JP7292200B2 - 抗gprc5d抗体、gprc5dとcd3を結合する二重特異性抗原結合分子、及びその使用 - Google Patents
抗gprc5d抗体、gprc5dとcd3を結合する二重特異性抗原結合分子、及びその使用 Download PDFInfo
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- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
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Description
本出願は2016年7月20日に出願された米国仮特許出願第62/364,811号の優先権を主張するものである。前述の出願の全内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出済みの配列表を含み、その配列表の全体を参照により本明細書に援用するものである。当該ASCIIのコピーは、2017年6月28日に作成され、ファイル名はPRD3422USNP_SL.txtであり、そのサイズは57,673バイトである。
本明細書に提供される開示は、Gタンパク質連結受容体クラスCグループ5メンバーD(GPRC5D)に特異的に結合するモノクローナル抗体、GPRC5D及びクラスター決定因子3(CD3)に特異的に結合する多重特異的抗体、並びに記載された抗体の生成方法及び使用方法に関する。
本明細書において、GPRC5Dに特異的な、単離された抗体及び抗原結合フラグメントが記載されている。一部の実施形態では、GPRC5D特異的抗体及び抗原結合フラグメントは、ヒトGPRC5Dに結合する。一部の実施形態では、GPRC5D特異的抗体及び抗原結合フラグメントは、ヒトGPRC5D及びカニクイザルGPRC5Dに結合する。一部の実施形態では、GPRC5D特異的抗体及び抗原結合フラグメントは、配列番号22のアミノ酸配列を有するポリペプチドの1つ又は2つ以上の残基に結合する。このGPRC5D特異的抗体又は抗原結合フラグメントは、インビトロにて28nM以下のEC50でADCCを誘導し得る。
記載されたGPRC5D特異的抗体又は抗原結合フラグメントを使用する方法もまた開示されている。本節において検討されている方法で使用する特定の抗体には、表1に抗体に対して記載された一連のCDRを有するものが含まれる。例えば、これらの抗体又は抗原結合フラグメントは、がん治療においてGPRC5D受容体相互作用と干渉することにより有用であり得、すなわち、抗体に毒素がコンジュゲートされると、毒物はGPRC5D発現がんを標的とするようになる。更に、これらの抗体又は抗原結合フラグメントは、生体サンプル、例えば、血液又は血清中のGPRC5Dの存在を検出するのに、生体サンプル、例えば、血液又は血清中のGPRC5Dの量を定量するのに、GPRC5D発現がんを診断するのに、がんで苦しむ対象を処置する方法を決定するのに、又は対象におけるGPRC5D発現がんの進行をモニタするのに、有用であり得る。一部の実施形態では、GPRC5D発現がんは、多発性骨髄腫(MM)などのリンパ腫であり得る。記載された方法は、対象がGPRC5D発現がんの処置、例えば、GPRC5D及びCD3に対する多重特異的抗体による処置を受ける前に行われてもよい。更に、記載された方法は、対象がGPRC5D発現がんの処置、例えば、本明細書に記載されるGPRC5D及びCD3に対する多重特異的抗体による処置を受けた後に行われてもよい。
開示されるGPRC5D特異的抗体又はその抗原結合フラグメントを含むキットが本明細書において記載されている。記載されたキットを使用して、本明細書で提供されたGPRC5D特異的抗体又は抗原結合フラグメントを使用する方法、又は当業者に既知の他の方法を行うことができる。一部の実施形態では、記載されたキットは、本明細書に記載された抗体又は抗原結合フラグメントと、生体サンプル中のGPRC5Dの存在を検出する際に使用する試薬と、を含んでもよい。したがって、記載されたキットは、本明細書に記載された抗体又はその抗原結合フラグメントのうち1つ又は2つ以上と、使用していないときに抗体又はフラグメントを収容するための容器と、抗体又はフラグメントを使用するための使用説明書と、本明細書に記載されたとおり、固体支持体に固定された抗体若しくはフラグメント及び/又は検出可能に標識された形態の抗体若しくはフラグメントと、を含んでもよい。
TCR/CD3複合体によるGPRC5D発現MM細胞へのTリンパ球の再指向は、魅力的な代替アプローチを提示する。Tリンパ球のTCR/CD3複合体は、ガンマ(γ)、デルタ(δ)、イプシロン(ε)、ゼータ(ζ)、及びエータ(η)標識されたCD3のインバリアントなサブユニットと細胞表面で共発現した、TCRアルファ(α)/ベータ(β)又はTCRガンマ(γ)/デルタ(δ)ヘテロ二量体のいずれかからなる。ヒトCD3εは、UniProt P07766(CD3E_HUMAN)に記載されている。従来技術において記載される抗CD3ε抗体は、SP34である(Yang SJ,The Journal of Immunology(1986)137;1097~1100)。SP34は霊長類及びヒトの両方のCD3と反応する。SP34はPharmingenから入手できる。従来技術で記載される更なる抗CD3抗体は、UCHT-1である(国際公開第2000041474号を参照されたい)。従来技術で記載される更なる抗CD3抗体は、BC-3である(Fred Hutchinson Cancer Research Institute;used in Phase I/II trials of GvHD,Anasetti et al.,Transplantation 54:844(1992))。SP34とUCHT-1及びBC-3との間の違いは、SP-34がCD3のε鎖上に単独で存在するエピトープを認識する(Salmeron et al.,(1991)J.Immunol.147:3047を参照されたい)のに対して、UCHT-1及びBC-3はε鎖及びγ鎖の両方が寄与するエピトープを認識するという点である。抗体SP34のものと同じ配列を有する抗体の配列は、国際公開第2008119565号、同第2008119566号、同第2008119567号、同第2010037836号、同第2010037837号及び同第2010037838号に言及されている。抗体SP34のVHに対して96%の同一性を有する配列は、米国特許第8236308号(国際公開第2007042261号)に言及されている。
記載されたGPRC5D×CD3多重特異的抗体及びその多重特異的抗原結合フラグメントを使用する方法もまた開示される。例えば、GPRC5D×CD3多重特異的抗体及びその多重特異的抗原結合フラグメントは、GPRC5D発現がんの処置を必要とする対象における、GPRC5D発現がんの処置に有用であり得る。一部の実施形態では、GPRC5D発現がんは、多発性骨髄腫などのリンパ腫である。
本明細書において、開示されたGPRC5D×CD3多重特異的抗体を含むキットが記載されている。記載されたキットを使用して、本明細書で提供されたGPRC5D×CD3多重特異的抗体を使用する方法又は当業者に既知の他の方法を行うことができる。一部の実施形態では、記載されたキットは、本明細書に記載された抗体と、GPRC5D発現がんの処置に使用するための試薬と、を含んでもよい。したがって、記載されたキットは、本明細書に記載された多重特異的抗体又はその多重特異的抗原結合フラグメントのうち1つ若しくは2つ以上、使用していないときに抗体又はフラグメントを収容するための容器、並びに/又は抗体若しくはフラグメントを使用するための使用説明書、本明細書に記載されたとおりの、固体支持体に固定された抗体若しくはフラグメント及び/若しくは検出可能に標識された形態の抗体若しくはフラグメントと、を含んでもよい。
本明細書及び特許請求の範囲を通して本明細書の諸態様に関する様々な用語が使用される。別途記載のない限り、そのような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。その他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
本明細書において、GPRC5Dに特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体又は抗原結合フラグメントが記載されている。抗体分子の全体的な構造は、抗原結合ドメインを含む。同ドメインは、重鎖及び軽鎖並びにFcドメインを含み、補体固定及び抗体の結合受容体(binding antibody receptors)を含む各種の機能を果たす。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
重鎖配列(配列番号:96):
atggcctgggtctggaccctgctgttcctgatggccgctgcccagagcatccaggcccaggtgcagctggtgcagagcggcgccgaggtgaagaagcccggcgccagcgtgaaggtgagctgcaaggccagcggctacagcttcaccggctacaccatgaactgggtgcggcaggcccccggccagggcctggagtggatgggcctgatcaacccctacaacagcgacaccaactacgcccagaagctgcagggccgggtgaccatgaccaccgacaccagcaccagcaccgcctacatggagctgcggagcctgcggagcgacgacaccgccgtgtactactgcgcccgggtggccctgcgggtggccctggactactggggccagggcaccctggtgaccgtgagcagcgcctccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaaaacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgaggccgccgggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
軽鎖配列(配列番号:90):
