CN111470998B

CN111470998B - 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途

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Publication number: CN111470998B
Application number: CN202010593916.8A
Authority: CN
Inventors: ***; 张大明; 马涛; 朱琦伟; 周治国; 梅魁; 郑保富; 高强; 袁海玲
Original assignee: Medchemexpress China Co ltd
Current assignee: Medchemexpress China Co ltd
Priority date: 2020-06-28
Filing date: 2020-06-28
Publication date: 2020-09-25
Anticipated expiration: 2040-06-28
Also published as: CN111875517A; WO2022000868A1; CN111875517B; US20230257392A1; CN111470998A; JP2023532317A

Abstract

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途。中间体A可由3‑氟‑4‑甲基苯胺经过酰化、溴代、交叉偶联反应得到。该中间体A可以用于制备中间体B进而制备伊喜替康甲磺酸盐。中间体化合物B可由中间体A经过重排反应得到；伊喜替康甲磺酸盐可由化合物B经过ɑ位上乙酰氨基、氨基脱保护、缩合反应、水解反应得到。本发明的反应起始物价格低廉，各步反应条件温和，操作简便，收率高，适合工业化生产。

Description

用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法，以及该中间体用于合成伊喜替康甲磺酸盐的方法和用途。

背景技术

Exatecan（伊喜替康）是一种 DNA 拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 抑制剂，化学名：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3二氢-9-羟基-4-甲基-1H, 12H-苯并[de]吡喃并[3' ,4' :6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13(9H, 15H)-二酮)，是水溶性的喜树碱衍生物，具有优良的抗肿瘤功能。与目前临床中使用的伊立替康不同,伊喜替康不需要通过利用酶进行活化。Exatecan（伊喜替康）的结构如下所示：

。

Exatecan（伊喜替康）化合物及其制备方法公布在 EP0495432B1中，其中涉及的合成方法路线如下：

。

上述中间体化合物B的合成经过了脱羰基，然后氧化上羰基的重复反应，原子利用率低，收率仅为5.6%。

另外，由化合物B合成伊喜替康盐酸盐步骤中，经过了脱氨基保护（乙酰基），然后上氨基保护（三氟乙酰基），步骤繁琐，原子利用率低，不利于工业放大生产，且收率仅为4.5%；由邻氟甲苯合成伊喜替康盐酸盐共经过11步，总收率仅为0.25%。

化合物B作为合成伊喜替康的关键中间体，其它已知的合成方法还公布在专利WO1996026181A1中，具体合成路线如下：

。

上述合成中间体化合物B的方法，重复进行关环、开环，氧化、还原反应，路线较长，反应操作较复杂，也不适合工业化放大生产。

专利WO2019044946A1对中间体化合物B的合成进行了优化，化合物B以及由化合物B制备伊喜替康的合成方法如下：

。

按上述合成方法，制备中间体化合物B时，在硝基还原成氨基的步骤中，后处理较复杂，且路线较长，不利于工业化放大生产。

另外，在由化合物B合成伊喜替康的步骤中，在进行化合物B上乙酰氨基反应时，需要用到加压氢化还原的条件，且在缩合反应中用到了高毒邻甲酚，在放大生产中有一定的危险性；由2-氟-1-甲基-4-硝基苯制备伊喜替康共经过10步，总收率为5.3%。

因而，急需开发一种收率高、操作简便、成本低廉、适合工业化生产伊喜替康的新工艺。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种新的中间体化合物A，其可用作合成伊喜替康的关键中间体，

本发明的第二目的在于提供中间体化合物A的制备方法。

本发明的第三目的在于提供利用中间体化合物A制备伊喜替康关键中间体化合物B的方法，

本发明的第四目的在于提供利用中间体化合物B制备伊喜替康甲磺酸盐的方法。

本发明的第五目的在于提供利用中间体化合物A制备伊喜替康甲磺酸盐的方法。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案。

