JP7253640B2 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents
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Description
オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞で特異的に産生される神経ペプチドであり、オレキシンAとオレキシンBの二つのサブタイプからなる。オレキシンAとオレキシンBは、ともに主として脳内に存在するGタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドで、オレキシン受容体には1型と2型の2種類のサブタイプが知られている(非特許文献1)。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、ラットの全身麻酔時間を短縮させる事が示唆されている(非特許文献8)。
また、睡眠時無呼吸症候群患者は、血漿中のオレキシンA濃度レベルが低い事が示唆されている(非特許文献9)。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、認知機能障害を持つ老化促進モデルマウス(SAMP8)の記憶保持を改善する事が示唆されている(非特許文献10)。
また、オレキシン2型受容体作動薬は、心不全治療薬になる事が示唆されている(特許文献1、非特許文献11)。
また、パーキンソン病患者の日中の眠気が、オレキシン神経の脱落が原因である事が示唆されている(非特許文献12)。
また、オレキシンが骨形成や骨減少を制御しており、オレキシン2型受容体作動薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチなどの骨量減少に関わる疾患の治療薬になる事が示唆されている(特許文献2)。
また、敗血症性ショックモデルマウスにおいてオレキシンを末梢から持続投与するだけで有意に死亡率の改善が認められた事から、オレキシン受容体作動薬は敗血症、重症敗血症、敗血症ショックの予防または治療に有用である事が示唆されている(特許文献3)。
式
で表される化合物(特許文献4)が報告されている。
また、オレキシン2型受容体作動活性を有する化合物としては、以下の化合物が報告されている。
式
で表される化合物(特許文献5)。
式
で表される化合物(特許文献6)。
式
で表される化合物(特許文献7)。
式
で表される化合物(特許文献8)。
式
で表される化合物(特許文献9)。
式
で表される化合物(特許文献10)。
式
で表される化合物(特許文献11)。
[1]
式(I):
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基を示し;
R2は、水素原子、フッ素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基を示し;
R3は、アシル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、または置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基を示し;
環Aは、さらに置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環を示す。]
で表される化合物またはその塩。
R1が、
(1) C1-6アルキル基、
(2) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、または
(3) C3-6シクロアルキル基
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) C1-6アルキル基
であり;
R3が、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、および
(d) C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい)、
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(5) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(6) N-C1-6アルキル-N-C1-6アルコキシ-カルバモイル基、または
(7) N-C1-6アルキル-N’,N’-ジ-C1-6アルキルヒドラジン-カルボニル基
であり;かつ
環Aが、
(1)(a)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、および
(b)(i) ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii) C1-6アルコキシ基、
(iii) ハロゲン原子、および
(iv) C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1個の置換基でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基でさらに置換された5または6員芳香族複素環
である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
R1が、
(1) C1-6アルキル基、
(2) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、または
(3) C3-6シクロアルキル基
であり;
R2が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり;
R3が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい)、
(3) 3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基、または
(4) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基
であり;かつ
環Aが、
(i) ハロゲン原子、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
R1が、
(1) C1-6アルキル基、または
(2) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基
であり;
R2が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり;
R3が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(2) 3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基、または
(3) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基
であり;かつ
環Aが、
(i) ハロゲン原子、および
(ii) C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩。
[6]
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩。
[7]
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩。
上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
[9]
オレキシン2受容体作動薬である、上記[8]記載の医薬。
[10]
ナルコレプシーの予防または治療剤である、上記[8]記載の医薬。
ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[12]
上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン2型受容体作動方法。
[13]
上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法。
[14]
ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5または6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、N-C1-6アルキル-N’,N’-ジ-C1-6アルキルヒドラジン-カルボニル基、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1-エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、1,1-ジメチルブチルアミノ、2,2-ジメチルブチルアミノ、3,3-ジメチルブチルアミノ、2-エチルブチルアミノ等が挙げられる。
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基を示す。
上記「置換されていてもよいC1-6アルキル基」、「置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基」、「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」および「置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) 置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、または
(3) 置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。
(1) C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、または
(3) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。
(1) C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
である。
上記「置換されていてもよいC1-6アルキル基」および「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」における置換基としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
である。
上記「置換されていてもよいC1-6アルキル基」、「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」、「置換されていてもよいC6-14アリール基」、「置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基」および「置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
R3は、より好ましくは、
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ブタノイル、2-メチルブタノイル)、
(2) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(3) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル))、
(4) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル))、
(5) 置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(6) 置換されていてもよいN-C1-6アルキル-N-C1-6アルコキシ-カルバモイル基(例、N-メチル-N-メトキシカルバモイル)、または
(7) N-C1-6アルキル-N’,N’-ジ-C1-6アルキルヒドラジン-カルボニル基(例、N-メチル-N’,N’-ジメチルヒドラジンカルボニル)
である。
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ブタノイル、2-メチルブタノイル)、
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、および
(d) C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル))、
(5) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(6) N-C1-6アルキル-N-C1-6アルコキシ-カルバモイル基(例、N-メチル-N-メトキシカルバモイル)、または
(7) N-C1-6アルキル-N’,N’-ジ-C1-6アルキルヒドラジン-カルボニル基(例、N-メチル-N’,N’-ジメチルヒドラジンカルボニル)
である。
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル、ブタノイル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル))、
(3) 3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル)、または
(4) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
である。
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル))、
(3) 3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル)、または
(4) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
である。
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル)、
(2) 3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル)、または
(3) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
である。
環Aは、式(I)中の-CH2-ピロリジン環以外に、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) さらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) さらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環(例、チアゾール、ピリジン)
である。
(1)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(iii) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(iv) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル))
から選ばれる1個の置換基でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基(例、フェニル)でさらに置換された5または6員芳香族複素環(例、チアゾール、ピリジン)
である。
(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基(例、フェニル)でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基(例、フェニル)でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
で表され、より好ましくは、式(IA):
で表される。
R1が、
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) 置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、または
(3) 置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
であり;
R3が、
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ブタノイル、2-メチルブタノイル)、
(2) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(3) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル))、
(4) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル))、
(5) 置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(6) 置換されていてもよいN-C1-6アルキル-N-C1-6アルコキシ-カルバモイル基(例、N-メチル-N-メトキシカルバモイル)、または
(7) N-C1-6アルキル-N’,N’-ジ-C1-6アルキルヒドラジン-カルボニル基(例、N-メチル-N’,N’-ジメチルヒドラジンカルボニル)
であり;かつ
環Aが、
(1) さらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) さらに置換されていてもよい5または6員芳香族複素環(例、チアゾール、ピリジン)
である、
化合物(I)。
R1が、
(1) C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、または
(3) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であり;
R2が、
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) C1-6アルキル基(例、メチル)
であり;
R3が、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ブタノイル、2-メチルブタノイル)、
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、
(3)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、および
(d) C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル))、
(4)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル))、
(5) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(6) N-C1-6アルキル-N-C1-6アルコキシ-カルバモイル基(例、N-メチル-N-メトキシカルバモイル)、または
(7) N-C1-6アルキル-N’,N’-ジ-C1-6アルキルヒドラジン-カルボニル基(例、N-メチル-N’,N’-ジメチルヒドラジンカルボニル)
であり;かつ
環Aが、
(1)(a)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(b)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(ii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(iii) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(iv) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル))
から選ばれる1個の置換基でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基(例、フェニル)でさらに置換された5または6員芳香族複素環(例、チアゾール、ピリジン)
である、
化合物(I)。
R1が、
(1) C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、または
(3) C3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であり;
R2が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり;
R3が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル、ブタノイル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル))、
(3) 3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル)、または
(4) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
であり;かつ
環Aが、
(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基(例、フェニル)でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
化合物(I)。
R1が、
(1) C1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、または
(2) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
であり;
R2が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり;
R3が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル)、
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(当該C3-10シクロアルキル-カルボニル基のC3-10シクロアルキル部は架橋していてもよい(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルカルボニル))、
(3) 3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル)、または
(4) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
であり;かつ
環Aが、
(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基(例、フェニル)でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
化合物(I)。
R1が、
(1) C1-6アルキル基(例、エチル)、または
(2) モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)
であり;
R2が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり;
R3が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、2-メチルプロパノイル)、
(2) 3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル)、または
(3) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)
であり;かつ
環Aが、
(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii) C1-6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい1個のC6-14アリール基(例、フェニル)でさらに置換され、かつ1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
化合物(I)。
化合物(I)としては、具体的には、
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例1);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩(実施例2);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例3);
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例5);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例56);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例66);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例67);
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩(実施例87);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩(実施例91);
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例94);
N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例144);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例146);
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例225);
N-{(2S,3R,4S)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例236);
N-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例302);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例375);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例380);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩(実施例433);
N'-{(2S,3R)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩(実施例443);
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例450);
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例451);
(2S,3R,4S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミドまたはその塩(実施例459);
N'-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩(実施例462);
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩(実施例463);または
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩(実施例542)
が好ましい。特に、
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例1);
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例3);
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例94);
N'-{(2S,3R)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩(実施例443);
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩(実施例451);
(2S,3R,4S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミドまたはその塩(実施例459);
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩(実施例463);または
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩(実施例542)
が好ましい。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert-ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、***)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物(I)のプロドラッグとしては、
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物(I)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物(例えば、無水物)であっても、溶媒和物(例えば、水和物)であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール、D-ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β-カロチン、クロロフィル、ベンガラ)が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1~100重量%である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL-30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
また、本発明化合物は中枢移行性に優れることが期待される。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1~99.99重量%、好ましくは約10~90重量%程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と併用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法と併用することも可能である。
抗体医薬およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(例、Peptor社のDIAPEP-277)、抗HIV抗体やHIVワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、GHやIGF等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、G蛋白、G蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイ等のDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子(例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはHDL-コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、***、吸収に関連する遺伝子)を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白(例、HGF、VEGF等の増殖因子)に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNF等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、本発明化合物は、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞(骨髄単核細胞、骨髄幹細胞)を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器(例、人工血管、心筋細胞シート)と併用することも可能である。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は計算値(Calcd)と実測値(Found)として示す。
カラム:YMC PackPro C18 2.0 mm i.d. × 75 mm (3 μm)
移動相:メタノールに0.04 M Britton-Robinson緩衝液 (pH 6.5)を加え (5:2)、よく混ぜた後、0.2 M水酸化ナトリウム溶液でpHを7.4に調整したもの。
実施例の粉末X線回折によるピークは、線源としてCu Kα線を用い、Ultima IV(Rigaku Corporation,Japan)を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Electric pressure/Electric current:40 kV/50 mA
Scan speed:6 degree/min
Scan range of 2 Theta:2-35 degree
実施例の粉末X線回折による結晶化度はHermans法により算出した。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
HATU : (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
PPh3: トリフェニルホスフィン
TFA : トリフルオロ酢酸
DMAP : N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
CPME : シクロペンチルメチルエーテル
WSC : N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド
IPE : 2-イソプロポキシプロパン
DIPEA : N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
HOBt : 1H-ベンゾトリアゾール-1-オール
THF : テトラヒドロフラン
DME : 1,2-ジメトキシエタン
MeOH : メタノール
WSC・HCl : N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (1:1)
EtOH : エタノール
Boc2O : ジ-tert-ブチル ジカルボナート
TEA : トリエチルアミン
Et2O : エトキシエタン
EtOAc:酢酸エチル
CH3CN:アセトニトリル
TMSCl : トリメチルシリルクロリド
XPhos Pd G3:メタンスルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)
PdCl2(dppf): [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
1-(ブロモメチル)-3-クロロ-2-フルオロベンゼン(55.0 g)、ジエチル アセトアミドマロナート (56.1 g)とEtOH (400 mL)の混合物に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液 (88 g)を0 ℃で加えた。混合物を2時間30分間還流後、室温まで冷却した。不純物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した後、残渣と6 M塩酸(500 mL)の混合物を15時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (67.1 g)を得た。
MS: [M+H]+217.8.
3-クロロ-2-フルオロフェニルアラニン 塩酸塩 (67.1 g)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(528 mL)とDME (480 mL)の混合物にBoc2O (63.4 g)を室温で加えた。室温で 2時間30分間撹拌後、混合物を氷水に加えた。混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を1 M塩酸で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(63.8 g)を得た。
MS: [M-H]-316.0.