atgcgggtgctggcccagctgctgggactgctgctgctgtgcttccctggcgccagatgcgacatccagatgacccagagccccagcagcctgagcgccagcgtgggcgaccgggtgaccatcacctgcaaggccagccagaacgtggccacccacgtgggctggtaccagcagaagcccggcaaggcccccaagcggctgatctacagcgccagctaccggtacagcggcgtgcccagccggttcagcggcagcggcagcggcaccgagttcaccctgaccatcagcaacctgcagcccgaggacttcgccacctactactgccagcagtacaaccggtacccctacaccttcggccagggcaccaagctggagatcaagcgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttga
本明細書において、治療に使用するための、GPRC5D特異的抗体又はその抗原結合フラグメントが提供される。特に、これらの抗体又は抗原結合フラグメントは、がん、例えば、GPRC5D発現がんを処置するのに有用であり得る。したがって、本発明は、本明細書に記載されたとおりの抗体、例えば、GPRC5D特異的抗体又は抗原結合フラグメントを投与することを含む、がんを処置する方法を提供する。例えば、使用は、GPRC5D受容体相互作用と干渉することによるものであってよく、すなわち、かかる抗体に毒素がコンジュゲートされると、毒素はGPRC5D発現がんを標的とするようになる。一部の実施形態では、GPRC5D発現には多発性骨髄腫(MM)などのリンパ腫を含む。これらの方法において使用する抗体には、本明細書に前述したもの、例えば、表1及びこれらの抗体の更なる検討において列記された特徴、例えば、CDR又は可変ドメイン配列を有するGPRC5D特異的抗体又は抗原結合フラグメントが含まれる。
本明細書において、サンプルを、本明細書に記載された抗体又はその抗原結合フラグメントと接触させることにより、生体サンプル中のGPRC5Dを検出するための方法が提供される。本明細書に記載されたように、サンプルは、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞、循環腫瘍細胞、組織会合していない細胞(すなわち、遊離細胞)、組織(例えば、外科手術的に切除された腫瘍組織、微細針吸引を含む生検)、組織学的調製物等から得ることができる。一部の実施形態では、記載された方法は、サンプルを、本明細書に記載されたGPRC5D特異的抗体又はその抗原結合フラグメントのいずれかと接触させることにより、生体サンプル中のGPRC5Dを検出することを含む。
本明細書において、対象におけるGPRC5D発現がんを診断するための方法が提供される。一部の実施形態では、GPRC5D発現がんには多発性骨髄腫(MM)などのリンパ腫を含む。一部の実施形態では、上記されたように、生体サンプル、例えば、血液サンプル又は血清サンプル中のGPRC5Dを検出することは、サンプルが得られた対象におけるがんを診断する能力を提供する。あるいは、一部の実施形態では、他のサンプル、例えば、組織学的サンプル、微細針吸引サンプル、切除された腫瘍組織、循環細胞、循環腫瘍細胞等もまた、サンプルが得られた対象ががんを有するかどうかを評価するのに使用されてもよい。一部の実施形態では、サンプルが得られた対象ががんを有することが既に判明していてもよいが、対象を苦しめているがんの種類は、診断されていなくてもよく、又は予備的診断では不明であってもよく、そのため、対象から得られた生体サンプル中のGPRC5Dを検出することにより、がんの診断を可能にし、又は明確にすることができる。例えば、対象ががんを有することが判明していてもよいが、不明であってもよく、又は対象のがんがGPRC5Dを発現しているかどうかが不明確であってもよい。
本明細書において、対象におけるGPRC5D発現がんをモニタするための方法が提供される。一部の実施形態では、GPRC5D発現がんは、多発性骨髄腫(MM)などのリンパ腫を含む。一部の実施形態では、記載された方法は、対象から得られた試験サンプル中に存在するGPRC5Dの量を決定することと、観察されたGPRC5Dの量をより早い時点で対象から同様にして得られた生体サンプル中のGPRC5Dの量と比較することと、により、GPRC5D発現がんが進行性、退縮性、又は不変なままであるかどうかを評価することを含む。この場合、試験サンプル中のGPRC5Dの量とより早期のサンプル中のGPRC5Dの量との間の差は、がんが、進行性、退縮性、又は不変なままであるかどうかの指標を提供する。これに関して、より早期のサンプルについて観察された量と比較して増大した量のGPRC5Dを含む試験サンプルは、GPRC5D発現がんの進行を示すことができる。逆に、より早期のサンプルで観察された量と比較して減少した量のGPRC5Dを含む試験サンプルは、GPRC5D発現がんの退縮を示すことができる。
本明細書において、生体サンプル中のGPRC5Dを検出するためのキットが提供される。これらのキットは、本明細書に記載されたGPRC5D特異的抗体又はその抗原結合フラグメントのうち1つ又は2つ以上と、このキットを使用するための使用説明書とを含む。
本明細書に記載された抗GPRC5D抗体の結合ドメインは、その表面上にGPRC5Dを発現している細胞を認識する。上記したように、GPRC5Dの発現は、がん細胞を示し得る。特定の細胞分画に対するより特異的な標的化は、二重特異性分子、例えば、GPRC5D及び別の標的(CD3及びBCMAなど)に結合する抗体又は抗体フラグメントを作製することにより達成され得る。これは、GPRC5Dに結合する第1の領域及び他の標的抗原に結合する第2の結合領域を含む分子を作製することにより達成される。抗原結合領域は、標的の特異的な認識を可能にする任意の形態を取ることができ、例えば、結合領域は、重鎖可変ドメイン、Fv(重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインの組み合わせ)、フィブロネクチンIII型ドメインに基づいた結合ドメイン(Janssen Biotech,Inc.のCentyrin分子など、フィブロネクチン由来、若しくはフィブロネクチン由来のIII型ドメインのコンセンサスに基づいたもの、又はテネイシン由来、若しくはテネイシン由来のIII型ドメインのコンセンサスに基づいたもの、例えば、国際公開第2010/051274号及び同第2010/093627号を参照されたい)であっても、これらを含んでいてもよい。したがって、GPRC5D及び別の抗原にそれぞれに結合する2種類の異なる抗原結合領域を含む二重特異性分子が提供される。
上記で検討されたGPRC5D二重特異性抗体、例えば、上記で検討されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体は、治療に有用である。特に、GPRC5D二重特異性抗体は、がんを処置するのに有用である。また、本明細書において、治療的に有効な量の、本明細書に記載された多重特異的抗体又は多重特異的抗原結合フラグメントと、医薬的に許容され得る担体とを含む、哺乳類における過剰増殖性障害を処置するための治療組成物が提供される。好ましい実施形態では、多重特異的抗体は、本明細書に記載されるようなGPRC5D×CD3多重特異的抗体又はその多重特異的抗原結合フラグメントであり、より好ましくは、本明細書に記載されるようなGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はそのGPRC5D×CD3二重特異性抗原結合フラグメントである。一実施形態では、医薬組成物は、下記:多発性骨髄腫(MM)などのGPRC5D発現B細胞がん、並びにGPRC5Dを発現しているかの判定がまだなされていないその他のがんを含む(が、これらに限定されない)、GPRC5D発現がんの処置のためのものである。がん、例えば、上記で検討された特定のがんを含む血液がんを処置するのに使用されてもよい特定の二重特異性抗体としては、抗体GC5B81、GC5B465、GS5B483、又はGC5B596が挙げられる。
また、本明細書において、例えば、記載された多重特異的抗体又はその抗原結合フラグメントと、特定の細胞種を殺傷するための抗体又はフラグメントを使用するための使用説明書と、を含むキットも提供される。好ましい実施形態では、多重特異的抗体は、本明細書に記載されるようなGPRC5D×CD3多重特異的抗体又はその多重特異的抗原結合フラグメントであり、より好ましくは、本明細書に記載されるようなGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はそのGPRC5D×CD3二重特異性抗原結合フラグメントである。使用説明書は、多重特異的抗体又はその抗原結合フラグメントを、インビトロ、インビボ、又はエクスビボにおいて使用するための指示を含んでもよい。
本明細書に記載された多重特異的抗体及びフラグメントはまた、診断目的に使用されてもよい。このため、本明細書で定義されたような多重特異的抗体又はフラグメントを含む診断組成物及びその使用もまた提供される。好ましい実施形態では、多重特異的抗体は、本明細書に記載されるようなGPRC5D×CD3多重特異的抗体又はその多重特異的抗原結合フラグメントであり、より好ましくは、本明細書に記載されるようなGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はそのGPRC5D×CD3二重特異性抗原結合フラグメントである。一実施形態では、本発明は、二重特異性GPRC5D×CD3抗体と、GPRC5Dに対する抗体の結合を検出するための1種又は2種以上の試薬と、を含む容器を含む、がんを診断するためのキットを提供する。試薬には、例えば、蛍光タグ、酵素タグ、又は他の検出可能なタグを挙げることができる。試薬はまた、酵素反応のための二次若しくは三次抗体又は試薬を含んでもよい。この場合、酵素反応は、可視化することができる生成物を生じる。例えば、本明細書に記載された多重特異的抗体又はその抗原結合フラグメントは、放射線標識、蛍光標識、エピトープタグ、ビオチン、発色団標識、ECL標識、酵素、ルテニウム、111In-DOTA、111In-ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、及びβガラクトシダーゼ、若しくはポリヒスチジン、又は、当技術分野において公知の類似するこのような標識で標識されてもよい。
