CN109678741B - 4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑氨基‑3‑氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，以3,4‑二氟苯腈为原料制备得到，优选包括下述步骤：(1)将3,4‑二氟苯腈与氨气反应后，得到中间体3‑氟‑4‑氨基苯腈；(2)将中间体3‑氟‑4‑氨基苯腈在碱性条件下进行水解反应，得到4‑氨基‑3‑氟苯甲酸。本发明以价格便宜的3,4‑二氟苯腈为主原料，经氨化和水解两步，以高收率和高纯度合成4‑氨基‑3‑氟苯甲酸，具有操作方便、价格经济、环境污染小的优点，可实现大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备技术领域，具体涉及一种4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法。
背景技术
现有的合成4-氨基-3-氟苯甲酸的方法包括如下三种方法：1)从4-硝基-3-氟甲苯为原料，经强氧化剂如高锰酸钾(US20080139619；US20090270372)、重铬酸钾(J.Med.Chem.2005,48(6),729；PCT2009130481)或重铬酸钠(Bio.Med.Chem.Lett.2007,17(4),1043；Bio.Med.Chem.Lett.2009,19(5),1386)氧化制备4-硝基-3-氟苯甲酸、然后经Pd/C催化氢化硝基还原(Bio.Med.Chem.2016，24(12),2697；PCT2000016769)来制备4-氨基-3-氟苯甲酸。其中原料4-硝基-3-氟甲苯是通过3-氟甲苯硝化制备的(染料与染色.2004,41(5),271；上饶师范学院学报.2006,26(3),49)。2)同样以4-硝基-3-氟甲苯为原料，经自由基溴化反应生成苄溴，然后水解为苄醇，再经NaClO或NaClO2将苄醇氧化为酸，最后经Pd/C催化还原来制备(PCT2004058764；PCT2003037898)。3)以邻氟硝基苯为原料经烷基化制备2-氟-4-烷基硝基苯(Tetrahedron,2001，57(22),4753；J.Org.Chem.2002,67(2),394)，再经方法(1)相同的步骤来合成。
Method1：
Method2：
Method3：
发明内容
本发明解决的技术问题是：上述现有技术中，第一种方法生成两种异构体，对目标产物的选择性低于20％，导致原料的价格较高，硝化步骤和氧化步骤属于强放热反应，安全隐患大，并且产生大量的酸性废水和含锰或含铬废水，环境污染大。还原步骤需要用昂贵的贵金属催化剂钯Pd，成本高；第二种方法虽然避免了使用高价的铬/锰盐，但显著增加了反应步骤；第三种方法与前两种方法一样，都具有原料价格较贵、合成步骤长和成本高、操作麻烦、安全风险大和环境污染大的缺点。
为解决上述技术问题，本发明提供一种制备4-氨基-3-氟苯甲酸的方法。以价格便宜的3,4-二氟苯腈为主原料，经氨化和水解两步，以高收率和高纯度合成4-氨基-3-氟苯甲酸，具有操作方便、价格经济、环境污染小的优点，可实现大规模工业化生产。
具体来说，针对现有技术的不足，本发明提供了如下技术方案：
一种4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，以3,4-二氟苯腈为原料制备得到。
优选的，上述制备方法中，所述4-氨基-3-氟苯甲酸以包含3,4-二氟苯腈的原料制备得到。
上述制备方法中，3,4-二氟苯腈为原料中参与反应的母体化合物。
优选的，上述制备方法包括下述步骤：
(1)将3,4-二氟苯腈与氨气反应后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈；
(2)将中间体3-氟-4-氨基苯腈在碱性条件下进行水解反应，得到4-氨基-3-氟苯甲酸。
优选的，上述制备方法中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的摩尔比为1：(2-10)，优选为1：(4-10)。
优选的，上述制备方法中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的反应温度为60-150℃，优选为90-110℃。
优选的，上述制备方法中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的反应时间为20-40h。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(1)包括下述步骤：
将3,4-二氟苯腈与氨气反应后，将温度调至10-35℃，将所得物料经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈。
优选的，上述制备方法中，所述在重结晶过程之前，还包括用水和有机萃取溶剂对物料进行萃取或洗涤除盐后得到有机相的过程。