N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-クロロ-2-フルオロフェニルアラニン (63.8 g)、N-メトキシメタンアミン 塩酸塩 (21.5 g)、HOBt (29.8 g)、TEA (44.7 g)とDMF (425 mL)の混合物にWSC・HCl (46.2 g)を0 ℃で加えた。室温で 15時間撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し標題化合物(70.0 g)を得た。
MS, found: 260.9.
tert-ブチル {3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}カルバマート (70.0 g)とDMF (390 mL)の混合物に60%水素化ナトリウム (10.1 g)を0 ℃で加えた。0 ℃で5分間、室温で10分間撹拌した後、反応混合物に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (60.7 g)とテトラブチルアンモニウムヨージド(7.16 g)を0 ℃で加えた。室温で2時間30分間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (90.7 g)を得た。
MS: [M+H]+481.1.
tert-ブチル {3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}(4-メトキシベンジル)カルバマート (90.7 g)とEt2O (500 mL)の混合物に水素化アルミニウムリチウム (9.30 g)を-78 ℃で少しずつ加えた。-15 ℃で1時間30分間撹拌後、反応混合物にEtOAcと10%亜硫酸水素カリウム水溶液を-78 ℃で順次滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物に水を加え、不溶物をセライト濾過で除き、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (74.7 g)を得た。
MS: [M-H]-420.0.
亜鉛 (37.0 g)とTHF (500 mL)の混合物にTMSCl (3.85 g)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で15分間撹拌後、激しく撹拌している混合物にエチル ブロモ(ジフルオロ)アセタート (71.9 g)を室温で内温を約50 ℃に保ちながら滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物にtert-ブチル [1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル][(4-メトキシフェニル)メチル]カルバマート (74.7 g)とTHF (100 mL)の混合物を、内温を約40 ℃に保ちながら滴下した。室温で2時間撹拌後、混合物を氷冷下、5%亜硫酸水素カリウム水溶液に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (61.6 g)を得た。
MS, found: 490.0.
エチル 4-{(tert-ブトキシカルボニル)[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2,4,5-トリデオキシ-2,2-ジフルオロペントナート (61.6 g)とEtOH (160 mL)の混合物に4 M塩化水素CPME溶液 (282 mL)を室温で加えた。室温で2時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣にEtOH (360 mL)とDIPEA (43.8 g)を加えた。70 ℃で 1時間30分間撹拌後、反応混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (36.1 g)を得た。
MS: [M+H]+399.9.
5-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン (36.1 g)、CH3CN(315 mL)と水 (105 mL)の混合物にヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム (99 g)を室温で加えた。室温で4時間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/EtOAc)で精製し、標題化合物 (22.7 g)を得た。
MS: [M-H]-278.0.
5-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(22.7 g)とTHF (350 mL)の混合物に1 Mボラン - THF錯体THF溶液 (284 mL)を室温で滴下した。60 ℃までゆっくりと昇温して4時間撹拌後、混合物に0 ℃で水を滴下し、室温で10分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に1 M塩酸 (500 mL)を加え、60 ℃で1時間30分間激しく撹拌した。混合物を氷冷下、1 M水酸化ナトリウム水溶液にゆっくりと加え、炭酸カリウムを加えて塩基性とし、食塩で飽和させて、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣、炭酸水素ナトリウム (6.83 g)とTHF (190 mL)/水 (210 mL)の混合物にBoc2O (19.5 g)のTHF (20 mL)溶液を室温で加えた。 室温で15時間激しく撹拌した後、混合物を水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (22.2 g)を得た。
MS, found: 265.9.
tert-ブチル 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (22.1 g)、ピリジン (96 g)とEt2O (355 mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (51.2 g)をアルゴン雰囲気下、0 ℃で滴下した。室温で 2時間30分間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAc/ヘキサンで抽出した。有機層を分離し、10%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (22.4 g)を得た。
MS, found: 397.9.
rac-tert-ブチル (2S,3S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート (22.4 g)とCH3CN (265 mL)の混合物にテトラ-n-ブチルアンモニウム アジド (38.3 g)を室温で加えた。80 ℃までゆっくりと昇温して1時間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (16.2 g)を得た。
MS, found: 290.9.
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (16.2 g)とTHF (200 mL)/水 (5 mL)の混合物にPPh3 (13.1 g)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。55 ℃で18時間撹拌後、混合物を氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物と副生成物をそれぞれ得た。得られた副生成物とTHF (100 mL)/水 (10 mL)の混合物に40%メタンアミン水溶液 (3.22 g)を室温で加えた。70 ℃で15時間撹拌後、混合物を水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、上記で得られた標題化合物とあわせて標題化合物(14.6 g)を得た。
MS, found: 308.9.
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (14.6 g)をHPLC (カラム:CHIRALPAK IA、50 mmID×500 mmL、20μm、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 800/200/1) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (6.84 g) を得た(カラム:CHIRALPAK IA、4.6 mmID×250 mmL、5μm、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 800/200/1)。
MS, found: 309.1.
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (1.04 g)、TEA (0.577 g)、DMAP (0.174 g)とTHF (30 mL)の混合物にエタンスルホニル クロリド (0.550 g)を0 ℃で加えた。室温で5時間撹拌後、混合物に室温で水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.25 g)を得た。
MS: [M-H]-455.1.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (24.9 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(15.3 mg)、XPhos Pd G3 (4.61 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液(0.163 mL)とDME (0.6 mL)の混合物を、80 ℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製した。得られた残渣 (27 mg)と4 M塩化水素CPME溶液 (2 mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。不溶物を濾取し、標題化合物 (17 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 417.1.
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩 (250 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (67.6 mg)とDMF (2 mL)の混合物にHATU (315 mg)とDIPEA (357 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、得られた固体をEtOAc/ヘキサンから結晶化し、保持時間の小さい方の標題化合物 (66 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.47 (3H, m), 2.68-5.20 (14H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.16-7.45 (6H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg)、TEA (0.229 mL)およびTHF (5 mL)の混合物に、メタンスルホン酸無水物 (143 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(244 mg)を得た。
MS: [M-H]-441.1.
tert-ブチル (2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.52 g)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (3.22 g)、XPhos Pd G3 (0.432 g)および1M リン酸カリウム水溶液 (30.6 mL)のDME (100 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、次いでNHシリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(5.30 g)を得た。
MS: [M-H]-519.1.
tert-ブチル (2S,3R)-4,4-ジフルオロ-3-(メチルスルホンアミド)-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (73 mg)および4M HCl/CPME溶液 (1 mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、析出物をろ取して、標題化合物(50.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+421.0.
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(4.3 g)およびDIPEA (8.14 mL)のTHF (60 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (1.64 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (20 mL)および4M 水酸化リチウム溶液 (23.5 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(4.40 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.47 (6H, m), 2.25-2.60 (1H, m), 2.88-3.02 (4H, m), 3.10 (1H, dd, J = 14.2, 7.5 Hz), 4.01-4.49 (3H, m), 4.92-5.17 (2H, m), 6.75-6.87 (1H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.36-7.46 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (3.70 g)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(2.56 g)および1M リン酸カリウム水溶液 (24.3 mL)のDME (50 mL)中の混合物に、XPhos Pd G3 (0.343 g)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で15時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(3.30 g)を得た。
MS: [M-H]-533.2.
tert-ブチル (2S,3R)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロ-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (3.30 g)および4M HCl/CPME溶液 (30 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。ろ過して、標題化合物(2.86 g)を得た。
MS: [M+H]+435.1.
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(200 mg)およびDIPEA (0.367 mL)のTHF (3 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.074 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム溶液 (1.06 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製し、EtOAc/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(154 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.40 (9H, m), 2.27-2.54 (1H, m), 2.88-3.16 (4H, m), 4.02-4.49 (3H, m), 4.86-5.20 (2H, m), 6.78-6.86 (1H, m), 7.02-7.10 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン (91 g)およびジエチル 2-アセトアミドマロン酸塩 (77 g)のEtOH (566 ml)溶液に、室温でナトリウムエトキシド (121 g)を加えた。2時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を8M 塩酸 (849 ml)で希釈し、混合物を17時間還流した。反応混合物を減圧濃縮して、結晶を得、ろ取し、2-プロパノール/IPEで洗浄して、標題化合物(100 g)を得た。
MS: [M+H]+261.9.
2-アミノ-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン酸 塩酸塩 (100 g)および0.75M 水酸化ナトリウム溶液 (893 ml)のDME (918 ml)溶液に、0℃でBoc2O (92 ml)を加えた。室温で16時間勢いよく攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、1M NaOH水溶液で塩基性にし、Et2Oで洗浄した。水層を1M 塩酸でpH 3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(105 g)を得た。
MS, found: 261.8.
3-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (250 g)の1,4-ジオキサン (1.2 L)中の混合物に、窒素雰囲気下、フェニルボロン酸 (101 g)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28.2 g)を15℃で加えた。15分間攪拌した後、K2CO3 (191 g)のH2O (600 mL)溶液を加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、2M 塩酸でpH 2に調整し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣 (250 g)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン (71.3 g)のDMF (2 L)攪拌溶液に、HATU (250 g)を加え、次いでDIPEA (331 g)を0℃で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、15℃で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をろ取し、石油エーテル/EtOAcで洗浄して、標題化合物(180 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 3.00-3.18 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.91-5.09 (1H, m), 5.17-5.30 (1H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.28-7.48 (4H, m), 7.50-7.57 (2H, m).
tert-ブチル (3-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (40.0 g)のTHF (1.2 L)攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム (4.53 g)を-78℃で少量ずつ加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、-10℃で3時間攪拌した。反応混合物を冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をろ過した。ろ過ケーキをEtOAcで洗浄し、ろ液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、tert-ブチル (1-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (40.0 g)を得た。活性亜鉛 (56.8 g)のTHF (300 mL)中の混合物に、TMSCl (4.43 g)を20℃で加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下、20℃で15分間攪拌した。次いで、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート (82.8 g)のTHF (500 mL)溶液を、上記混合物に40℃で滴下し、窒素雰囲気下、40℃でさらに1.5時間攪拌して、0.51 M (2-エトキシ-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)亜鉛(II)ブロミド/THF溶液 (800 mL)を得た。tert-ブチル (1-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (27.0 g)のTHF (150 mL)攪拌溶液に、0.51 M (2-エトキシ-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)亜鉛(II) ブロミド/THF溶液 (385 mL)を15℃で加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、15℃で20分間攪拌した。次いで、55℃でさらに20分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/石油エーテル)で精製して、標題化合物(12.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.54 (12H, m), 3.00-3.35 (2H, m), 3.70-4.55 (3H, m), 4.74-5.19 (1H, m), 7.08-7.25 (2H, m), 7.35-7.57 (7H, m).
エチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジフルオロ-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-ヒドロキシペンタノエート (39.0 g)の1,4-ジオキサン(80 mL)攪拌溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(250 mL)を加え、反応混合物を15℃で 3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、標題化合物(34.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 368.1.
エチル 4-アミノ-2,2-ジフルオロ-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-ヒドロキシペンタノエート 塩酸塩 (66.0 g)のEtOH (850 mL)攪拌溶液に、DIPEA (66.0 g)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、80℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をで精製カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/石油エーテル)して、標題化合物(35.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 322.0.
3,3-ジフルオロ-5-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (36.0 g)のTHF (400 mL)攪拌溶液に、1M BH3-THF錯体/THF溶液 (336 mL)を15℃で加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、70℃で16時間攪拌した。次いで反応混合物を水を0℃で滴下してクエンチし、次いで1M 塩酸を加え、66℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(35.0 g)を得た。
MS: [M+H]+308.1.
4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-オール (37.0 g)に、tert-ブトキシカルボニル tert-ブチル カーボネート (26.3 g)のTHF (300 mL)溶液を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8の塩基性にし、反応混合物を15℃で 2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/石油エーテル)で精製し、次いで分取HPLC (カラム: C18, 移動相: CH3CN/水 (10 mM 重炭酸アンモニウム含有))で精製して、標題化合物(9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.78-3.00 (1H, m), 3.24-3.40 (1H, m), 3.69-4.00 (2H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 7.13-7.24 (2H, m), 7.32-7.50 (4H, m), 7.52-7.59 (2H, m).
rac-tert-ブチル (2S,3S)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (9.00 g)のジクロロメタン (150 mL)攪拌溶液に、ピリジン (8.74 g)を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (15.6 g)のジクロロメタン (50 mL)溶液を-10℃で滴下し、反応混合物を、窒素雰囲気下、-10℃で1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層5%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(11.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.76-2.97 (1H, m), 3.34-3.52 (1H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 4.32-4.51 (1H, m), 4.89-5.05 (1H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.34-7.56 (6H, m).
rac-tert-ブチル (2S,3S)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (11.0 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (450 mL)攪拌溶液に、アジ化ナトリウム (5.30 g)を加え、反応混合物を130℃で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(9.00 g)を得た。rac-tert-ブチル(2S,3R)-3-アジド-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.00 g)のMeOH (30 mL)攪拌溶液に、10 %Pd-炭素 (100 mg)を加え、混合物を減圧下脱気し、水素で数回パージし、次いで、水素雰囲気下(15 psi)、25℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOHで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮して、第1バッチの粗生成物を得た。rac-tert-ブチル (2S,3S)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (8.00 g)のMeOH (200 mL)攪拌溶液に、10 %Pd-炭素 (800 mg)を加え、混合物を減圧下脱気し、水素で数回パージし、次いで、水素雰囲気下(15 psi)、25℃で3時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOHで洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮した。残渣と第1バッチの粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/石油エーテル)で精製して、標題化合物(6.04 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.32 (9H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.53-2.78 (1H, m), 2.94-3.13 (1H, m), 3.63-3.95 (3H, m), 4.11-4.36 (1H, m), 7.13-7.55 (8H, m).