本明細書で提供される開示は、以下の非限定的実施形態も提供する。
a.配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域1(CDR1)、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
b.配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
c.配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
d.配列番号4のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号12のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
e.配列番号61のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号67のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
f.配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号28のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
g.配列番号27のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号29のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
h.配列番号27のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号29のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
i.配列番号62のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号68のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
j.配列番号63のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号69のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
k.配列番号64のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号70のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号12のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
l.配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号68のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号76のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、又は
m.配列番号66のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号71のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号77のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、を含む、単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
a.配列番号1のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
b.配列番号2のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
c.配列番号3のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号11のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号17のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
d.配列番号4のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号8のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号12のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号18のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
e.配列番号61のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号67のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号78のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号80のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
f.配列番号2のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号28のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
g.配列番号27のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号29のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号17のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
h.配列番号27のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号29のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号11のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号17のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
i.配列番号62のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号68のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号17のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
j.配列番号63のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号69のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号78のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号80のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
k.配列番号61のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号67のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号78のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号80のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
l.配列番号65のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号68のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号76のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号95のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号79のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号81のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、又は
m.配列番号66のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号71のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号77のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号18のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含む、単離された抗体又は抗原結合フラグメント。
a)第1の重鎖(HC1)と、
b)第2の重鎖(HC2)と、
c)第1の軽鎖(LC1)と、
d)第2の軽鎖(LC2)と、を含み、
前記HC1及び前記LC1は、CD3に特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成するように対を成しており、前記HC2及び前記LC2は、GPRC5Dに特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成するように対を成している、単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体、又はそのGPRC5D×CD3二重特異性結合フラグメント。