优选的，上述制备方法中，所述在重结晶过程之前，还包括以下步骤：直接加重结晶溶剂，升温溶解后再降温析晶，过滤，滤饼用水洗涤后，干燥得纯品3-氟-4-氨基苯腈。
优选的，上述制备方法中，所述萃取过程包括下述步骤：将水和有机萃取溶剂混合后，对物料进行萃取，所述水、有机萃取溶剂和3,4-二氟苯腈的质量比优选为(5-15):(2-6):1。
优选的，上述制备方法中，所述洗涤除盐的过程包括下述步骤：
向物料中加入有机萃取溶剂溶解后出料，加水洗涤后除盐，分出有机相。
优选的，上述制备方法中，所述有机萃取溶剂选自甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷的一种或两种以上。
优选的，上述制备方法中，所述重结晶的过程包括下述步骤：在所得物料中加入重结晶溶剂后，先升温至60-80℃再降温至0-5℃。
优选的，上述制备方法中，所述重结晶溶剂选自苯、甲苯或二甲苯中的一种或两种以上。优选的，上述制备方法中，在将3,4-二氟苯腈与氨气反应之前，还包括向3,4-二氟苯腈中加入反应溶剂的过程；所述反应溶剂选自甲苯、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或两种以上，优选的，所述反应溶剂包括二乙二醇二甲醚。
优选的，上述制备方法中，当反应溶剂不溶于水时，所述步骤(1)包括下述步骤：将3,4-二氟苯腈加入反应溶剂中，与氨气反应后，将所得物料用水洗涤、分出有机相、浓缩后得到粗品，经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈，所述不溶于水的反应溶剂选自甲苯或2-甲基四氢呋喃；
当反应溶剂为溶于水的低沸点溶剂时，所述步骤(1)包括下述步骤：将3,4-二氟苯腈加入反应溶剂中，与氨气反应后，将所得物料浓缩至无馏分并用水混洗，经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈；所述溶于水的低沸点溶剂优选为乙二醇二甲醚；
当反应溶剂为溶于水的高沸点溶剂时，所述步骤(1)包括下述步骤：将3,4-二氟苯腈加入反应溶剂中，与氨气反应后，用水和有机萃取溶剂的混合物对物料进行萃取得到有机相，经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈；所述溶于水的高沸点溶剂选自二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或两种以上，优选的，所述溶于水的高沸点溶剂包括二乙二醇二甲醚。
优选的，上述制备方法中，所述3,4-二氟苯腈在反应溶剂中的摩尔浓度大于0.5mol/L，优选为1-5mol/L。
优选的，上述制备方法中，所述重结晶过程后还包括过滤的过程。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(2)包括下述步骤：
将中间体3-氟-4-氨基苯腈与碱性水溶液混合，进行水解反应，加入酸调节pH值后得到4-氨基-3-氟苯甲酸。
优选的，上述制备方法中，所述步骤(2)中的水解反应的温度为50-100℃。反应时间为1-10h。
优选的，上述制备方法中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：(1-5)，优选为1：(1-3)。
优选的，上述制备方法中，所述pH值为1.0-4.0，优选为2.0-3.0。
优选的，上述制备方法中，所述碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸或乙酸的一种或两种以上。
优选的，上述制备方法中，所述碱性水溶液的浓度为5-30wt％，所述酸的浓度为5-30wt％。
本发明还提供4-氨基-3-氟苯甲酸，由上述制备方法制备得到。
本发明还提供上述4-氨基-3-氟苯甲酸在医药领域的应用。
本发明的优点是：1)原料易得，成本低；2)合成步骤简单易操作、纯度高，收率高、环境污染小、易于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得中间体3-氟-4-氨基苯腈的液相-质谱图。
图2为实施例1所得产品4-氨基-3-氟苯甲酸的液相-质谱图。
具体实施方式
为解决目前4-氨基-3-氟苯甲酸制备方法存在的原料价格较贵、合成步骤长和成本高、操作麻烦、安全风险大和环境污染大的缺点，本发明提供一种制备4-氨基-3-氟苯甲酸的方法。以价格便宜的3,4-二氟苯腈为主原料，经氨化和水解两步以高收率和纯度合成4-氨基-3-氟苯甲酸，具有操作方便、价格经济、环境污染小的优点，可实现大规模工业化生产。
一种优选的实施方式中，本发明提供一种4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法，合成路线如下述反应式所示，主要包括以下步骤：
(1)氨化：将3,4-二氟苯腈和氨气在高压釜中反应，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈；
(2)水解：步骤(1)得到的中间体3-氟-4-氨基苯腈在碱性条件下发生水解反应，生成4-氨基-3-氟苯甲酸。