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (6.03 g)の光学分割を、分取HPLC (カラム: キラルパック AD, 移動相: ヘキサン/EtOH=900/100(v/v))を用いて行い、保持時間の小さい方の標題化合物(3.09 g) (カラム: キラルパック AD-H, ヘキサン/EtOH=900/100(v/v)で溶出)を得た。
MS, found: 351.1.
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (355 mg)およびTEA (0.365 mL)のTHF (8 mL)攪拌溶液に、室温でメタンスルホン酸無水物 (292 mg)を加えた。0.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(427 mg)を得た。
MS, found: 385.0.
tert-ブチル (2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート (427 mg)の4M HCl/CPME溶液 (12 mL)中の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(340 mg)を得た。
MS: [M+H]+385.0.
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(45 mg)およびDIPEA (0.092 mL)のTHF (1.28 mL)中の混合物を室温で30分間攪拌した。懸濁液に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.0186 mL)を0℃で滴下し、混合物を同温で終夜攪拌した。混合物に水 (0.855 mL)および4M 水酸化リチウム溶液 (0.267 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(45 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.26 (6H, m), 2.62-2.72 (1H, m), 2.97-3.07 (4H, m), 4.09-4.44 (2H, m), 4.59-4.81 (1H, m), 4.82-5.02 (1H, m), 5.27 (1H, s), 7.07-7.17 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 8.09-8.19 (1H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (500 mg)、TEA (0.514 mL)およびDMAP (75 mg)のTHF (5 mL)溶液に、室温でエタンスルホニルクロリド (0.233 mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(441 mg)を得た。
MS, found: 399.1.
tert-ブチル (2S,3R)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (441 mg)および4M HCl/CPME (5 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、標題化合物(360 mg)を得た。
MS: [M+H]+399.1.
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(60 mg)およびDIPEA (0.119 mL)のTHF (1.66 mL)中の混合物を室温で30分間攪拌した。懸濁液に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.024 mL)を0℃で滴下し、混合物を同温で終夜攪拌した。混合物に水 (1.10 mL)および4M 水酸化リチウム溶液 (0.345 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(42.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.36 (9H, m), 2.60-2.73 (1H, m), 2.99-3.15 (3H, m), 4.09-4.51 (2H, m), 4.58-4.98 (2H, m), 5.26 (1H, s), 7.07-7.18 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.13 (1H, brs).
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
3-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (105 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (31.1 g)、HOBt (43.1 g)、TEA (48.5 mL)およびDMF (580 mL)の混合物に、0℃でWSC (63.7 mL)を加えた。室温で15時間攪拌した後、反応混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、室温で20分間攪拌して、結晶を得、ろ取し、水、2-プロパノールおよびIPEで順次洗浄した。得られた固体、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (48.7 g)、XPhos Pd G3 (2.45 g)、2M リン酸カリウム水溶液(435 mL)およびTHF (537 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、NHシリカゲルパッド(EtOAcで溶出)に通し、減圧濃縮して、結晶を得、ろ取し、IPEで洗浄して、標題化合物(92.8 g)を得た。
MS, found: 321.0.
tert-ブチル (3-(2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (77.0 g)のDMF (366 mL)攪拌懸濁液に、NaH (60%in 油状物) (9.52 g)を0℃で加えた。室温で10分間攪拌した後、アルファ-クロロ-4-メトキシトルエン(49.7 mL)およびテトラブチルアミニウム ヨージド (6.76 g)を0℃で加えた。室温で1.5時間後、反応混合物を、EtOAcおよび5%KHSO4水溶液の攪拌混合物に0℃で注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(83 g)を得た。
MS, found: 441.2.
tert-ブチル {3-(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}[(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート (10 g)のEt2O (83 mL)攪拌溶液に、-78℃で水素化アルミニウムリチウム (0.983 g)を加えた。混合物を0℃まで昇温した。0.5時間後、反応混合物を、10℃以下に維持しながら、EtOAc (3.61 mL)でクエンチし、混合物に、重硫酸カリウム(6.30 g)の水 (83 mL)溶液を加えた。混合物をEt2Oで抽出した。有機層を分離し、水、および飽和食塩水および炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物で洗浄し、シリカゲルパッド(EtOAc/ヘキサンで溶出)に通して、標題化合物(8.43 g)を得た。
MS, found: 426.0.
亜鉛(2.75 g)のTHF (24 mL)攪拌懸濁液に、室温でクロロトリメチルシラン (0.305 mL)を加えた。10分後、反応混合物の温度を40℃以下に維持しながら、水浴冷却下、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート (3.08 mL)を混合物に加えた。10分後、tert-ブチル[1-(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-オキソプロパン-2-イル][(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート (5.78 g)のTHF (6 mL)溶液を、混合物に室温でを加えた。1.5時間後、反応混合物を、10 %KHSO4水溶液 (60 mL)およびEtOAc (120 mL)の攪拌混合物に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(6.71 g)を得た。
MS, found: 550.1
エチル 4-{(tert-ブトキシカルボニル)[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-2,4,5-トリデオキシ-5-(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2,2-ジフルオロペントナート (7.28 g)のEtOH (3.8 mL)溶液に、室温で4M HCl/CPME (30.1 mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣の油状物をEtOH (38 mL)に溶解し、DIPEA (6.28 mL)を室温で加えた。80℃で0.5時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(5.00 g)を得た。
MS: [M+H]+460.2.
5-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン (5.85 g)のCH3CN (47.7 mL)溶液に、硝酸アンモニウムセリウム (14.0 g)の水 (15.9 mL)溶液を室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで希釈した。不溶物をろ去し、ろ液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(3.80 g)を得た。
MS: [M-H]-338.2.
5-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (3.80 g)のTHF (37.3 mL)溶液に、室温で0.9 M ボラン-THF錯体 (37.3 mL)を滴下した。60℃で3時間攪拌した後、反応混合物を0℃で水の滴下でクエンチした。混合物を室温で10分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOH (25 mL)および1M 塩酸(125 mL)で希釈し、混合物を60℃で1時間攪拌した。反応混合物を、慎重に冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (250 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム (0.941 g)、THF (28.0 mL)および水 (28.0 mL)と混合し、Boc2O (2.83 mL)を室温で混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。混合物を室温で水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(4.00 g)を得た。
MS, found: 326.2.
tert-ブチル 2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (4.0 g)およびピリジン (3.80 mL)のEt2O (47.0 mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (3.16 mL)を加えた。室温で20時間攪拌した後、混合物を室温で水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。有機層をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(3.22 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.74-2.99 (1H, m), 3.33-3.51 (1H, m), 3.72-4.02 (2H, m), 4.33-4.49 (1H, m), 4.86-5.02 (1H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.17-7.32 (4H, m), 7.33-7.47 (2H, m).
rac-tert-ブチル (2S,3S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(24.4 g)のCH3CN (292 mL)溶液に、室温でテトラ-n-ブチルアンモニウムアジド (24.9 g)を加えた。80℃で1時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(19.5 g)を得た。
MS, found: 351.0.
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (19.5 g)のMeOH (433 mL)溶液を、20%Pd(OH)2-炭素 (50%wet) (1.95 g)の存在下、常圧下、室温で1時間水素化した。触媒をろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(16.5 g)を得た。
MS, found: 369.0.
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (16.5 g)の光学分割を、分取HPLC (カラム: キラルパック AD, 移動相: ヘキサン/EtOH/ジエチルアミン=900/100/1(v/v/v))を用いて行い、保持時間の小さい方の標題化合物(7.32 g) (カラム: キラルパック AD-H, 移動相: ヘキサン/EtOH/ジエチルアミン=900/100/1(v/v/v))を得た。
MS, found: 369.1.
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (300 mg)およびTEA (0.296 mL)のTHF (5 mL)中の混合物に、室温でメタンスルホン酸無水物 (185 mg)を加え、混合物を終夜攪拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(309 mg)を得た。
MS: [M-H]-501.1.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (309 mg)および4M HCl/EtOAc (3 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈した。得られた固体をろ取して、標題化合物(230 mg)を得た。
MS: [M-H]-401.0.
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (40 mg)およびDIPEA (0.079 mL)のTHF (1.09 mL)中の混合物を室温で30分間攪拌した。懸濁液に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.159 mL)を0℃で滴下し、混合物を同温で終夜攪拌した。混合物に水 (0.729 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (0.228 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(41 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.34 (6H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 2.96-3.10 (4H, m), 4.10-4.47 (2H, m), 4.60-4.81 (1H, m), 4.84-5.01 (1H, m), 5.28 (1H, s), 7.08-7.18 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.31-7.41 (4H, m), 7.47-7.56 (1H, m), 8.14 (1H, brs).
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-((2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩 (57 mg)およびDIPEA (81 mg)のTHF (2 mL)中の混合物に、1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート (31.1 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (0.314 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。トルエンで共沸留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(17.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.43 (9H, m), 2.60-2.77 (1H, m), 2.97-3.17 (3H, m), 4.07-5.01 (3H, m), 5.27 (1H, s), 7.03-7.62 (8H, m), 8.14 (1H, brs).
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (29 mg)、DIPEA (42.7 mg)および1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 (9.21 mg)のTHF (4 mL)溶液に、HATU (37.7 mg)を室温で加えた。混合物を室温で15時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水 (5 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(29.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02-1.17 (1H, m), 1.44-1.66 (1H, m), 1.79-2.04 (2H, m), 2.16-2.42 (2H, m), 2.65-2.84 (1H, m), 2.95-3.10 (4H, m), 3.91-4.11 (1H, m), 4.25-4.53 (2H, m), 4.82-4.96 (1H, m), 5.95 (1H, s), 7.09-7.42 (6H, m), 7.45-7.59 (1H, m), 8.19 (1H, brs).
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸 (25.3 g)、DIPEA (27.3 g)およびHATU (35.3 g)のTHF (250 mL)中の混合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (12.4 g)を室温で加えた。混合物を室温で15時間攪拌した。混合物をEtOAc (250 mL)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL)で室温でクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(28.5 g)を得た。
MS, found: 243.0.
tert-ブチル (S)-(3-(3-クロロフェニル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (13.7 g)のDMF (80 mL)中の混合物に、水素化ナトリウム(2.08 g)を0℃で加えた。室温で10分間攪拌した後、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (12.5 g)およびテトラブチルアンモニウム ヨージド (1.48 g)を0℃で加えた。室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物を、EtOAc (200 mL)および5%KHSO4水溶液 (100 mL)の攪拌混合物に0℃で注ぎ、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(18.3 g)を得た。
MS: [M+H]+463.1.
tert-ブチル (S)-(3-(3-クロロフェニル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート (18.3 g)のEt2O (150 mL)攪拌溶液に、-78℃で水素化アルミニウム(III)リチウム (2.10 g)を加えた。混合物を0℃まで昇温した。0.5時間後、反応混合物をEtOAc (6.97 g)、硫酸水素カリウム (13.5 g)の水 (150 mL)溶液でクエンチした。次いで、EtOAcおよび水を加えた。有機層を分離し、水、および飽和食塩水と炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(12.8 g)を得た。
MS: [M-H]-402.1.
亜鉛(0.456 g)のTHF (6 mL)中の攪拌混合物に、クロロトリメチルシラン (0.051 g)を室温で加えた。5分後、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート (0.945 g)を、水浴冷却下、混合物に加えた。10分後、tert-ブチル [(2S)-1-(3-クロロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル][(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート (0.94 g)のTHF (2 mL)溶液を室温で混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液およびEtOAcの攪拌混合物に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(1.11 g)を得た。
MS, found:472.1.
エチル (4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(3-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシペンタノエート (1.11 g)のEtOH (3 mL)中の混合物に、4M HCl/CPME溶液 (5.26 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒留去して、標題化合物(0.976 g)を得た。
MS: [M+H]+428.0.
