JP7261850B2 - 肝毒性および脂肪性肝疾患の処置に有効な化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年9月24日出願の米国仮出願62/222,959号、2015年11月19日出願の米国仮出願62/257,697号および2016年3月31出願の特許協力条約出願PCT/CN2016/078039号に基づく優先権を主張し、これらの内容を引用によりその全体を本明細書に包含させる。
本発明は、肝毒性および脂肪性肝疾患の処置に有効な化合物およびその使用に関する。
臓器における傷害は、過量で投与されたとき、しばしば臓器、特に肝臓または腎臓の傷害をもたらす治療のような毒により引き起こされ得る。アセトアミノフェン(Panadolとしても知られる)は、パラセタモールまたはN-アセチル-パラ-アミノフェノール(APAP)とも称され、市場で最も広く使用される鎮痛および解熱である。毎年、多くのAPAPの不適切な使用による薬物中毒または自殺が報告され、APAPが原因の肝損傷は、重篤な疾患および死亡の主因である。アルコールまたは四塩化炭素(CCl4)のような有機溶媒も肝毒性を引き起こし得る。多数の臨床試験が、APAPにより誘発される肝毒性が予防可能であり、早期診断と共に解毒薬N-アセチルシステイン(NAC)のリアルタイム投与が、肝毒性発症を防止できることを示している。
ある態様において、本発明は、新規化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、その構造は、次の式(I)により示される。
Lは飽和または不飽和脂肪族基であり;
Rは水素、ポリオール基および(G)pのサッカライド基からなる群から選択され、ここで、Gは単糖残基であり、pは1~100の整数であり、(G)pにおけるヒドロキシル基の少なくとも1個はハロゲン原子により置換されており;
Qは2~4の整数であり、Rの各々は同一または異なる。〕
R1-O-X-(CH2)m-X-O-R2 式(II)
〔式中、
XはC=Oであり;
R1およびR2は同一または異なり、水素、ポリオール基および(G)pのサッカライド基からなる群から選択され、ここで、Gは単糖残基であり、pは1~100の整数であり、(G)pにおけるヒドロキシル基の少なくとも1個はハロゲン原子により置換されており、R1が水素であるならば、R2は水素ではなく;
mは1~40の整数である。〕
により表される。
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。
ある態様において、本発明は新規化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、その構造は、次の式(I)により示される。
Lは飽和または不飽和脂肪族基であり;
Rは水素、ポリオール基および(G)pのサッカライド基からなる群から選択され、ここで、Gは単糖残基であり、pは1~100の整数であり、(G)pにおけるヒドロキシル基の少なくとも1個はハロゲン原子により置換されており;
Qは2~4の整数であり、Rの各々は同一または異なる。〕
R1-O-X-(CH2)m-X-O-R2 式(II)
〔式中、
XはC=Oであり;
R1およびR2は同一または異なり、水素、ポリオール基および(G)pのサッカライド基からなる群から選択され、ここで、Gは単糖残基であり、pは1~100の整数であり、(G)pにおけるヒドロキシル基の少なくとも1個はハロゲン原子により置換されており、R1が水素であるならば、R2は水素ではなく;
mは1~40の整数である。〕
((2R,3R,4R,5R,6R)-6-(((2R,5R)-2,5-ビス(クロロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)オキシ)-3-クロロ-4,5-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル((2R,3R,4R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アジペート
P1-O-X-(CH2)m-X-O-P2 式(La)
〔Xおよびmは上に定義したとおりであり、P1およびP2は同一または異なり、保護基またはHである。〕
により表される。
本発明の化合物を、処置法のための医薬として使用できる。一般に、式(I)の化合物は、投与後、ここに記載するとおり必要に応じて治療効果を提供する代謝物に代謝され得る、プロドラッグである。一例では、式(I)の化合物は化合物Fであり、これは、投与後、マンニトール、スクラロースおよびC6-マンニトールに代謝され得て、この全てP450阻害として作用し、例えば抗肝毒性効果を提供できる。下記実施例参照。
具体例において、臓器傷害または肝毒性は、治療剤、CCl4または脂質蓄積が原因である。
具体例において、治療はアセトアミノフェンである。
本発明の化合物および/またはその代謝物を、例えば、相乗効果を提供するために、1以上の付加的活性剤、特にP450阻害として作用するおよび/または抗肝毒性活性を提供するものおよび/または抗脂肪肝活性を有するものと組み合わせて投与できる。