为了本发明的第二目的，提供中间体化合物A的制备方法，包括如下步骤：

a、化合物1与酰化剂进行酰化反应得到化合物2；

b、化合物2与溴化剂进行溴代反应得到化合物3；

c、化合物3与环丁酮进行交叉偶联反应得到化合物A；

该方法取得的有益效果在于，反应起始物价格低廉，合成路线简单，原子利用率高，操作简便，各步反应条件温和，后处理简便，生产效率高，可工业化放大生产。

为了本发明的第三目的，提供利用中间体化合物A制备伊喜替康的关键中间体（化合物B）的制备方法，包括如下步骤：

d、化合物A进行重排反应得到伊喜替康中间体化合物B；

。

因此，在本发明的制备伊喜替康中间体化合物B的方法中，可以由3-氟-4-甲基苯胺为起始物，经过酰化反应、溴代反应、交叉偶联反应得到中间体化合物A，化合物A经过重排反应得到伊喜替康中间体B（N-(3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1-萘基)乙酰胺）。

在上述经过中间体化合物A制备伊喜替康关键中间体化合物B的方法中，反应起始物易得，合成路线简单，反应条件相对温和，后处理简便，原子利用率高，并且能够获得很高的收率。经步骤a至d的4步反应得到伊喜替康的中间体B的总收率可达到43%。

进一步地，为了本发明的第四目的，可以利用由中间体化合物A制备的中间体化合物B，来制备伊喜替康甲磺酸盐，由中间体化合物B制备伊喜替康甲磺酸盐的制备方法包括如下步骤：

e、（i）化合物B经与肟化剂反应，（ii）催化氢解反应，（iii）氨基上保护基得到化合物4；

f、化合物4在酸性条件下脱氨基保护得到化合物5；

g、化合物5与化合物6进行缩合反应得到化合物7；

h、化合物7在酸的作用下进行水解反应得到化合物8(伊喜替康甲磺酸盐)；

。

其中，在步骤e中，步骤（i）、（ii）和步骤（iii）可以采用“一锅法”进行。步骤（ii）和步骤（iii）也可以顺序进行。例如，可以先进行步骤（i），再进行步骤（ii），最后进行步骤（iii）。另外可选地，也可以先进行步骤（i），再进行步骤（iii），最后进行步骤（ii）。

因此，在本发明的由中间体化合物B制备伊喜替康甲磺酸盐的方法中，化合物B经过肟化、还原、氨基保护、氨基脱保护、缩合、水解得到伊喜替康甲磺酸盐。这几步反应也均为常规的反应类型，反应条件相对温和，原料易得，后处理简便。特别是，在步骤e中，通过采用肟化、还原、氨基保护或者采用肟化、氨基保护、还原的路线，避免了使用现有技术中具有一定危险性的高压氢化条件。在本发明的方法中，还原过程在常压下即可完成，安全性大大提高，并且有利于产品的放大生产。

并且，上述过程能够获得很高的收率，经步骤e至h的四步反应由中间体B制备伊喜替康甲磺酸盐的总收率可达到27.8%。

为了本发明的第五目的，由中间体化合物A制备伊喜替康甲磺酸盐的制备方法可以包括上述的步骤d至h。在该方法中，以化合物A为起始原料得到伊喜替康甲磺酸盐的总收率可达到18.4%。

为了本发明的第五目的，以化合物1为起始原料经过中间体化合物A制备伊喜替康甲磺酸盐的制备方法可以包括上述的步骤a至h。在该方法中，以化合物1为起始原料得到伊喜替康甲磺酸盐的总收率可达到12%。

，

在上述的各个方法中，均能够取得以下的有益效果：反应起始物价格低廉，合成路线简单，原子利用率高，操作简便，各步反应条件温和，后处理简便，生产效率高，可工业化放大生产。

其中，各化合物的结构式如下：

（1），

（2），

（3），

（A）,

（B），

（4），

（5），

（7），

（8）。

通过上述反应制备伊喜替康甲磺酸盐以及伊喜替康的中间体A、B，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。

