JP7339250B2 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents
複素環化合物およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7339250B2 JP7339250B2 JP2020527623A JP2020527623A JP7339250B2 JP 7339250 B2 JP7339250 B2 JP 7339250B2 JP 2020527623 A JP2020527623 A JP 2020527623A JP 2020527623 A JP2020527623 A JP 2020527623A JP 7339250 B2 JP7339250 B2 JP 7339250B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ring
- compound
- optionally substituted
- membered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Description
オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞で特異的に産生される神経ペプチドであり、オレキシンAとオレキシンBの二つのサブタイプからなる。オレキシンAとオレキシンBは、ともに主として脳内に存在するGタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドで、オレキシン受容体には1型と2型の2種類のサブタイプが知られている(非特許文献1)。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、ラットの全身麻酔時間を短縮させる事が示唆されている(非特許文献8)。
また、睡眠時無呼吸症候群患者は、血漿中のオレキシンA濃度レベルが低い事が示唆されている(非特許文献9)。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、認知機能障害を持つ老化促進モデルマウス(SAMP8)の記憶保持を改善する事が示唆されている(非特許文献10)。
また、オレキシン2型受容体作動薬は、心不全治療薬になる事が示唆されている(特許文献1、非特許文献11)。
また、パーキンソン病患者の日中の眠気が、オレキシン神経の脱落が原因である事が示唆されている(非特許文献12)。
また、オレキシンが骨形成や骨減少を制御しており、オレキシン2型受容体作動薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチなどの骨量減少に関わる疾患の治療薬になる事が示唆されている(特許文献2)。
また、敗血症性ショックモデルマウスにおいてオレキシンを末梢から持続投与するだけで有意に死亡率の改善が認められた事から、オレキシン受容体作動薬は敗血症、重症敗血症、敗血症ショックの予防または治療に有用である事が示唆されている(特許文献3)。
式
で表される化合物(特許文献4)が報告されている。
式
で表される化合物(特許文献5)。
式
で表される化合物(特許文献6)。
式
で表される化合物(特許文献7)。
[1] 式(I):
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、アシル基、または置換されていてもよい3ないし6員環状基を示し;
R2は、水素原子、アシル基、または置換されていてもよい3ないし6員環状基を示し;
L1は、置換されていてもよいメチレン基または酸素原子を示し;
L2は、置換されていてもよいメチレン基を示し;
環Aは、さらに置換されていてもよい5ないし6員含窒素単環式飽和複素環を示し;
環Bは、さらに置換されていてもよい4ないし7員飽和環を示し;
環Cは、さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環、またはさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。]
で表される化合物またはその塩;
(1) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、または
(2) 3ないし6員単環式非芳香族複素環基;
R2が、
(1) C1-6アルキル-カルボニル基、
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基、
(3) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(4) C1-6アルコキシ-カルボニル基、または
(5) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基;
L1が、酸素原子;
L2が、メチレン基;
環Aが、
(1) 追加の置換基を有さないピロリジン環、または
(2) 追加の置換基を有さないピペリジン環;
環Bが、
(1) 追加の置換基を有さないシクロヘキサン環、または
(2) 追加の置換基を有さない6員単環式飽和複素環;かつ
環Cが、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい6員単環式芳香族複素環、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環;
である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
R2が、
(1) C3-10シクロアルキル-カルボニル基、または
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基;
L1が、酸素原子;
L2が、メチレン基;
環Aが、追加の置換基を有さないピペリジン環;
環Bが、追加の置換基を有さないピペリジン環;かつ
環Cが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリミジン環;
である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
R2が、
(1) シクロブチルカルボニル基、または
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基;
L1が、酸素原子;
L2が、メチレン基;
環Aが、追加の置換基を有さないピペリジン環;
環Bが、追加の置換基を有さないピペリジン環;かつ
環Cが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリミジン環;
である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[6] プロパン-2-イル cis-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}-2-({[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート、またはその塩;
[7] プロパン-2-イル cis-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート、またはその塩;
[9] オレキシン2型受容体作動薬である、上記[8]記載の医薬;
[10] ナルコレプシーの予防または治療剤である、上記[8]記載の医薬;
[11] ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[12] 上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン2型受容体作動方法;
[13] 上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法;
[14] ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用;
に関する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「3ないし6員環状基」としては、「環状基」のうち、3ないし6員のものが挙げられる。具体的には、「C3-10シクロアルキル基」のうち3ないし6員のもの、「C3-10シクロアルケニル基」のうち3ないし6員のもの、フェニル基、「5ないし6員単環式芳香族複素環基」、および「3ないし8員単環式非芳香族複素環基」のうち3ないし6員のものが挙げられる。