エチル (4S)-5-(3-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)ペンタノエート 塩酸塩(0.976 g)のEtOH (5 mL)中の混合物に、DIPEA (2.72 g)を室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒留去の後、残渣を水に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.770 g)を得た。
MS: [M-H]-380.1.
(5S)-5-[(3-クロロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン (0.77 g)のCH3CN (7 mL)および水 (2.33 mL)中の混合物に、硝酸アンモニウムセリウム(IV) (2.21 g)を室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.460 g)を得た。
MS: [M-H]-260.0.
(5S)-5-[(3-クロロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (3.45 g)のTHF (40 mL)中の混合物に、0.9 M ボラン-THF錯体/THF溶液 (44.0 mL)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、60℃で3時間攪拌した。混合物を0℃で水でクエンチした。混合物を室温で10分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOH (10 mL)および1M 塩酸 (50 mL)で希釈し、混合物を60℃で1時間攪拌した。氷浴中で反応混合物に炭酸水素ナトリウムを慎重に加えて、溶液のpH を8にした。溶媒留去して、標題化合物(3.27 g)を得た。
MS, found: 247.9.
(2S)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール (2.27 g)およびTEA (1.86 g)のTHF (30 mL)中の粗混合物に、Boc2O (3.00 g)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、3時間室温で攪拌した。溶媒留去した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(2.84 g)を得た。
MS, found: 247.9.
tert-ブチル (2S)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (420 mg)およびピリジン (488 μL)のEt2O (6.04 mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (406 μL)を加えた。室温で2時間、次いで40℃で2時間攪拌した後、混合物を室温で水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。有機層をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(410 mg)を得た。
MS, found: 379.9.
tert-ブチル (2S,3S)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート (2.43 g)のCH3CN (20 mL)中の混合物に、テトラブチルアンモニウムアジド (2.16 g)を室温で加えた。混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を0℃で水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(1.85 g)を得た。
MS, found: 272.9.
tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (1.57 g)のTHF (20 mL)中の混合物に、PPh3 (1.33 g)を室温で加えた。混合物を50℃で15時間攪拌した。溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製した。残渣をさらに分取HPLC (カラム: キラルパックIA, 移動相: ヘキサン/EtOH/ジエチルアミン=650/350/1(v/v/v))で精製して、保持時間の小さい方の標題化合物(1.13 g) (カラム: キラルパック IA, 移動相: ヘキサン/EtOH/ジエチルアミン=650/350/1 (v/v/v))を得た。
MS, found: 291.1.
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (165 mg)およびTEA (0.199 mL)のTHF (3 mL)攪拌溶液に、室温でメタンスルホン酸無水物 (166 mg)を加えた。0.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(186 mg)を得た。
MS: [M-H]-423.1.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (186 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (92 mg)、XPhos Pd G3 (37.1 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(1.31 mL)のDME (1.46 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(205 mg)を得た。
MS: [M-H]-483.2.
tert-ブチル (2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (205 mg)および4M HCl/CPME溶液 (5 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(175 mg)を得た。
MS: [M+H]+385.0.
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(40 mg)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 (12.8 mg)およびTEA (0.066 mL)のDMF (1 mL)溶液に、室温でHATU (43.4 mg)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、30分間室温で攪拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(32.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.76 (3H, m), 1.98-3.18 (9H, m), 3.70-5.01 (5H, m), 6.97-7.53 (8H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (35 mg)、m-トリルボロン酸(16.6 mg)、XPhos Pd G3 (6.91 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (245 μL)のTHF (408 μL)中の混合物を90℃で1時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(33.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.23 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.61-2.71 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.00-3.08 (1H, m), 4.08-4.45 (2H, m), 4.58-5.02 (2H, m), 5.28 (1H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.24-7.39 (5H, m), 8.05-8.23 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(40 mg)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (13.2 mg)およびTEA (0.066 mL)のDMF (0.5 mL)溶液に、室温でHATU (43.4 mg)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、30分間室温で攪拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAcで溶出、次いでNHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(39.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.81 (3H, m), 1.88-2.06 (1H, m), 2.62-3.14 (5H, m), 3.41-4.76 (7H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.29-7.44 (2H, m),7.45-7.57 (4H, m), 7.59-7.76 (1H, m), 8.14-8.30 (1H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (90 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (50.2 mg)、XPhos Pd G3 (17.9 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(635 μL)のDME (1.06 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(104 mg)を得た。
MS, found: 403.0.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (104 mg)および4M HCl/CPME溶液 (2 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(85 mg)を得た。
MS: [M+H]+403.0.
N-{(2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (20.0 mg)およびイソ酪酸 (5.09 μL)のDMF (1.5 mL)溶液に、HATU (26.0 mg)およびDIPEA (0.032 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(19.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.98 (6H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 2.54-3.15 (5H, m), 3.81-4.25 (2H, m), 4.37-4.70 (2H, m), 7.16-7.84 (7H, m), 8.23 (1H, brs).
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(200 mg)およびDIPEA (456 μL)のTHF (3.16 mL)中の混合物を室温で30分間攪拌した。懸濁液にアルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド(92 μL)を0℃で滴下し、混合物を同温で終夜攪拌した。混合物に水 (2.11 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (1.32 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(184 mg)を得た。
MS: [M+H]+429.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (24 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (17.1 mg)、XPhos Pd G3 (9.47 mg)、酢酸カリウム (11.0 mg)およびトルエン (1 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。混合物を室温で水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣、炭酸セシウム (58.6 mg)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン (0.011 mL)、PdCl2(dppf) (8.78 mg)およびDME (1 mL)/水 (0.300 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製した。得られた固体を分取HPLCで精製して、標題化合物(7.50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.28 (6H, m), 2.61-2.74 (1H, m), 2.93-3.12 (4H, m), 4.10-4.48 (2H, m), 4.57-4.81 (1H, m), 4.84-5.02 (1H, m), 5.29 (1H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.57 (1H, s), 8.16 (1H, brs).
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(40.4 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (9.33 μL)のDMF (3 mL)溶液に、HATU (53.0 mg)およびDIPEA (0.065 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(12.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.33 (3H, m), 2.20-2.44 (1H, m), 2.60-3.15 (5H, m), 3.80-5.22 (7H, m), 7.11-7.57 (8H, m), 8.09-8.29 (1H, m).
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(40.4 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (9.33 μL)のDMF (3 mL)溶液に、HATU (53.0 mg)およびDIPEA (0.065 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(13.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.43 (3H, m), 1.95-2.41 (1H, m), 2.61-3.22 (5H, m), 3.76-5.13 (7H, m), 7.11-7.61 (8H, m), 8.13-8.38 (1H, m).
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (158 mg)、TEA (0.127 mL)、DMAP (11.2 mg)およびTHF (5 mL)の混合物に、室温でエタンスルホニルクロリド (0.065 mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水でクエンチし、減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(198 mg)を得た。
MS, found: 338.9.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (191 mg)および4M HCl/CPME溶液 (4 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(149 mg)を得た。
MS: [M+H]+338.9.
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩 (145 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (0.049 mL)のDMF (5 mL)溶液に、HATU (220 mg)およびDIPEA (0.270 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(125 mg)を得た。
MS: [M+H]+423.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (52.7 mg)、フェニルボロン酸 (30.4 mg)、XPhos Pd G3 (10.6 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.374 mL)のDME (1 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に戻し、溶液をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLCで精製して、標題化合物(8.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.29 (3H, m), 2.53-3.18 (6H, m), 3.75-5.29 (7H, m), 7.20-7.76 (9H, m), 8.18 (1H, d, J = 9.8 Hz).
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-2-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (52.7 mg)、フェニルボロン酸 (30.4 mg)、XPhos Pd G3 (10.6 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.374 mL)のDME (1 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に戻し、溶液をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLCで精製して、標題化合物(11.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.32 (3H, m), 1.75-2.28 (1H, m), 2.52-3.23 (5H, m), 3.73-5.22 (7H, m), 7.18-7.71 (9H, m), 8.07-8.36 (1H, m).
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (50.9 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(33.7 mg)、XPhos Pd G3 (10.2 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.361 mL)のDME (1 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に戻し、溶液をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLCで精製して、標題化合物(9.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.25 (3H, m), 2.52-3.19 (6H, m), 3.84-5.25 (7H, m), 7.11-7.82 (8H, m), 8.07-8.30 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (580 mg)と4 M塩化水素CPME溶液 (10 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾取し、標題化合物 (464 mg)を得た。
MS, found: 356.9.
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(200 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (78 mg)とDMF (3 mL)の混合物にHATU (290 mg)とDIPEA (263 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (147 mg)を得た。
MS: [M+H]+441.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド(147 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (105 mg)、XPhos Pd G3 (28.2 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液(1.00 mL)とDME (2 mL)の混合物を、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。得られた固体をEtOAc/ヘキサンから結晶化し、保持時間の小さい方の標題化合物 (101 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.18-1.33 (3H, m), 2.26-2.45 (1H, m), 2.58-2.83 (2H, m), 2.95-3.22 (3H, m), 3.74-5.20 (7H, m), 7.14-7.52 (6H, m), 8.21 (1H, brs).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(160 mg)およびDIPEA (0.352 mL)のTHF (2 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.071 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (1.02 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(172 mg)を得た。
MS: [M+H]+443.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (20 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (14.3 mg)、XPhos Pd G3 (7.64 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.135 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を、封管中、90℃で6時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(19.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.43 (9H, m), 2.05-3.25 (5H, m), 3.99-4.53 (3H, m), 4.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.99-5.33 (1H, m), 7.07-7.30 (5H, m), 7.35-7.48 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (20 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (14.3 mg)、XPhos Pd G3 (7.64 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.135 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を、封管中、90℃で6時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(17.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-2.66 (10H, m), 2.87-3.22 (4H, m), 3.94-4.57 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.99-5.30 (1H, m), 6.99-7.24 (5H, m), 7.35-7.48 (1H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (75 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (51.6 mg)、XPhos Pd G3 (28.7 mg)および酢酸カリウム (33.2 mg)のトルエン (1 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物(151 mg)を得た。
MS: [M+H]+535.2.
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-{[2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル}-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (0.022 g)、炭酸セシウム (0.040 g)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(7.65 μL)、PdCl2(dppf) (6.02 mg)およびDME (0.5 mL)/水 (0.150 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.017 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.42 (9H, m), 2.21-2.58 (1H, m), 2.86-3.18 (4H, m), 3.99-4.53 (3H, m), 4.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.01-5.29 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.27-7.44 (5H, m), 7.47-7.56 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg)、TEA (166 mg)とTHF (5 mL)の混合物にメタンスルホン酸 無水物 (143 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (244 mg)を得た。
MS: [M-H]-441.1.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (360 mg)と4 M塩化水素CPME溶液 (5 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物 (300 mg)を得た。
MS, found: 342.9.
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(300 mg)、TEA (400 mg)、(2R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (110 mg)とDMF (5 mL)の混合物にHATU (361 mg)を室温で加えた。室温で30分間撹拌後、混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (350 mg)を得た。
MS: [M+H]+441.0.
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド (30 mg)、フェニルボロン酸 (12.5 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (0.204 mL)、XPhos Pd G3 (5.76 mg)、THF (0.340 mL)の混合物を、90 ℃で1時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (22 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37-2.08 (4H, m), 2.60-3.12 (5H, m), 3.31-4.95 (7H, m), 7.08-7.55 (8H, m), 8.14-8.29 (1H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(35.0 mg)および1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 (9.50 μL)のDMF (1.5 mL)溶液に、HATU (47.4 mg)およびDIPEA (0.058 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(23.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.12 (4H, m), 2.51-2.62 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.92-3.14 (2H, m), 3.93-4.13 (1H, m), 4.19-4.41 (2H, m), 4.97-5.13 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.27-7.54 (8H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(35.0 mg)およびイソ酪酸 (0.012 mL)のDMF (1.5 mL)溶液に、HATU (47.4 mg)およびDIPEA (0.058 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(33.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.45-1.15 (6H, m), 1.94-2.49 (1H, m), 2.74-3.17 (5H, m), 3.72-4.02 (1H, m), 4.28-4.60 (2H, m), 4.87-5.19 (1H, m), 7.09-7.24 (2H, m), 7.29-7.54 (6H, m).
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(35.0 mg)およびビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 (9.17 μL)のDMF (1.5 mL)溶液に、HATU (47.4 mg)およびDIPEA (0.058 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(33.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.91 (2H, m), 2.10 (4H, s), 2.26-2.51 (1H, m), 2.77-3.12 (5H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.17-4.44 (1H, m), 4.71-5.20 (2H, m), 7.11-7.24 (2H, m), 7.27-7.55 (7H, m).