进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。

优选的，步骤a中，化合物1与酰化剂在催化剂的作用下，进行酰化反应，得到化合物2。

优选的，酰化剂选自醋酸酐、乙酰氯、乙烯酮、氯乙酸酯、和腈乙酸酯中的一种或多种，更优选为醋酸酐、或乙酰氯。

优选的，催化剂选自无水氯化铝、无水氯化锌、聚磷酸、和硫酸中的一种或多种，更优选为硫酸。

步骤a的反应温度优选为-10～30℃，更优选为0～10℃。步骤a的反应时间优选为0.5～2h，更优选为0.5～1h。

步骤a中，化合物1和酰化剂的质量比优选为1﹕（2～4）。

步骤a可以采用以下原料加入顺序及反应方式：

将酰化剂与催化剂混合均匀，降至0～10℃，分批加入化合物1，加完后在0～10℃下反应0.5～1h。

反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗，收集固体，烘干得到化合物2。

优选的，步骤b中，化合物2与溴化剂在催化剂和有机酸的存在下进行溴代反应，得到化合物3。

优选的，溴化剂选自液溴、溴化氢、三溴化磷、三溴化铝、和N-溴代丁二酰亚胺中的一种或多种，优选为液溴。

优选的，催化剂选自溴化镁、溴化锌、碘、醋酸钯、醋酸钠、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸酮、和氧化银中的一种或多种，更优选为醋酸钠。

优选的，有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、和三氟醋酸中的一种或多种，更优选为乙酸。

步骤b的反应温度优选为60～90℃，更优选为80～90℃。步骤b的反应时间优选为1～3h，更优选为2～3h。

步骤b中，化合物2：溴化剂：催化剂的摩尔比优选为1﹕（1～2）：（1～2），更优选为1﹕（1～1.5）：（1～1.5）。化合物2与有机酸的质量比优选为1﹕（2～4）。

步骤b可采用以下原料加入顺序及反应方式：

将化合物2、催化剂加入到有机酸中，加热至55～65℃，滴加溴化剂的有机酸混合液，升温至80～90℃，反应2～3h。

反应结束后，降温，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗，收集固体，烘干得到化合物3。

优选的，步骤c中，化合物3与环丁酮在碱、有机溶剂A存在下反应，得到化合物A。

优选的，碱为有机强碱的，优选为叔丁醇钾、钠氢、正丁基锂和甲醇钠中的一种或多种，更优选为正丁基锂。

更优选的，正丁基锂为正丁基锂的有机溶剂B的溶液，优选的有机溶剂B选自四氢呋喃、二氧六环、和正己烷中的任一种，更优选为四氢呋喃。

优选的，有机溶剂A选自四氢呋喃、二氧六环、和正己烷中的一种或多种，更优选为四氢呋喃。有机溶剂A与有机溶剂B可相同也可不同。

步骤c中各反应物的混合温度优选为-78～-50℃，更优选为-78～-65℃。步骤c的反应温度优选为0～35℃，更优选为室温。步骤c的反应时间优选为2～5h，更优选为2～3h。

步骤c中，化合物3和环丁酮的摩尔比优选为1﹕（1～3），更优选为1﹕（1～2）。化合物3和碱的摩尔比优选为1﹕（1～3），更优选为1﹕（2～3）。

步骤c可采用以下原料加入顺序：

将化合物3溶解于有机溶剂A中，降至-78～-50℃，滴加碱，搅拌1～2h，滴加环丁酮，-78～-50℃下搅拌0.5～1h，恢复至室温反应0.5～1h。

反应结束后，加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。加入有机溶剂C重结晶得到纯的化合物A。有机溶剂C选自甲醇、乙醇、丁醇、和丙二醇中的一种或多种，优选为乙醇。

优选的，步骤d中，化合物A在催化剂、氧化剂、水、有机溶剂D存在下反应，得到化合物B。

优选的，催化剂选自铜粉、硫酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、硝酸银、醋酸银、和氟化银中的一种或多种，优选为硝酸银。

优选的，氧化剂选自1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐（selectfluor）、过二硫酸钾、和硝酸铈铵中的一种或多种，优选为过二硫酸钾。

优选的，有机溶剂D选自乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、和二甲亚砜中的一种或多种，优选为乙腈。

步骤d的反应温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃。步骤d的反应时间优选为6～12h，更优选为8～12h。

步骤d中，化合物A和催化剂的摩尔比优选为1﹕（0.1～0.5），更优选为1﹕（0.2～0.3）。化合物Ⅰ和氧化剂的摩尔比优选为1﹕（2～5），更优选为1﹕（3～5）。

步骤d中，有机溶剂D与水的体积比优选为1：（0.9～2），优选为1：（1～1.5）。

步骤d可采用以下原料加入顺序：

将化合物A溶于有机溶剂D和水中，加入催化剂和氧化剂，25～35℃下反应8～12h。

反应结束后，加入乙酸乙酯溶解产物，过滤去除无机盐，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱，得到纯的伊喜替康关键中间体化合物B。