优选的，步骤(1)所述的氨化反应为：首先向高压釜中加入3,4-二氟苯腈和溶剂(或不加溶剂)，然后通入氨气，升温至60-150℃反应，取反应物料液相色谱(LC)中控反应至完全。溶剂存在时将温度降至10-30℃泄压后，根据溶剂种类的不同，选择下面某种合适的方式进行后处理：1)当溶剂与水不互溶时，加水洗涤有机相，浓缩得粗品，经重结晶得纯品；2)当溶剂为与水互溶的低沸点溶剂反应时，浓缩至无馏分，加水混洗过滤，滤饼经重结晶得纯品3-氟-4-氨基苯腈；3)当溶剂为与水互溶的高沸点溶剂时，加入水和有机萃取溶剂，分离出有机相后，加入重结晶溶剂，降温析晶，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈。无溶剂反应时，将温度降至10-30℃泄压后，可以选择从下面方式中选择一种进行后处理：1)加入有机溶剂溶解出料，加水洗涤，分出有机相，浓缩得粗品，经重结晶得纯品3-氟-4-氨基苯腈；2)直接加重结晶溶剂，升温溶解后再降温析晶，过滤，滤饼用水洗涤后，干燥得纯品3-氟-4-氨基苯腈。其中有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等与水不互溶溶剂。
优选的，步骤(1)氨化反应：可以在无溶剂条件下进行，也可以加溶剂进行。反应溶剂选自甲苯、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，其中优选二乙二醇二甲醚。3,4-二氟苯腈的质量与溶剂的体积比为1:0-100。
优选的，步骤(1)氨化反应：3,4-二氟苯腈与氨气的摩尔比为1:2-10，其中以1:4-10效果更好。
优选的，步骤(1)氨化反应：反应温度为90-110℃。
优选的，步骤(1)氨化反应：有机溶剂(萃取溶剂)选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等与水不互溶溶剂。
优选的，步骤(1)氨化反应：重结晶溶剂选自苯、甲苯或二甲苯中的一种或多种。
优选的，所述步骤(1)中3,4-二氟苯腈与氨气的反应在液相色谱控制下进行，直至反应完全，且中控反应的方法不局限于液相色谱，其他方式也行，比如：TLC，或GC。
本发明中，在原料中加入有机溶剂，有助于出料。
优选的，步骤(2)水解反应：将3-氟-4-氨基苯腈和碱性水溶液混合，在50-100℃反应，用液相色谱控制反应至完全；滴加酸调节pH＝1.0-4.0,冷却至室温过滤，滤饼用水混洗，干燥，得4-氨基-3-氟苯甲酸。
优选的，步骤(2)水解反应：碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，如氢氧化钠、氢氧化钾；酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸或乙酸。
优选的，步骤(2)水解反应：反应中3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：1.0-5.0，优选为1：1.0-3.0；碱的水溶液的浓度为5-30％；酸的浓度为5-30％。
优选的，步骤(2)水解反应：加酸调节的最优pH＝2.0-3.0。
下面通过具体实施例来进一步说明本发明所述4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法。
在下面的实施例中，所用的各试剂和仪器的信息如下：
3,4-二氟苯腈：浙江颖欣化工有限公司,含量99％。
高压釜：大连润昌石化设备有限公司，型号：KCF-250，承受压力≥4Mpa。
液相色谱：安捷伦，型号：1260。
液相色谱-质谱联用仪：安捷伦，型号：6120。
差式扫描量热仪：岛津DSC-60。
实施例1
步骤1：将3,4-二氟苯腈(30g,0.22mol)加入到500mL高压釜中，通入氨气7.5g(0.44mol)。然后升温至90℃反应24h(反应过程中最高压力为4.0Mpa)，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％。降温至室温泄压后，加入甲基叔丁基醚(90mL)溶解物料；用水洗涤(150mL×3)以除去反应生成的氟化铵，分出有机相，减压浓缩至不流液得粗品。用甲苯(120mL)重结晶，降温至0℃过滤，滤饼用冷甲苯(0-5℃)淋洗一次，40℃真空干燥，得3-氟-4-氨基苯腈8.8g(收率：30％；纯度＞99％；类白色固体，熔点70-72℃)。
其中，收率的计算公式为：产品质量÷(3,4-二氟苯腈摩尔数×产物分子量)×100％
纯度的检测方法为：安捷伦液相色谱1260，面积归一化。
熔点的检测方法为：用差式扫描量热仪检测得到。
步骤2：将3-氟-4-氨基苯腈(13.6g,0.1mol)、氢氧化钠水溶液(0.1mol,5wt％)室温下加料，然后升温至50℃反应10h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％,然后降温至20℃，在此温度下滴加15wt％盐酸调节pH＝2，过滤，滤饼用水(70mL)混洗一次，50℃真空干燥得4-氨基-3-氟苯甲酸14.7g(收率95％,纯度＞99％，白色固体，熔点：215-216℃)。