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(110 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (0.026 mL)のDMF (5 mL)溶液に、HATU (149 mg)およびDIPEA (0.183 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLCで精製して、標題化合物(33.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.47 (1H, m), 2.61-3.09 (6H, m), 3.72-5.19 (7H, m), 7.11-7.56 (8H, m), 8.23 (1H, brs).
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (100 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (0.023 mL)のDMF (2 mL)溶液に、HATU (130 mg)およびDIPEA (0.159 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(41 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.47 (1H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 2.96-3.10 (4H, m), 3.75-5.19 (7H, m), 7.11-7.57 (7H, m), 8.14-8.32 (1H, m).
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(157 mg)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(55.7 mg)、TEA (209 mg)とDMF (4 mL)の混合物にHATU (236 mg)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、混合物に水を加え、不溶物を濾取し、標題化合物 (180 mg)を得た。
MS: [M+H]+437.0.
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド(180 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (130 mg)、XPhos Pd G3 (69.8 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (1.24 mL)とDME (3 mL)の混合物を、90 ℃で2時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。得られた残渣をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (121 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.68 (2H, m), 1.90 (4H, s), 2.08-2.40 (1H, m), 2.61-2.77 (1H, m), 2.90-3.16 (4H, m), 3.70-4.31 (2H, m), 4.37-4.86 (2H, m), 7.08-7.57 (6H, m), 8.02-8.30 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (97 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (46.4 mg)、XPhos Pd G3 (18.7 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.663 mL)のTHF (1 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で3時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(100 mg)を得た。
MS: [M-H]-497.2.
tert-ブチル (2S,3R)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(100 mg)および4M HCl/CPME溶液 (5 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮して、標題化合物(86 mg)を得た。
MS: [M+H]+399.0.
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(20 mg)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (6.94 mg)およびTEA (0.032 mL)のDMF (1 mL)溶液に、室温でHATU (22.7 mg)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、30分間室温で攪拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(18.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-2.06 (7H, m), 2.66-3.14 (4H, m), 3.41-4.74 (7H, m), 7.10-7.74 (8H, m), 8.07-8.31 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(188 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (60.7 mg)、TEA (251 mg)とDMF (4 mL)の混合物にHATU (283 mg)を室温で加えた。室温で6時間撹拌後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、HPLC (カラム:L-Column2 ODS (3.0 mmI.D.×50 mm、3 μm)、移動相:水/CH3CN (5 mM酢酸アンモニウム含有系))で保持時間の小さい方の標題化合物 (65.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+426.9.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (30 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(22.2 mg)、XPhos Pd G3 (11.9 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液(0.211 mL)とTHF (0.5 mL)の混合物を、90 ℃で4時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製した後、EtOAc/ヘキサンから再結晶し、標題化合物 (27.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77-3.25 (7H, m), 3.68-3.92 (1H, m), 4.16-4.98 (5H, m), 5.01-5.21 (2H, m), 6.76-6.87 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.16-7.50 (3H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(35 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (9.39 mg)およびTEA (0.053 mL)のDMF (0.5 mL)溶液に、室温でHATU (43.7 mg)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで追加のオキセタン-2-カルボン酸 (9.39 mg)を混合物に加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(10.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.31-3.21 (7H, m), 3.77-4.66 (6H, m), 4.96-5.11 (2H, m), 6.75-6.89 (1H, m), 6.99-7.15 (2H, m), 7.17-7.47 (3H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩 (15.2 mg)、DIPEA (21.7 mg)とTHF (0.5 mL)の混合物に2-メチルプロパノイル クロリド (5.36 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (13.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.17-0.92 (6H, m), 1.22-1.35 (3H, m), 1.79-2.48 (1H, m), 2.60-2.77 (1H, m), 2.97-3.24 (3H, m), 3.70-4.22 (2H, m), 4.35-4.93 (2H, m), 7.03-7.65 (7H, m), 8.01-8.45 (1H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(18 mg)、イソ酪酸 (5.47 mg)およびTEA (0.029 mL)のDMF (0.5 mL)溶液に、室温でHATU (20.46 mg)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、30分間室温で攪拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(12.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-1.38 (9H, m), 1.75-2.04 (1H, m), 2.52-2.92 (2H, m), 2.96-3.12 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.81-4.22 (2H, m), 4.35-4.65 (2H, m), 7.12-7.79 (8H, m), 8.10-8.30 (1H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (20 mg)およびイソ酪酸 (3.95 μL)のDMF (0.5 mL)溶液に、HATU (26.0 mg)およびDIPEA (0.032 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc / ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(16 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.17-0.92 (6H, m), 1.11-1.94 (1H, m), 2.58-3.22 (5H, m), 3.65-4.26 (2H, m), 4.36-4.89 (2H, m), 7.06-7.57 (7H, m), 8.13-8.34 (1H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(30 mg)およびイソ酪酸 (7.29 mg)のDMF (0.5 mL)溶液に、HATU (39.3 mg)およびDIPEA (0.048 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc / ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(29.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.16-0.94 (6H, m), 1.19-1.95 (4H, m), 2.59-2.80 (1H, m), 2.97-3.25 (3H, m), 3.65-4.21 (2H, m), 4.33-4.89 (2H, m), 7.05-7.55 (8H, m), 8.03-8.43 (1H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩 (128 mg)およびイソ酪酸 (0.038 mL)のDMF (5 mL)溶液に、HATU (195 mg)およびDIPEA (0.238 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(108 mg)を得た。
MS: [M+H]+409.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (17 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (13.1 mg)、XPhos Pd G3 (3.52 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.125 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で終夜攪拌した。室温に戻し、溶液をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(18.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.98 (6H, m), 1.03-1.88 (4H, m), 2.53-3.24 (4H, m), 3.81-4.23 (2H, m), 4.36-4.63 (2H, m), 7.16-7.78 (7H, m), 8.12-8.32 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (17 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (12.6 mg)、XPhos Pd G3 (6.74 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.119 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を、封管中、90℃で1時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(15.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67-3.30 (7H, m), 3.67-3.93 (1H, m), 4.18-5.20 (7H, m), 7.06-7.49 (6H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (17 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (12.6 mg)、XPhos Pd G3 (6.74 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.119 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を、封管中、1時間90℃で攪拌した。混合物を直接カラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(10.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66-3.32 (7H, m), 3.64-3.91 (1H, m), 4.17-5.21 (7H, m), 6.99-7.17 (3H, m), 7.17-7.30 (2H, m), 7.32-7.49 (1H, m).
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (130 mg)およびTEA (0.178 mL)のTHF (2 mL)攪拌溶液に、室温でシクロプロパンスルホニルクロリド (0.081 mL)を加えた。混合物を同温で終夜攪拌し、70℃まで加熱し、1時間攪拌した。追加のシクロプロパンスルホニルクロリド (0.081 mL)およびTEA (0.178 mL)を混合物に加え、混合物を70℃で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(130 mg)を得た。
MS, found: 411.1.
tert-ブチル (2S,3R)-3-[(シクロプロパンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(186 mg)および4M HCl/CPME溶液 (4.0 mL)の混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮して、標題化合物(150 mg)を得た。
MS: [M+H]+411.1.
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩 (80.0 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (29.3 mg)、HATU (117 mg)およびDMF (2.0 mL)の混合物に、DIPEA (0.200 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAc/ヘキサンで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出、次いでNHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(21.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.08 (3H, m), 1.21-1.33 (1H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.54-2.81 (3H, m), 3.01-3.15 (1H, m), 3.70-5.22 (7H, m), 7.07-7.58 (8H, m), 8.05-8.42 (1H, m).
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (100 mg)、TEA (83 mg)とTHF (3 mL)の混合物にシクロプロパンスルホニル クロリド (96 mg)を室温で加えた。70 ℃で 終夜撹拌後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (75 mg)を得た。
MS: [M-H]-467.0.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(シクロプロパンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (328 mg)と4 M塩化水素CPME溶液 (6 mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。不溶物を濾取し、標題化合物 (240 mg)を得た。
MS, found: 369.0.
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩 (35 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (13.2 mg)とDMF (1.5 mL)の混合物にHATU (49.3 mg)とDIPEA (44.6 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (11 mg)を得た。
MS: [M+H]+453.1.
HPLC (カラム:L-Column2 ODS (3.0 mmI.D.×50 mm、3 μm)、移動相:水/CH3CN (5 mM酢酸アンモニウム含有系))で保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド (10 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (6.18 mg)、Xphos Pd G3(1.87 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (0.066 mL)とDME (0.5 mL)の混合物を、80 ℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、EtOAcを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-1.21 (4H, m), 2.15-2.43 (1H, m), 2.71-3.04 (3H, m), 3.08-3.26 (1H, m), 3.68-3.88 (1H, m), 4.16-5.18 (7H, m), 7.03-7.25 (3H, m), 7.27-7.44 (4H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(2',3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (187 mg)および4M HCl/CPME溶液 (5 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(145 mg)を得た。
MS: [M+H]+325.0.
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (51.1 mg)およびイソ酪酸 (0.020 mL)のDMF (2 mL)溶液に、HATU (81 mg)およびDIPEA (0.099 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(53.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+395.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (14.5 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (11.6 mg)、XPhos Pd G3 (3.11 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.110 mL)のDME (0.5 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(17.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.16-0.98 (6H, m), 1.78-2.36 (1H, m), 2.54-3.13 (5H, m), 3.75-4.72 (4H, m), 7.26-7.64 (7H, m), 8.10-8.36 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(188 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (60.7 mg)およびTEA (0.345 mL)のDMF (4 mL)溶液に、室温でHATU (283 mg)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出、次いでNHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(84.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+426.9
N-((2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (20 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (14.8 mg)、XPhos Pd G3 (7.93 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.141 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を封管中、90℃で1時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(10.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31-3.22 (7H, m), 3.77-3.94 (1H, m), 4.01-4.20 (1H, m), 4.24-5.17 (6H, m), 7.06-7.48 (6H, m).
N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(146 mg)、シクロプロパンカルボン酸 (47.8 mg)とDMF (4 mL)の混合物にHATU (211 mg)とDIPEA (191 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (144 mg)を得た。
MS: [M-H]-423.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (16.0 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (12.0 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (0.116 mL)とDME (0.500 mL)の混合物にXPhos Pd G3 (3.2 mg)を室温で加えた。窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (15.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.43-1.49 (8H, m), 2.85-5.03 (9H, m), 6.72-7.61 (6H, m).
N'-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
ジメチルスルファモイルクロリド (3 mL)、tert-ブチル(2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(400 mg)およびDMAP (240 mg)の混合物を、窒素雰囲気下、50℃で終夜攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(500 mg)を得た。
MS: [M-H]-512.1.
4M HCl/CPME溶液 (12.2 mL)およびtert-ブチル (2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(500 mg)の混合物を、窒素雰囲気下、45℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、固体をEtOAcで洗浄し、ろ過して、標題化合物(435 mg)を得た。
MS: [M+H]+414.0.
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 塩酸塩 (20 mg)、1-ヒドロキシ-シクロブタンカルボン酸 (5.16 mg)およびDIPEA (7.76 μL)のDMF (1 mL)溶液に、HATU (16.9 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(12.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.59 (1H, m), 1.74-1.91 (1H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.47-2.60 (2H, m), 2.69-2.75 (6H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.06-3.22 (1H, m), 3.90-4.07 (1H, m), 4.08-4.22 (1H, m), 4.22-4.43 (1H, m), 5.04 (2H, brs), 7.10-7.19 (1H, m), 7.24-7.38 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(47.9 mg)、イソ酪酸 (20.2 mg)、DIPEA (0.080 mL)およびDMF (0.80 mL)の混合物に、HATU (96.2 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(44.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+427.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド(15.9 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (12.0 mg)、1M リン酸カリウム水溶液 (0.100 mL)およびDME (0.300 mL)の混合物に、XPhos Pd G3 (3.0 mg)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(13.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.52 (1H, d, J = 6.4 Hz), 0.85-1.49 (8H, m), 1.82-5.09 (10H, m), 6.75-7.55 (6H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (14.5 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (10.0 mg)、1M リン酸カリウム水溶液 (0.100 mL)およびDME (0.300 mL)の混合物に、XPhos Pd G3 (3.0 mg)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で終夜攪拌した。さらに、混合物に (2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(10.0 mg)およびXPhos Pd G3 (3.0 mg)を室温で加えた。混合物を、マイクロウェーブ照射下、120℃で20分間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(9.70 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.53 (1H, d, J = 6.5 Hz), 0.83-1.48 (8H, m), 1.90-5.01 (10H, m), 6.98-7.55 (6H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩 (44.3 mg)、イソ酪酸 (15 μL)、DIPEA (50 μL)およびDMF (0.80 mL)の混合物に、HATU (60.0 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(30.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.52 (1H, d, J = 6.5 Hz), 0.76-1.39 (9H, m), 1.84-5.16 (9H, m), 6.98-7.54 (8H, m).