((2R,3R,4R,5R,6R)-6-(((2R,5R)-2,5-ビス(クロロメチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)オキシ)-3-クロロ-4,5-ジヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル ((2R,3R,4R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル) アジピン酸エステル(式1)(化合物F)の合成
式1(化合物F)の合成について合成戦略をスキーム1に示す。
TMSOTf=トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
THF=テトラヒドロフラン
TMS=トリメチルシリル
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン
DCM=ジクロロメタン
DMF=N,N’-ジメチルホルムアミド
DIBAL=ジイソブチルアルミニウム
Bn=ベンジルエーテル
1.2.1 化合物(ii)から化合物(ii)-1
2.1 材料および方法
新鮮なヒト全血を薬物加水分解試験に使用した。薬物(10mg、化合物F)を1mL溶液(20%メタノール)に溶解した。薬物加水分解(n=3)を、浸透した水浴中、37℃で恒温にした50mLフラスコ中で、1.0mgの薬物を含む20mLの新鮮な全血アリコート中で実施した。時間0で薬物を添加し、種々の時間でインキュベート後、血液サンプルを0.25時間、0.5時間、0.33時間、0.75時間、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間および24時間で回収した。サンプルが得られたときに薬物の酵素加水分解をクエンチするために、血液サンプルを1mLのアセトニトリル溶液で使用した。血液中のプロドラッグおよびその関連代謝物、例えばC6-マンニトール、マンニトールおよびスクラロースを、イオンスプレー(ESI)源を備えたAn API QTrap5500三重四重極質量スペクトロメーターにより決定した。ESIインターフェースは陰イオンモードで使用した。
m/z 688.9→180.9の推移でプロドラッグを観測し、395→359の推移でスクラロースを観測し;m/z 452.3→273.3の推移でマンニトールを観測し;309→101.1の推移でC6-マンニトールを観測した。全ての化合物を高分解能分光測光法および13C NMRにより特定した。C6-マンニトール(式(2))は次のものである。
3.1 材料および方法
3.67mg/kg BWの用量でSDラットにプロドラッグを経口投与した。血液サンプルを0時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間および24時間の間隔でヘパリン処理したマイクロ遠心分離チューブに回収した。血液サンプルを8,000rpmで10分間遠心分離することにより、血漿サンプルを直ちに得た。血漿サンプルをその後、使用するまで-80℃で保存した。プロドラッグおよびその関連代謝物、例えばマンニトールおよびスクラロースについて、イオンスプレー(ESI)源を備えたAn API QTrap5500 三重四重極質量スペクトロメーターにより分析した。ESIインターフェースは陰イオンモードで使用した。
m/z 688.9→180.9の推移でプロドラッグを観測し、m/z 395→359の推移でスクラロースを観測し;m/z 452.3→273.3の推移でマンニトールを観測し;m/z 309→101.1の推移でC6-マンニトールを観測した。
4.1 材料および方法
本実施例は、CYP450アイソザイム阻害剤のインビトロスクリーニングのための、ヒト肝臓からのミクロソームの調製である。有効なヒト肝臓CYP450アイソザイム阻害剤を試験した。CYP450アイソザイム阻害剤を試験する原則は、異なる起源の肝臓から調製したミクロソームCYP450アイソザイムとその特異的基質であるクロルゾキサゾン(CZX)との反応に基づく。試験サンプルの添加後、ベースラインとして対照群の6-OH-CZXの量を用いることにより試験サンプルのCYP450アイソザイム(CYP2E1)阻害率を計算するため、CYP450アイソザイム代謝産物標準6-OH-CZX(6-ヒドロキシ-クロルゾキサゾン)の量を用いる。
ジエチルジチオカルバミン酸(DDTC)は、CYP2E1のよく知られた阻害剤である。100μMの濃度でのDDTC処理は、ヒト肝臓ミクロソームにおけるCYP2E1の90.9%の阻害をもたらした(CYP2E1基質としてCZXを用いて測定)。観察されたDDTCの阻害活性に基づいて、CYP2E1阻害について4μg/mL、2μg/mLおよび1μg/mLの濃度で新規化合物(プロドラッグ)およびその関連代謝物を試験した。結果を表1にまとめる。
5.1 材料および方法
5.1.1 試薬
すべての有機溶媒はHPLCグレードであり、Tedia(Fairfield, OH, USA)から購入する。APAPは、Sigma(St. Louis, MO, USA)から購入し、ガラクトース注射液は、Southern Photochemical Co.製で、注射用等張塩を含む緩衝液1Lにガラクトース(Sigma)400gを溶解することによって調製される。
体重175~280gの雄性SD(Sprague-Dawley)ラットを台湾の国立実験動物センター(NLAC)から購入した。本実験は、国家保健研究所の動物実験実施ガイドラインに従って実施され、すべてのラットを、昼12時間/夜12時間のサイクル下、空気/湿度管理環境に置き、水および食糧を制限なしに与えた。実験中は、通常の水供給を行いラットの体重を継続的にモニタリングした。