中间体3-氟-4-氨基苯腈和产物4-氨基-3-氟苯甲酸的检测方法为：安捷伦液相色谱1260，面积归一化。经液相质谱(LC-MS)鉴定为目标产品。
其中，收率的计算公式为：产品质量÷(3-氟-4-氨基苯腈摩尔数×产物分子量)×100％
用液相色谱-质谱联用仪检测本实施例所得中间体和产品，中间体的检测结果为：LC-MS(m/z):137[M+H]+，C7H5FN2。产品的检测结果为：LC-MS(m/z):156[M+H]+，C7H6FNO2。具体如图1-图2，表1-表2所示。
图1为中间体的液相-质谱图(LC-MS图)，表1为图1的检测结果，从图1和表1可知，离子质荷比137.0514、138.054和对应分子式C7H5FN2表明合成的是中间体3-氟-4-氨基苯腈，图2为产品4-氨基-3-氟苯甲酸的液相-质谱图，表2为图2的检测结果，从图2和表2可知，离子质荷比156.0461、157.0491和对应分子式C7H6FNO2表明合成的产品是4-氨基-3-氟苯甲酸。
表1中间体LC-MS图的检测结果
表2产品LC-MS图的检测结果
实施例2
步骤1：将3,4-二氟苯腈(30g,0.22mol)加入到500mL高压釜中，通入氨气15g(0.88mol)。然后升温至90℃反应24h(反应过程中最高压力为4.0Mpa)，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％。降温至室温泄压后，加入乙酸乙酯(90mL)溶解物料；用水洗涤(150mL×3)以除去反应生成的氟化铵，分出有机相，减压浓缩至不流液得粗品。用甲苯(120mL)重结晶，降温至0℃过滤，滤饼用冷甲苯(0-5℃)淋洗一次，40℃真空干燥，得3-氟-4-氨基苯腈27.9g(收率：95％；纯度＞99％；类白色固体，熔点70-72℃)，用实施例1相同方法检测到中间体为3-氟-4-氨基苯腈。
步骤2：将3-氟-4-氨基苯腈(13.6g,0.1mol)、氢氧化钠水溶液(0.1mol,5wt％)室温下加料，然后升温至50℃反应10h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％,然后降温至20℃，在此温度下滴加15wt％盐酸调节pH＝2，过滤，滤饼用水(70mL)混洗一次，50℃真空干燥得4-氨基-3-氟苯甲酸14.7g(收率95％,纯度＞99％，白色固体，熔点：215-216℃)，用实施例1相同方法检测到产品为4-氨基-3-氟苯甲酸。
实施例3
步骤1：将3,4-二氟苯腈(30g,0.22mol)加入到500mL高压釜中，通入氨气37.4g(2.2mol)。然后升温至110℃反应24h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％。降温至室温泄压后，加入甲苯(120mL)，升温至60℃保温0.5h然后降温至0℃，过滤，滤饼用水混洗(150mL×3)，过滤，滤饼40℃真空干燥，得3-氟-4-氨基苯腈27.9g(收率95％；纯度＞99％，类白色固体，熔点70-72℃)，用实施例1相同方法检测到中间体为3-氟-4-氨基苯腈。
步骤2：将3-氟-4-氨基苯腈(13.6g,0.1mol)、氢氧化钠(0.18mol,10wt％)和水室温下加料，然后升温至100℃反应1.5h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％,然后降温至30℃，在此温度下滴加15wt％盐酸调节pH＝2，过滤，滤饼用水(70mL)混洗一次，55℃真空干燥得4-氨基-3-氟苯甲酸15.2g(收率98％,纯度＞99％，白色固体，熔点：215-216℃)，用实施例1相同方法检测到产品为4-氨基-3-氟苯甲酸。
实施例4
步骤1：将3,4-二氟苯腈(30g,0.22mol)加入到500mL高压釜中，通入氨气15g(0.88mol)。然后升温至110℃反应24h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％。降温至室温泄压后，加入甲苯(120mL)，升温至80℃保温0.5h然后降温至0℃，过滤，滤饼用水混洗(150mL×3)，过滤，滤饼40℃真空干燥，得3-氟-4-氨基苯腈27.3g(收率93％；纯度＞99％，类白色固体，熔点70-72℃)，用实施例1相同方法检测到中间体为3-氟-4-氨基苯腈。
步骤2：将3-氟-4-氨基苯腈(13.6g,0.1mol)、氢氧化钠(0.18mol,10wt％)和水室温下加料，然后升温至100℃反应1.5h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％,然后降温至30℃，在此温度下滴加15wt％盐酸调节pH＝2，过滤，滤饼用水(70mL)混洗一次，55℃真空干燥得4-氨基-3-氟苯甲酸15.2g(收率98％,纯度＞99％，白色固体，熔点：215-216℃)，用实施例1相同方法检测到产品为4-氨基-3-氟苯甲酸。