优选的，步骤e中，（i）化合物B与肟化剂在碱、有机溶剂E存在下反应，（ii）在酸、催化剂、氢气、有机溶剂F作用下进行催化氢解反应，（iii）与醋酸酐反应得到化合物4。其中步骤（i）、（ii）和（iii）可以采用“一锅法”进行。另外可选地，步骤（ii）和步骤（iii）也可以任意顺序依序进行。例如，先进行步骤（i），再进行步骤（ii），最后进行步骤（iii）。另外，也可以先进行步骤（i），再进行步骤（iii），最后进行步骤（ii）。

步骤（i）中，肟化剂优选为亚硝酸酯，例如亚硝酸戊酯、亚硝酸正丁酯、或亚硝酸叔丁酯，优选为亚硝酸正丁酯。

优选的，碱选自叔丁醇钾、和叔丁醇钠中的一种或多种,优选为叔丁醇钾。

优选的，有机溶剂E选自二***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、甲苯、二氧六环、和叔丁醇中的一种或多种，优选为四氢呋喃与叔丁醇的混合溶剂。

步骤（i）的反应温度优选为-10～20℃，更优选为0～5℃。步骤（i）的反应时间优选为0.5～16h，更优选为0.5～2h。

步骤（i）中，化合物B和肟化剂的摩尔比优选为1﹕（1～2），更优选为1﹕（1.2～1.6）。化合物B和碱的摩尔比优选为1﹕（1～3），更优选为1﹕（1.5～2.5）。

步骤（ii）中，优选的，酸选自盐酸、醋酸、甲磺酸、和氢溴酸中的一种或多种，优选为盐酸，进一步优选为2N稀盐酸。

优选的，催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、铂碳、和锌粉中的一种或多种，优选为钯碳。

优选的，有机溶剂F选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、和二氯甲烷中的一种或多种，优选为甲醇。

步骤（ii）的反应温度优选为5～35℃，更优选为15～30℃。步骤（ii）的反应时间优选为0.5～3h，更优选为2～3h。步骤（ii）氢解反应优选为常压反应。

步骤（ii）中，化合物B和酸的摩尔比优选为1﹕（1～3），更优选为1﹕（1.5～2.5）。化合物B和催化剂的质量比优选为1﹕（0.05～0.5），更优选为1﹕（0.1～0.2）。

步骤（iii）的反应温度优选为5～35℃，更优选为15～30℃。步骤（iii）的反应时间优选为0.5～3h，更优选为1～2h。

步骤（iii）中，化合物B和醋酸酐的摩尔比优选为1﹕（1～3），更优选为1﹕（1.5～2.5）。

步骤e可采用以下投料顺序以及后处理方式：

将碱加入到有机溶剂E中，0～5℃下搅拌溶解，将化合物B加入到有机溶剂E中溶解，滴加到上述反应液中，滴加肟化剂，滴加完毕，反应0.5～2h。

反应结束后，加酸调pH至酸性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用甲基叔丁基醚打浆，过滤，收集固体，干燥。

将上述固体加入到有机溶剂F中，10～25℃下，加入酸、催化剂，通氢气，常压下，氢化反应2～3h，反应结束后，反应液直接用于下一步反应。

向上述反应液中加入醋酸酐，继续氢气保护下，反应1～2h。

反应结束后，用碳酸氢钠中和至pH>7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的混合溶剂打浆，过滤干燥，得到化合物4。

优选的，步骤f中，化合物4在酸、溶剂G存在下反应，得到化合物5。

优选的，酸选自盐酸、硫酸、和醋酸中的一种或多种，优选为盐酸，进一步优选为2N稀盐酸。

优选的，溶剂G选自水、甲醇、乙醇、和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为甲醇。

步骤f的反应温度优选为40～80℃，更优选为60～70℃。步骤f的反应时间优选为0.5～3h，更优选为1～2h。

步骤f中，化合物4在溶剂G中的浓度为0.01～0.04kg/L，更优选为0.02～0.03 kg/L。溶剂G和酸的体积比优选为1﹕（0.7～1.5），更优选为1﹕（0.9～1.2）。