治療的に有効な量の、実施形態27~42のいずれか1つに記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを、処置を必要とする患者に、前記がんを処置するのに十分な時間投与する工程を含む、方法。
がん細胞の前記成長又は増殖を阻害するために、治療的に有効な量の、実施形態27~42のいずれか1つに記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。
T細胞をがんに再指向するために、治療的に有効な量の、実施形態27~42のいずれか1つに記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。
組み換えGPRC5D抗原の産生が困難であることから、標準法を使用して、GPRC5D[ヒト(配列番号:22)、カニクイザル(配列番号:23)、マウス(配列番号:24)]を示す形質転換細胞株を作成して抗体生成及び特性評価試験の際に全細胞抗原(whole cell antigens)として使用した(表4)。
2つの別個のアプローチは、ファージ:標準的な細胞パニング(負の選択)及びFACSによる細胞ファージパニング(競合的な選択)によるGPRC5D抗体の生成によった。
インハウスの新規ファージライブラリについては詳細に記載されている(Shi et al(2010)J.Mol.Biol.397:385~396;国際公開第09/085462号)。これらのライブラリは、CDR-H3に高い多様性を有するように設計された3つのヒトVH生殖系列遺伝子(IGHV1-69、3-23、5-51)及び4つのヒトVL生殖系列遺伝子(A27、B3、L6、O12)で構築されたものである。ファージコートタンパク質pIXに対するFab多様体を示す3つの新規ファージライブラリ(DNP00004-169HC/LC mix、DNP00005-323HC/LC mix、及びDNP00006-551HC/LC mix)を、ラウンド1、3、5並びにラウンド2及び4でGPRC5D発現HEK293 G5安定細胞(標的細胞)に対しパニングした。ラウンド前には増殖させたFab-pIXファージをHEK293バックグラウンド細胞に適用した(負の選択)(表5を参照)。終夜増殖させるため、標的細胞に結合したラウンド1の新規Fab pIXファージを回収した。ラウンド1で選択されたファージをラウンド2のためバックグラウンド細胞に適用し、負に選択されたファージを終夜増殖させるのに備え未結合のFab-pIXファージを回収した。ラウンド3及び4では、他の正及び負のセットのパニングラウンドを実施した。最終ラウンドは、直前のラウンドで負に選択され増殖させたファージを2つのパニング群に分割して実施した。一方の群は標的細胞のためのサンプルとし、他方の群はバックグラウンド細胞のパニングのためのサンプルとした。
前述の標準的な細胞パニング手順で実施したものと同様の環境及びインキュベート時間にて、Fab-pIXファージディスプレイライブラリをHEK293細胞に添加した(表6)。3ラウンド後、HEK293結合Fab-pIXファージに対応するDNAを使用して、NGSのためPCR増幅産物を産生した。これらのNGSの結果は、有望な標的特異的なFab候補を識別するのを助けるソフトウェアNGS2.0での更なるダイナミックなサブトラクティブ解析に使用される。
標的細胞とバックグラウンド細胞との混合物に、Fab pIXファージを同時に適用して3ラウンドのパニングを行った(表7)。ラウンド1及び2については、GFPシグナルを使用して、Fab-pIXファージが結合した標的細胞を選別した。選別された細胞から、結合したFab-pIXファージを捕捉し、酸による細胞溶解を行った後で、大腸菌を感染させた。ラウンド2で増幅させたFab pIXファージ及び細胞混合物を、最終ラウンドでGFP標的細胞についてゲート化された集団及び非GFPバックグラウンド細胞についてゲート化された集団の2集団に選別した。細胞集団の両方に対するFab-pIXファージの結合は、酸による溶解及び大腸菌の感染により捕捉した。
最終ラウンドのパニングサンプル6つにグルコース抑制下での終夜増殖を実施した。mini-prep DNA(Qiagen QIAspin DNAキット)を用意するのにこれらの培養物を使用した。6つのDNAサンプルをPCRのテンプレートとして使用して、HCDR1~HCDR3から測定される増幅産物を生成した。6つの増幅産物をゲル精製し、keeping version 2.1によりプールし、標準的な細胞パニングのため3.0を分離し、FACSによる細胞パニングのため完全にプールした。これらのプールされ、ゲル精製された増幅産物を、Genewiz NGSサービスに提出し、MiSeq 1×300法により加工した。ファイルはGenewizにより送付され、ローカルサーバにアップロードされた(nas2.0)。このサーバでは、NGS2.0ソフトウェアアプリケーションを使用して、配列ファイルをロード、読み込み、及び解析した。IgGの変換には、コピー数(>50)と、標的細胞(+)配列のバックグラウンド細胞(-)配列に対する比率(>5:1の比率)をもとに上位88の配列を選択した。重鎖可変配列のみがNGSにより決定されることから、完全な重鎖コンストラクトは電子的に適切なフレームワークへと構築する必要があった。更に、重鎖配列のみが判明していることから、各候補を4つの親軽鎖(A27、B3、L6、O12)と対形成させた。候補の最終的な変換は、ヒトIgG4PAAとして行われる。
NGSに用いたものと同一のDNAプレップに、制限酵素による消化と、セルフライゲーションを実施して、遺伝子pI×を切除し、可溶性Fabの発現を可能にした。3つのパニングサンプルのそれぞれについて選別した92のコロニーをFab発現についてELISAにより評価し、サンガー法により重鎖及び軽鎖の両方を配列決定した。LCDRの多様な配列について最終候補を哺乳動物発現プラスミドにクローン化した。
GPRC5D結合:
上記のとおり、ヒトGPRC5D細胞を抗原として使用して、全細胞ファージパニングを完了した。NGS分析により、各候補は重鎖配列のみが判明していた。結果として、各重鎖を、4つの親軽鎖(A27、B3、L6、O12)と対形成させ、NGSにより同定された87のHc配列から348のmAbを得た。FACSを使用して、これらのmAbをカニクイザルGPRC5Dに対する結合についてまずは評価した。カニクイザルGPRC5D細胞株がヒトGPRC5D細胞株の発現レベルよりも高い発現レベルを有したことから、有望な結合シグナルを最大化する初期スクリーニングを行うため、カニクイザルGPRC5D細胞株を選択した。簡潔に、タンパク質濃度を1μg/mLに正規化してFACSスクリーニングを実施し、1ウェルあたり100μLのタンパク質を200,000個の細胞と混合した。mAbを細胞と共に4℃で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS及び0.2%のFBSで3回洗浄した。次に、PEを連結した抗ヒト二次mAb(Jacksonカタログ番号709-116-149)を検出試薬として添加した。細胞及び二次抗体を4℃で1時間インキュベートした。次に、細胞をPBS及び0.2%のFBSで3回洗浄した。PBS及び0.2%のFBSを用い、この細胞を再度洗浄した後、FACSアレイで解析した。
次に、H929及びMM1R標的細胞を使用して、T細胞介在性細胞傷害アッセイにより、二重特異性抗体のパネルを力価について評価した(図4A及びB、表11)。簡潔に、標的細胞(H929、MM1.R、OPM2、LP-1及びDaudi又はHEK親及びHEK+GPRC5D細胞)を計数し、107個の細胞を1350rpmで3分間遠心分離し、細胞ペレットを1mLのCFSE希釈液(CellTrace CFSE増殖染色液を18μLの無菌DMSOで再構成し、この溶液1μLを10mLの無菌PBSに希釈したもの)に再懸濁し、室温、暗所で8分間インキュベートした。インキュベート後、1mLのHI FBSを細胞懸濁液に添加して、余剰のCFSEを反応停止させた。細胞を、10%のFBSを添加したRPMI-1640で2回洗浄した。10mLのRPMIで再構成した後、細胞を計数し、細胞活性をスプレッドシートで再コード化した。細胞を2.2×105個/mLに希釈し、使用までの間37℃でインキュベートした。
次いで、ベンチマークとなるインビボ試験を実施し、これらのGPRC5D×CD3二重特異性抗体のインビボ活性を明らかにした。GCDB32及びGCDB35(図5A及びB)を選択して、H929予防的(prophylactic)腫瘍モデルで試験した。H929細胞をNSGマウスに移植して一週間後に、ヒトPBMCを注入した。この二重特異性抗体による処置は、H929細胞の移植と同時に開始し、用量10μg、1μg、及び0.1μg/個体で2又は3日(q2d又はq3d)おきに継続し、合計5群とした。各群10匹のマウスを使用し、溶媒対照としてはPBSを含めた。11日目に処置を停止し、25日目(図6A及びB)又は26日目(図12A~D)に試験を終了した。用量1μg/個体で約80%の腫瘍成長阻害を示したGCDB35を除き、この予防的モデルで試験した全てのGPRC5D×CD3抗体は、用量10及び1μg/個体で100%の腫瘍成長阻害を示した。用量を1/10程度(0.1μg/個体)に減らすと、これらの二重特異性抗体は、10~80%の範囲の様々な有効度で腫瘍成長阻害活性を示した。
GPRC5D標的化アームの特異性を明らかにするために、次に、Fc阻害剤の存在下での、T細胞再指向による細胞傷害アッセイにおいて、GPRC5D×CD3二重特異性抗体のパネルを評価した。二重特異性抗体の標的細胞は、インビトロアッセイにおいて二重特異性抗体のFc部分と相互作用し得るFcγ受容体を発現しているB細胞であることから、この試験は特異性を明らかにするために重要であった。T細胞介在性細胞傷害アッセイでは、多数の二重特異性抗体について力価のシフトが観察された。最も大きなシフトはGCDB40及びGCDB34で観察された(図7A~7B)。