5.1.3.1 APAPによる肝傷害
マンニトールおよびスクラロースを用いて、APAPにより誘発される肝傷害の観点から動物試験(ラット)を実施した。
(a)(グループ4.1):24時間にわたり、マンニトールを1匹あたり100mg以下の用量で4時間毎に投与;
(b)(グループ4.2):24時間にわたり、マンニトールをグループ4.1の2倍の用量で4時間毎に投与;
(c)(グループ4.3):24時間にわたり、スクラロースを1匹あたり100mg以下の用量で4時間毎に投与;
(d)(グループ4.4):24時間にわたり、スクラロースをグループ4.3の2倍の用量で4時間毎に投与;
(e)(グループ4.5):24時間にわたり、体重1kgあたり、グループ4.1の0.5倍の用量のマンニトールとグループ4.3の0.5倍の用量のスクラロースの組合せを4時間毎に投与;
(f)(グループ4.6):24時間にわたり、グループ4.1の用量のマンニトールとグループ4.3の用量のスクラロースの組合せを4時間毎に投与;
(g)(グループ4.7):24時間にわたり、グループ4.1の1.5倍の用量のマンニトールとグループ4.3の1.5倍の用量のスクラロースの組合せを4時間毎に投与;
(h)(グループ4.8):24時間にわたり、グループ4.1の2倍用量のマンニトールとグループ4.3の2倍用量のスクラロースの組合せを4時間毎に投与;
(i)(グループ4.9):体重1kgあたり、140mgのNACの初回投与、および70mgのNAC、グループ4.1の2倍用量のマンニトール、グループ4.3の2倍用量のスクラロースの組合せを4時間毎に5回追加投与。
本明細書に記載の活性成分からマンニトールおよびスクラロースを選択し、CCl4により誘発される肝傷害の観点から動物試験(マウス)を実施した。
処置の完了後、エーテル麻酔下でラットを屠殺し、ラットの尾動脈から血液を採取し、EDTAを含む試験管に入れた。血漿を4℃にて13,000で15分間遠心分離し、単離した血漿をエッペンドルフチューブに分注し、-80℃で保存した。
血漿ASTおよびALT活性を測定することにより肝傷害を定量化する。ASTおよびALTは、肝毒性の一般的な指標であり、Synchron LXi 725システム(Beckman Instruments、米国)を用いて測定される。
ラットを屠殺後、組織学的分析を行った。肝臓試料を10%リン酸緩衝ホルマリンで固定し、脱水してパラフィン包埋し、切片を5μmの厚さに調製した後、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、過ヨウ素酸シッフ染色(PAS)に付した。染色した切片を光学顕微鏡下で観察した。
実験終了後、全てのラットをGSP試験に付した。ラットに0.4g/mLのBWガラクトース溶液0.5g/kgを30秒以内に静脈内注射し、注射から5、10、15、30、45および60分後に尾静脈から血液試料を採取した。比色分析用ガラクトース脱水素酵素を用いてガラクトースの濃度を定量し、試験濃度は50~1,000μg/mLの範囲である。各濃度の1日における変動は、標準偏差および変動係数(CV)を用いて計算され、最大許容変動係数は10%CVであるが、日々の変動は、較正曲線の傾きと切片を比較することにより調べられる。GSPは、30秒間の注射を停止してから60秒後に得られた血中ガラクトース濃度である。
すべてのデータは平均±標準偏差(SD)で表し、結果はANOVAを使用して有意性を決定する。グループ間の有意差を確認するために、Social ScienceプログラムのStatistical Package(バージョン13、SPSS Inc.)を計算に使用し、グループ間の有意差を確認するため、多重比較ための最小有意差を調べる事後検定(post-hoc test)を行い、グループ間の平均の差は有意でp<0.05であった。
5.2.1 マンニトールおよびスクラロースおよび他の成分は、APAPによって誘発される肝傷害の治療に有効である
結果を表2に示す。
改善された結果は、対応する肝組織においても反映されている。
結果を表3に示す。
***p < 0.005、**p < 0.01、*p < 0.05、実験群のCCl4 対照群との比較
6.1 材料及び方法
6.1.1 細胞株および細胞培養培地
ヒト肝癌細胞株HepG2を用いて、脂肪含有量の減少における、マンニトールおよびスクラロースなどの本明細書に記載の種々の成分の活性を分析した。
死細胞は0.4%のトリパンブルーを取り込んで色を有していた;他方、生細胞は、細胞膜が無傷のため色素を取り込まず色は透明であった。100μLの細胞懸濁液および同体積の0.4%トリパンブルーを均一に混合して混合物とした。混合物の一部(約20μL)を血球計のチャンバー上の溝に加え、光学顕微鏡下で観察するためそれをカバースリップで覆った。生細胞は染色されず、死細胞は青色であった。
HepG2細胞株(15×106細胞)をDMEM培地No.Bで培養し、5%CO2インキュベーター内で37℃にて24時間インキュベートし、DMEM培地No.C(無血清培地)中で24時間培養し、最後にDMEM培地No.D(オレイン酸/アルブミン複合体を含む)でさらに48時間培養して、HepG2細胞株を誘導し脂肪肝細胞を形成させた。