步骤f可采用以下原料加入顺序：

将化合物4加入到酸和溶剂G的溶液中，氩气保护，60～70℃反应1～2h。

反应结束后，降温至0～10℃，用碳酸钠溶液中和至pH=3～4，接着用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=6～7，过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，干燥得到化合物5。

优选的，步骤g中，化合物5与化合物6在对甲苯磺酸吡啶盐、甲苯的作用下，进行缩合反应得到化合物7。

步骤g的反应温度优选为110～150℃，更优选为130～140℃。步骤g的反应时间优选为24～72h，更优选为30～50h。步骤g的反应条件优选为加热回流分水反应。

步骤g中，化合物5和化合物6的摩尔比优选为1﹕（0.9～1.2），更优选为1﹕（1～1.1）。化合物5和对甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比优选为1﹕（0.02～0.3），更优选为1﹕（0.05～0.15）。

步骤g可采用以下原料加入顺序：

将化合物5、化合物6、对甲苯磺酸吡啶盐加入到三口瓶中，加入甲苯，130～140℃分水反应30～50h。

反应结束后，反应液冷却，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，收集滤饼，烘干得化合物7。

优选的，步骤h中，化合物7在甲磺酸、溶剂H的作用下进行水解反应得到化合物8(伊喜替康甲磺酸盐)。

优选的，溶剂H选自水、2-甲氧基乙醇、乙基环己烷中的一种或多种，优选为水。

步骤h的反应温度优选为90～120℃，更优选为100～115℃。步骤h的反应时间优选为4～12h，更优选为6～8h。

步骤h中，化合物7和甲磺酸的质量比优选为1﹕（3～30），更优选为1﹕（15～30）。

步骤h可采用以下原料加入顺序：

将化合物7悬浮于溶剂H中，缓慢加入甲磺酸，固体溶解并有放热现象，氮气置换后，加热到100～115℃反应6～8h。

反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤。滤液用乙醇稀释，固体析出，室温下搅拌，过滤，抽干，将粗品用乙醇、水的混合溶液重结晶，得到化合物8(伊喜替康甲磺酸盐)。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

（1）反应起始物价格低廉；

（2）中间体的合成路线简单，操作简便，各步反应条件温和；

（3）后处理简便，生产效率高，可工业化放大生产；

（4）本发明的伊喜替康甲磺酸盐及其中间体A、B合成整体收率较高。

具体实施方式

下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本发明具体实施方式中采用的部分试剂等可以为下述：

实施例1

化合物A的制备

本实施例的化合物A的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：

a、将醋酸酐（300 mL）和硫酸（1.5 mL）加入到三口瓶中，搅拌下降温至10℃，将化合物1（95 g）分批加入反应瓶中，加完后在10℃下搅拌30分钟。将反应液倒入冰水中，析出固体，将固体过滤，用水洗涤三次，将固体取出，烘干，得到粗品化合物2（117.8 g，92.8%）。

b、将化合物2（115.5 g）和醋酸钠（68 g）加入乙酸（250 mL）中,加热到60℃，向反应液中滴加液溴（132.5 g）的乙酸（100 mL）混合液，将反应温度升高至80℃，搅拌2小时。反应结束后将反应液倒入冰水中，有黄色固体产生，过滤固体，用水清洗三次，得到白色固体化合物3（167 g, 98%）。

c、将化合物3（160 g）溶于四氢呋喃（1.5 L）中，冷却到-78℃，将正丁基锂的四氢呋喃溶液（2.5M，0.624 L）缓缓滴入该反应液中，搅拌1.5小时，将环丁酮（55 g）缓缓滴入该反应液中，将反应液在-78℃搅拌半小时后恢复反应温度至室温，继续搅拌半小时，在反应液中加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯（500 mL）萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。用两个体积的乙醇重结晶，得到纯品化合物A（110.8g ，72%）。

对各个步骤得到的化合物进行常规分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：

化合物2：¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.68 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 12Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.20 (3H, s)；ESI-MS: m/z C₉H₁₀FNO[M+H]⁺ 计算值:168.1; 实测值 168.1；