实施例5
步骤1：将3,4-二氟苯腈(30g,0.22mol)和二乙二醇二甲醚(150mL)加入到500mL高压釜中，通入氨气22.5g(1.32mol)。然后升温至100℃反应24h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％。降温至室温泄压后，加入水(180mL,180g)，用乙酸乙酯萃取(60g×3)，合并有机相，减压浓缩至不流液，釜内剩余物用甲苯重结晶(120mL)，5℃过滤，滤饼用甲苯(5℃)淋洗一次，40℃真空干燥，得3-氟-4-氨基苯腈26.4g(收率90％；纯度＞99％，类白色固体，熔点70-72℃)，用实施例1相同方法检测到中间体为3-氟-4-氨基苯腈。
步骤2：将3-氟-4-氨基苯腈(13.6g,0.1mol)、氢氧化钠(0.18mol,20wt％)和水室温下加料，然后升温至90℃反应2h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％,然后降温至30℃，在此温度下滴加15wt％硫酸调节pH＝2，过滤，滤饼用水(70mL)混洗一次，55℃真空干燥得4-氨基-3-氟苯甲酸14.7g(收率95％,纯度＞99％，白色固体，熔点：215-216℃)，用实施例1相同方法检测到产品为4-氨基-3-氟苯甲酸。
实施例6
步骤1：将3,4-二氟苯腈(30g,0.22mol)和二乙二醇二甲醚(150mL)加入到500mL高压釜中，通入氨气22.5g(1.32mol)。然后升温至100℃反应24h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％。降温至室温泄压后，加入水(150mL,150g)，用二氯甲烷萃取(20g×3)，合并有机相，减压浓缩至不流液，釜内剩余物用甲苯重结晶(120mL)，5℃过滤，滤饼用甲苯(5℃)淋洗一次，40℃真空干燥，得3-氟-4-氨基苯腈26.4g(收率90％；纯度＞99％，类白色固体，熔点70-72℃)，用实施例1相同方法检测到中间体为3-氟-4-氨基苯腈。
步骤2：将3-氟-4-氨基苯腈(13.6g,0.1mol)、氢氧化钠(0.5mol,20wt％)和水室温下加料，然后升温至90℃反应2h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％,然后降温至30℃，在此温度下滴加15wt％硫酸调节pH＝1，过滤，滤饼用水(70mL)混洗一次，55℃真空干燥得4-氨基-3-氟苯甲酸12.4g(收率80％,纯度＞99％，白色固体，熔点：215-216℃)，用实施例1相同方法检测到产品为4-氨基-3-氟苯甲酸。
实施例7
步骤1：将3,4-二氟苯腈(30g,0.22mol)和2-甲基四氢呋喃(150mL)加入到500mL高压釜中，通入氨气15.0g(0.88mol)。然后升温至60℃反应40h，用液相色谱控制反应至完全。降温至室温泄压后，反应液用水洗涤(150mL×3)，分出有机相，减压浓缩至不流液，用苯重结晶(120mL)，降温至5℃过滤，滤饼用甲苯(5℃)淋洗一次，40℃真空干燥，得3-氟-4-氨基苯腈21.0g(收率：70％；纯度＞99％；类白色固体，熔点70-72℃)，用实施例1相同方法检测到中间体为3-氟-4-氨基苯腈。
步骤2：将3-氟-4-氨基苯腈(13.6g,0.1mol)、氢氧化钠水溶液(0.3mol,30wt％)室温下加料，然后升温至60℃反应6h,然后降温至20℃，在此温度下滴加10wt％盐酸调节pH＝3，过滤，滤饼用水(70mL)混洗一次，50℃真空干燥得4-氨基-3-氟苯甲酸14.3g(收率92％，纯度＞99％，白色固体，熔点：215-216℃)，用实施例1相同方法检测到产品为4-氨基-3-氟苯甲酸。
实施例8
步骤1：将3,4-二氟苯腈(30g,0.22mol)和乙二醇二甲醚(150mL)加入到500mL高压釜中，通入氨气20g(1.18mol)。然后升温至95℃反应40h，用液相色谱控制反应至完全。降温至室温泄压后，浓缩至不流液，用水洗涤(150mL×3)釜内剩余物，过滤得到的粗品用甲苯重结晶(120mL)，降温至5℃过滤，滤饼用甲苯(5℃)淋洗一次，40℃真空干燥，得3-氟-4-氨基苯腈25.5g(收率：85％；纯度＞99％；类白色固体，熔点70-72℃)，用实施例1相同方法检测到中间体为3-氟-4-氨基苯腈。
步骤2：将3-氟-4-氨基苯腈(13.6g,0.1mol)、氢氧化钠水溶液(0.14mol,20wt％)室温下加料，然后升温至60℃反应6h,然后降温至20℃，在此温度下滴加10wt％盐酸调节pH＝4，过滤，滤饼用水(70mL)混洗一次，50℃真空干燥得4-氨基-3-氟苯甲酸12.5g(收率80％，纯度＞99％，白色固体，熔点：215-216℃)，用实施例1相同方法检测到产品为4-氨基-3-氟苯甲酸。
实施例9