ヒトGPCR5D細胞に対する競合的結合について、抗GPRC5D mAbを互いに評価した。簡潔に、50,000個/ウェルで50μLの培地に細胞を播種し、37℃で90分間定着させた。次に、3%のBSAを使用して室温で1時間ウェルをブロックした。mAbをルテニウム(II)トリス-ビピリジン、N-ヒドロキシスクシンイミド(Ru-標識)で標識し、標準の手順を踏んだ。別個の96ウェルプレートにおいて、5μMの競合的mAbを50nMのRu標識mAbとインキュベートした。阻害溶液を細胞プレートから除去し、25μLのmAb溶液を添加した。プレートを振盪しながら室温で1時間インキュベートした。プレートをPBSで3回洗浄した後、150μLのMSDリード緩衝液(界面活性剤非添加)を添加し、MSDプレートリーダーを使用して、ルテニウム標識した抗体の結合を検出した。
0、10、及び20日目に、完全長のヒトGPRC5Dを発現しているpCMV6-neo(CMVプロモータ)プラスミドDNAにより、3匹のBalb/cマウスを尾の付け根から経皮的に免疫した。最後に59日目に、マウスには、完全長のヒトGPRC5Dを過剰発現しているラット好塩基球性白血病(RBL)細胞を腹腔及び静脈内注射し、免疫した。63日目にリンパ節及び脾臓を摘出し、B細胞を濃縮し、この細胞を使用して、約3500のmAbを分泌するハイブリドーマを作成した。
GPRC5D結合
RBL及びヒトGPRC5D発現RBL細胞の両方に対する結合についてFACSを使用してハイブリドーマをスクリーニングした。各mAbに関し、バックグラウンドについて調整した、GPRC5D_RBL細胞に対する結合についてのMFIの、遺伝子導入していないRBL細胞に対する結合についてのMFIに対する比を計算した。結合比3超の全てのサンプルは有望であるものとみなした。3超の比を有していた99のハイブリドーマに対しv領域のクローニングを行った。31のmAb配列を同定し、合成し、発現させ、精製した。31のmAbのうち2つはRBL_GPRC5D細胞に対しバックグラウンドを超える結合を示した(図9A及び8B)。発現、精製、及び抗CD3アームCD3B219を有する二重特異性抗体の生成には、GCDB390及びGCDB396を選択し、それぞれ二重特異性抗体GCDB46及びGCDB47を生成した。
T細胞介在性細胞傷害アッセイでGCDB46及びGCDB47を評価した(図10A及び図10B)。いずれの二重特異性抗体も強力であることが観察され、それぞれEC50は0.67及び0.1nMであったと報告された。これらのデータに基づいて、いずれのmAbも3種類のファージに由来するmAbによるリード最適化に進めた。
リード最適化のため、表13に要約した結合、機能、交差反応性、及び選択性についてのデータに基づき5つのGPRC5D二重特異性抗体(GCDB32、GCDB43、GCDB35、GCDB46、GCDB47)を選択した。
4つの単一特異的GPRC5D抗体(表21を参照のこと)を、Fc置換S228P、L234A、及びL235A、又はS228P、L234A、L235A、F405L、及びR409K(CD3アーム)(EUインデックスに従ったナンバリング)を有するIgG4として発現させた。配列番号25の重鎖及び配列番号26の軽鎖を有するVH及びVL領域と、S228P、L234A、L235A、F405L、及びR409K置換を有するIgG4定常領域とを含む単一特異的抗CD3抗体CD3B219も生成した。
GCDB32、GCDB53、GCDB61、及びGCDB72をマウスGPRC5Dに対する結合について評価した(表24)。観察された結合親和性の範囲では、4つの二重特異性抗体の全てが、マウスGPRC5Dに対し結合していた。
FACSを使用して、GPRC5D+ヒトMM細胞株(MM1.R、ATCC(アメリカ培養細胞系統保存機関)から購入)に対するGPRC5D抗体の結合親和性を測定した。図13は、全てのリード抗体が、GPRC5Dを発現しているMM.1R細胞に、0.10nM~135nmの範囲のEC50値で、用量依存的な様式で結合したことを示す。GC5B602以外の抗体は全て、EC50値が121.7nMであった市販の抗体FAB6300(R& D Systemsカタログ番号FAB6300A、クローン番号571961)と比較して有意に値が低かった。
PBMCヒト化NSGマウスにおいて、確立されたMM.1Sヒト多発性骨髄腫(MM)異種移植に対するGCDB72の活性を確認するため、当該インビボ試験を実施した。試験0日目に、体重及び齢が同様の雌性NSGマウスの背面後方右側腹部に、MM.1SヒトMM細胞(1×107個/200μLのPBS/個体)を皮下(sc)移植した。腫瘍細胞の移植から7日後に、側面尾静脈から1×107個のヒトPBMC(200μLのPBS中)を静脈内投与した。15日目に平均腫瘍体積が約72~78mm3になっていた場合に、処置を開始した。各マウスには、0.1μg(0.005mg/kg)、1μg(0.05mg/kg)、10μg(0.5mg/kg)、及び50μg(2.5mg/kg)でPBS又はGCDB72 DuoBody抗体を静脈内(iv)投与する。Null DuoBody対照、CD3×Null及びNull×GPRC5Dをそれぞれ10μg/個体で投与した。約3日おき(q3d)に合計7回用量の処置剤を投与した。2とおりの高用量(10μg及び50μg)のGCDB72で強い抗腫瘍活性が観察された。これらの場合、MM.1S sc腫瘍は試験終了時に100%のマウス(1群あたり10/10)で完全に消失していた(図16)。また、個体あたり1μgの用量では、腫瘍の成長はPBS処置した腫瘍と比較して有意に65%(p≦0.0001)も阻害されたのに対し、用量0.1μgではその効果は小さかった(TGI=19.3%,p=0.0023)。CD3×Nullの効果は有効であるとは考えられず(TGI=28%,p≦0.0001)、並びにNull×GPRC5Dの有する効果は、3.1%のTGI,p=0.9971という無視できるものであった。36日目に、1群あたり少なくとも80%が生存個体である場合にTGIを確認した。有意な体重減少及び/又は死亡は、36日以降にGVHDによって顕著になりはじめた(図17)。43日目には、生存しているマウスは各群60%以下となっており、試験を終了した。
IgG1 mAb同様抗ヒトGPRC5D mAbのパネルを作成した。更に、実施例2に記載のとおり、新規抗ヒトGPRC5D mAbパネルを作成した。以下、表28及び表29には、新規GPRC5D mAbのCDR配列と、重鎖及び軽鎖可変領域の配列とを示す。これらの新規抗体を使用して、実施例7に記載のとおり二重特異性CD3分子を作成し、ADCC活性評価にもIgG1 mAbとして組み入れた。
以下の態様を包含し得る。
[1] GPRC5Dに特異的に結合する、単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
a.配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域1(CDR1)、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
b.配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
c.配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
d.配列番号4のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号12のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
e.配列番号61のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号67のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
f.配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号28のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
g.配列番号27のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号29のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
h.配列番号27のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号29のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
i.配列番号62のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号68のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
j.配列番号63のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号69のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
k.配列番号64のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号70のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号12のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
l.配列番号65のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号68のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号76のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、又は
m.配列番号66のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号71のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号77のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、を含む、単離された組み換え抗体又はその抗原結合フラグメント。
[2] 上記[1]に記載の単離された抗体又は抗原結合フラグメントであって、