N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (15 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (9.88 mg)、XPhos Pd G3 (2.99 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.106 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(17.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.49 (8H, m), 2.86-5.01 (9H, m), 7.04-7.44 (7H, m).
N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ [1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (13 mg)、フェニルボロン酸 (7.46 mg)、XPhos Pd G3 (2.59 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.092 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(4.90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.13-0.18 (2H, m), 0.49-1.48 (6H, m), 2.83-4.97 (9H, m), 7.15-7.54 (8H, m).
(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
1-(ブロモメチル)-3-クロロ-2-フルオロベンゼン(40.0 g)、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)ボロン酸 (49.1 g)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (537 mL)とTHF (900 mL)の混合物にPdCl2(dppf) (2.62 g)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を16時間還流した後、氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (54.7 g)を得た。
MS: [M-H]-308.0.
tert-ブチル 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピロール-1-カルボキシラート (54.7 g)とMeOH (250 mL)の混合物に28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (170 g)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物を氷冷下、塩化アンモニウム水溶液に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (35.9 g)を得た。
MS: [M+H]+209.9.
2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピロール (35.9 g)、亜鉛 (112 g)とEtOH (500 mL)の混合物に濃塩酸 (171 mL)を85 ℃で滴下した。85 ℃で30分間撹拌後、反応混合物を氷水に加え、8 M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性 (pH = 8)とした。不溶物を濾去し、濾液をEtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣、THF (400 mL)と水 (400 mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム (21.6 g)と1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)ピロリジン-2,5-ジオン (44.8 g)を室温で加えた。室温で15時間撹拌後、反応混合物を水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (25.7 g)を得た。
MS: [M+H]+346.0.
ベンジル 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (25.7 g)、1,1,1-トリフルオロアセトン (70.3 g)、ナトリウム 2,2'-((2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル)イミノ)ジアセタート 2水和物 (0.055 g)とCH3CN (180 mL)/水 (120 mL)の混合物にペルオキシ一硫酸カリウム (137 g)と炭酸水素ナトリウム (94 g)を0 ℃で35分間かけて加えた。0 ℃で2時間30分間激しく撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (24.6 g)を得た。
MS: [M+H]+362.0.
rac-ベンジル (1S,2S,5R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (24.0 g)とN,N-ジエチルエタンアミン トリヒドロフルオリド (64.1 g)の混合物を、120 ℃で17時間撹拌した。混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (24.2 g)を得た。
MS: [M+H]+382.0.
rac-ベンジル (2S,3S,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (24.2 g)、ピリジン (100 g)とEt2O (370 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (53.6 g)を0 ℃で滴下した。室温で 2時間30分間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、10%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (29.0 g)を得た。
MS: [M+H]+514.0.
rac-ベンジル (2S,3S,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート (29.0 g)とCH3CN (335 mL)の混合物にテトラ-n-ブチルアンモニウム アジド (48.2 g)を室温で加えた。80 ℃で1時間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (22.2 g)を得た。
MS: [M+H]+407.0.
rac-ベンジル (2S,3R,4S)-3-アジド-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (2.17 g)とTHF (42.7 mL)/水 (10.7 mL)の混合物にトリフェニルホスフィン (1.68 g)を室温で加えた。50 ℃で15時間撹拌後、混合物に室温で飽和食塩水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/EtOAc)で精製し、標題化合物 (1.74 g)を得た。
MS: [M+H]+381.0.
rac-ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (668 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK ID、50 mmID×500 mmL、20μm、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン = 600/400/1) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (251 mg)を得た。
MS: [M+H]+381.1.
ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (289 mg)、TEA (189 mg)とTHF (4.0 mL)の混合物にエタンスルホニル クロリド (190 mg)を0 ℃で加えた。室温で2時間撹拌後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (295 mg)を得た。
MS: [M+H]+473.0.
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (340 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (150 mg)、XPhos Pd G3 (30.9 mg)とDME (4.0 ml)の混合物に1 Mリン酸カリウム水溶液 (1.2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に1 Mリン酸カリウム水溶液 (0.4 mL)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (50.5 mg)とXPhos Pd G3 (15.2 mg)を90 ℃で加えた。窒素雰囲気下、90 ℃で 1時間撹拌後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (250 mg)を得た。
MS: [M+H]+533.2.
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (240 mg)、10%パラジウム炭素(24.0 mg)とMeOH (5.0 mL)/THF (3.0 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (178 mg)を得た。
MS: [M+H]+399.0.
N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (10.0 mg)、DIPEA (22.2 mg)とTHF (0.200 mL)の混合物にジメチルカルバミン酸 クロリド (11.7 mg)を0 ℃で加えた。室温で3時間撹拌後、反応液に窒素をふきつけ乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (6.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.44 (3H, m), 2.59-4.17 (13H, m), 4.73-4.90 (2H, m), 5.06-5.27 (1H, m), 6.98-7.53 (7H, m).
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (8.9 mg)、ビス(トリクロロメチル) カルボナート(4.0 mg)とTHF (0.200 mL)の混合物にDIPEA (7.40 mg)を0 ℃で加えた。0 ℃で30分間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をTHF (0.200 mL)で希釈し、アゼチジン (3.83 mg)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。混合物に窒素をふきつけ乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.35 (3H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.85-4.23 (11H, m), 4.64-5.29 (3H, m), 6.98-7.54 (7H, m).
N-{(2S,3R,4S)-1-(シクロプロパンカルボニル)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (11.6 mg)、シクロプロパンカルボン酸 (4.6 mg)、DIPEA (11.8 mg)とDMF (0.200 mL)の混合物にHATU (20.5 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、有機層に窒素をふきつけ乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (8.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.47 (7H, m), 2.64-5.43 (11H, m), 6.98-7.54 (7H, m).
N-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
ベンジル(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (78 mg)に30%臭化水素酢酸溶液 (0.8 mL)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え共沸させた後、IPEに懸濁させ、不溶物を濾取し、標題化合物 (65 mg)を得た。
MS, found: 338.9.
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩(65 mg)、DIPEA (60.0 mg)とTHF (0.8 mL)の混合物に1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセタート (30.6 mg)を0 ℃で加えた。混合物を同じ温度で1時間撹拌した後、水(0.4 mL)及び4 M水酸化リチウム水溶液 (0.387 mL)を0 ℃で加えた。室温で1時間撹拌後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (66 mg)を得た。
MS: [M+H]+425.0.
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (22 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(16.4 mg)、XPhos Pd G3 (4.38 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液(0.155 mL) とDME (0.8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で1時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (20.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 (6H, s), 2.85 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.02 (2H, dd, J = 13.4, 6.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.9, 7.8 Hz), 3.96-4.30 (3H, m), 4.75-5.02 (2H, m), 5.10-5.32 (1H, m), 6.82 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.02-7.13 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.27-7.50 (2H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(0.310 g)および3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸 (0.128 mL)のDMF (10 mL)溶液に、HATU (0.450 g)およびDIPEA (0.551 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、次いで分取HPLC (カラム: キラルセル OD-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 850/150 (v/v)で精製して、HPLC (カラム: キラルセルOD-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 850/150 (v/v))による保持時間の小さい方の標題化合物(177 mg)を得た。
MS: [M+H]+457.1.
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (50 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (30.6 mg)およびXPhos Pd G3 (9.26 mg)の混合物に、DME (2 mL)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.328 mL)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(54.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.48 (3H, m), 1.55-2.03 (2H, m), 2.25-3.26 (7H, m), 3.33-4.55 (4H, m), 4.88-5.24 (2H, m), 7.03-7.48 (7H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(0.310 g)および3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸 (0.128 mL)のDMF (10 mL)溶液に、HATU (0.450 g)およびDIPEA (0.551 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、次いで分取HPLC (カラム: キラルセル OD-H, 移動相: 二酸化炭素/ (MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 850/150 (v/v)で精製して、HPLC (カラム: キラルセルOD-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 850/150 (v/v))による保持時間の大きい方の標題化合物(134 mg)を得た。
MS: [M+H]+457.1.
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (45 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (17.9 mg)、XPhos Pd G3 (8.34 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.295 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製した。残渣をEtOAc/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(19.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.47 (3H, m), 1.80-3.92 (11H, m), 4.19-5.01 (4H, m), 7.02-7.46 (7H, m).
N-{(2S,3R,4S)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (179 mg)と30%臭化水素/酢酸溶液 (2.0 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。トルエン (20 mL)を加えた後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、不溶物を濾取し、EtOAcで洗浄し固体を得た。得られた固体、THF (2.0 ml)と2M水酸化ナトリウム水溶液 (0.50 ml)の混合物にシクロプロパンカルボニル クロリド (81 mg)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (88.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 407.0.
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (22.0 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (17.3 mg)、1Mリン酸カリウム水溶液 (0.130 mL)とDME (0.500 mL)の混合物にXPhos Pd G3 (5.0 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製した後、EtOAc/ヘキサンから再結晶化し、標題化合物 (13.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.48 (7H, m), 2.68-4.30 (8H, m), 4.60-5.41 (3H, m), 6.76-7.54 (6H, m).
N-{(2S,3R,4S)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (22.0 mg)、フェニルボロン酸 (17.0 mg)、1M リン酸カリウム水溶液 (0.130 mL)およびDME (0.500 mL)の混合物に、XPhos Pd G3 (6.0 mg)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、次いで再結晶 (EtOAc/ヘプタン)して、標題化合物(13.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09-1.47 (7H, m), 2.60-4.31 (8H, m), 4.60-5.38 (3H, m), 6.98-7.57 (8H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(141 mg)およびシクロプロパンカルボン酸 (0.044 mL)のDMF (4 mL)溶液に、HATU (212 mg)およびDIPEA (0.260 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(134 mg)を得た。
MS: [M+H]+411.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (134 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (124 mg)、XPhos Pd G3 (55.2 mg)および酢酸カリウム (64.0 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で8時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.041 g)、炭酸セシウム (0.080 g)、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン (0.051 g)、PdCl2(dppf) (0.012 g)およびDME (1 mL)/水 (0.300 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(13.8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.47 (5H, m), 2.83-5.42 (10H, m), 7.07-7.47 (6H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (144 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (129 mg)、XPhos Pd G3 (57.4 mg)および酢酸カリウム (66.5 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で36時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.043 g)、炭酸セシウム (0.081 g)、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン (0.052 g)、PdCl2(dppf) (0.012 g)およびDME (1 mL)/水 (0.300 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(6.00 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06-1.51 (8H, m), 2.84-5.44 (9H, m), 7.05-7.48 (6H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2,2'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (144 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (129 mg)、XPhos Pd G3 (57.4 mg)および酢酸カリウム (66.5 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で36時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.043 g)、炭酸セシウム (0.081 g)、1-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンゼン (0.052 g)およびPdCl2(dppf) (0.012 g)のDME (1 mL)/水 (0.300 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(9.30 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.11-0.22 (1H, m), 0.47-1.48 (7H, m), 2.79-4.98 (9H, m), 6.95-7.61 (6H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (134 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (124 mg)、XPhos Pd G3 (55.2 mg)および酢酸カリウム (64.0 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で8時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.041 g)、炭酸セシウム (0.080 g)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(0.058 g)およびPdCl2(dppf) (0.012 g)のDME (1 mL)/水 (0.300 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(0.013 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07-1.48 (5H, m), 2.76-5.27 (10H, m), 7.12-7.51 (7H, m).
N-[(2S,3R)-2-[(5'-クロロ-2,2'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (144 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (129 mg)、XPhos Pd G3 (57.4 mg)および酢酸カリウム (66.5 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で36時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.043 g)、炭酸セシウム (0.081 g), 2-ブロモ-4-クロロ-1-フルオロベンゼン(0.052 g)、PdCl2(dppf) (0.012 g)およびDME (1 mL)/水 (0.300 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(10.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-1.47 (8H, m), 2.77-5.39 (9H, m), 6.97-7.61 (6H, m).
N-{(2S,3R)-1-ブタノイル-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-((2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩 (0.020 g)および酪酸 (6.08 μL)のDMF (1 mL)溶液に、HATU (0.025 g)およびDIPEA (0.031 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、次いで分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(9.90 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.69 (3H, m), 0.70-1.33 (6H, m), 1.81-2.31 (1H, m), 2.56-3.24 (4H, m), 3.64-4.82 (4H, m), 7.08-7.58 (7H, m), 8.11-8.41 (1H, m).