本明細書中、「4ないし7員飽和環」としては、「環」のうち、4ないし7員の飽和のものが挙げられる。具体的には、「C3-10シクロアルカン」のうち4ないし7員のもの、および「3ないし8員単環式非芳香族複素環」のうち4ないし7員の飽和のものが挙げられる。
R1で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」、「置換されていてもよいC1-6アルコキシ基」、「置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基」および「置換されていてもよい3ないし6員環状基」における置換基としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) アシル基(好ましくは、置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル))、または
(2) 置換されていてもよい3ないし6員環状基(好ましくは、3ないし6員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル))
が好ましい。
上記「置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基」および「置換されていてもよい3ないし6員単環式非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、または
(2) 3ないし6員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル)
がより好ましい。
が特に好ましい。
R2で示される「置換されていてもよい3ないし6員環状基」における置換基としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(2) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブチルカルボニル)、
(3) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、アゼチジニルカルボニル))、
(4) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、イソプロポキシカルボニル)、または
(5) 置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル))
が好ましい。
上記「置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」、「置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基」、「置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」、「置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基」および「置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基」における置換基としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブチルカルボニル)、
(3) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、アゼチジニルカルボニル))、
(4) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、イソプロポキシカルボニル)、または
(5) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル)
がより好ましい。
(1) C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブチルカルボニル)、または
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、イソプロポキシカルボニル)、
が特に好ましい。
L1で示される「置換されていてもよいメチレン基」における置換基としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
L1としては、酸素原子が好ましい。
L2で示される「置換されていてもよいメチレン基」における置換基としては、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
L2としては、メチレン基が好ましい。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい5ないし6員含窒素単環式飽和複素環」における置換基は、-NHCOR1およびR2に加えて、さらに有してもよい追加の置換基であり、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) さらに置換されていてもよいピロリジン環、または
(2) さらに置換されていてもよいピペリジン環
が好ましい。
なかでも、環Aとしては、
(1) 追加の置換基を有さないピロリジン環、または
(2) 追加の置換基を有さないピペリジン環
がより好ましい。
とりわけ、環Aとしては、追加の置換基を有さないピペリジン環が特に好ましい。
環Bで示される「さらに置換されていてもよい4ないし7員飽和環」における置換基は、-L1-L2-環Aおよび-環Cに加えて、さらに有してもよい追加の置換基であり、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) さらに置換されていてもよいシクロヘキサン環、または
(2) さらに置換されていてもよい6員単環式飽和複素環(例、ピペリジン環)
が好ましい。
なかでも、環Bとしては、
(1) 追加の置換基を有さないシクロヘキサン環、または
(2) 追加の置換基を有さない6員単環式飽和複素環(例、ピペリジン環)
がより好ましい。
とりわけ、環Bとしては、追加の置換基を有さないピペリジン環が特に好ましい。
環Cで示される「さらに置換されていてもよい5または6員単環式芳香族複素環」および「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における置換基は、-環Bに加えて、さらに有してもよい追加の置換基であり、置換基群Aから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
(1) さらに置換されていてもよい6員単環式芳香族複素環(例、ピリミジン環)、または
(2) さらに置換されていてもよいベンゼン環
が好ましい。
なかでも、環Cとしては、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよい6員単環式芳香族複素環(例、ピリミジン環)、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環
がより好ましい。
とりわけ、環Cとしては、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリミジン環が特に好ましい。
で表され、好ましくは、式(Ia):
で表される。
R1が、
(1) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、または
(2) 3ないし6員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル);
R2が、
(1) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブチルカルボニル)、
(3) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、アゼチジニルカルボニル))、
(4) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、イソプロポキシカルボニル)、または
(5) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル);
L1が、酸素原子;
L2が、メチレン基;
環Aが、
(1) 追加の置換基を有さないピロリジン環、または
(2) 追加の置換基を有さないピペリジン環;
環Bが、
(1) 追加の置換基を有さないシクロヘキサン環、または
(2) 追加の置換基を有さない6員単環式飽和複素環(例、ピペリジン環);かつ