a.配列番号1のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
b.配列番号2のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
c.配列番号3のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号11のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号17のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
d.配列番号4のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号8のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号12のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号18のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
e.配列番号61のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号67のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号78のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号80のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
f.配列番号2のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号28のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
g.配列番号27のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号29のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号73のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号17のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
h.配列番号27のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号29のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号11のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号17のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
i.配列番号62のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号68のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号74のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号17のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
j.配列番号63のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号69のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号75のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号78のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号80のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
k.配列番号61のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号67のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号72のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号78のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号80のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、
l.配列番号65のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号68のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号76のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号95のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号79のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号81のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含み、又は
m.配列番号66のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR1、配列番号71のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR2、及び配列番号77のアミノ酸配列を有する前記重鎖CDR3を含む、前記抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号18のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を更に含む、単離された抗体又は抗原結合フラグメント。
[3] GPRC5Dに特異的に結合し、かつ配列番号52、53、54、55、82、83、84、85、86、87、88、89、又は91からなる群から選択される重鎖可変(VH)領域を含む、単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
[4] 前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号:56、57、58、92、93、又は94からなる群から選択される軽鎖可変(VL)領域を含む、上記[3]に記載の抗体。
[5] 前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号:52、53、54、55、82、83、84、85、86、87、88、89、又は91からなる群から選択されるVH領域と、
配列番号56、57、58、92、93、又は94からなる群から選択されるVL領域と、を含む、上記[3]に記載の抗体。
[6] 前記VH鎖領域が、配列番号56を含むVL鎖領域と対となる配列番号52、53、又は83を含む、上記[5]に記載の抗体。
[7] 前記VH鎖領域が、配列番号57を含むVL鎖領域と対となる配列番号54、84、85、86、又は90を含む、上記[5]に記載の抗体。
[8] 前記VH鎖領域が、配列番号58を含むVL鎖領域と対となる配列番号55又は88を含む、上記[5]に記載の抗体。
[9] 前記VH鎖領域が、配列番号92を含むVL鎖領域と対となる配列番号82又は87を含む、上記[5]に記載の抗体。
[10] 前記VH鎖領域が、配列番号93を含むVL鎖領域と対となる配列番号89を含む、上記[5]に記載の抗体。
[11] 前記VH鎖領域が、配列番号94を含むVL鎖領域と対となる配列番号91を含む、上記[5]に記載の抗体。
[12] 前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号22のアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合する、上記[1]~[11]のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
[13] 前記抗体又は抗原結合フラグメントは、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントである、上記[1]~[12]のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
[14] 前記抗体又は抗原結合フラグメントは、組み換え体である、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
[15] 前記抗原結合フラグメントは、Fabフラグメント、Fab2フラグメント、又は一本鎖抗体である、上記[1]~[14]のいずれか一項に記載の抗原結合フラグメント。
[16] 前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のアイソタイプである、上記[1]~[15]のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
[17] IgG1又はIgG4のアイソタイプである、上記[1]~[9]のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
[18] 前記IgG1は、そのFc領域中に、K409R置換を有する、上記[17]に記載の抗体。
[19] 前記IgG1は、そのFc領域中に、F405L置換を有する、上記[17]に記載の抗体。
[20] 前記IgG4は、そのFc領域中に、F405L置換及びR409K置換を有する、上記[20]に記載の抗体。
[21] Fc領域中に、S228P置換、L234A置換、及びL235A置換を更に含む、上記[16]に記載の抗体。