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (51 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (42.5 mg)、XPhos Pd G3 (18.9 mg)、カリウム アセタート (21.9 mg)とtoluene (2 ml)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で36時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣、炭酸セシウム (108 mg)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン (39.3 mg)、PdCl2(dppf)(16.1 mg)とDME (1 ml)/水 (0.3 mL)の混合物を封菅条件下、窒素雰囲気下で80 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (22 mg)を得た。
MS: [M-H]- 531.1.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (22 mg)と4M塩化水素/CPME溶液 (15 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾取し、標題化合物 (4.5 mg)を得た。
MS: [M-H]- 431.0.
N-{(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド塩酸塩 (4.5 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (1.47 mg)とDMF (1 ml)の混合物にHATU (5.47 mg)とDIPEA (4.96 mg)を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(YMC-Actus Triant C18 移動相:水/CH3CN(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製し、標題化合物 (0.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.32 (3H, m), 2.23-2.40 (1H, m), 2.61-3.16 (5H, m), 3.78-5.11 (7H, m), 7.12-7.61 (7H, m), 8.12-8.42 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(0.030 g)および1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 (10.2 μL)のDMF (1 mL)溶液に、HATU (0.036 g)およびDIPEA (0.045 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.016 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77-1.92 (1H, m), 1.96-2.11 (3H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 2.90-3.19 (4H, m), 3.35-3.67 (1H, m), 3.98-4.39 (3H, m), 4.86-5.08 (2H, m), 6.78-6.86 (1H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m).
N-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (129 mg)、フェニルボロン酸 (66.5 mg)、XPhos Pd G3 (23.1 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.818 mL)のDME (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(92 mg)を得た。
MS: [M+H]+515.1.
ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート (90 mg)に、30%HBr/酢酸溶液 (1 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、トルエンと共に溶媒を留去した。得られた固体をIPEに懸濁し、ろ取して、標題化合物(80.9 mg)を得た。
MS: [M+H]+381.0.
N-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (35 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (23.2 mg)のDMF (2 mL)溶液に、HATU (43.3 mg)およびDIPEA (0.053 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(11.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.31 (3H, m,), 2.30-2.46 (1H, m), 2.60-2.86 (2H, m), 3.02-3.20 (3H, m), 3.46-3.68 (1H, m), 3.77-4.28 (4H, m), 4.39-5.40 (3H, m), 7.09-7.61 (8H, m), 7.81 (1H, br s).
保持時間の小さい方のN-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (129 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (94.6 mg)、XPhos Pd G3 (21.9 mg)およびDME (2.0 mL)の混合物に、1M リン酸カリウム水溶液 (0.60 mL)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で4時間攪拌した。混合物に水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(30.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+551.2.
ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(30.4 mg)および10%Pd-C (3.0 mg)のMeOH (1.0 mL)中の混合物を、風船圧力下、終夜室温で水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣、2-オキセタンカルボン酸 (10.2 mg)、DIPEA (0.030 mL)およびDMF (1.0 mL)の混合物に、HATU (36.1 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(5.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.33 (3H, m), 2.22-2.45 (1H, m), 2.58-3.20 (5H, m), 3.48-5.42 (8H, m), 7.13-7.51 (6H, m), 7.73-7.91 (1H, m).
保持時間の大きい方のN-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(30.4 mg)および10%Pd-C (3.0 mg)のMeOH (1.0 mL)中の混合物を、風船圧力下、終夜室温で水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣、2-オキセタンカルボン酸 (10.2 mg)、DIPEA (0.030 mL)およびDMF (1.0 mL)の混合物に、HATU (36.1 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(4.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.33 (3H, m), 2.22-2.44 (1H, m), 2.61-3.22 (4H, m), 3.42-5.41 (9H, m), 7.12-7.56 (6H, m), 7.73-8.00 (1H, m).
保持時間の小さい方のN-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (129 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (91.9 mg)、XPhos Pd G3 (21.9 mg)およびDME (2.0 mL)の混合物に、1M リン酸カリウム水溶液 (0.60 mL)を室温で加えた。窒素雰囲気下、90℃で4時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(32.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+551.2.
ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(32.7 mg)および10%Pd-C (3.0 mg)のMeOH (1.0 mL)中の混合物 を、風船圧力下、終夜室温で水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(23.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+417.1.
N-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド(23.6 mg)、2-オキセタンカルボン酸 (16.1 mg)、DIPEA (0.050 mL)およびDMF (1.0 mL)の混合物に、HATU (26.0 mg)を室温で加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(8.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.23-2.45 (1H, m), 2.58-2.89 (2H, m), 3.00-3.18 (3H, m), 3.41-5.39 (8H, m), 7.07-7.59 (6H, m), 7.82 (1H, br s).
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (2.18 g)に、30%HBr/酢酸溶液 (20 mL)を0℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、混合物をヘプタンと共に減圧濃縮し、残渣をIPEで希釈した。不溶物をろ取し、IPEで洗浄して、標題化合物(1.83 g)を得た。
MS: [M+H]+339.0.
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (195 mg)およびDIPEA (0.402 mL)のTHF (4 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.081 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (1.16 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(180 mg)を得た。
MS: [M+H]+425.0.
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (45 mg)、(3-クロロフェニル)ボロン酸 (21.5 mg)、XPhos Pd G3 (8.96 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.318 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)、次いでカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(11.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.22 (3H, m), 1.40 (6H, s), 2.73-3.27 (5H, m), 3.94-4.31 (3H, m), 4.76-5.33 (3H, m), 7.13-7.55 (7H, m).
N-{(2S,3R,4S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (100 mg)およびビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 (0.044 mL)のDMF (3 mL)溶液に、HATU (141 mg)およびDIPEA (0.129 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(102 mg)を得た。
MS: [M+H]+419.0.
N-((2S,3R,4S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (20 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (15.1 mg)、XPhos Pd G3 (4.04 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.143 mL)のDME (0.8 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、続いて分取HPLC ((カラム: L-カラム2 ODS, 移動相: H2O 5 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(15.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.94 (1H, m), 2.07-2.38 (5H, m), 2.53 (3H, d, J = 26.2 Hz), 2.88-3.31 (3H, m), 3.62-4.47 (3H, m), 4.65-5.35 (3H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.46-7.55 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (28 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (19.4 mg)、XPhos Pd G3 (5.19 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.184 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(28.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.73 (4H, m), 2.00-2.42 (3H, m), 2.60-3.26 (5H, m), 3.68-5.13 (5H, m), 7.11-7.55 (6H, m), 8.09-8.40 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (28 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (19.4 mg)、XPhos Pd G3 (5.19 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.184 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(18.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.74 (4H, m), 2.01-2.42 (3H, m), 2.57-3.22 (5H, m), 3.66-5.17 (5H, m), 7.13-7.48 (6H, m), 8.11-8.37 (1H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (28 mg)、フェニルボロン酸 (14.9 mg)、XPhos Pd G3 (5.19 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.184 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(26.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.71 (4H, m), 1.99-2.43 (3H, m), 2.60-3.23 (5H, m), 3.68-5.14 (5H, m), 7.09-7.56 (8H, m), 8.11-8.38 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (17 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (11.8 mg)、XPhos Pd G3 (3.15 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.112 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(15.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-3.20 (12H, m), 3.73-5.00 (5H, m), 7.11-7.52 (6H, m), 8.14-8.35 (1H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (17 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (7.64 mg)、XPhos Pd G3 (3.15 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.112 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(12.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.30 (3H, m), 1.70-2.44 (5H, m), 2.54-3.22 (4H, m), 3.70-5.12 (5H, m), 7.10-7.49 (6H, m), 8.10-8.38 (1H, m).
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (17 mg)、フェニルボロン酸 (9.07 mg)、XPhos Pd G3 (3.15 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.112 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(8.00 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-3.24 (12H, m), 3.68-5.03 (5H, m), 7.06-7.59 (8H, m), 8.10-8.40 (1H, m).
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (328 mg)およびTEA (0.360 mL)のTHF (10 mL)攪拌溶液に、室温でメタンスルホン酸無水物 (225 mg)を加えた。0.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(336 mg)を得た。
MS: [M+H]+459.0.
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (1.17 g)に、30%HBr/酢酸溶液 (10 mL)を室温で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物をトルエンと共に留去し、残渣をIPEに懸濁し、不溶物をろ取し、IPEで洗浄して、標題化合物(0.974 g)を得た。
MS, found: 325.1.
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (100 mg)およびDIPEA (0.299 mL)のTHF (3 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.071 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (1 mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(96 mg)を得た。
MS: [M+H]+411.1.
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (23 mg)、(3-クロロフェニル)ボロン酸 (17.5 mg)、XPhos Pd G3 (4.74 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.168 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA)およびカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(5.40 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (6H, s), 2.60 (6H, brs), 4.01-4.30 (3H, m), 4.77-5.34 (3H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.27-7.55 (6H, m).
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(0.310 g)および3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸 (0.133 mL)のDMF (10 mL)溶液に、HATU (0.466 g)およびDIPEA (0.571 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出、次いでシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.196 g)を得た。
MS: [M+H]+443.0.
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (18.3 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.196 mL)のDME (2mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(11.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.72 (1H, m), 1.95-3.14 (9H, m), 3.36-3.92 (2H, m), 4.26-4.53 (2H, m), 4.88-5.24 (2H, m), 7.26 (7H, s).
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (18.3 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(10.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-3.14 (10H, m), 3.32-3.94 (2H, m), 4.27-5.13 (4H, m), 7.03-7.46 (7H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(9.90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.70 (1H, m), 1.98-3.14 (9H, m), 3.27-3.98 (2H, m), 4.25-4.52 (2H, m), 4.88-5.23 (2H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.16-7.45 (3H, m).
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(12.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-3.22 (10H, m), 3.30-5.24 (6H, m), 6.77-7.47 (6H, m).
保持時間の大きい方のN-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-3.18 (10H, m), 3.36-3.94 (2H, m), 4.28-4.53 (2H, m), 4.92-5.24 (2H, m), 7.05-7.46 (6H, m).
保持時間の小さい方のN-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(7.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-3.23 (10H, m), 3.27-5.08 (6H, m), 7.04-7.47 (6H, m).
保持時間の大きい方のN-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IA, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(6.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-3.36 (10H, m), 3.33-3.94 (2H, m), 4.27-4.53 (2H, m), 4.91-5.24 (2H, m), 7.02-7.46 (6H, m).
保持時間の小さい方のN-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IA, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(8.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-3.21 (10H, m), 3.25-5.07 (6H, m), 6.97-7.47 (6H, m).
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、フェニルボロン酸 (16.0 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック OJ-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(11.8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-3.15 (10H, m), 3.32-3.93 (2H, m), 4.27-4.52 (2H, m), 4.91-5.23 (2H, m), 7.09-7.53 (8H, m).
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、フェニルボロン酸 (16.0 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をHPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック OJ-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-3.20 (10H, m), 3.35-5.19 (6H, m), 7.10-7.53 (8H, m).
(2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (300 mg)、ジメチルスルファモイル クロリド (800 mg)とDMAP (201 mg)の混合物を窒素雰囲気下、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (225 mg)を得た。
MS: [M-H]- 470.1.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg)、(3-メチルフェニル)ボロン酸 (86 mg)、XPhos Pd G3 (35.9 mg)、1Mリン酸カリウム水溶液 (0.636 mL)とTHF (3 ml)の混合物を80 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (150 mg)を得た。
MS: [M-H]- 526.2.
tert-ブチル (2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート (145 mg)と4M塩化水素/CPME溶液 (5 mL)の混合物を、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (125 mg)を得た。
MS, found: 428.1.
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 塩酸塩 (50 mg)、DIPEA (27.9 mg)とTHF (4.7 ml)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート (25.6 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で10分間撹拌した後、室温で10分間撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (48 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 490.1.
(2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボニル クロリド (48 mg)とTHF (0.5 ml)の混合物に2M N-メチルメタンアミン/THF溶液 (0.5 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (35 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 2.60 (6H, s), 2.76-2.88 (7H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.66-3.78 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.14-4.27 (1H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.09-7.34 (7H, m).
N'-{(2S,3R)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
(2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボニル クロリド (50 mg)とTHF (0.5 ml)の混合物にアゼチジン (17.5mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (20 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.11 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.78 (6H, s), 2.83-2.93 (1H, m), 2.96-3.09 (1H, m), 3.58-3.91 (6H, m), 4.10-4.26 (1H, m), 4.69-4.87 (1H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.24-7.36 (5H, m).