化合物3：¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.18 (1H, d, J = 12Hz), 7.59 (1H, s), 7.37(1H, d, J = 8Hz), 2.27 (3H, s), 2.26 (3H, s)；ESI-MS: m/z C₉H₉BrFNO [M+H]⁺ 计算值: 246.0/248.0; 实测值 246.0/248.0；

化合物A：¹H NMR (CD₃OD) δ: 7.68 (1H, d, J = 12Hz), 7.29 (1H, d, J =8Hz), 2.52-2.56 (2H, m), 2.35-2.43 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.02-2.06 (1H, m), 1.65-1.7 (1H, m)；ESI-MS: m/z C₁₃H₁₆FNO₂ [M+H]⁺ 计算值: 238.1; 实测值 238.1。

实施例2

化合物B的制备

本实施例的化合物B的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：

d、将化合物A（50 g）溶于乙腈（750 mL）和水（750 mL）中，加入硝酸银（7.1 g）和过二硫酸钾（170 g），在30℃下搅拌8小时，反应完全后，加入乙酸乙酯溶解产物，过滤去除无机盐，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱，得到纯的伊喜替康关键中间体化合物B（33 g，66%）。

化合物Ⅱ：¹H NMR (CDCl₃) δ:8.43 (1H, d, J = 12Hz), 2.88-2.91 (2H, m),2.66-2.69 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.09-2.12 (2H, m)；ESI-MS: m/zC₁₃H₁₄FNO₂ [M+H]⁺ 计算值: 236.1; 实测值 236.1。

实施例3

化合物8（伊喜替康甲磺酸盐）的制备

本实施例的化合物8的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：

e、将叔丁醇钾（34.6 g）加入到四氢呋喃（650 mL）和叔丁醇（165 mL）的混合溶液中，5℃下搅拌溶解，将化合物B（33.0 g）加入到四氢呋喃（650 mL）的溶剂中溶解，滴加到上述反应液中，反应10min，滴加亚硝酸正丁酯（23.2 g），滴加完毕，反应1小时。用2N 盐酸（360 mL）调节pH为酸性，用乙酸乙酯（1 L）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品加甲基叔丁基醚（200 mL）打浆，过滤，干燥。

将上述固体（27.5 g）加入到甲醇（300 mL）中，室温下，加入2N盐酸（127 mL），钯碳（3.3 g），通氢气，常压下，氢化反应2小时，反应液直接用于下一步反应。

向上述反应液中加入醋酸酐（33.0 g），继续氢气保护下，反应1小时。反应完毕，用碳酸氢钠中和至PH>7，乙酸乙酯（300 mL*2）萃取，水洗，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品加入甲基叔丁基醚（100 mL），乙酸乙酯（50 mL）的混合溶剂，打浆，过滤干燥，得淡黄色固体粉末化合物4（25.6 g, 62%）。

f、将化合物4（15.5 g）加入到2N 盐酸（620 mL）和甲醇（620 mL）的溶液中，氩气保护，60℃反应0.5小时，降温至0～10℃，用碳酸钠（65.7 g）的水（1314 mL）溶液中和至pH=3～4，接着用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH=6～7，过滤，100 mL水洗涤，干燥，得到固体粉末化合物5（12.4 g，93%）。

g、将化合物5(10 g)、化合物6(10 g)、对甲苯磺酸吡啶盐（6 g）加入到三口瓶中，加入甲苯（500 mL），130～140℃分水反应48小时，反应液冷却，过滤，甲基叔丁基醚（100mL）洗涤，收集固体，烘干得化合物7（18.4 g，96.5%）。

h、将化合物7(30 g)悬浮于水（600 mL）中，缓慢加入甲磺酸(300 mL)，固体溶解并有放热现象，氮气置换后，加热到112℃反应7h，冷却到室温，过滤，滤饼用水（100 mL）洗涤。滤液用乙醇(4 L)稀释，固体析出，室温下搅拌20min，过滤，抽干，将粗品悬浮于乙醇/水=4：1(1 L)中，加热回流2h，冷却到室温，过滤，固体用少量乙醇洗涤后抽干，冻干后得到伊喜替康甲磺酸盐（化合物8，16.7 g，50%）。

化合物4：¹H NMR (DMSO) δ:11.89 (s, 1H), 8.29 (d, J = 13.0 Hz, 1H),8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 3.09- 2.94 (m, 2H), 2.18-2.21(m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 1.92 (s, 3H)；ESI-MS:m/z C₁₅H₁₇FN₂O₃[M+H]⁺ 计算值: 293.1; 实测值 293.1；