HepG2細胞系を、以下の6つの群に分けた:(1)ブランク:無処理;(2)DMSO群:ブランク群の細胞をジメチルスルホキシド(DMSO)で処理した;(3)対照群:オレイン酸で脂肪肝細胞の形成を誘導した;(4)ビヒクル群:オレイン酸で誘導した脂肪肝細胞をDMSOで処理した;(5)陽性対照:脂肪肝細胞をシリマリンで処理した;(6)試験群:脂肪肝細胞を本発明の各種化合物で処理した。
72時間のインキュベーション後、各群の処理細胞をPBSで2回洗浄し、次いで0.5mlのトリプシン/EDTAと共に3分間インキュベートした。その後、2mLのPBSで細胞を掻き取り、遠心管に移し超音波で破砕した。細胞抽出物を20μL取り、タンパク質含量を測定した。TGは、市販の試薬の組合せ(Randox)を用いて行った。上記で得られたTG含量をタンパク質含量で割って、細胞中のTGの相対含量を表す比を求めた。
台湾保健省によって発表された「健康食品の肝臓保護および健康管理の有効性を評価するための方法」の説明書で推奨されているB6マウスを動物試験に選んだ。4匹以上のマウスを各群の予備試験に用い、12匹以上のマウスを各群の確認試験に用いた。通常の明/暗サイクル(点灯午前7時~午後7時、消灯午後7時~午前7時)下、55±15%の相対湿度の動物室で23±2℃にて飼育した、体重18~23gの雄のマウスをBioLASCO(台北)から購入し、国防医学院の実験動物センターに収容した。動物実験は国立衛生研究所の動物実験の指針に従って実施した。マウスに通常の飼料を3~5g/日、水を無制限に1~2週間与え、健康状態を調べた。マウスの体重は週1回記録した。
試験動物を、ブランク、高脂肪食対照(HFD)、陽性対照(PS)および試験群に無作為に分けた。ブランクの動物には通常の飼料を与えた。HFDの動物には高脂肪飼料を与えた。PSの動物には高脂肪飼料を与え、さらにシリマリン(5mg/kg/日)を管で補給した。試験群の動物には高脂肪飼料を与え、さらに試験化合物を管で補給した。
ブランクの動物には通常の飼料を12週間普通に与えて飼育し、HFD、PSおよび試験群の動物には高脂肪飼料を12週間普通に与えて飼育した。8週間摂食させた後、ブランクとHFDの動物には、脱イオン水を1日1回、管で供給した;PSの動物にはシリマリンを1日1回管で供給した;試験群の動物には試験化合物を1日1回、4週間または8週間にわたり与えた。
試験の終了時に、全てのマウスを屠殺した。体積約1cm3の1つの組織ブロックを、肝臓の最も大きな右葉から切断し、10%中性ホルマリンで固定した後、各種濃度のエタノール(30%、50%、70%、95%、99.5%)およびキシレン中で脱水およびヒアリン化した。その後、キシレンを熱パラフィン溶液に置き換えた。最後に、組織をパラフィン溶液で包埋した。完成したパラフィン標本をミクロトームにより切断し、厚さ5μmのパラフィン切片とした。切片をクリーンスライド上に貼り付け、37℃で乾燥させ、次いでH&E染色によって染色した。
肝組織切片をキシレン中で30分間脱パラフィンした後、それぞれ99.5%、95%、70%、50%および30%の水性エタノールでそれぞれ30分間2回再水和した。蒸留水に10分間浸漬して切片を染色することができた。切片を最初にヘマトキシリンに30秒間浸漬して細胞核を染色し、次に蒸留水で数分間洗浄し、エオシンで2~5分間染色し、再び蒸留水で数分間洗浄した。染色処理後、切片を50%、70%、95%および100%水性エタノールでそれぞれ30秒間2回脱水し、キシレン中で2回ヒアリン化し、最後に封入剤で封入し保存した。
進行中の肝傷害がある場合、肝細胞の病変、脂肪蓄積、壊死、または線維化を観察するため、肝組織をH&E染色して肝脂肪蓄積の程度を評価した。すべての組織病理学的切片は、主観的観察におけるバイアスを排除するため肝臓の最も大きな右葉の同じ位置から切り取り、次いで病理学的染色に付した。病理学における半定量分析の評価に関しては、
試験デザインを知らずにすべての切片をスコア化(NASスコア)し比較する二重盲検分析を行った医師または獣医病理学者によって確認しなければならなかった。最後に、各群の差異分析を統計的方法によって行った。
屠殺した動物から肝組織約0.1gを採取し、バイオマッシャーで10分間遠心分離することによりホモジナイズした。ホモジナイズした組織に9倍量(w/w)の緩衝液(pH7.4、50mmol/L Tris-HCl、180mmol/L KCl)を加え、ボルテックスミキサーでよく混合して使用した。得られた肝組織のホモジナイゼーション溶液試料を用いて、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)、グルタチオン(GSH)、グルタチオンレダクターゼ(Grd)およびスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)含め、肝臓抗酸化系の各種メンバーを分析した。関連の分析方法は、例えば、台湾厚生省が発表した「健康食品の肝臓保護と健康管理の有効性を評価する方法」の草案などの公知の文献に見出すことができる。
すべてのデータを平均±標準偏差(SD)で表した。試験結果の統計的有意差は、Social ScienceプログラムのStatistical Package(バージョン13、SPSS Inc.)を用いた一元配置分散分析(ANOVA)の計算によって求めた。その後、グループ間の有意差を確認するため、事後検定(post-hoc test)において最小意差法を用いて多重比較を行った。グループ間の平均の差は、p<0.05で有意であると判断される。
[1-(試験群のTG含量-ブランクのTG含量)/(オレイン酸誘導群のTG含量-ブランクのTG含量)]×100%。