步骤1：将3,4-二氟苯腈(30g,0.22mol)加入到500mL高压釜中，通入氨气45g(2.7mol)。然后升温至150℃反应24h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％。降温至室温泄压后，加入二甲苯(120mL)，升温至80℃保温0.5h然后降温至0℃，过滤，滤饼用水混洗(150mL×3)，过滤，滤饼40℃真空干燥，得3-氟-4-氨基苯腈26.4g(收率90％；纯度＞99％，类白色固体，熔点70-72℃)，用实施例1相同方法检测到中间体为3-氟-4-氨基苯腈。
步骤2：将3-氟-4-氨基苯腈(13.6g,0.1mol)、氢氧化钠(0.8mol,10wt％)和水室温下加料，然后升温至100℃反应1.5h，取样，用液相色谱监测反应至原料归一化含量≤0.5％,然后降温至30℃，在此温度下滴加15wt％盐酸调节pH＝5，过滤，滤饼用水(70mL)混洗一次，55℃真空干燥得4-氨基-3-氟苯甲酸10.9g(收率70％,纯度＞99％，白色固体，熔点：215-216℃)，用实施例1相同方法检测到产品为4-氨基-3-氟苯甲酸。
综上所述，本发明所述制备方法成本低、步骤简单、收率高、污染小，易于工业化生产。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (78)
1.一种4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
（1）将3,4-二氟苯腈与氨气反应后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈；
（2）将中间体3-氟-4-氨基苯腈在碱性条件下进行水解反应，得到4-氨基-3-氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的摩尔比为1：（2-10）。
3.根据权利要求1所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的摩尔比为1：（4-10）。
4.根据权利要求1所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的反应温度为60-150℃。
5.根据权利要求2所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的反应温度为60-150℃。
6.根据权利要求3所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的反应温度为60-150℃。
7.根据权利要求1所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的反应温度为90-110℃。
8.根据权利要求2所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的反应温度为90-110℃。
9.根据权利要求3所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈与氨气的反应温度为90-110℃。
10.根据权利要求1所述制备方法，其中，所述步骤（1）包括下述步骤：
将3,4-二氟苯腈与氨气反应后，将温度调至10-35℃，将所得物料经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈。
11.根据权利要求2所述制备方法，其中，所述步骤（1）包括下述步骤：
将3,4-二氟苯腈与氨气反应后，将温度调至10-35℃，将所得物料经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈。
12.根据权利要求4所述制备方法，其中，所述步骤（1）包括下述步骤：
将3,4-二氟苯腈与氨气反应后，将温度调至10-35℃，将所得物料经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈。
13.根据权利要求7所述制备方法，其中，所述步骤（1）包括下述步骤：
将3,4-二氟苯腈与氨气反应后，将温度调至10-35℃，将所得物料经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈。
14.根据权利要求10所述制备方法，其中，所述在重结晶过程之前，还包括用水和有机萃取溶剂对物料进行萃取或洗涤除盐后得到有机相的过程。
15.根据权利要求11所述制备方法，其中，所述在重结晶过程之前，还包括用水和有机萃取溶剂对物料进行萃取或洗涤除盐后得到有机相的过程。
16.根据权利要求12所述制备方法，其中，所述在重结晶过程之前，还包括用水和有机萃取溶剂对物料进行萃取或洗涤除盐后得到有机相的过程。
17.根据权利要求13所述制备方法，其中，所述在重结晶过程之前，还包括用水和有机萃取溶剂对物料进行萃取或洗涤除盐后得到有机相的过程。
18.根据权利要求14所述制备方法，其中，所述萃取过程包括下述步骤：将水和有机萃取溶剂混合后，对物料进行萃取，所述水、有机萃取溶剂和3,4-二氟苯腈的质量比优选为(5-15):(2-6):1。