[22] 前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトGPRC5Dに特異的に結合し、カニクイザルGPRC5Dと交差反応する、上記[1]~[14]のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
[23] 前記抗体又は抗原結合フラグメントは、約28nM未満のEC 50 でADCCをインビトロで誘導する、上記[17]のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
[24] 上記[1]~[11]のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを発現している単離された細胞。
[25] 前記細胞は、ハイブリドーマである、上記[24]に記載の細胞。
[26] 前記抗体は、組み換えにより生成される、上記[24]に記載の細胞。
[27] 単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体であって、
a)第1の重鎖(HC1)と、
b)第2の重鎖(HC2)と、
c)第1の軽鎖(LC1)と、
d)第2の軽鎖(LC2)と、を含み、
前記HC1及び前記LC1は、対を成してCD3に特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成し、前記HC2及び前記LC2は、対を成してGPRC5Dに特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成する、単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体、又はそのGPRC5D×CD3二重特異性結合フラグメント。
[28] HC1は、配列番号25を含み、LC1は、配列番号26を含む、上記[27]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[29] HC2は、配列番号52を含み、LC2は、配列番号56を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[30] HC2は、配列番号53を含み、LC2は、配列番号56を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[31] HC2は、配列番号54を含み、LC2は、配列番号57を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[32] HC2は、配列番号55を含み、LC2は、配列番号58を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[33] HC2は、配列番号82を含み、LC2は、配列番号92を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[34] HC2は、配列番号83を含み、LC2は、配列番号56を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[35] HC2は、配列番号84を含み、LC2は、配列番号57を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[36] HC2は、配列番号85を含み、LC2は、配列番号57を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[37] HC2は、配列番号86を含み、LC2は、配列番号57を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[38] HC2は、配列番号87を含み、LC2は、配列番号92を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[39] HC2は、配列番号88を含み、LC2は、配列番号58を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[40] HC2は、配列番号89を含み、LC2は、配列番号93を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[41] HC2は、配列番号91を含み、LC2は、配列番号94を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[42] HC2は、配列番号85を含み、LC2は、配列番号57を含む、上記[28]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[43] 前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のアイソタイプである、上記[27]~[42]のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[44] 前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、IgG4のアイソタイプである、上記[43]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[45] 前記抗体又はその二重特異性結合フラグメントは、ヒト骨髄腫細胞の表面上のGPRC5Dに結合する、上記[27]~[42]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[46] 前記抗体又はその二重特異性結合フラグメントは、ヒトの多発性骨髄腫細胞の表面上のGPRC5Dに結合する、上記[27]~[42]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[47] 前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、インビトロでのヒトT細胞活性化を約0.22nM未満のEC 50 で誘導する、上記[27]~[42]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[48] 前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、インビトロでのGPRC5D発現細胞のT細胞依存性細胞傷害を約0.89nM未満のEC 50 で誘導する、上記[27]~[42]に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント。
[49] 上記[27]~[42]のいずれか一項に記載の抗体又は二重特異性結合フラグメントを発現している、単離された細胞。
[50] 前記細胞はハイブリドーマである、上記[49]に記載の細胞。
[51] 前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、組み換えにより生成される、上記[49]に記載の細胞。
[52] がんを有する対象を処置するための方法であって、前記方法は、
治療的に有効な量の、上記[27]~[42]のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを、処置を必要とする患者に、前記がんを処置するのに十分な時間投与する工程を含む、方法。
[53] がん細胞の成長又は増殖を阻害するための方法であって、前記方法は、
がん細胞の前記成長又は増殖を阻害するために、治療的に有効な量の、上記[27]~[42]のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。
[54] T細胞をGPRC5D発現がん細胞に対し再指向する方法であって、前記方法は、
T細胞をがんに再指向するために、治療的に有効な量の、上記[27]~[42]のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。
[55] 前記がんは、血液がんである、上記[52]、[53]、又は[54]に記載の方法。
[56] 前記血液がんは、GPRC5D発現B細胞がんである、上記[55]に記載の方法。
[57] 前記GPRC5D発現B細胞がんは、多発性骨髄腫である、上記[56]に記載の方法。
[58] 第2の治療剤を投与する工程を含む、上記[52]に記載の方法。
[59] 前記第2の治療剤は、化学療法剤又は標的を設定した抗がん治療剤である、上記[58]に記載の方法。
[60] 前記化学療法剤は、シタラビン、アントラサイクリン、ヒスタミン二塩酸塩、又はインターロイキン2である、上記[59]に記載の方法。
[61] 前記第2の治療剤を、前記二重特異性抗体と同時に、連続的に、又は別個に、前記対象に投与する、上記[59]に記載の方法。
[62] 上記[27]~[42]のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントと、医薬的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物。
[63] 上記[49]~[51]のいずれか一項に記載の細胞を培養することにより、上記[27]~[42]のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントを生成するための方法。
[64] 上記[27]~[42]のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメントの、前記HC1、前記HC2、前記LC1、又は前記LC2をコードする、単離された合成ポリヌクレオチド。
[65] 上記[27]~[42]のいずれか一項に定義されるとおりのGPRC5D×CD3二重特異性抗体又は二重特異性結合フラグメント、及び/又は上記[63]に定義されるとおりのポリヌクレオチドと、これらのための包装と、を含む、キット。
Claims (39)
- GPRC5Dに特異的に結合する、単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、及び配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、並びに配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、単離された抗体又は抗原結合フラグメント。 - 配列番号52のアミノ酸配列を有する可変重(VH)鎖領域と、