動物実験において、通常の餌を与えたブランクの動物を除き、脂肪肝を誘導するためにすべての動物を処置した。8週間後、元の餌に加えて、各群の動物に4または8週間種々の処置を与えた。ブランクおよびHFDの動物は、脱イオン水を与えられ;PSの動物は、シリマリンを与えられ;および試験群の動物は、プエラリン、フロリジン、エリオジクチオール、スクラロース、マンニトール、サッカリン、ヘスペリチン、メントール、およびそれらの組合せを含む、種々の試験化合物を与えられた。
動物実験の結果から、各群の動物の肝重量、体脂肪重量および体重増加を、表7-1および7-2に示す。
図5は、肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の脂肪肝の肝細胞が多くの大きな小胞性脂肪滴で覆われた脂肪肝を示すように誘導され、肝細胞の肥大化が出現したマウスを示し、脂肪肝の動物モデルが誘導によりうまく確立されたことを示している。
複数の試験化合物が、4週間または8週間の投与後、動物肝臓における脂質減少の効果を示すことを動物実験の結果は示した。結果を表8-1および8-2に示した。
6.2.2.3.1 肝脂肪および肝組織の肝損傷の減少の効果
複数の試験化合物が、4週間の試験期間中の肝脂肪および肝組織損傷の低下という有効性を示すことを動物実験の結果は示した。図5は、脂肪肝を有する動物の肝組織損傷を示す。肝組織損傷には、肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の肝細胞を覆う多くの大きな小胞性脂肪滴および肝細胞の肥大化が含まれた。比較により、シリマリン、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールによって4週間処置された後、肝組織切片において肝細胞内の大きな小胞性脂肪滴は、顕著に減少した。小さな破損した小滴の一部が、シリマリンで処置されたマウスでまだ観察されたが、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールで処置されたマウスの肝組織タイプは、ブランク群の動物のものに近く、これは軽度の脂肪性肝疾患を示している。さらに、NASスコア付けの結果を表9に示した。
複数の試験化合物が、4週間または8週間の投与期間中の動物における肝機能不全の減少という有効性を示すことを動物実験の結果は示した。結果を表11-1および表11-2に示した。
複数の試験化合物が、4週間の試験期間中の動物における肝臓の抗酸化活性の向上という有効性を示すことを動物実験の結果は示した。結果を表12-1および表12-2に示した。
本願は、以下の態様も包含する。
[態様1]
式(I)
Lは飽和または不飽和脂肪族基であり;
Rは水素、ポリオール基および(G)pのサッカライド基からなる群から選択され、ここで、Gは単糖残基であり、pは1~100の整数であり、(G)pにおけるヒドロキシル基の少なくとも1個はハロゲン原子により置換されており;
qは2~4の整数であり、Rの各々は同一または異なる〕
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[態様2]
Lが1~40炭素原子を有するアルキル基である、態様1に記載の化合物。
[態様3]
Lが分枝鎖アルキル基、ベンゼン環で置換された直鎖アルキル基、ベンゼン環で置換された分枝鎖アルキル基、直鎖脂肪族基で置換されたベンゼニル基および分枝鎖脂肪族基で置換されたベンゼニル基からなる群から選択される、態様1に記載の化合物。
[態様4]
ポリオール基が直鎖または環状、置換または非置換である、態様1に記載の化合物。
[態様5]
単糖残基がヘキソースである、態様1に記載の化合物。
[態様6]
式(II)
R1-O-X-(CH2)m-X-O-R2 式(II)
〔式中、
XはC=Oであり;
R1およびR2は同一または異なり、水素、ポリオール基および(G)pのサッカライド基からなる群から選択され、ここで、Gは単糖残基であり、pは1~100の整数であり、(G)pにおけるヒドロキシル基の少なくとも1個はハロゲン原子により置換されており、R1が水素であるならば、R2は水素ではなく;
mは1~40の整数である、に記載の化合物〕
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[態様7]
ポリオール基が-CH(CHOH)nCH2OHであり、ここで、nが1~18の整数である、態様6に記載の化合物。
[態様8]
(G)pにおけるヒドロキシル基の2個以上がハロゲン原子により置換されている、態様6に記載の化合物。
[態様9]
単糖残基がヘキソースである、態様6に記載の化合物。
[態様10]
ヘキソースがアルドヘキソースおよびケトヘキソースからなる群から選択される、態様9に記載の化合物。
[態様11]
サッカライド基R1またはR2が-G1-O-G2により表され、ここで、G1およびG2は同一または異なり、アルドヘキソースおよびケトヘキソースからなる群から選択され、G1におけるヒドロキシル基の少なくとも1個またはG2におけるヒドロキシル基の少なくとも1個がハロゲン原子により置換されている、態様6に記載の化合物。
[態様12]
ハロゲン原子が塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される、態様11に記載の化合物。
[態様13]