環Cが、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよい6員単環式芳香族複素環(例、ピリミジン環)、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環;
である化合物が好ましい。
R1が、3ないし6員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル);
R2が、
(1) C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブチルカルボニル)、または
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、イソプロポキシカルボニル);
L1が、酸素原子;
L2が、メチレン基;
環Aが、追加の置換基を有さないピペリジン環;
環Bが、追加の置換基を有さないピペリジン環;かつ
環Cが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリミジン環;
である化合物がより好ましい。
R1が、テトラヒドロフリル基;
R2が、
(1) シクロブチルカルボニル基、または
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、イソプロポキシカルボニル);
L1が、酸素原子;
L2が、メチレン基;
環Aが、追加の置換基を有さないピペリジン環;
環Bが、追加の置換基を有さないピペリジン環;かつ
環Cが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリミジン環;
である化合物がより好ましい。
化合物(I)として具体的には、
(2S)-N-[cis-1-(シクロブタンカルボニル)-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド(実施例12)、またはその塩;
プロパン-2-イル cis-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}-2-({[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例15)、またはその塩;または、
プロパン-2-イル cis-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート(実施例16)、またはその塩
が好ましい。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert-ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
化合物(1)は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
P2で示される「保護基」としては、上記「アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基」として例示したものが用いられる。
LG1で示される「脱離基」としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)、C1-6アルキルで置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)が挙げられる。
化合物(10)は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
エナミン形成に用いられるアミン類としてはピロリジン、モルホリン、N,N-ジメチルヒドラジンなどが挙げられる。エナミンと化合物(11)との反応においては塩基を加えてもよく、このような塩基としては、アルカリ金属水素化物類や有機リチウム類などが挙げられる。
LG2またはLG3で示される「脱離基」としては、LG1で示される「脱離基」として例示したものが挙げられる。
化合物(21)は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(17)は、反応式2、反応式4あるいは反応式5に示す方法で製造することができる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)は、結晶であってもよい。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、***)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物(I)のプロドラッグとしては、
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);
化合物(I)のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物(I)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物(例えば、無水物)であっても、溶媒和物(例えば、水和物)であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール、D-ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β-カロチン、クロロフィル、ベンガラ)が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1~100重量%である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL-30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1~99.99重量%、好ましくは約10~90重量%程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と併用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法と併用することも可能である。
抗体医薬およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(例、Peptor社のDIAPEP-277)、抗HIV抗体やHIVワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、GHやIGF等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、G蛋白、G蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイ等のDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子(例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはHDL-コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、***、吸収に関連する遺伝子)を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白(例、HGF、VEGF等の増殖因子)に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNF等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、本発明化合物は、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞(骨髄単核細胞、骨髄幹細胞)を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器(例、人工血管、心筋細胞シート)と併用することも可能である。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。1H NMRの解析にはACD/SpecManager(商品名)ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値(Anal.)は計算値(Calcd)と実測値(Found)として示す。
実施例中、化合物名に含まれるcis/trans表記は、該当する部分構造が不斉中心を有する場合、cisあるいはtrans配置の2種の光学異性体の混合物を意味するが、光学活性と記載のある場合は単一の化合物を表す。