配列番号56のアミノ酸配列を有する可変軽(VL)鎖領域と、を含む、請求項1に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号22のアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合する、請求項1又は2に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒト抗体又は抗原結合フラグメントである、請求項1~3のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体又は抗原結合フラグメントは、組み換え体である、請求項1~4のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合フラグメントは、Fabフラグメント、Fab2フラグメント、又は一本鎖抗体である、請求項1~5のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のアイソタイプである、請求項1~6のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- IgG1又はIgG4のアイソタイプである、請求項1~7のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG1は、そのFc領域中に、K409R置換を有する、請求項8に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG1は、そのFc領域中に、F405L置換を有する、請求項8に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記IgG4は、そのFc領域中に、F405L置換及びR409K置換を有する、請求項8に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- そのFc領域中に、S228P置換、L234A置換、及びL235A置換を更に含む、請求項8に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒトGPRC5Dに特異的に結合し、カニクイザルGPRC5Dと交差反応する、請求項1~12のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、約28nM未満のEC50でADCCをインビトロで誘導する、請求項1~13のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを発現している単離された細胞。
- 前記抗体は、組み換えにより生成される、請求項15に記載の単離された細胞。
- 単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントであって、
a)第1の重鎖(HC1)と、
b)第2の重鎖(HC2)と、
c)第1の軽鎖(LC1)と、
d)第2の軽鎖(LC2)と、を含み、
前記HC1及び前記LC1は、対を成してCD3に特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成し、前記HC2及び前記LC2は、対を成してGPRC5Dに特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成し、
HC1は、配列番号25を含み、LC1は、配列番号26を含み、
HC2は、配列番号52を含み、LC2は、配列番号56を含む、単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体、又はその二重特異性結合フラグメント。 - 前記抗体又はその二重特異性結合フラグメントは、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4のアイソタイプである、請求項17に記載の単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメント。
- 前記抗体又はその二重特異性結合フラグメントは、IgG4のアイソタイプである、請求項17に記載の単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメント。
- 前記抗体又はその二重特異性結合フラグメントは、ヒト骨髄腫細胞の表面上のGPRC5Dに結合する、請求項17に記載の単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメント。
- 前記抗体又はその二重特異性結合フラグメントは、ヒトの多発性骨髄腫細胞の表面上のGPRC5Dに結合する、請求項17に記載の単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメント。
- 前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、インビトロでのヒトT細胞活性化を約0.22nM未満のEC50で誘導する、請求項17に記載の単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメント。
- 前記抗体又はその二重特異性結合フラグメントは、インビトロでのGPRC5D発現細胞のT細胞依存性細胞傷害を約0.89nM未満のEC50で誘導する、請求項17に記載の単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメント。
- 請求項17~23のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントを発現している、単離された細胞。
- 前記抗体又は二重特異性結合フラグメントは、組み換えにより生成される、請求項24に記載の単離された細胞。
- がんを有する対象を処置するための方法で用いるための医薬組成物であって、請求項17~23のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントを含み、
前記方法は、
治療的に有効な量の、前記GPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントを、処置を必要とする対象に、前記がんを処置するのに十分な時間投与する工程を含む、医薬組成物。 - がん細胞の成長又は増殖を阻害するための方法で用いるための医薬組成物であって、請求項17~23のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントを含み、
前記方法は、
治療的に有効な量の、前記GPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントを、それを必要とする患者に、がん細胞の成長又は増殖を阻害するのに十分な時間投与する工程を含む、医薬組成物。 - T細胞をGPRC5D発現がん細胞に対し再指向する方法で用いるための医薬組成物であって、請求項17~23のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントを含み、
前記方法は、
治療的に有効な量の、前記GPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントを、それを必要とする患者に、T細胞をGPRC5D発現がん細胞に対し再指向するのに十分な時間投与する工程を含む、医薬組成物。 - 前記がん又はがん細胞は、血液がん又はがん細胞である、請求項26~28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記血液がん又はがん細胞は、GPRC5D発現B細胞がん又はがん細胞である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記GPRC5D発現B細胞がん又はがん細胞は、多発性骨髄腫である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、第2の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項26に記載のがんを有する対象を処置するための方法で用いるための医薬組成物。
- 前記第2の治療剤は、化学療法剤又は標的を設定した抗がん治療剤である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤は、シタラビン、アントラサイクリン、ヒスタミン二塩酸塩、又はインターロイキン2である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤を、前記GPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントと同時に、連続的に、又は別個に、前記対象に投与する、請求項33に記載の医薬組成物。
- 請求項17~23のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントと、医薬的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物。
- 請求項24又は25に記載の細胞を培養することを含む、請求項17~23のいずれか一項に記載のGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントを生成するための方法。
- 請求項17~23のいずれか一項に記載の単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメントの、前記HC1、前記HC2、前記LC1、及び前記LC2をコードする、1つ以上の単離された合成ポリヌクレオチド。
- 請求項17~23のいずれか一項に記載の単離されたGPRC5D×CD3二重特異性抗体又はその二重特異性結合フラグメント、及び/又は請求項38に記載の1つ以上の単離されたポリヌクレオチドと、これらのための包装と、を含む、キット。
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