ハロゲン原子が塩素である、態様12に記載の化合物。
[態様14]
G1がグルコースであり、ここで、ヒドロキシル基の1個が塩素で置換されており、G2はフルクトースであり、ここで、ヒドロキシル基の2個が塩素で置換されている、態様11に記載の化合物。
[態様15]
R1またはR2が式(Ia)
[態様16]
mおよびnが4である、態様7に記載の化合物。
[態様17]
式1
[態様18]
式2
[態様19]
式C
により表される、化合物。
[態様20]
態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
[態様21]
対象に有効量の態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象における疾患または状態を予防または処置する方法。
[態様22]
態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、
(i)ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム二水和物、Brij 35、サッカリン、マンニトール、Cremophor RH40、スクラロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Eudragit S100、クロスカルメロースナトリウム、Pluronic F68、メントール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、Dextrates NF水和、クエン酸、Cremophor EL、Aerosil 200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、赤色酸化鉄、グリセリンモノステアレート、CoポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、Providone K30、PEG 2000およびN-アセチルシステイン(NAC)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第一活性剤;
(ii)ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリン、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンペロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペレチン、ノルジヒドログアヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クェルシトリン、バイカレインおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第二活性剤;および
(i)および(ii)の任意の組み合わせ
からなる群から選択される1以上の付加的薬剤と組み合わせて投与する、態様21に記載の方法。
[態様23]
1以上の付加的薬剤がリン酸二カルシウム二水和物、メントール、マンニトール、スクラロース、N-アセチルシステイン(NAC)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、態様22に記載の方法。
[態様24]
1以上の付加的薬剤が(1)サッカリンとマンニトールの組み合わせ、(2)メントールとマンニトールの組み合わせ、(3)スクラロースとマンニトールの組み合わせ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組み合わせ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組み合わせ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組み合わせおよび(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組み合わせからなる群から選択される、態様22に記載の方法。
[態様25]
態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1以上の付加的薬剤が同時にまたは逐次的に投与される、態様22に記載の方法。
[態様26]
対象に有効量の態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるチトクロムP450活性増加またはフリーラジカルレベル上昇により特徴付けられる疾患または状態を予防または処置する方法。
[態様27]
態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、態様20に定義した付加的薬剤の1以上と組み合わせて投与する、態様26に記載の方法。
[態様28]
対象に有効量の態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、臓器傷害を予防または処置する方法。
[態様29]
臓器傷害が肝臓または腎臓においてである、態様28に記載の方法。
[態様30]
臓器傷害が治療剤、CCl4または脂質が原因である、態様28に記載の方法。
[態様31]
治療剤がアセトアミノフェンである、態様30に記載の方法。
[態様32]