実施例の粉末X線回折によるピークは、線源としてCu Kα線を用い、Ultima IV(Rigaku Corporation,Japan)を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Electric pressure/Electric current:40 kV/50 mA
Scan speed:6 degree/min
Scan range of 2 Theta:2-35 degree
実施例の粉末X線回折による結晶化度はHermans法により算出した。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TFA : トリフルオロ酢酸
DIPEA : N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
CH3CN:アセトニトリル
DME : 1,2-ジメトキシエタン
MeOH : メタノール
EtOH : エタノール
t-AmOH: 2-メチル-2-ブタノール
Pd(PPh3)4: パラジウム - トリフェニルホスフィン (1:4)
tBuXphos : 2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
XPhos Pd G3: (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホネート
PPh3:トリフェニルホスフィン
AcOH : 酢酸
TBAI: テトラブチルアンモニウムヨージド
TEA : トリエチルアミン
(A-taPhos)2PdCl2: 4-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-N,N-ジメチルアニリン - ジクロロパラジウム (2:1)
T3P : 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
Xantphos : 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
N~2~-[cis-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-({[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]-N~1~,N~1~-ジメチルエタンジアミド
tert-ブチル 4-[(3-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート (3.4 g)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド (3.11 g)、炭酸セシウム (5.97 g)、Pd2(dba)3 (842 mg)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (1.56 g)およびDME (45.8 ml)の混合物を100 ℃で3時間マイクロウェーブ照射した。同じ反応を2回実施し、反応液を混合した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.96 g)を得た。
MS: [M+H]+ 404.2.
tert-ブチル 4-{[3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピリジン-2-イル]メトキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート(3.38 g)、5%ロジウム/炭素 (50%含水) (1.69 g)、MeOH (70 ml)およびAcOH (7 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を半分程度まで減圧下濃縮した後、注意しながら氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムを加えて塩基性にした後、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42-1.50 (11H, m), 1.54-1.61 (3H, m), 1.75-1.86 (3H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.64-2.74 (1H, m), 2.93 (1H, ddd, J = 8.3, 4.2, 1.9 Hz), 3.01-3.11 (3H, m), 3.23 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.35-3.49 (2H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m).
tert-ブチル 4-{[cis-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピペリジン-2-イル]メトキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート(2.44 g)、炭酸水素ナトリウム (0.751 g)、THF (15 ml)と水 (15 ml)の混合物に1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)ピロリジン-2,5-ジオン (1.56 g)を室温で加えた。混合物を室温で2.5時間激しく撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.10 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 444.3.
ベンジル cis-2-({[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.09 g)、炭酸カリウム (2.36 g)、MeOH (20 ml)および水 (5 ml)の混合物を60 ℃で5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、MeOH/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.39 g)を得た。
MS: [M+H]+ 448.4.
ベンジル cis-3-アミノ-2-({[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.19 g)、(ジメチルアミノ)(オキソ)酢酸 (0.405 g)、DIPEA (0.687 g)とDMF (17 ml)の混合物にHATU (1.52 g)を室温で加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.34 g)を得た。
MS: [M-H]- 545.4.
ベンジル cis-2-({[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)-3-[2-(ジメチルアミノ)(オキソ)アセトアミド]ピペリジン-1-カルボキシラート(1.34 g)とトルエン (14.5 ml)の混合物にTFA (14.5 ml)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を注意しながら氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムを加えて塩基性にした後、食塩を加えて飽和させ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、MeOH/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (480 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 447.3.
ベンジル cis-3-[2-(ジメチルアミノ)(オキソ)アセトアミド]-2-{[(ピペリジン-4-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシラート (238 mg)、2-クロロピリミジン (79 mg)、炭酸セシウム (347 mg)およびDMF (4 ml)の混合物を100 ℃で1.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (242 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 525.4.