19.根据权利要求15所述制备方法，其中，所述萃取过程包括下述步骤：将水和有机萃取溶剂混合后，对物料进行萃取，所述水、有机萃取溶剂和3,4-二氟苯腈的质量比优选为(5-15):(2-6):1。
20.根据权利要求16所述制备方法，其中，所述萃取过程包括下述步骤：将水和有机萃取溶剂混合后，对物料进行萃取，所述水、有机萃取溶剂和3,4-二氟苯腈的质量比优选为(5-15):(2-6):1。
21.根据权利要求17所述制备方法，其中，所述萃取过程包括下述步骤：将水和有机萃取溶剂混合后，对物料进行萃取，所述水、有机萃取溶剂和3,4-二氟苯腈的质量比优选为(5-15):(2-6):1。
22.根据权利要求14所述制备方法，其中，所述洗涤除盐的过程包括下述步骤：
向物料中加入有机萃取溶剂溶解后出料，加水洗涤后除盐，分出有机相。
23.根据权利要求15所述制备方法，其中，所述洗涤除盐的过程包括下述步骤：
向物料中加入有机萃取溶剂溶解后出料，加水洗涤后除盐，分出有机相。
24.根据权利要求16所述制备方法，其中，所述洗涤除盐的过程包括下述步骤：
向物料中加入有机萃取溶剂溶解后出料，加水洗涤后除盐，分出有机相。
25.根据权利要求17所述制备方法，其中，所述洗涤除盐的过程包括下述步骤：
向物料中加入有机萃取溶剂溶解后出料，加水洗涤后除盐，分出有机相。
26.根据权利要求14所述制备方法，其中，所述有机萃取溶剂选自甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷的一种或两种以上。
27.根据权利要求18所述制备方法，其中，所述有机萃取溶剂选自甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷的一种或两种以上。
28.根据权利要求22所述制备方法，其中，所述有机萃取溶剂选自甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷的一种或两种以上。
29.根据权利要求10所述制备方法，其中，所述重结晶的过程包括下述步骤：在所得物料中加入重结晶溶剂后，先升温至60-80℃再降温至0-5℃。
30.根据权利要求14所述制备方法，其中，所述重结晶的过程包括下述步骤：在所得物料中加入重结晶溶剂后，先升温至60-80℃再降温至0-5℃。
31.根据权利要求18所述制备方法，其中，所述重结晶的过程包括下述步骤：在所得物料中加入重结晶溶剂后，先升温至60-80℃再降温至0-5℃。
32.根据权利要求22所述制备方法，其中，所述重结晶的过程包括下述步骤：在所得物料中加入重结晶溶剂后，先升温至60-80℃再降温至0-5℃。
33.根据权利要求29所述制备方法，其中，所述重结晶溶剂选自苯、甲苯或二甲苯中的一种或两种以上。
34.根据权利要求30所述制备方法，其中，所述重结晶溶剂选自苯、甲苯或二甲苯中的一种或两种以上。
35.根据权利要求31所述制备方法，其中，所述重结晶溶剂选自苯、甲苯或二甲苯中的一种或两种以上。
36.根据权利要求32所述制备方法，其中，所述重结晶溶剂选自苯、甲苯或二甲苯中的一种或两种以上。
37.根据权利要求1-36任一项所述制备方法，其中，在将3,4-二氟苯腈与氨气反应之前，还包括向3,4-二氟苯腈中加入反应溶剂的过程；所述反应溶剂选自甲苯、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或两种以上。
38.根据权利要求37所述制备方法，其中，所述反应溶剂为二乙二醇二甲醚。
39.根据权利要求37所述制备方法，其中，
当反应溶剂不溶于水时，所述步骤（1）包括下述步骤：将3,4-二氟苯腈加入反应溶剂中，与氨气反应后，将所得物料用水洗涤、分出有机相、浓缩后得到粗品，经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈；所述不溶于水的反应溶剂选自甲苯或2-甲基四氢呋喃；
当反应溶剂为溶于水的低沸点溶剂时，所述步骤（1）包括下述步骤：将3,4-二氟苯腈加入反应溶剂中，与氨气反应后，将所得物料浓缩至无馏分并用水混洗，经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈；所述溶于水的低沸点溶剂优选为乙二醇二甲醚；
当反应溶剂为溶于水的高沸点溶剂时，所述步骤（1）包括下述步骤：将3,4-二氟苯腈加入反应溶剂中，与氨气反应后，用水和有机萃取溶剂的混合物对物料进行萃取得到有机相，经过重结晶过程后，得到中间体3-氟-4-氨基苯腈；所述溶于水的高沸点溶剂选自二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或两种以上。
40.根据权利要求39所述制备方法，其中，所述溶于水的高沸点溶剂为二乙二醇二甲醚。
41.根据权利要求37所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈在反应溶剂中的摩尔浓度大于0.5mol/L。
42.根据权利要求38所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈在反应溶剂中的摩尔浓度大于0.5mol/L。