態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、態様20に定義した付加的薬剤の1以上と組み合わせて投与する、態様28に記載の方法。
[態様33]
対象に有効量の態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象における肝毒性を予防または処置する方法。
[態様34]
肝毒性が治療剤、CCl4または脂質が原因である、態様33に記載の方法。
[態様35]
治療剤がアセトアミノフェンである、態様33に記載の方法。
[態様36]
態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、態様20に定義した付加的薬剤の1以上と組み合わせて投与する、態様33に記載の方法。
[態様37]
対象に有効量の態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、脂肪肝の予防または処置、肝機能保護または脂肪肝または他の関連障害が原因の肝疾患改善の方法。
[態様38]
態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、態様20に定義した付加的薬剤の1以上と組み合わせて投与する、態様37に記載の方法。
[態様39]
チトクロムP450活性増加またはフリーラジカルレベル上昇により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置用医薬の製造のための、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[態様40]
臓器傷害の予防または処置用医薬の製造のための、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[態様41]
肝毒性の予防または処置用医薬の製造のための、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[態様42]
脂肪肝の予防または処置、肝機能保護または脂肪肝または他の関連障害が原因の肝疾患改善のための医薬の製造のための、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
Claims (22)
- 式(II)
R1-O-X-(CH2)m-X-O-R2 式(II)
〔式中、
XはC=Oであり;
R1およびR2は同一または異なり、水素、ポリオール基およびサッカライド基からなる群から選択され、ここで、該ポリオール基は、-CH2(CHOH)nCH2OHであり、ここで、nは1~18の整数であり、該サッカライド基は、-G1-O-G2により表され、ここで、G1は、ヒドロキシル基の1個が塩素で置換されているグルコースであり、G2は、ヒドロキシル基の2個が塩素で置換されているフルクトースであり、R1が水素であるならば、R2は水素ではなく;
mは3~40の整数である〕
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - nが2~18の整数である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mおよびnが4である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに
(i)ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム二水和物、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、サッカリン、マンニトール、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、スクラロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリ(メタクリル酸-メタクリル酸メチル)、クロスカルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、メントール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、水和デキストレート、クエン酸、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、比表面積200m2/gの親水性ヒュームドシリカ、エチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレン10ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミエート、ポリエチレングリコール(PEG)400、PEG 4000、PEG 8000、ソルビタンモノオレアート、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ソルビタンモノオレアート、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、赤色酸化鉄、グリセリンモノステアレート、酢酸ビニルとの1-ビニル-2-ピロリドンポリマー、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、PEG 2000およびN-アセチルシステイン(NAC)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第一活性剤;