ベンジル cis-3-[2-(ジメチルアミノ)(オキソ)アセトアミド]-2-({[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (236 mg)および20%水酸化パラジウム-活性炭素(50%含水) (80 mg)およびMeOH (5 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (119 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 391.3.
N~1~,N~1~-ジメチル-N~2~-[cis-2-({[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]エタンジアミド (38 mg)、DIPEA (25.2 mg)とTHF (0.8 ml)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート (23.1 mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で10分間、室温で10分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をTHF (1 ml)に溶解させ、アゼチジン (44.4 mg)を室温で加えた。混合物を55 ℃で30分間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (13.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.59-1.71 (4H, m), 1.91-2.01 (3H, m), 2.22 (2H, quin, J = 7.8 Hz), 2.79-2.90 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.46 (2H, ddd, J = 13.3, 9.4, 3.8 Hz), 3.58-3.81 (4H, m), 3.94-4.05 (6H, m), 4.19-4.29 (3H, m), 6.45 (1H, t, J = 4.7 Hz), 8.26 (1H, brs), 8.29 (2H, d, J = 4.5 Hz).
(2S)-N-[cis-1-(シクロブタンカルボニル)-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド
ベンジル cis-3-アミノ-2-({[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.19 g)、(2S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (0.401 g)、DIPEA (0.687 g)とDMF (17 ml)の混合物にHATU (1.52 g)を室温で加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.32 g)を得た。
MS: [M-H]- 544.4.
ベンジル cis-2-({[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート (1.32 g)とトルエン (14.3 ml)の混合物にTFA (14.3 ml)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意して注ぎ、炭酸カリウムを加えて塩基性にした後、食塩を加えて飽和させ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、MeOH/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (896 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 446.3.
ベンジル cis-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}-2-{[(ピペリジン-4-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシラート (442 mg)、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(171 mg)、炭酸セシウム (646 mg)およびDMF (7.5 ml)の混合物を100 ℃で1.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (395 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 542.4.
ベンジル cis-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート (388 mg)および20%水酸化パラジウム-活性炭素 (50%含水) (130 mg)およびMeOH (7.8 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (254 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.3.
(2S)-N-[cis-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド (41 mg)、TEA (30.5 mg)とTHF (0.8 ml)の混合物にシクロブタンカルボニル クロリド (23.9 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (37.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.64-2.02 (10H, m), 2.06-2.44 (7H, m), 2.52-3.01 (1H, m), 3.15-3.66 (6H, m), 3.75-4.02 (4H, m), 4.08-4.35 (4H, m), 4.49-4.98 (1H, m), 7.81-7.92 (1H, m), 8.21 (2H, s).
プロパン-2-イル cis-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}-2-({[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル cis-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}-2-{[(ピペリジン-4-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシラート (442 mg)、2-クロロピリミジン (148 mg)、炭酸セシウム (646 mg)およびDMF (7.5 ml)の混合物を100 ℃で1.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (411 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 524.4.
ベンジル cis-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}-2-({[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (403 mg)および20%水酸化パラジウム-活性炭素 (50%含水) (135 mg)およびMeOH (8.1 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (245 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 390.3.
(2S)-N-[cis-2-({[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド (40 mg)、TEA (31.2 mg)とTHF (0.8 ml)の混合物に2M イソプロピル カルボノクロリダートのトルエン溶液 (0.103 ml)を室温で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (40.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22-1.27 (6H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 1.77-2.09 (8H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.72-2.83 (1H, m), 3.57-3.73 (4H, m), 3.78-3.89 (2H, m), 3.89-4.35 (7H, m), 4.51 (1H, brs), 4.88-4.98 (1H, m), 6.56 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.70 (1H, brs), 8.34-8.41 (2H, m).
