的制备)：
将瑞卢戈利中间体化合物B3(3.23g，5mmol)溶于乙酸乙酯(90mL)中，再将提前准备好的盐酸二甲胺(0.82g，10mmol)和三乙胺(1.02g，10mmol)混合溶液滴加入其中，整个过程温度控制在25±3℃范围内，后保温反应3h，HPLC检测至瑞卢戈利中间体化合物B3转化完全。反应液用饱和盐水洗涤三次(60mL*3)，有机相干燥除水，浓缩得到瑞卢戈利中间体化合物C3(2.80g，4.6mmol)，纯度98.59％，收率92.3％。
实施例12(使用瑞卢戈利中间体化合物C3制备瑞卢戈利)：
将瑞卢戈利中间体化合物C3(3.05g，5mmol)溶于乙酸乙酯(80mL)中，35℃条件下加入甲氧基胺盐酸盐(0.63g，7.5mmol)，搅拌反应3h，HPLC检测至瑞卢戈利中间体化合物C3转化完全。浓缩反应液，加入水搅拌析出固体，过滤，滤饼用乙醇/水洗涤，得到产品瑞卢戈利(2.88g，4.62mmol)，纯度98.49％，收率92.4％。
Claims (10)
1.一种瑞卢戈利中间体化合物A，其特征是，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种。
2.根据权利要求1所述的瑞卢戈利中间体化合物A，其特征是，由化合物SM-1与氯甲酸酯反应制得，化合物SM-1的结构式为：
氯甲酸酯的结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种。
3.一种瑞卢戈利中间体化合物B，其特征是，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种；X为氯、溴、碘中的一种。
4.根据权利要求3所述的瑞卢戈利中间体化合物B，其特征是，由如权利要求1所述的瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂反应制得。
5.根据权利要求4所述的瑞卢戈利中间体化合物B，其特征是，所述的卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种。
6.一种瑞卢戈利中间体化合物C，其特征是，结构式为：
其中，R为甲基、乙基、苯基、苄基中的一种。
7.根据权利要求6所述的瑞卢戈利中间体化合物C，其特征是，由如权利要求3所述的瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐反应制得。
8.一种瑞卢戈利的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
(1)由化合物SM-1与氯甲酸酯反应制得如权利要求1中所述的瑞卢戈利中间体化合物A；
(2)由所述的瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂反应制得如权利要求3所述的瑞卢戈利中间体化合物B；
(3)由所述的瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐反应制得如权利要求6所述的瑞卢戈利中间体化合物C；
(4)由所述的瑞卢戈利中间体化合物C与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐反应，得到瑞卢戈利。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中反应时，化合物SM-1与氯甲酸酯的摩尔比为1:1～3，反应的温度为-20℃～30℃，反应时间为0.05h～10h；反应在缚酸剂存在下进行，缚酸剂为吡啶或三乙胺，化合物SM-1与缚酸剂的摩尔比为1:1～3；反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与所述的化合物SM-1的体积质量比为1mL/g～100mL/g；
和/或，步骤(2)中反应时，瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂的摩尔比为1:1～5，反应的温度为-10℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种；反应在引发剂作用下进行，引发剂为偶氮二异丁腈，瑞卢戈利中间体化合物A与引发剂的摩尔比为1:0.01～1，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物A的体积质量比为1mL/g～100mL/g；
和/或，步骤(3)反应时，瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1～10，反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，反应在缚酸剂存在下进行，缚酸剂为三乙胺或吡啶；瑞卢戈利中间体化合物B与缚酸剂的摩尔比为1:1～10，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物B的体积质量比值范围为1mL/g～100mL/g；
和/或，步骤(4)反应时，瑞卢戈利中间体化合物C与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1～10，反应的温度为0℃～80℃，反应的时间为0.5h～10h，反应时的溶剂为有机溶剂，有机溶剂与瑞卢戈利中间体化合物C的体积质量比值范围为1mL/g～100mL/g。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中反应时，化合物SM-1与氯甲酸酯的摩尔比为1:1.5～2，反应的温度为-10℃～0℃，反应时间为1.5h～3h，化合物SM-1与缚酸剂的摩尔比为1:1.5～2，反应时的溶剂为氯甲烷、乙酸乙酯、DMF中的一种，溶剂与化合物SM-1的体积质量比为10～30mL/g；
和/或，步骤(2)中反应时，瑞卢戈利中间体化合物A与卤代试剂的摩尔比为1:1.05～1.2，反应的温度为0℃～30℃，反应的时间为2h～4h，瑞卢戈利中间体化合物A与引发剂的摩尔比为1:0.05～0.15，反应时的溶剂为腈类溶剂、乙酸乙酯、氯甲烷中的一种，溶剂与瑞卢戈利中间体化合物A的体积质量比为10～30mL/g；
和/或，步骤(3)反应时，瑞卢戈利中间体化合物B与二甲胺或二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2～3，反应的温度为20℃～40℃，反应的时间为2h～4h，瑞卢戈利中间体化合物B与缚酸剂的摩尔比为1:1.2～3，反应时的溶剂为乙酸乙酯、DMF、腈类溶剂中的一种，溶剂与瑞卢戈利中间体化合物B的体积质量比为10～30mL/g；
和/或，步骤(4)反应时，瑞卢戈利中间体化合物C与甲氧基胺或甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1.5～2，反应的温度为10℃～40℃，反应的时间为3h～5h，反应时的溶剂为DMF、乙酸乙酯、氯甲烷、腈类溶剂中的一种，溶剂与瑞卢戈利中间体化合物C的体积质量比为10～30mL/g。
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