43.根据权利要求39所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈在反应溶剂中的摩尔浓度大于0.5mol/L。
44.根据权利要求37所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈在反应溶剂中的摩尔浓度为1-5mol/L。
45.根据权利要求38所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈在反应溶剂中的摩尔浓度为1-5mol/L。
46.根据权利要求39所述制备方法，其中，所述3,4-二氟苯腈在反应溶剂中的摩尔浓度为1-5mol/L。
47.根据权利要求1-36任一项所述制备方法，其中，所述步骤（2）包括下述步骤：
将中间体3-氟-4-氨基苯腈与碱性水溶液混合，进行水解反应，加入酸调节pH值后得到4-氨基-3-氟苯甲酸。
48.根据权利要求37所述制备方法，其中，所述步骤（2）包括下述步骤：
将中间体3-氟-4-氨基苯腈与碱性水溶液混合，进行水解反应，加入酸调节pH值后得到4-氨基-3-氟苯甲酸。
49.根据权利要求38-46任一项所述制备方法，其中，所述步骤（2）包括下述步骤：
将中间体3-氟-4-氨基苯腈与碱性水溶液混合，进行水解反应，加入酸调节pH值后得到4-氨基-3-氟苯甲酸。
50.根据权利要求1-36任一项所述制备方法，其中，所述步骤（2）中的水解反应的温度为50-100℃。
51.根据权利要求37所述制备方法，其中，所述步骤（2）中的水解反应的温度为50-100℃。
52.根据权利要求38-46任一项所述制备方法，其中，所述步骤（2）中的水解反应的温度为50-100℃。
53.根据权利要求47所述制备方法，其中，所述步骤（2）中的水解反应的温度为50-100℃。
54.根据权利要求48所述制备方法，其中，所述步骤（2）中的水解反应的温度为50-100℃。
55.根据权利要求49所述制备方法，其中，所述步骤（2）中的水解反应的温度为50-100℃。
56.根据权利要求1-36任一项所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
57.根据权利要求37所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
58.根据权利要求38-46任一项所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
59.根据权利要求47所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
60.根据权利要求48所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
61.根据权利要求49所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
62.根据权利要求50所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
63.根据权利要求51所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
64.根据权利要求52所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
65.根据权利要求53所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
66.根据权利要求54所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
67.根据权利要求55所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-5）。
68.根据权利要求1-36任一项所述制备方法，其中，所述3-氟-4-氨基苯腈与碱的摩尔比为1：（1-3）。
69.根据权利要求47所述制备方法，其中，所述pH值为1.0-4.0。
70.根据权利要求48所述制备方法，其中，所述pH值为1.0-4.0。
71.根据权利要求49所述制备方法，其中，所述pH值为1.0-4.0。
72.根据权利要求53-55任一项所述制备方法，其中，所述pH值为1.0-4.0。
73.根据权利要求59-61任一项所述制备方法，其中，所述pH值为1.0-4.0。
74.根据权利要求47所述制备方法，其中，所述pH值为2.0-3.0。
75.根据权利要求48所述制备方法，其中，所述pH值为2.0-3.0。
76.根据权利要求49所述制备方法，其中，所述pH值为2.0-3.0。
77.根据权利要求53-55任一项所述制备方法，其中，所述pH值为2.0-3.0。
78.根据权利要求59-61任一项所述制备方法，其中，所述pH值为2.0-3.0。
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