化合物5：¹H NMR (DMSO) δ:8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.38(d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 2.91-2.94 (m, 1H), 2.79-2.84 (m,1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.81- 1.89 (m, 1H)；ESI-MS: m/z C₁₃H₁₅FN₂O₂ [M+H]⁺ 计算值: 251.1; 实测值 251.1；

化合物7：¹H NMR (DMSO) δ:8.43-8.55 (m, 1H), 7.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H),7.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.54- 5.57 (m, 1H), 5.43 (s, 2H),5.16-5.25 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.11- 2.13 (m, 2H), 1.80- 1.92(m, 5H), 0.86-0.89 (m, 3H); ESI-MS: m/z C₂₆H₂₄FN₃O₅ [M+H]⁺ 计算值:478.2; 实测值478.2;

化合物8（伊喜替康甲磺酸盐）：¹H NMR (D₂O) δ:7.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H),7.05 (s, 1H), 5.33-5.34 (m, 1H), 5.24-5.27 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 5.16-5.17 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H),2.63-2.66 (m, 4H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.73-1.77 (m, 2H), 0.74(t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI-MS: m/z C₂₅H₂₆FN₃O₇S [M+H]⁺ 计算值:532.2; 实测值532.2。

本发明的反应起始物价格低廉，中间体的合成路线简单，各步反应条件温和，后处理简便，生产效率高。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.一种由式A所示化合物制备中间体化合物B的方法，其特征在于，包括如下步骤：

d、化合物A在催化剂、氧化剂、水和有机溶剂存在下进行重排反应，得到化合物B；其中，所述催化剂为硝酸银；所述氧化剂为过二硫酸钾；所述有机溶剂为乙腈。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，化合物A和催化剂的摩尔比优选为1：（0.1～0.5）。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，化合物A和氧化剂的摩尔比优选为1：（2～5）。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，有机溶剂与水的体积比优选为1：（0.9～2）。

5.一种伊喜替康甲磺酸盐8的制备方法，其特征在于，包括根据权利要求1-4中任一项所述的方法而合成中间体化合物B，由化合物B经过以下步骤和操作得到伊喜替康甲磺酸盐8：

e、（i）化合物B与肟化剂在碱的作用下反应；其中，肟化剂为亚硝酸酯，选自亚硝酸戊酯、亚硝酸正丁酯、和亚硝酸叔丁酯中的一种或多种；碱为叔丁醇钾；（ii）在常压条件下，在盐酸、钯碳、氢气的作用下进行催化氢解反应；（iii）氨基上乙酰基保护得到化合物4；其中（ii）、（iii）可交换顺序，也可采用“一锅法”进行；

f、化合物4在酸的作用下脱氨基保护得到化合物5；

g、化合物5与化合物6在对甲苯磺酸吡啶盐、甲苯的作用下，进行缩合反应得到化合物7；所述缩合反应为回流分水反应；

h、化合物7在甲磺酸、水的作用下进行水解反应得到伊喜替康甲磺酸盐8。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e（i）中，肟化剂为亚硝酸正丁酯。

7.一种伊喜替康甲磺酸盐8的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

下述式A所示化合物的制备方法:

a、化合物1与酰化剂在酸催化剂的作用下，进行酰化反应，得到化合物2；其中，酰化剂选自醋酸酐、乙酰氯、乙烯酮、氯乙酸酯、和腈乙酸酯中的一种或多种；酸催化剂选自无水氯化铝、无水氯化锌、聚磷酸、和硫酸中的一种或多种；

b、化合物2与溴化剂在醋酸钠和醋酸的作用下，进行溴代反应，得到化合物3；其中，溴化剂选自液溴、溴化氢、三溴化磷、三溴化铝、和溴代丁二酰亚胺中的一种或多种；

c、化合物3与环丁酮在碱与有机溶剂的作用下，进行交叉偶联反应，得到化合物A；其中，碱选自叔丁醇钾、正丁基锂和甲醇钠中的一种或多种；有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、和正己烷中的一种或多种；

以及按照权利要求5-6中任一项所述的制备方法合成伊喜替康甲磺酸盐8。