プロパン-2-イル cis-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート
(2S)-N-[cis-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド (41 mg)、TEA (30.5 mg)とTHF (0.8 ml)の混合物に2M イソプロピル カルボノクロリダートのトルエン溶液 (0.101 ml)を室温で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル-THF (3:1)で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (39.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24 (6H, td, J = 4.2, 1.9 Hz), 1.56-1.73 (5H, m), 1.80-2.03 (6H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.72-2.83 (1H, m), 3.39-3.65 (4H, m), 3.77-4.24 (7H, m), 4.30 (1H, dd, J = 8.1, 6.2 Hz), 4.51 (1H, brs), 4.88-4.98 (1H, m), 7.72 (1H, brs), 8.22 (2H, s).
N~2~-[cis-1-(エチルカルバモイル)-2-({[cis-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]-N~1~,N~1~-ジメチルエタンジアミド
3-ブロモ-2-({[cis-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)ピリジン (2.0 g)と1,4-ジオキサン (50 ml)の混合物にカルバミン酸 tert-ブチル (1.29 g)および炭酸セシウム (4.47 g)を加えた。反応混合物をアルゴン下で20分間脱気した後、Xantphos (635 mg)とPd2(dba)3 (503 mg)を加えた。混合物を封管中、110 ℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、不純物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体 (1.8 g)と1,4-ジオキサン (20 ml)の混合物に飽和塩化水素の1,4-ジオキサン溶液 (20 ml)を0 ℃で加えた。室温で 16時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 300.9.
(ジメチルアミノ)(オキソ)酢酸 (1.49 g)とDMF (25 ml)の混合物にHATU (5.01 g)とDIPEA (2.59 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を15分間撹拌した後、2-({[cis-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン (1.2 g)とDMF (5 ml)の混合物を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 400.3.
N~2~-[2-({[4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)ピリジン-3-イル]-N~1~,N~1~-ジメチルエタンジアミド (1.3 g)のMeOH-AcOH (10:1) (88 ml)溶液を窒素を用いて20分間脱気し、酸化白金(IV) (130 mg)を加えた。混合物を45-50 psiの水素雰囲気下、6時間撹拌した。触媒を濾去し、固体をDCM-MeOH (95:5)で洗浄した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 406.2.
N~2~-[cis-2-({[cis-4-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]-N~1~,N~1~-ジメチルエタンジアミド (100 mg)とTHF (5 ml)の混合物にイソシアナトエタン (21.3 mg)を加えた。室温で 終夜撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (110 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.50 (5H, m), 1.63-1.69 (5H, m), 1.92 (2H, brs), 2.50-2.54 (1H, m), 2.79-2.84 (4H, m), 2.98-3.06 (5H, m), 3.56-3.60 (3H, m), 3.82-3.84 (2H, m), 4.41-4.43 (1H, m), 6.25 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.95-7.06 (3H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.0 Hz).