(ii)ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β-ミルセン、ヒペロシド、(+)-カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン-7-グルコシド、(+)-タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリン、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(-)-エピガロカテキン、ケンペロール、ウルソール酸、シリマリン、(+)-リモネン、ヘスペリジン、(-)-エピカテキン-3-ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(EPA)、オウゴニン、ポビドンK-30、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペレチン、ノルジヒドログアヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(-)-エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クェルシトリン、バイカレインおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第二活性剤;および
(i)および(ii)の任意の組み合わせ
からなる群から選択される1以上の付加的薬剤を含む、組合せ医薬であって、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が1以上の付加的薬剤と組み合わせて投与される、組合せ医薬。 - 1以上の付加的薬剤がリン酸二カルシウム二水和物、メントール、マンニトール、スクラロース、N-アセチルシステイン(NAC)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ医薬。
- 1以上の付加的薬剤が(1)サッカリンとマンニトールの組み合わせ、(2)メントールとマンニトールの組み合わせ、(3)スクラロースとマンニトールの組み合わせ、(4)エリオジクチオールとマンニトールの組み合わせ、(5)エリオジクチオールとスクラロースの組み合わせ、(6)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組み合わせおよび(7)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組み合わせからなる群から選択される、請求項10に記載の組合せ医薬。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1以上の付加的薬剤が同時にまたは逐次的に投与される、請求項10~12のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 処置を必要とする対象におけるチトクロムP450活性増加またはフリーラジカルレベル上昇により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置に用いるための、請求項8に記載の医薬組成物、請求項9に記載の医薬、または請求項10~13のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 処置を必要とする対象における臓器傷害の予防または処置に用いるための、請求項8に記載の医薬組成物、請求項9に記載の医薬、または請求項10~13のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 臓器傷害が肝臓または腎臓においてである、請求項15に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 臓器傷害が治療剤、CCl4または脂質が原因である、請求項15または16に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 治療剤がアセトアミノフェンである、請求項17に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 処置を必要とする対象における肝毒性の予防または処置に用いるための、請求項8に記載の医薬組成物、請求項9に記載の医薬、または請求項10~13のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 肝毒性が治療剤、CCl4または脂質が原因である、請求項19に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 治療剤がアセトアミノフェンである、請求項20に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 脂肪肝の予防もしくは処置、肝機能保護、または脂肪肝もしくは他の関連障害が原因の肝疾患改善に用いるための、請求項8に記載の医薬組成物、請求項9に記載の医薬、または請求項10~13のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
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