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (60 mg)、ビス(トリクロロメチル)カーボネート (25.5 mg)およびTHF (1.4 mL)の混合物に、DIPEA (0.075 mL)を0℃で加えた。0℃で 30分間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をTHF (1.4 mL) で希釈し、アゼチジン (0.029 mL)を室温で加えた。室温で2時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: L-カラム2 ODS, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(49.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+422.1.
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (23 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (17.2 mg)、XPhos Pd G3 (4.61 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.164 mL)のDME (0.8 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。混合物を直接カラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(24.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13 (2H, quin, J = 8.0 Hz), 2.95 (3H, q, J = 7.3 Hz), 3.04-3.14 (1H, m), 3.61-3.79 (4H, m), 3.89-4.08 (3H, m), 4.66-4.75 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.06-5.27 (1H, m), 6.82 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.1 Hz).
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (23 mg)、m-トリルボロン酸 (14.8 mg)、XPhos Pd G3 (4.61 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.164 mL)のDME (0.8 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。混合物を直接カラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(23.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06-2.18 (2H, m), 2.38-2.45 (3H, m), 2.87 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.92-3.01 (1H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.60-3.82 (4H, m), 3.88-4.09 (3H, m), 4.68 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.04-5.27 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m).
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (100 mg)、DMAP (64.2 mg)およびジメチルスルファモイルクロリド (3 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、50℃で終夜攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(114 mg)を得た。
MS: [M+H]+488.1.
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (225 mg)に、30%HBr/酢酸溶液 (10 mL)を室温で加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次いでトルエンと共に溶媒を留去した。得られた固体をIPEに懸濁し、ろ取して、標題化合物(180 mg)を得た。
MS: [M+H]+354.0.
N'-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 臭化水素酸塩 (140 mg)およびDIPEA (0.112 mL)のTHF (4.7 mL)溶液に、0℃でビス(トリクロロメチル) カーボネート(76 mg)を加えた。0℃で10分間および室温で10分間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(120 mg)を得た。
MS: [M-H]-414.0.
(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボニルクロリド (80 mg)のTHF (3 mL)溶液に、0℃でアゼチジン (300 μL)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、室温で2時間攪拌した。混合物を0.05M 塩酸で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(70.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+437.1.
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド (35 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(19.0 mg)、XPhos Pd G3 (6.78 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.120 mL)のTHF (3 mL)中の混合物を、マイクロウェーブ照射下、80℃で1時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を分取 TLC (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(20.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.21 (2H, m), 2.71 (6H, s), 2.84-3.00 (1H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.63-3.80 (4H, m), 3.80-4.01 (3H, m), 4.58-4.81 (1H, m), 4.77-4.97 (1H, m), 5.05-5.37 (1H, m), 6.70-6.90 (1H, m), 7.02-7.21 (3H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.32-7.45 (1H, m).
(2S,3R,4S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボニルクロリド (40 mg)のTHF (2 mL)溶液に、0℃でジメチルアミン (366 μL)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、室温で2時間攪拌した。混合物を0.05M 塩酸で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(35.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+425.0.
(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド (35 mg)、m-トリルボロン酸 (16.8 mg)、XPhos Pd G3 (6.97 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.247 mL)のTHF (3 mL)中の混合物を、マイクロウェーブ照射下、85℃で3時間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(13.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 2.65 (6H, s), 2.80 (6H, s), 2.82-2.90 (1H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 3.78-4.04 (2H, m), 4.75-4.89 (2H, m), 5.01-5.39 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.28-7.36 (3H, m).
N'-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
N'-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 臭化水素酸塩 (40 mg)および1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 (12.8 mg)のDMF (1 mL)溶液に、HATU (52.5 mg)およびDIPEA (0.048 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(40.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+452.0.
N'-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド (40 mg)、m-トリルボロン酸 (18.1 mg)、XPhos Pd G3 (7.49 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.266 mL)のTHF (3 mL)中の混合物を、マイクロウェーブ照射下、85℃で3時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(32.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.70 (1H, m), 1.82-1.97 (1H, m), 1.97-2.14 (2H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.57 (8H, s), 2.98-3.11 (1H, m), 3.11-3.27 (1H, m), 3.74-4.30 (3H, m), 4.72-4.84 (1H, m), 4.85-5.01 (1H, m), 5.09-5.34 (1H, m), 7.10-7.23 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.31 (3H, s), 7.36-7.47 (1H, m).
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド (35 mg)、m-トリルボロン酸 (16.3 mg)、XPhos Pd G3 (6.78 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.240 mL)のTHF (3 mL)中の混合物を、マイクロウェーブ照射下、85℃で3時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(13.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.16 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.63-2.69 (6H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.59-4.01 (7H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 4.76-4.91 (1H, m), 5.03-5.41 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.26-7.37 (5H, m).
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-2-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (270 mg)、(3-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸 (203 mg)、XPhos Pd G3 (50.0 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (1.77 mL)のTHF (7 mL)中の混合物を、封管中、90℃で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(231 mg)を得た。
MS: [M-H]-547.2.
tert-ブチル (2S,3R)-2-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (231 mg)および4M HCl/CPME溶液 (5 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。白色固体をろ取して、標題化合物(195 mg)を得た。
MS: [M+H]+449.1.
3-フルオロシクロブタンカルボン酸 (29.2 mg)、N-[(2S,3R)-2-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド 塩酸塩 (60 mg)、DIPEA (0.130 mL)およびDMF (1 mL)の混合物に、HATU (75 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLC (カラム: キラルセル OJ-H, 移動相: 二酸化炭素/MeOH = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(25.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.48 (3H, m), 1.63-3.30 (9H, m), 3.70-5.30 (6H, m), 6.53-6.88 (1H, m), 7.14-7.71 (7H, m).
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
ヨードベンゼン ジアセテート (8.04 g)、(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル (0.532 g)および(R)-オキセタン-2-イルメタノール (1.00 g)を合わせ、この混合物に、CH3CN (50 mL)および水 (50.0 mL)を加え、次いで混合物を3時間室温で攪拌した。混合物を1M NaOH水溶液で0℃で中和し、水層をIPEで洗浄した。水層を0℃で2M 塩酸で酸性化した。混合物にNaClを加え、混合物をTHF/EtOAcで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、混合物を減圧濃縮して、標題化合物(0.510 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69-2.90 (1H, m), 3.00-3.22 (1H, m), 4.68-4.88 (2H, m), 5.07-5.33 (1H, m).
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (500 mg)およびDMAP (335 mg)のジメチルスルファモイルクロリド (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、65℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(541 mg)を得た。
MS, found: 416.0.
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (541 mg)を4M HCl/CPME溶液 (10 mL)中で60℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、IPEでトリチュレーションし、ろ取して、標題化合物(439 mg)を得た。
MS: [M+H]+372.0.
N'-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 塩酸塩 (100 mg)および(2R)-オキセタン-2-カルボン酸 (0.034 mL)のDMF (5 mL)溶液に、HATU (140 mg)およびDIPEA (0.171 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(109 mg)を得た。
MS: [M+H]+456.0.
N'-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド (22 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (15.2 mg)、XPhos Pd G3 (4.08 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.145 mL)のDME (0.8 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(16.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.71-3.06 (9H, m), 3.06-3.25 (1H, m), 3.69-3.90 (1H, m), 4.05-5.17 (7H, m), 6.77-6.87 (1H, m), 7.06 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.27-7.48 (2H, m).
ヒトオレキシン2型受容体を安定発現する細胞クローンを得るため、pcDNA3.1(+)プラスミドベクター(インビトロジェン)にヒトオレキシン2型受容体cDNAを挿入し、ヒトオレキシン2型受容体発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hOX2R)をクローニングした。このプラスミドDNAをCHO-dhfr細胞にエレクトロポレーション法により導入し、G418薬剤耐性を選択マーカーとして限界希釈法によりヒトオレキシン2型受容体発現クローン細胞を取得した。
384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトOX2受容体を強制発現させたCHO細胞を7,500個/ウェルで播種し、37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (HBSS (Thermo Fisher Scientific )、20 mM HEPES (Thermo Fisher Scientific )、0.1 % BSA (シグマ アルドリッチ)、2.5μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08 % Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30μL/ウェル添加した。37 ℃、5 % CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。アッセイ緩衝液B (HBSS、20 mM HEPES、0.1 % BSA)で希釈調製した被検化合物を10μL/ウェル添加し、FDSSμCELL (浜松ホトニクス)で蛍光値を1秒毎に1分間、その後2秒毎に1分40秒間測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%、最終濃度10 nMのオレキシンA(ヒト)(ペプチド研究所)を添加した場合の蛍光変化量を100%と定義して被検化合物の活性(%)を算出した。表2に、各化合物の3μM濃度での活性を示した。この結果から明らかな通り、本発明化合物は、オレキシン2型受容体作動活性を有することが示された。
ヒト肝臓ミクロソームは、Xenotech, LLC (Lenexa, KS)から購入した。インキュベーション混合物は、ミクロソームを含む50 mmol/L KH2PO4 - K2HPO4リン酸緩衝液 (pH 7.4)と、1 μmol/L 試験化合物から構成された。ミクロソームタンパクの濃度は0.2 mg/mLであった。NADPH-生成システム(5 mmol/L MgCl2, 5 mmol/L グルコース-6-ホスフェート、0.5 mmol/L ベータ-NADP+および1.5 unit/mL グルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ)を反応混合物の半分量となるようにインキュベーション混合物に加えて、酵素反応を開始させた。反応開始15分後および30分後に反応混合物にアセトニトリルを混合することにより、反応を停止させ、その後、2500 rpmで10分間遠心分離した。上清をLC/MS/MS にて分析した。代謝速度定数は残存率-時間プロットの勾配として算出した。インビトロの代謝固有クリアランスは、初期代謝速度定数をインキュベーション混合物中のミクロソームタンパクで除することにより算出した。その結果を表3に示す。
覚醒促進効果は、カニクイザルの脳波図 (EEG)および筋電図 (EMG)を測定することにより評価した。イソフルラン麻酔 (1-5%, Pfizer Japan Inc., Tokyo, Japan)下、雄カニクイザル (3-5年齢, Hamri Co., Ltd., Ibaraki, Japan)に、手術でラジオテレメトリ送信器 (TL10M3-D70-EEE, Data Sciences International Inc., MN, USA)を埋め込んだ。EEG電極を頭頂部の頭蓋にねじで留めた。EMG電極を頸部筋肉に埋め込んだ。手術後、各カニクイザルにペニシリン (100,000 units/head, i.m., Meiji Seika Pharma Co., Ltd., Tokyo, Japan)、ブプレノルフィン (0.02 mg/kg, i.m., Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan)およびプレドニゾロン (1 mg/kg, s.c., Kyoritsu Seiyaku Co., Ltd., Tokyo, Japan)を毎日1週間与えた。ケージ内での少なくとも1ヶ月の回復期間後、カニクイザルを、防音室にある記録チャンバーで馴化させた。EEGおよびEMGシグナルを遠隔測定システム (Dataquest ART ソフトウエア, Data Sciences International Inc., MN, USA)を用いて記録し、シグナルをSleepSign ソフトウエア (Kissei Comtec Co., Ltd., Nagano, Japan)を用いて分析した。カニクイザルが 実験室で暗期でぐっすり眠っていることを確認した後、試験化合物の覚醒促進効果を試験した。
0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した経口の試験化合物(3又は10 mg/kg)、またはビヒクル (即ち、0.5%メチルセルロース水溶液)を、cross-overデザインまたはpre-postデザインで、ツァイトゲーバー時間12 (ZT12)に、5 mL/kgの容量でカニクイザルに経口投与(p.o.)した(n = 1-4)。EEGおよびEMGは、化合物投与後4時間記録した。投与後4時間の覚醒時間(ビヒクル群に対する%)をSleepSignを用いて算出した。その結果を表4に示す。
5%DMSO, 5%Cremophor EL, 20%PEG400および70%soluplus (1%(w/v))を含む混合溶液に溶解した非経口の試験化合物(0.1又は0.3 mg/kg)、またはビヒクル(即ち、5%DMSO, 5%Cremophor EL, 20%PEG400および70%soluplus (1%(w/v))を含む混合溶液)を、pre-postデザインで、ZT12に、0.5 mL/kgの容量でカニクイザルに皮下投与(s.c.)した(n = 1-2)。EEGおよびEMGGは、化合物投与後4時間記録した。投与後4時間の覚醒時間(ビヒクル群に対する%)をSleepSignを用いて算出した。その結果を表5に示す。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (9)
- N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩。
- N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩。
- N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩。
- N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩。
- N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩。
- N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩。
- N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩。
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- N'-{(2S,3R)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩。
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