ヒトオレキシン2型受容体を安定発現する細胞クローンを得るため、pcDNA3.1(+)プラスミドベクター(インビトロジェン)にヒトオレキシン2型受容体cDNAを挿入し、ヒトオレキシン2型受容体発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hOX2R)をクローニングした。このプラスミドDNAをCHO-dhfr細胞にエレクトロポレーション法により導入し、G418薬剤耐性を選択マーカーとして限界希釈法によりヒトオレキシン2型受容体発現クローン細胞を取得した。
384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトOX2受容体を強制発現させたCHO細胞を7,500個/ウェルで播種し、37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (HBSS (Thermo Fisher Scientific)、20 mM HEPES (Thermo Fisher Scientific)、0.1 % BSA (和光純薬またはシグマ アルドリッチ)、2.5μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08 % Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30μL/ウェル添加した。37 ℃、5 % CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。アッセイ緩衝液B (HBSS、20 mM HEPES、0.1 % BSA)で希釈調製した被検化合物を10μL/ウェル添加し、FDSSμCELL (浜松ホトニクス)で蛍光値を1秒毎に1分間、その後2秒毎に1分40秒間測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%、最終濃度10 nMのオレキシンA(ヒト)(ペプチド研究所)を添加した場合の蛍光変化量を100%と定義して被検化合物の活性(%)を算出した。以下に、各化合物の3μM濃度での活性を示した。この結果から明らかな通り、本発明化合物は、オレキシン2型受容体作動活性を有することが示された。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (12)
- 式(I):
[式中、
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいモノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、アシル基、または置換されていてもよい3ないし6員環状基を示し;
R2は、水素原子、アシル基、または置換されていてもよい3ないし6員環状基を示し;
L1は、置換されていてもよいメチレン基または酸素原子を示し;
L2は、置換されていてもよいメチレン基を示し;
環Aは、さらに置換されていてもよい6員含窒素単環式飽和複素環を示し;
環Bは、さらに置換されていてもよい6員飽和環を示し;
環Cは、さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環、またはさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1が、
(1) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、または
(2) 3ないし6員単環式非芳香族複素環基;
R2が、
(1) C1-6アルキル-カルボニル基、
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル-カルボニル基、
(3) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(4) C1-6アルコキシ-カルボニル基、または
(5) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基;
L1が、酸素原子;
L2が、メチレン基;
環Aが、追加の置換基を有さないピペリジン環;
環Bが、
(1) 追加の置換基を有さないシクロヘキサン環、または
(2) 追加の置換基を有さない6員単環式飽和複素環;かつ
環Cが、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい6員単環式芳香族複素環、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環;
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、3ないし6員単環式非芳香族複素環基;
R2が、
(1) C3-10シクロアルキル-カルボニル基、または
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基;
L1が、酸素原子;
L2が、メチレン基;
環Aが、追加の置換基を有さないピペリジン環;
環Bが、追加の置換基を有さないピペリジン環;かつ
環Cが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリミジン環;
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、テトラヒドロフリル基;
R2が、
(1) シクロブチルカルボニル基、または
(2) C1-6アルコキシ-カルボニル基;
L1が、酸素原子;
L2が、メチレン基;
環Aが、追加の置換基を有さないピペリジン環;
環Bが、追加の置換基を有さないピペリジン環;かつ
環Cが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリミジン環;
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - (2S)-N-[cis-1-(シクロブタンカルボニル)-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-イル]オキソラン-2-カルボキサミド、またはその塩。
- プロパン-2-イル cis-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}-2-({[1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート、またはその塩。
- プロパン-2-イル cis-2-({[1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}メチル)-3-{[(2S)-オキソラン-2-カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- オレキシン2型受容体作動薬である、請求項8記載の医薬。
- ナルコレプシーの予防または治療剤である、請求項8記載の医薬。
- ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018125332 | 2018-06-29 | ||
JP2018125332 | 2018-06-29 | ||
PCT/JP2019/025554 WO2020004536A1 (ja) | 2018-06-29 | 2019-06-27 | 複素環化合物およびその用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2020004536A1 JPWO2020004536A1 (ja) | 2021-07-08 |
JP7339250B2 true JP7339250B2 (ja) | 2023-09-05 |
Family
ID=68986639
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020527623A Active JP7339250B2 (ja) | 2018-06-29 | 2019-06-27 | 複素環化合物およびその用途 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210269420A1 (ja) |
EP (1) | EP3816154A4 (ja) |
JP (1) | JP7339250B2 (ja) |
WO (1) | WO2020004536A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020004537A1 (ja) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
US20220017514A1 (en) * | 2018-12-12 | 2022-01-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
JP7253640B2 (ja) | 2019-01-31 | 2023-04-06 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
WO2020167706A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
JP2023502441A (ja) | 2019-11-25 | 2023-01-24 | アルカームス インコーポレーテッド | 置換大環状化合物および関連する治療方法 |
EP4066893A4 (en) | 2019-11-27 | 2023-12-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND |
CR20230089A (es) | 2020-08-18 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina |
US11760747B2 (en) | 2020-12-21 | 2023-09-19 | Alkermes, Inc. | Substituted piperidino compounds and related methods of treatment |
CA3215906A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of an orexin 2 receptor agonist for post operation recovery |
CA3215210A1 (en) * | 2021-04-26 | 2022-11-03 | Younggi Choi | Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity |
CA3219506A1 (en) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Hoan Huynh | Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment |
WO2023199091A1 (en) | 2022-04-12 | 2023-10-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012506374A (ja) | 2008-10-21 | 2012-03-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 2,5−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト |
WO2016133160A1 (ja) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | 国立大学法人筑波大学 | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 |
WO2016199906A1 (ja) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | 国立大学法人筑波大学 | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 |
WO2017135306A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted piperidine compound and use thereof |
WO2019027058A1 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF |
WO2019027003A1 (ja) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2608602A1 (fr) * | 1986-12-23 | 1988-06-24 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
CA2214247C (en) | 1995-03-14 | 2004-02-10 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of amyloid aggregation |
ES2245003T3 (es) | 1996-08-27 | 2005-12-16 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Moduladores de la agregacion de peptidos beta-amiloides que comprenden d-aminoacidos. |
EP1196609A2 (en) | 1999-06-28 | 2002-04-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof |
EP2694472B1 (en) | 2011-04-05 | 2020-03-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sulfonamide derivative and use thereof |
WO2015048091A1 (en) | 2013-09-24 | 2015-04-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Orexin-control of bone formation and loss |
EP3068783B1 (en) | 2013-11-15 | 2020-09-23 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Agonists of hypocretin receptor 2 for use for treating heart failure |
MX2016007661A (es) | 2013-12-12 | 2017-01-06 | Univ Tsukuba | Derivado de sulfonamida o sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo. |
JP6552117B2 (ja) | 2014-03-28 | 2019-07-31 | 国立大学法人 筑波大学 | 敗血症の予防治療剤 |
JP2018125332A (ja) | 2017-01-30 | 2018-08-09 | 株式会社東芝 | モノリシックマイクロ波集積回路およびその製造方法 |
WO2020167701A1 (en) * | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolidine orexin receptor agonists |
WO2020167706A1 (en) * | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
-
2019
- 2019-06-27 EP EP19826282.6A patent/EP3816154A4/en active Pending
- 2019-06-27 US US17/256,330 patent/US20210269420A1/en active Pending
- 2019-06-27 JP JP2020527623A patent/JP7339250B2/ja active Active
- 2019-06-27 WO PCT/JP2019/025554 patent/WO2020004536A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012506374A (ja) | 2008-10-21 | 2012-03-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 2,5−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト |
WO2016133160A1 (ja) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | 国立大学法人筑波大学 | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 |
WO2016199906A1 (ja) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | 国立大学法人筑波大学 | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 |
WO2017135306A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted piperidine compound and use thereof |
WO2019027058A1 (en) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF |
WO2019027003A1 (ja) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3816154A4 (en) | 2022-03-30 |
EP3816154A1 (en) | 2021-05-05 |
JPWO2020004536A1 (ja) | 2021-07-08 |
US20210269420A1 (en) | 2021-09-02 |
WO2020004536A1 (ja) | 2020-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7339250B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP7189140B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP7152369B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP7413261B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP6957598B2 (ja) | 置換ピロリジン化合物およびその用途 | |
JP7012703B2 (ja) | 置換ピロリジン化合物およびその用途 | |
JP7408569B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP7253640B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP7379374B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP7114594B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP2022064180A (ja) | 複素環化合物 | |
JP6675324B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP2023502030A (ja) | 複素環式化合物およびその使用 | |
EP3915638A1 (en) | Heterocyclic compound and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220627 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230623 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230801 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230824 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7339250 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |