JP7208137B2 - 化合物、組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法119(e)の元で2016年12月9日に出願された米国仮特許出願第62/432,412号および2017年6月29日に出願された同第62/526,942号に対する優先権を主張する。これらの出願の全内容は、参照によって本出願に組み入れられる。
本明細書において使用するように、下記の語、語句および記号は一般に、これらが使用される文脈が別のことを示す限りを除いて、下記で記載するような意味を有することを意図する。
提供するのは、式Iの化合物:
Yは、NまたはCHであり;
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1、2または3であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R1およびR2のそれぞれは、独立に、水素、重水素、ハロ、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ1で場合により置換されているか;または
R1およびR2は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、C3~10シクロアルキルを形成し;ここで、C3~10シクロアルキルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ2で場合により置換されており;
R3は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、-OR5、C1~12アルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-OC(=O)OR4、-OC(=O)R4、-C(=O)NR4R5、-OC(=O)NR4R5、-NR4C(=O)NR5R6、-S(=O)1~2R4、-S(=O)1~2OR4、-OS(=O)1~2R4、-S(=O)1~2NR4、-NR4S(=O)1~2R5、-NR4S(=O)1~2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5または-NR4C(=O)OR5であり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ3で場合により置換されており;
R4、R5、およびR6は、それぞれの場合において、独立に、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ4で場合により置換されているか;または
R4、R5、およびR6の2つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;ここで、ヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ5で場合により置換されており;
R14は、縮合二環式環のいずれかの環に結合することができ、かつそれぞれの場合において、独立に、ハロ、ハロアルキルであるか、または同じ炭素原子に結合している2個のR14は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得;ここで、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ6で場合により置換されており;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-OC(=O)OR11、-OC(=O)R11、-C(=O)NR11R12、-OC(=O)NR11R12、-NR11C(=O)NR12R13、-S(=O)1~2R11、-S(=O)1~2OR11、-S(=O)1~2NR11、-NR11S(=O)1~2R12、-NR11S(=O)1~2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(=O)R12または-NR11C(=O)OR12であり;
ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されており;
R11、R12、およびR13は、それぞれの場合において、独立に、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ11で場合により置換されているか;または
R11、R12、およびR13の2つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;ここで、ヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ12で場合により置換されており;
Z11およびZ12のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノまたはC1~12アルキルであり;ここで、C1~12アルキルは、1個、2個もしくは3個のハロ、ヒドロキシル、アミノまたはオキソで場合により置換されている。ある特定の実施形態では、R1およびR2の少なくとも1つは、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ1で場合により置換されているか;または
R1およびR2は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、C3~10シクロアルキルを形成し;ここで、C3~10シクロアルキルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ2で場合により置換されている。
Z7は、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R11、R12およびR13は、本明細書に定義されている通りである。
Yは、NまたはCHであり;
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1、2または3であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R1a、R1bおよびR1cのそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-OC(=O)OR11、-OC(=O)R11、-C(=O)NR11R12、-OC(=O)NR11R12、-NR11C(=O)NR12R13、-S(=O)1~2R11、-S(=O)1~2OR11、-S(=O)1~2NR11、-NR11S(=O)1~2R12、-NR11S(=O)1~2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(=O)R12または-NR11C(=O)OR12であり;ここで、各C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1個、2個もしくは3個のZ7で場合により置換されており;
R2は、水素、重水素、ハロ、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ1で場合により置換されているか;または
R1a、R1bまたはR1cおよびR2の任意の2つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;ここで、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ2で場合により置換されており;
R3は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、-OR5、C1~12アルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-OC(=O)OR4、-OC(=O)R4、-C(=O)NR4R5、-OC(=O)NR4R5、-NR4C(=O)NR5R6、-S(=O)1~2R4、-S(=O)1~2OR4、-OS(=O)1~2R4、-S(=O)1~2NR4、-NR4S(=O)1~2R5、-NR4S(=O)1~2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5または-NR4C(=O)OR5であり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ3で場合により置換されており;
R4、R5、およびR6は、それぞれの場合において、独立に、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ4で場合により置換されているか;または
R4、R5、およびR6の2つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;ここで、ヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ5で場合により置換されており;
R14は、縮合二環式環のいずれかの環に結合することができ、かつそれぞれの場合において、独立に、ハロ、ハロアルキルであるか、または同じ炭素原子に結合している2個のR14は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得;ここで、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ6で場合により置換されており;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-OC(=O)OR11、-OC(=O)R11、-C(=O)NR11R12、-OC(=O)NR11R12、-NR11C(=O)NR12R13、-S(=O)1~2R11、-S(=O)1~2OR11、-S(=O)1~2NR11、-NR11S(=O)1~2R12、-NR11S(=O)1~2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(=O)R12または-NR11C(=O)OR12であり;
ここで、各C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されており;
Z7は、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R11、R12、およびR13は、それぞれの場合において、独立に、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ11で場合により置換されているか;または
R11、R12、およびR13の2つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;ここで、ヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ12で場合により置換されており;
Z11およびZ12のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノまたはC1~12アルキルであり;ここで、C1~12アルキルは、1個、2個もしくは3個のハロ、ヒドロキシル、アミノまたはオキソで場合により置換されている。
Yは、NまたはCHであり;
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R1およびR2のそれぞれは、独立に、水素、重水素、ハロ、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ1で場合により置換されているか;または
R1およびR2は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、C3~10シクロアルキルを形成し;ここで、C3~10シクロアルキルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ2で場合により置換されており;
R3は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、-OR5、C1~12アルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-OC(=O)OR4、-OC(=O)R4、-C(=O)NR4R5、-OC(=O)NR4R5、-NR4C(=O)NR5R6、-S(=O)1~2R4、-S(=O)1~2OR4、-OS(=O)1~2R4、-S(=O)1~2NR4、-NR4S(=O)1~2R5、-NR4S(=O)1~2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5または-NR4C(=O)OR5であり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ3で場合により置換されており;
R4、R5、およびR6は、それぞれの場合において、独立に、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ4で場合により置換されているか;または
R4、R5、およびR6の2つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;ここで、ヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ5で場合により置換されており;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-OC(=O)OR11、-OC(=O)R11、-C(=O)NR11R12、-OC(=O)NR11R12、-NR11C(=O)NR12R13、-S(=O)1~2R11、-S(=O)1~2OR11、-S(=O)1~2NR11、-NR11S(=O)1~2R12、-NR11S(=O)1~2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(=O)R12または-NR11C(=O)OR12であり;
ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されており;
R11、R12、およびR13は、それぞれの場合において、独立に、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ11で場合により置換されているか;または
R11、R12、およびR13の2つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;ここで、ヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ12で場合により置換されており;
Z11およびZ12のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノまたはC1~12アルキルであり;ここで、C1~12アルキルは、1個、2個もしくは3個のハロ、ヒドロキシル、アミノまたはオキソで場合により置換されている。
Z7は、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R11、R12およびR13は、本明細書に定義されている通りである。
また本明細書において提供するのは、式I~XXのいずれかもしくはその部分式の化合物を製造する方法である。ある特定の実施形態では、提供するのは、式Iの化合物を製造する方法であって、式Cの化合物と:
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果は、下記の1つもしくはそれ以上を含み得る:a)疾患もしくは状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態からもたらされる1つもしくはそれ以上の症状を減少させること、および/または疾患もしくは状態の程度を縮小させること);b)疾患もしくは状態と関連する1つもしくはそれ以上の臨床症状の発生を遅延または抑止すること(例えば、疾患もしくは状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防または遅延させること、および/または疾患もしくは状態の拡散(例えば、転移)を予防もしくは遅延させること);ならびに/またはc)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすこと(例えば、病態を回復させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全寛解を実現すること、別の医薬品の効果を増進すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増加させること、および/または生存を延長すること)。
本明細書に記載されている化合物は、細胞壊死で引き起こされるか、またはその他の点で関連する疾患/障害の処置のために使用し得る。特に、本開示は、前記哺乳動物に治療的有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与するステップを含む、哺乳動物における細胞壊死と関連する障害を予防または処置する方法を提供する。用語「壊死細胞疾患」は、細胞壊死と関連するか、または細胞壊死に起因する疾患、例えば、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染症、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、HIV関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患を指す。
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、炎症性疾患および障害を処置し得る。炎症性疾患および障害は典型的には、結合組織における高レベルの炎症またはこれらの組織の変性を示す。
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤をまた使用して、目の状態を処置し、例えば、光受容体および/または網膜色素上皮細胞生存度の喪失を低減または予防することができる。
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤をまた使用して、神経変性疾患を処置し得る。神経変性疾患は、体の活動、例えば、バランス、動作、会話、呼吸および心臓機能の多くに影響を与えることができる。神経変性疾患は、遺伝的であるか、または医学的状態、例えば、アルコール依存、腫瘍、脳卒中、毒素、化学物質およびウイルスによってもたらし得る。
炎症および細胞死を阻害する本明細書に記載されている化合物の能力によって、これらは組織の傷害もしくは損傷を回復させるのに適したものとなる。組織の傷害もしくは損傷は、上記の疾患もしくは状態のいずれかの結果であり得る。例えば、化合物は、虚血性脳傷害もしくは外傷性脳傷害に続く脳組織の傷害もしくは損傷の回復、または心筋梗塞に続く心臓組織の傷害もしくは損傷の回復、またはハンチントン病、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病と関連する脳組織の傷害もしくは損傷の回復、または非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患もしくは原発性硬化性胆管炎と関連する肝臓組織の傷害もしくは損傷の回復、またはアセトアミノフェンの過量服用と関連する肝臓組織の傷害もしくは損傷の回復、または腎移植もしくは腎毒性薬もしくは物質の投与に続く腎臓組織の傷害もしくは損傷の回復のために使用し得る。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、肝臓の傷害および疾患を処置し得る。肝臓の傷害もしくは損傷の非限定的例は、ある特定の要因によってもたらされる傷害に起因する肝実質細胞の変性または壊死だけでなく、単独でまたは組み合わせて起こる、傷害に対する生体反応、例えば、クッパー細胞、白血球などの動員、浸潤、活性化、肝臓組織の線維症などによってもたらされる望ましくない現象もまた含む。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、肝細胞の受容体共役タンパク質キナーゼ1活性依存性アポトーシス、および肝臓癌形成を阻害することによって、脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、急性胆汁鬱滞および肝臓傷害を処置し得る。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、腎臓の傷害および疾患を処置し得る。腎臓疾患の非限定的例は、慢性腎臓疾患(CKD)(例えば、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、閉塞、多発性嚢胞腎疾患)、急性腎臓傷害(AKI)、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、免疫複合体ネフロパシーまたはループス腎炎を含む。腎臓疾患は、薬物によって誘発される腎傷害または腎移植片拒絶によってもたらし得る。腎臓疾患は、ネフローゼ症候群または腎機能不全として特性決定し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、腎臓疾患における細胞死経路を阻害することによって、腎臓疾患(例えば、AKI)を処置し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、腎臓結石を有する患者を処置し、かつ受容体共役タンパク質キナーゼ3-MLKLによって媒介されるネクロプトーシスを阻害することによって、結晶誘発性細胞毒性および急性腎臓傷害を予防し得る。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、悪性腫瘍/がん、例えば、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫または白血病を処置するのに有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される悪性腫瘍の非限定的例は、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん)、肝細胞がん、黒色腫、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍(例えば、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫)、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、外陰がん、副腎皮質のがん、ACTH産生腫瘍、リンパ腫、および白血病を含む。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、病原性ウイルス、病原菌、真菌、原虫、多細胞寄生虫、およびプリオンとして公知の異常なタンパク質を含めた病原体の存在からもたらされる感染症の処置に有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される感染症の非限定的例は、ウイルス感染症および細菌感染症を含む。ウイルス感染症は特に限定されず、例えば、呼吸器感染性ウイルスによる感染症(例えば、呼吸器感染性ウイルス、例えば、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、RSウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどによる感染症)、ヘルペスウイルスに起因する帯状疱疹、ロタウイルスに起因する下痢症、ウイルス性肝炎、AIDSなどを含む。細菌感染症は、特に限定されず、例えば、バチルス・セレウス、腸炎ビブリオ、腸管出血性大腸菌、スタフィロコッカス・アウレウス、MRSA、サルモネラ、ボツリヌス、カンジダなどに起因する感染症を含む。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、それによって骨形成および骨吸収の間のバランスがシフトする、骨リモデリング障害からもたらされる骨疾患を処置するのに有用である。骨リモデリング障害の非限定的例は、骨粗鬆症、パジェット病、骨関節炎、関節リウマチ、軟骨無形成、骨軟骨炎、副甲状腺機能亢進、骨形成不全症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性骨異形成、多発性骨髄腫、異常な骨代謝、溶骨性骨疾患および歯周疾患を含む。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される骨疾患のさらなる例は、骨折、骨外傷、または外傷後骨手術、補綴後の関節手術、整形後の骨手術、ポスト歯科手術、骨化学療法処置もしくは骨放射線療法処置と関連する骨欠損状態を含む。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される骨または関節に影響を与える疾患のさらなる例は、転移性骨がん、リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎および他の炎症性関節症を含む。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、骨細胞ネクロプトーシスおよび骨梁劣化を阻害することによって、閉経後骨粗鬆症を処置し得る。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、脆弱性プラーク障害、閉塞性障害および狭窄症の心血管障害と関連し得る心血管疾患を処置するのに有用である。非限定的な心血管疾患は、他の中でも、アテローム性動脈硬化、動脈閉塞、動脈瘤形成、血栓形成、外傷後の動脈瘤形成、再狭窄、および手術後移植片閉塞を含めた冠動脈障害および末梢動脈障害を含む。アテローム性動脈硬化症は、マクロファージによって主に促進される非適応性炎症からもたらされると考えられる。このように、本開示の化合物および組成物を使用して、マクロファージネクロプトーシスを阻害することを介して、アテローム性動脈硬化症を処置し得る。
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、臓器移植患者を処置するのに有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される臓器移植患者の非限定的例は、実質臓器および非実質臓器および組織の移植術および移植体、例えば、肝臓、心臓、腎臓、ならびに異種および自家骨髄の移植術/移植体を有する患者を含む。典型的には、免疫抑制治療を使用して、実質臓器移植体のレシピエントにおける移植片拒絶を回避する。骨髄移植のレシピエントは通常、移植術の前に広範な照射および化学療法に供される。死にかけている細胞における受容体共役タンパク質キナーゼ1およびNF-κBシグナル伝達は、CD8+T細胞の交差提示を決定すると考えられる。このように、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤を使用して、臓器移植患者を処置し、CD8+T細胞の交差提示をモジュレートすることによって移植片拒絶を回避し得る。
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ1阻害剤によって適切に処置される疾患および障害のさらなる例は、ゴーシェ病、臓器不全、膵炎、アトピー性皮膚炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎(SoJIA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群(APS)、血管炎、原発性硬化性胆管炎(PSC)、アセトアミノフェン毒性、腎臓の損傷/傷害(腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えば、シスプラチンの投与、急性腎臓傷害(AKI))、セリアック病、自己免疫特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫ITP)、脳血管発作(CVA、脳卒中)、心筋梗塞(MI)、アレルギー性疾患(喘息を含めた)、糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン-1変換酵素(ICE/カスパーゼ-1)関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、歯周炎、NEMO欠乏症候群(F-カッパ-B必須モジュレーター遺伝子(IKKガンマもしくはIKKGとしてまた公知である)欠乏症候群)、HOIL-1欠乏((RBCKlとしてまた公知である)ヘム酸化IRP2ユビキチンリガーゼ-1欠乏)、直鎖状ユビキチン鎖アセンブリ複合体(LUBAC)欠乏症候群、血液系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染症およびウイルス感染症(例えば、結核およびインフルエンザ)ならびにリソソーム蓄積症を含む。
投与の目的のために、本開示の化合物は、未加工化学物質として投与し得るか、または医薬組成物として製剤化し得る。本開示の医薬組成物は、式I~XXのいずれかもしくはその部分式の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む。したがって、異なる実施形態は、上記の式I~XXのいずれかもしくはその部分式の化合物の任意の1つもしくはそれ以上、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組成物を対象とする。
語句「非経口投与」および「非経口的に投与すること」は、本明細書において使用する場合、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
本開示の別の態様において、化合物は、(これらに限定されないが)アポトーシス阻害剤;PARPポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ阻害剤;Src阻害剤;心血管障害の処置のための薬剤;抗炎症剤、抗血栓剤;線維素溶解剤;抗血小板剤、脂質低下剤、直接トロンビン阻害剤;糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤;カルシウムチャネル遮断薬;ベータ-アドレナリン作動性受容体遮断剤;シクロオキシゲナーゼ(例えば、COX-1およびCOX-2)阻害剤;アンジオテンシン系阻害剤(例えば、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤);レニン阻害剤;ならびに/または細胞接着分子に結合し、白血球がこのような分子に付着する能力を阻害する薬剤(例えば、ポリペプチド、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体)である化合物を含めた、他の薬剤と組み合わせて投与することができる。
本明細書において提供するのはまた、本開示の化合物、組合せ、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、および適切なパッケージを含むキットである。ある特定の実施形態では、キットはさらに、使用のための説明書を含む。一態様において、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体もしくは立体異性体の混合物、ならびに本明細書に記載されている疾患もしくは状態を含めた適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび/または説明書を含む。
使用した全ての溶媒は市販されており、それ以上精製することなく使用した。反応は典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して実行した。
1H核磁気共鳴(NMR)分光法は、下記の機器の1つを使用して行った:プローブDUAL400MHz S1を備えたBruker Avance400機器、プローブ6S1、400MHz、5mm、1H-13C IDを備えたBruker Avance400機器、プローブブロードバンドBBFO、5mmダイレクトを備えたnanobayを有するBruker Avance III400機器、全て400MHzで作動するID AUTO-X PFGプローブを有する400MHz Agilent Direct Drive機器、または500MHzで作動する5mm三重共鳴1H{13C/15N}クリオプローブを備えたAgilent VNMRS500Direct Drive機器。スペクトルは、他に記述しない限り概ね室温にて記述した溶媒中で得た。全ての場合において、NMRデータは、提案した構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)は、主要なピークの指定についての通常の略語を使用した百万分率で示す:例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;dd、二重線の二重線;dt、三重線の二重線;br、幅広い。
出発材料の製造が記載されていない場合、これらは市販であるか、文献において公知であるか、または当業者は標準的な手順を使用して容易に得ることができる。化合物が従前の実施例または中間体と類似して製造されたと記述されている場合、反応時間、試薬の当量数および温度は、それぞれの特定の反応のために修正することができ、かつ異なる後処理または精製技術を用いることが必要または望ましくあり得ることを当業者は認識する。反応がマイクロ波照射を使用して行われる場合、使用されるマイクロ波は、Biotage Initiatorである。供給される実際のパワーは、一定温度を維持するために反応過程の間に変化する。
3-[(1E)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]ベンゾニトリル
4つの異なるマイクロ波バイアルを、下記のように製造した:酢酸パラジウム(II)(45mg、0.2mmol)およびXPHOS(190mg、0.4mmol)を無水DMF(5mL)に懸濁し、透明な溶液が形成されるまで、懸濁液を室温にて5分間窒素でパージした。次いで、3-ブロモベンゾニトリル(364mg、2mmol)を加え、それに続いてEt3N(2.23mL、16mmol)および3,3-ジエトキシプロパ-1-エン(0.38mL、2.50mmol)を加えた。このように得られた混合物を、マイクロ波照射下で120℃にて20分間加熱した。冷却の後、1NのHCl溶液(5mL)を加え、混合物を室温にて30分間撹拌した。4つのバイアル全てからの混合物を一緒にプールし、EtOAcで希釈し、次いで、celiteを通して濾過した。有機相をブラインで数回洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、オレンジ色の固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc、90:10~70:30)によって精製し、表題化合物(518mg、41%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (td, J=1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=16.1, 7.8 Hz, 1H). LC-MS (方法A): m/z = 158.0 [M+H]+, 0.78分.
メチル2-(クロロメチル)-2-メチルブタノエート
Zhang-Jie Shiら(Org.Lett.、2016年、18(9)、2040~2043頁)によって記載された条件に従って製造。撹拌したジイソプロピルアミン(1.68mL、12mmol)のTHF(15mL)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、4.8mL、12mmol)を-78℃にて滴下で添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、再び-78℃に冷却した。メチル2-メチルブチレート(1.32mL、10mmol)のTHF(5mL)溶液を-78℃にて滴下で添加し、混合物をこの温度で1時間撹拌した。クロロヨードメタン(0.73mL、10mmol)のTHF(10mL)溶液を-78℃にて滴下で添加した。次いで、このように得られた混合物を一晩撹拌し、温度を室温に達しさせた。混合物を水で0℃にてクエンチし、Et2O(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、減圧下で蒸発させ、表題化合物(1.15g、粗製物)を茶色の油として得た。この材料を、下記のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.78-3.73 (m, 4H), 3.57 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.82-1.55 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H).
2-(クロロメチル)-2-メチルブタン酸
Zhang-Jie Shiら(Org.Lett.、2016年、18(9)、2040~2043頁)によって記載された条件に従って製造した。濃HCl(15mL)を、0℃にてメチル2-(クロロメチル)-2-メチルブタノエート(1.15g、粗製物、100%純粋と考えて7.0mmol)に注意深く加えた。このように得られた混合物を80℃にて撹拌した。反応は、水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した反応アリコートの1H NMRによってモニターした。5時間後、出発材料、推定される所望の化合物および他の未同定の化合物の混合物が観察された。混合物を80℃にてさらに2時間撹拌し、次いで、室温にて一晩静置した。この時点で、NMRチェックは、出発材料への殆ど完全な反転を示した。次いで、混合物を100℃に加熱した。5時間後のチェックは、表題化合物への殆ど完全な変換を示した。水を熱い混合物に加え、これをCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物およびメチル2-(クロロメチル)-2-メチルブタノエート(630mg)の約1.75:1混合物を茶色の油として得た。この混合物を、下記のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 標題化合物の報告されたシグナルのみ δ 3.76 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.86-1.57 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 149.0 [M-H]-, 0.81分.
4-クロロ-2,2-ジメチルブタノイルクロリド
3,3-ジメチルオキソラン-2-オン(1.0mL、8.85mmol)および塩化チオニル(2.58mL、35.4mmol)を、マイクロ波反応チューブ中で塩化亜鉛(0.12g、0.88mmol)に加えた。チューブをキャップし、混合物をPLS反応ステーションにおいて65℃にて一晩加熱した[注意-圧力の蓄積が観察された]。チューブを針で注意深くベントした。チューブを新たなキャップで再密封し、65℃にてさらに6時間加熱した[注意-圧力の蓄積が観察された]。チューブを針で注意深くベントした。混合物を減圧下で室温にて蒸発させ、過剰な塩化チオニルの大部分を除去し、次いで、Kugelrohr装置において色の濃い残留物を減圧下で蒸留した。約150℃にて80ミリバールで蒸留させた主要な画分を集め、約90%純度の表題化合物(1.12g、75%)をほぼ無色の液体として得た。この材料を、下記のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.59-3.48 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
4-クロロ-2,2-ジメチル-1-(5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-オン
5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール(423mg、2.9mmol)およびDIPEA(1.50mL、8.7mmol)のCH2Cl2(14mL)溶液に0℃にて、4-クロロ-2,2-ジメチルブタノイルクロリド(540mg、3.19mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を加えた。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc、100:0~80:20)によって精製し、表題化合物(425mg、53%)を淡いオレンジ油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) o7.38-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.98 (t, J=1.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J=11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.34 (ddd, J=18.7, 11.9, 1.8 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J=18.7, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). LC-MS (方法A): m/z = 279.1 [M+H]+, 1.15分.
O1-tert-ブチルO3-メチル2-(クロロメチル)-2-エチル-プロパンジオエート
O3-tert-ブチルO1-メチルプロパンジオエート(7.93g、39.2mmol)を、水素化ナトリウム(2.04g、60%、51.0mmol)のDMF(100mL)懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、クロロ(ヨード)メタン(9.0g、51.0mmol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、氷冷水300mLに加えた。混合物を酢酸エチル400mLで抽出し、水(200mL×2)、ブライン(150mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油(8.7g、87%)として得た。LCMS(方法C):m/z=251.1、253.1[M+H]+。
2-(クロロメチル)-2-メトキシカルボニル-ブタン酸
TFA(50mL)を、O1-tert-ブチルO3-メチル2-(クロロメチル)-2-エチル-プロパンジオエート(8.7g、34.7mmol)のDCM(50mL)溶液に加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮乾燥した。このように得られた残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、溶液を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO4上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮乾燥し、表題化合物を茶色の油(6.4g、94.8%収率)として得た。LCMS(方法C):m/z=195.1、197.1[M+H]+。
メチル2-クロロカルボニル-2-(クロロメチル)ブタノエート
2-(クロロメチル)-2-メトキシカルボニル-ブタン酸(6.4g、32.9mmol)を、塩化チオニル(50mL)に溶解した。反応混合物を75℃にて2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、表題化合物を薄茶色の油(6.3g、90%)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.11-3.98 (m, 2H), 3.86-3.85 (m, 3H), 2.25 (qd, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
O1-tert-ブチルO3-メチル2-[ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル]-2-エチル-プロパンジオエート
LiHMDS(49.4mL、1.0M、49.4mmol)を、O1-tert-ブチルO3-メチル2-エチルプロパンジオエート(10g、49.4mmol)の無水THF(100mL)溶液に-78℃にてアルゴン下で加えた。混合物を-78℃にて30分間撹拌し、その後、メチルリチウム(30.9mL、1.6M、49.4mmol)を加えた。混合物を-78℃にて10分間撹拌し、その後、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(35.2g、247mmol)を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、室温にて一晩撹拌した。反応物は水(100mL)を加えることによってクエンチし、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチル)によって精製し、所望の生成物を無色の油(12g、75%)として得た。LCMS(方法C):m/z=325.3、[M+H]+。
O1-tert-ブチルO3-メチル2-(ジフルオロメチル)-2-エチル-プロパンジオエート
炭酸カリウム(12.8g、92.5mmol)を、O1-tert-ブチルO3-メチル2-[ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル]-2-エチル-プロパンジオエート(10g、30.8mmol)のメタノール(100mL)溶液に加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水(100mL×2)およびブライン(100mL)で洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~20%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を無色の油(7.1g、28.1mmol、91%収率)として得た。LCMS(方法C):m/z=253.3[M+H]+。
tert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)ブタノエート
リチウムトリ-tert-ブトキシルアルミノヒドリド(butoxylaluminohydride)(64mL、1.7M、70.4mmol)を、O1-tert-ブチルO3-メチル2-(ジフルオロメチル)-2-エチル-プロパンジオエート(7.1g、28.2mmol)のTHF(100mL)溶液に室温にて加えた。反応混合物を75℃にてアルゴン下で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液100mLを加えることによってクエンチした。混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(3.9g、61.2%)を得た。LCMS(方法C):m/z=225.3[M+H]+。
tert-ブチル2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ブタノエート
トリフェニルホスフィン(5.47g、20.9mmol)を、tert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)ブタノエート(3.9g、17.4mmol)の四塩化炭素(60mL)溶液に加えた。反応混合物を76℃にて12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ヘキサン(50mL)をこのように得られた残留物に加え、固体を濾過によって集め、ヘキサン50mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~25%酢酸エチル)によって精製し、所望の生成物を無色の油(3.1g、73%)として得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.12 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 1.87 (dtd, J = 21.8, 14.4, 7.4 Hz, 2H), 1.53-1.48 (m, 9H), 1.03-0.99 (m, 3H).
2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ブタン酸
TFA(30mL)を、tert-ブチル2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ブタノエート(5.5g、22.7mmol)のDCM(30mL)溶液に加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.19 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 3H).
2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ブタノイルクロリド
2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ブタン酸(3.9g、20.9mmol)を、塩化チオニル(50mL)に溶解した。混合物を68℃にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を薄茶色の油として得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.25 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 3H).
3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、8.3mmol)を、3-ブロモ-1-[3-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロピラゾール-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン(1.3g、4.2mmol)の酢酸(50mL)溶液に加えた。反応混合物を90℃にて18時間撹拌し、その後、濃縮乾燥した。粗材料をヘキサン中の0~80%EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.10 (ddt, J = 7.6, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.84 (dddd, J = 12.6, 8.
5-(シクロプロピルメチル)-2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
ブロモメチルシクロプロパン(5.7g、42.2mmol)を、DMF(50mL)中の2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(5.2g、32.9mmol)および炭酸カリウム(13.6g、99mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、濃縮乾燥した。このように得られた残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、水2×100mLおよび飽和ブライン溶液1×150mLで洗浄した。有機物を分離し、MgSO4上で乾燥させ、その後、濃縮乾燥した。粗生成物をヘキサン中の20%EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (m, 6H), 1.62 (s, 3H), 0.71-0.64 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.22-0.18 (m, 2H).
2-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-プロパン酸
ナトリウムメトキシド(1.08g、メタノール中30%、6.0mmol)を、5-(シクロプロピルメチル)-2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンのメタノール(30mL)溶液に加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、濃縮乾燥した。このように得られた残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、水2×100mLおよび飽和ブライン溶液1×150mLで洗浄した。有機物を分離し、MgSO4上で乾燥させ、その後、濃縮乾燥した。粗生成物をヘキサン中の50%EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油(340mg、91%)として得た。LCMS(方法C):m/z=187.1[M+H]+。
2-(シクロプロピルメチル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸
2-(シクロプロピルメチル)-3-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-プロパン酸(343mg、1.84mmol)のTHF(10mL)およびメタノール(1mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム(160mg、7.4mmol)を5分割で加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、水(100mL)を加えることによってクエンチした。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機物を合わせ、飽和ブライン溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、その後、濃縮乾燥した。粗生成物をヘキサン中の50%EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色の油(145mg、50%)として得た。LCMS(方法C):m/z=159.1[M+H]+。
2-(クロロメチル)-3-シクロプロピル-2-メチル-プロパノイルクロリド
2-(シクロプロピルメチル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸(159mg、1mmol)の塩化チオニル(3mL)溶液を、80℃にて2時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次のステップにおいて精製をせずに使用した。LCMS(方法C):m/z=177.1、179.1[M+H]+(加水分解によって形成されたカルボキシレートに対応する)。
6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロフェニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
3-(3-フルオロフェニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(100mg、0.43mmol)のTHF(4.0mL)およびDMPU(55μL)溶液に-78℃にて、KHMDS(0.5M/PhMe、0.94mL、0.47mmol)を加え、このように得られた黄色の溶液を-78℃にて30分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン(86mg、0.64mmol)を加え、反応混合物を室温へと温め、一晩撹拌した。反応混合物をNH4Cl溶液(15mL)およびEtOAc(15mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~80%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
1-tert-ブチル3-メチル2-(ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル)-2-メチルマロネートおよび1-tert-ブチル3-メチル2-(ジフルオロメチル)-2-メチルマロネート
1-tert-ブチル3-メチル2-メチルマロネート(20g、106.26mmol)のTHF(200mL)溶液に、LiHMDS(THF中1M、106.26mL)を-78℃にてN2下で加えた。混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、MeLi(THF中1M、106.26mL)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで、TMSCF3(75.55g、531.29mmol)を加えた。反応混合物は、20℃へとゆっくりと温める一方で、16時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でゆっくりとクエンチした。有機相を分離し、水相をMTBE(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(40g、粗製物)を無色の液体として得た。
1-tert-ブチル3-メチル2-(1,1-ジフルオロエチル)-2-メチルマロネートおよび1-tert-ブチル3-メチル2-(ジフルオロメチル)-2-メチルマロネート
KF(8.98g、154.63mmol)を真空乾燥し、DMF(150mL)中の1-tert-ブチル3-メチル2-(ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル)-2-メチルマロネート、1-tert-ブチル3-メチル2-(ジフルオロメチル)-2-メチルマロネート(16g、51.54mmol)およびCH3I(21.95g、154.63mmol、9.63mL)の混合物に20℃にてN2下で加えた。混合物を80℃にて加熱し、6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをMTBE(50mL)で洗浄した。濾液を水(500mL)中に注ぎ、MTBE(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:MTBE=1:0~6:1)によって精製し、表題化合物の混合物(11.2g、86%)を無色の液体として得た。
tert-ブチル3,3-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルブタノエートおよびtert-ブチル3,3-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノエート
THF(110mL)中の1-tert-ブチル3-メチル2-(1,1-ジフルオロエチル)-2-メチルマロネートおよび1-tert-ブチル3-メチル2-(ジフルオロメチル)-2-メチルマロネート(11.2g、44.4mmol)の混合物に、LiAlH(Ot-Bu)3(THF中1M、111mL)を20℃にてN2下で加えた。次いで、混合物を80℃へと加熱し、16時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、飽和NH4Cl(300mL)でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAc(3×70mL)で洗浄した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0~6:1)によって精製し、表題化合物の混合物(8.2g、82%)を無色の油として得た。
tert-ブチル2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-ブタノエートおよびtert-ブチル2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-プロパノエート
CCl4(70mL)中のtert-ブチル3,3-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルブタノエートおよびtert-ブチル3,3-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノエート(7g、31.22mmol)の混合物に、PPh3(16.37g、62.43mmol)を20℃にてN2下で加えた。次いで、混合物を80℃へと加熱し、6時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、ヘキサン(100mL)に加え、5分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物の混合物(7.2gの粗製物)を無色の油として得た。残留物を次のステップにおいて直接使用した。
2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-ブタン酸および2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-プロパン酸
DCM(70mL)中のtert-ブチル2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-ブタノエートおよびtert-ブチル2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-プロパノエート(7.2g、29.67mmol)の混合物に、TFA(30mL)を25℃にてN2下で加えた。混合物を25℃にて2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。このように得られた残留物を水(60mL)に加え、pH9~10に調節した。水相をEtOAc(20mL)で抽出した。有機相を分離し、HCl(2N)を加えることによって水相をpH2~3へと調節し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物の混合物(4g、72%)を無色の油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-ブタノイルクロリドおよび2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-プロパノイルクロリド
塩化チオニル(10mL)中の2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-ブタン酸および2-(クロロメチル)-3,3-ジフルオロ-2-メチル-プロパン酸(1g、5.36mmol)の混合物を、70℃へと加熱し、2時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、減圧下で濃縮し、表題化合物の混合物(0.9g、81%)を淡黄色の油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
1-tert-ブチル3-メチル2-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンジオエート
3-tert-ブチル1-メチルプロパンジオエート(50g、287.04mmol、48.54mL)のDMF(250mL)溶液に、NaH(14.92g、373.15mmol、鉱油中60%)を0℃にてN2下で加えた。混合物を0℃にて30分間撹拌し、その後、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(78.34g、373.15mmol、36.61mL)を0℃にて加えた。反応混合物を、50℃にて12時間加熱した。混合物を氷水(750mL)中に注ぎ、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~1:1)によって精製し、表題化合物(19.2g、26%)を黄色の油として得た。
1-tert-ブチル3-メチル2-[ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンジオエート
1-tert-ブチル3-メチル2-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンジオエート(10g、39.03mmol)のTHF(100mL)溶液に、LiHMDS(39.03mL、THF中1M)を-78℃にてN2下にて加えた。反応混合物を-78℃にて30分間撹拌し、次いで、MeLi(39.03mL、1M)を-78℃にてN2下で滴下で添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌し、-78℃にてN2下でTMSCF3(27.75g、195.15mmol)を加え、次いで、反応溶液を25℃にて12時間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(9.5g、64%)を黄色の油として得た。
1-tert-ブチル3-メチル2-(ジフルオロメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンジオエート
DMF(100mL)中の1-tert-ブチル3-メチル2-[ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンジオエート(9.5g、25.11mmol)の混合物に、KF(4.38g、75.32mmol、1.76mL)を25℃にて加えた。混合物を80℃へと加熱し、2時間撹拌した。混合物を水(300mL)中に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1~5:1)によって精製し、表題化合物(5.3g、69%)を黄色の油として得た。
tert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-4,4,4-トリフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ブタノエート
1-tert-ブチル3-メチル2-(ジフルオロメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンジオエート(4.1g、13.39mmol)のTHF(40mL)溶液に、LiAlH(Ot-Bu)3(33.47mL、1M)を25℃にて加えた。反応混合物を80℃にて5時間撹拌した。残留物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)中に0℃にて注ぎ、5分間撹拌し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1~4:1)によって精製し、表題化合物(1.44g、39%)を黄色の油として得た。
tert-ブチル2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)-4,4,4-トリフルオロ-ブタノエート
tert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-4,4,4-トリフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ブタノエート(1.4g、5.03mmol)のCCl4(15mL)溶液に、PPh3(1.58g、6.04mmol)を加え、溶液を80℃にて12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をMTBE(10mL)で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(1.1g、74%)を黄色の油として得た。
2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)-4,4,4-トリフルオロ-ブタン酸
tert-ブチル2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)-4,4,4-トリフルオロ-ブタノエート(1.1g、3.71mmol)のDCM(12mL)溶液に、TFA(11mL)を0℃にて加え、混合物を25℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、TFAを除去した。飽和NaHCO3水溶液を加えることによって残留物をpH=7~8に調節し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(0.85g、95%)を黄色の油として得た。
2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)-4,4,4-トリフルオロ-ブタノイルクロリド
2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)-4,4,4-トリフルオロ-ブタン酸(0.65g、2.70mmol)のSOCl2(13mL)溶液を、68℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物(520mg、74%)を黄色の油として得た。
1-tert-ブチル3-メチル2-(シクロプロピルメチル)マロネート
NaH(6.89g、172.22mmol、鉱油中60%)のDMF(150mL)溶液に、tert-ブチルメチルマロネート(30g、172.22mmol、29.13mL)を加え、反応混合物を25℃にて2時間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン(27.9g、206.67mmol、19.79mL)をゆっくり滴下で添加し、16時間撹拌した。0℃にてNH4Cl水溶液(300mL)を加えることによって反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出し、ブライン(3×300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:MTBE=100:1~4:1)によって精製し、表題化合物(29.5g、75%)を白油として得た。
1-tert-ブチル3-メチル2-(シクロプロピルメチル)-2-[ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル]プロパエジオエート(propaedioate)
1-tert-ブチル3-メチル2-(シクロプロピルメチル)プロパンジオエート(20g、87.61mmol)のTHF(200mL)溶液に、LiHMDS(87.61mL、1M)を-78℃にて加えた。反応混合物を-78℃にて1時間撹拌した。MeLi(87.61mL、1M)を-78℃にて加え、10分間撹拌し、次いで、TMSCF3(62.29g、438.05mmol、64.75mL)を加えた。反応混合物を25℃へとゆっくりと温め、18時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(200mL)を0℃にて加えることによって反応混合物をクエンチし、次いで、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:MTBE=100:1~4:1)によって精製し、表題化合物(27.3g、89%)を淡黄色の液体として得た。
1-tert-ブチル3-メチル2-(シクロプロピルメチル)-2-(ジフルオロメチル)プロパンジオエート
1-tert-ブチル3-メチル2-(シクロプロピルメチル)-2-[ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル]プロパンジオエート(27g、77.04mmol)のDMF(270mL)溶液に、KF(13.43g、231.12mmol、5.41mL)を25℃にて加えた。反応混合物を、80℃にて加熱し、N2雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、次いで、水(300mL)を加えることによってクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水(150mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(21g、98%)を黄色の油として得た。
2-tert-ブトキシカルボニル-2-(シクロプロピルメチル)-3,3-ジフルオロ-プロパン酸
1-tert-ブチル3-メチル2-(シクロプロピルメチル)-2-(ジフルオロメチル)プロパンジオエート(21g、75.46mmol)のTHF(200mL)溶液に、LiAlH(Ot-Bu)3(188.65mL、1M)を25℃にて加えた。反応混合物を84℃にて5時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液(200mL)を加えることによってクエンチした。混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1~4:1)によって精製し、表題化合物(8.8g、44%)を黄色の油として得た。
tert-ブチル2-(クロロメチル)-2-(シクロプロピルメチル)-3,3-ジフルオロ-プロパノエート
tert-ブチル2-(シクロプロピルメチル)-3,3-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)プロパノエート(8.8g、35.16mmol)のCCl4(100mL)溶液に、PPh3(11.07g、42.19mmol)を加え、溶液を80℃にて12時間撹拌した。ヘキサン(100mL)を加え、混合物を濾過し、ケークをヘキサン100mLで洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物(8.7g、92%)を黄色の油として得た。
2-(クロロメチル)-2-(シクロプロピルメチル)-3,3-ジフルオロ-プロパン酸
tert-ブチル2-(クロロメチル)-2-(シクロプロピルメチル)-3,3-ジフルオロ-プロパノエート(3g、11.16mmol)のDCM(30mL)溶液に、TFA(30mL、405.19mmol)を加えた。反応混合物を25℃にて1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物(2.3g、97%)を黄色の油として得た。
2-(クロロメチル)-2-(シクロプロピルメチル)-3,3-ジフルオロ-プロパノイルクロリド
2-(クロロメチル)-2-(シクロプロピルメチル)-3,3-ジフルオロ-プロパン酸(1.2g、5.64mmol)のSOCl2(20mL)溶液を、70℃にて2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物(1.2g、92%)を黄色の油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
1-tert-ブチル3-メチル2-アリルマロネート
THF(500mL)中のNaH(12.63g、315.74mmol、鉱油中60%)の混合物に、tert-ブチルメチルマロネート(50g、287.04mmol)のTHF(500mL)溶液を0℃にてN2下で滴下で添加した。混合物を25℃に温め、1時間撹拌した。次いで、3-ブロモプロパ-1-エン(38.2g、315.74mmol)のTHF(500mL)溶液を、25℃にてN2下で一度に加えた。反応混合物を25℃にて16時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(200mL)を加えることによって混合物をクエンチし、水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100~20:1)によって精製し、表題化合物(20g、32%)を無色の油として得た。
1-tert-ブチル3-メチル2-アリル-2-(ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル)マロネート
1-tert-ブチル3-メチル2-アリルマロネート(19g、88.68mmol)のTHF(200mL)溶液に、LiHMDS(1M、88.68mL、88.68mmol)を-78℃にてN2下で滴下で添加した。反応混合物を0.5時間撹拌し、次いで、MeLi(1M、88.68mL、88.68mmol)を-78℃にてN2下で滴下で添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後、TMSCF3(63.05g、443.39mmol)を-78℃にて滴下で添加した。混合物を25℃へと温め、N2下で16時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(100mL)を加えることによって混合物をクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物(39g、78%)を茶色の油として得た。
1-tert-ブチル3-メチル2-アリル-2-(ジフルオロメチル)マロネート
1-tert-ブチル3-メチル2-アリル-2-(ジフルオロ(トリメチルシリル)メチル)マロネート(39g、69.55mmol)のTHF(400mL)溶液に、TBAF(1M/THF、139.10mL、139.10mmol)を25℃にて一度に加えた。反応混合物を70℃にてN2下で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)によって精製し、表題化合物(15.7g、85%)を無色の油として得た。
tert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)ペンタ-4-エノエート
1-tert-ブチル3-メチル2-アリル-2-(ジフルオロメチル)マロネート(15.7g、59.41mmol)のTHF(200mL)溶液に、LiAlH(Ot-Bu)3(1M、297.05mL、297.05mmol)を25℃にて一度に加えた。反応混合物を80℃へと加熱し、16時間撹拌した。飽和NH4Cl(100mL)を加えることによって反応物をクエンチし、celiteのパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(14.3g、97%)を淡黄色の油として得た。
tert-ブチル2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ペンタ-4-エノエート
tert-ブチル2-(ジフルオロメチル)-2-(ヒドロキシメチル)ペンタ-4-エノエート(14.3g、60.53mmol)のCCl4(200mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(39.69g、151.32mmol)を25℃にて一度に加えた。反応混合物を、80℃にて2時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、このように得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)によって精製し、表題化合物(12.1g、78%)を黄色の油として得た。
2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ペンタ-4-エン酸
tert-ブチル2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ペンタ-4-エノエート(12.1g、47.51mmol)の無水DCM(200mL)溶液に、TFA(162.51g、1.43mol)を25℃にて一度に加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、真空下で濃縮し、TFAを除去した。飽和Na2CO3水溶液を加えることによってpHを8へと調節し、EtOAc(3×50mL)で洗浄した。HCl(2N)を加えることによって水層をpH=3へと調節し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物(9.4g、99%)を薄ピンク色の油として得た。
2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ペンタ-4-エノイルクロリド
2-(クロロメチル)-2-(ジフルオロメチル)ペンタ-4-エン酸(1g、5.04mmol)のSOCl2(10mL)溶液を、70℃にて2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物(1.06g、97%)を淡黄色の油として得た。
(E)-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)プロパ-2-エナール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dddd, J = 8.9, 2.7, 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 1H).
5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.23 (m, 5H), 6.87-6.82 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 17.1, 10.8, 1.5 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 17.2, 8.7, 1.8 Hz, 1H). LC-MS (方法A): m/z = 147.1 [M+H]+, 0.57分.
5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (td, J = 7.9, 6.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) 7.20-7.10 (m, 2 H) 7.03-7.10 (m, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 4.62 (td, J = 10.7, 3.8 Hz, 1 H) 3.06 (ddd, J = 16.9, 10.7, 1.8 Hz, 1 H) 2.50-2.41 (m, 1 H). LC-MS (方法A): m/z = 165.0 [M+H]+, 0.68分.
ジ-tert-ブチル3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-5-ヒドロキシ-ピラゾリジン-1,2-ジカルボキシレート
3-(4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-フルオロ-ピリジン
3-[1-(3-クロロ-2,2-ジメチルプロパノイル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル]-5-フルオロベンゾニトリルの製造
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 7.8, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 18.9, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.8, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 308.2 [M+H]+, 1.07分.
2-(クロロメチル)-1-[5-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルブタン-1-オン
手順A
(7S)-2,2-ジメチル-7-フェニル-ヘキサヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾリジン-1-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.19 (m, 5H), 5.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (br. d, J=9.5 Hz, 1H), 3.35 (br. s, 1H), 2.86 (dddd, J=12.5, 8.7, 6.6, 2.5 Hz, 1H), 2.75 (br. d, J=9.3 Hz, 1H), 2.51 (br. s, 1H), 2.33 (tdd, J=6.8, 12.5, 10.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 231.3 [M+H]+, 0.69分. e.e. >99% n-ヘキサン/(EtOH/MeOH 1/1) 50/50% v/vの移動相を用いて、Chiralpak IC (25 x 0.46 cm)、5μmカラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 7.9分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.26 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 5.03 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 277.2 [M+H]+, 0.88分.
7-(3-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾリジン-1-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.08 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (td, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.03 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (br. d, J=9.0 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.86 (dddd, J=12.6, 8.7, 6.7, 2.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.29 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 249.3 [M+H]+, 0.75分. e.e. >99% n-ヘキサン/(EtOH + 0.1% イソプロピルアミン) 70/30% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μmカラム上で決定。 流量: 1 mL/分, 保持時間: 8.0分.
3-[6,6-ジメチル-7-オキソ-ヘキサヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (td, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 5.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 256.3 [M+H]+, 0.69分. e.e. >99% n-ヘキサン/EtOH 60/40% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μmカラム上で決定。 流量: 1 mL/分, 保持時間: 9.9分.
3-[6,6-ジメチル-7-オキソ-ヘキサヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾリジン-1-イル]-5-フルオロベンゾニトリル
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.41 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.51 (br. d, J=9.8 Hz, 1H), 3.37 (br. t, J=7.4 Hz, 1H), 2.90 (dddd, J=12.7, 8.7, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 2.79 (br. d, J=9.5 Hz, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.26 (tdd, J=7.1, 12.7, 10.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 274.3 [M+H]+, 0.74分. e.e. >99% n-ヘキサン/(EtOH + 0.1% イソプロピルアミン) 50/50% v/vの移動相を用いて、Chiralpak IC (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 8.3分.
2-エチル-7-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-ヘキサヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾリジン-1-オン
第3の溶出立体異性体として2-エチル-7-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-ヘキサヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾリジン-1-オン(実施例6)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.01 (dt, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 5.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.60 (br. d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.33 (br. s, 1 H), 2.83 (dddd, J=12.7, 8.6, 6.6, 2.5 Hz, 1 H), 2.71 (br. d, J=9.8 Hz, 1 H), 2.49 (br. s, 1 H), 2.26 (ddt, J=12.6, 10.5, 7.0 Hz, 1 H), 1.81-1.66 (m, 2 H), 1.23 (s, 3 H), 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3 H). LC-MS (方法A): m/z = 263.8 [M+H]+, 0.83分. e.e. >99% n-ヘキサン/EtOH 80/20% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 8.6分.第4の溶出立体異性体として2-エチル-7-(3-フルオロフェニル)-2-メチル-ヘキサヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾリジン-1-オン(実施例7)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.03 (td, J=2.0, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 1H), 1.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 263.8 [M+H]+, 0.83分. e.e. >99% n-ヘキサン/EtOH 80/20% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 9.3分.
6,6-ジメチル-3-フェニル-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾリジノ[1,2-a]ピリダジン-5-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 5H), 5.20 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.60 (dddd, J=12.5, 9.1, 6.7, 4.4 Hz, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.87 (ddd, J=13.8, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 245.3 [M+H]+, 0.78分. e.e. >99% n-ヘキサン/EtOH 65/35% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 7.1分.
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,6-ジメチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.08 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 4.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.85 (dddd, J=12.6, 8.7, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 267.2 [M+H]+, 0.79分.
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-エチル-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
第3の溶出立体異性体として3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-エチル-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例10)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 5.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.34 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.83 (dddd, J=12.7, 8.6, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.73 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.25 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.5 Hz, 1H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 281.2 [M+H]+, 0.88分. e.e.>99% n-ヘキサン/EtOH 80/20% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 9.7分.
第4の溶出立体異性体として3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-エチル-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例11)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.28 (tdd, J=7.0, 12.7, 10.3 Hz, 1H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 281.2 [M+H]+, 0.88分. e.e.>99% n-ヘキサン/EtOH 80/20% v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1 mL/分, 保持時間: 11.8分.
3-(3-フルオロフェニル)-3’,3’-ジメチル-スピロ[1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-6,1’-シクロブタン]-5-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 1H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.99-6.88 (m, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.78 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.25-1.17 (m, 6H). LC-MS (方法A): m/z = 289.2 [M+H]+, 1.01分.
6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.33 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.02 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.79 (t, J = 20.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (方法E): m/z = 299.0 [M+H]+, 1.711分.
6-アリル-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.41 (ddt, J = 14.0, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.40 (s, 3H). LCMS (方法C): m/z = 275.59 [M + H]-.
3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-6-プロピル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.83 (dddd, J = 12.6, 8.7, 6.5, 2.3 Hz, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.27 (ddt, J = 12.6, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 277.50 [M + H]+.
3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-6-プロピル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.30 (ddt, J = 12.6, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 0.98-0.95 (m, 3H).
6-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.95 (tdd, J = 8.5, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.86 (dddd, J = 12.7, 8.6, 6.5, 2.2 Hz, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.30 (ddt, J = 12.6, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 1H), 0.15-0.08 (m, 2H). LCMS (方法C): m/z = 289.1 [M + H]+.
3-(5-ブロモ-3-ピリジル)-6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H-NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.85 (dddd, J = 12.6, 8.7, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.24 (ddt, J = 12.6, 11.2, 7.2 Hz, 1H), 1.90 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 360.1, 362.1 [M + H]+.
5-(6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
手順C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83-8.80 (m, 2H), 7.94-7.93 (m, 1H), 5.97 (dd, J = 56.6, 56.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 8.3, 7.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.91 (dddd, J = 12.6, 8.8, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 307.13 [M + H]+.
6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 5.97 (t, J=56.7 Hz, 1H), 5.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=11.8, 2.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.83 (td, J=7.5, 12.6 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.27 (tt, J=11.8, 7.2 Hz, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.76 (qd, J=7.3, 14.2 Hz, 1H), 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 299.5 [M+H]+, 597.4 [2M+H]+, 0.99分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 75/25 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak IA (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 10.3分.
3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-エチル-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
第3の溶出立体異性体として3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-エチル-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例21)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.81 (m, 2H), 6.70 (tt, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 3.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.84 (dddd, J=12.7, 8.7, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.74 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.25 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.4 Hz, 1H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法B): m/z = 281.2 [M+H]+, 561.4 [2M+H]+, 0.92分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 85/15 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 9.9分.
第4の溶出立体異性体として3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-エチル-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例22)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.80 (m, 2H), 6.70 (tt, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.27 (tdd, J=6.9, 12.7, 10.4 Hz, 1H), 1.65 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法B): m/z = 281.2 [M+H]+, 561.4 [2M+H]+, 0.91分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 85/15 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μmカラム上で決定。 流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 11.3分.
3-フルオロ-5-(6-エチル-6-メチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル
第3の溶出立体異性体として3-フルオロ-5-(6-エチル-6-メチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル(実施例23)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 5.06 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.23 (tdd, J=7.0, 12.6, 10.5 Hz, 1H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 288.2 [M+H]+, 0.86分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 55/45 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 8.5分.
第4の溶出立体異性体として3-フルオロ-5-(6-エチル-6-メチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル(実施例24)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 5.07-5.00 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.26 (tdd, J=7.0, 12.7, 10.4 Hz, 1H), 1.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 288.2 [M+H]+, 0.86分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 55/45 % v/vの移動相を用いて, Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 9.9分.
6-エチル-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
第3の溶出立体異性体として6-エチル-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例25)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.41 (m, 1H), 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J=2.1, 9.1 Hz, 1H), 5.11 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.90 (dddd, J=12.7, 8.8, 6.7, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.29 (tdd, J=7.0, 12.7, 10.4 Hz, 1H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 264.2 [M+H]+, 0.63分. e.e. >99% n-ヘキサン/エタノール 75/25 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 22.6分.
第4の溶出立体異性体として6-エチル-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例26)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.38 (td, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 3.40 (d, J=10.0 Hz, 2H), 2.92 (dddd, J=12.7, 8.7, 6.6, 2.1 Hz, 1H), 2.84 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.32 (tdd, J=7.0, 12.8, 10.3 Hz, 1H), 1.66 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法A): m/z = 264.2 [M+H]+, 0.63分. e.e.>99% n-ヘキサン/エタノール 75/25 % v/vの移動相を用いて、Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm)、5μm カラム上で決定。流量: 1.0 mL/分, 保持時間: 31.3分.
6-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.32 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.30-5.97 (m, 1H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.33-1.99 (m, 3H), 1.43 (s, 3H). LC-MS (方法J): m/z = 299.0 [M+H]+, 1.238分.
2-(3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-6-イル)アセトニトリル
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (td, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 5.04 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 1H), 1.46 (s, 3H). LC-MS (方法I): m/z =274.1 [M+H]+, 1.129分.
6-(クロロメチル)-6-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.35-7.31 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 3.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 297.1, 299.1 [M+H]+.
6-エチル-6-(フルオロメチル)-3-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.32 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 47.1, 9.2 Hz, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 3H). LCMS (方法C): m/z = 281.1, [M+H]+.
3-フルオロ-5-(6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル
第1の溶出ジアステレオマーとして3-フルオロ-5-(6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル(実施例31)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.43 (td, J = 1.3, 0.3 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 56.6, 56.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 8.2, 7.9 Hz, 1H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.87 (dddd, J = 12.6, 8.8, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.60 (dddd, J = 11.1, 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 2.21 (ddt, J = 12.5, 11.2, 7.2 Hz, 1H), 1.92 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J = 13.9, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 324.3 [M+H]+. e.e.=90%.
第2の溶出ジアステレオマーとして3-フルオロ-5-(6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル(実施例32)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.41 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.08-5.80 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.28 (ddt, J = 12.7, 10.1, 6.9 Hz, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 324.3 [M+H]+. e.e.=90%.
6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
エナンチオマーの混合物として単離された第2の溶出ジアステレオマーとして6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例33)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.43-8.42 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dddd, J = 9.1, 2.7, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 3.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.88 (dddd, J = 12.6, 8.8, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.91 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 14.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 300.1 [M+H]+.
エナンチオマーの混合物として単離された第1の溶出ジアステレオマーとして6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例34)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.40 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 2H), 7.39 (dddd, J = 9.1, 2.6, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 11.1, 0.5 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.32 (ddt, J = 12.7, 9.8, 6.8 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (方法C): m/z = 300.1 [M+H]+.
3-フルオロ-5-(6-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.41 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.20-0.10 (m, 2H). LCMS (方法C): m/z = 314.3 [M+H]+.
5-[6-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボニトリルおよび5-[6-(ジフルオロメチル)-6-メチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.76 (t, J=19.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 307.3 [M+H]+, 1.235分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.92 (dddd, J=12.7, 8.5, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.27 (tdd, J=12.6, 10.9, 7.2 Hz, 1H), 1.84 (t, J=20.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 307.3 [M+H]+, 1.291分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.91 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.87 (t, J=56 Hz, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.06 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.41 (br s, 1H), 2.97 (dddd, J=12.8, 8.8, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.90 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 1.42 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 293.3 [M+H]+, 1.154分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J=1.9 Hz, 1H), 5.92 (t, J=56 Hz, 1H), 5.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.42-3.57 (m, 2H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.84-2.98 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.25 (tdd, J=12.7, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 293.3 [M+H]+, 1.208分.
3-[6-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル]-5-フルオロ-ベンゾニトリルおよび3-[6-(ジフルオロメチル)-6-メチル-5-オキソ-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-3-イル]-5-フルオロ-ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 5.92 (t, J=56.4 Hz, 1H), 5.03 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.87 (dddd, J=12.6, 8.6, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.23 (tdd, J=12.6, 11.1, 7.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 310.3 [M+H]+, 1.420分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.89 (t, J=56 Hz, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.05 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.81-3.00 (m, 2H), 2.56 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 2.20-2.33 (m, 1H), 1.41 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 310.3 [M+H]+, 1.362分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.88 (dddd, J=12.7, 8.5, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 2.62 (td, J=10.7, 7.8 Hz, 1H), 2.24 (tdd, J=12.6, 11.0, 7.2 Hz, 1H), 1.85 (t, J=20.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 324.3 [M+H]+, 1.499分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 5.04 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.14 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.79-2.98 (m, 2H), 2.46-2.62 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.76 (t, J=19.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 324.3 [M+H]-, 1.422分.
5-(6-(ジフルオロメチル)-6-エチル-7-オキソヘキサヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 5.81-6.13 (m, 1H), 5.12 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.90 (dt, J=12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.22 (tt, J=11.9, 7.3 Hz, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.74 (dq, J=14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (方法N): m/z = 307.3 [M+H]+, 1.264分.
6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン、および6-(ジフルオロメチル)-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-メチル-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.46 (m, 2H), 7.38 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (t, J=56 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.39-3.56 (m, 2H), 3.36 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.29 (tdd, J=12.6, 11.0, 7.1 Hz, 1H), 1.50 (m, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 286.3 [M+H]+, 1.195分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.37 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 5.09 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 4.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.78-2.98 (m, 2H), 2.56 (br s, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 1.76 (t, J=19.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.440 (m, 1H). LC-MS (方法N): m/z = 300.3 [M+H]+, 1.182分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.45 (m, 2H), 7.37 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.36 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 2.89 (dddd, J=12.7, 8.5, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.30 (tdd, J=12.7, 10.9, 7.2 Hz, 1H), 1.85 (t, J=20.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H). LC-MS (方法N): m/z = 300.3 [M+H]+, 1.247分.
6-(ジフルオロメチル)-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オンおよび3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.35 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 1H), 5.81-6.19 (t, J= 56 Hz, 1H), 5.11 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.44 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.39 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H). LCMS (方法N): m/z = 354.3 [M+H]+, 1.371分.
第3の溶出生成物として6-(ジフルオロメチル)-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例49)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.36 (m, 2H), 7.36 (td, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.16-5.84 (t, J=56 Hz, 1H), 5.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.44 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.20 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H). LCMS (方法N): m/z = 354.3 [M+H]+, 1.351分.
第2の溶出生成物(79%ee)として3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例50)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.35 (td, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.64 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 3.45 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 2.94 (dddd, J=12.7, 8.4, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.86 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 3H). LCMS (方法N): m/z = 318.3 [M+H]+, 1.318分.
第1の溶出生成物として3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-6-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン(実施例51)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.44 (m, 2H), 7.35 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.82-3.01 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.39-2.62 (m, 2H), 2.33 (tdd, J=12.9, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 1.40 (d, J=0.9 Hz, 3H). LCMS (方法N): m/z = 318.3 [M+H]+, 1.283分.
6-(シクロプロピルメチル)-6-(ジフルオロメチル)-3-(5-フルオロ-3-ピリジル)-1,2,3,7-テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-5-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.35 (m, 2H), 7.40 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.17-5.85 (t, J=56 Hz, 1H), 5.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.7, 2.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.92 (dd, J=14.2, 5.4 Hz, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 1H), 0.63-0.45 (m, 2H), 0.23-0.10 (m, 2H). LC-MS (方法N): m/z = 326.3 [M+H]+, 1.407分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.38 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.13-5.80 (t, J=56 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 3.96 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.25 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.94 (dddd, J=12.8, 8.9, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 2.64 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 2H), 0.88-0.75 (m, 1H), 0.65-0.48 (m, 2H), 0.28-0.12 (m, 2H). LC-MS (方法N): m/z = 326.3 [M+H]+, 1.353分.
5-(6-(ジフルオロメチル)-7-オキソ-6-プロピルヘキサヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 6.08-5.76 (t, J=56 Hz, 1H), 5.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=12.1, 2.0 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.41-1.26 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H). HPLC (方法T): 保持時間: 2.049分, m/z = 321.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 2H), 5.83 (ddt, J=17.0, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.09-5.03 (m, 2H), 4.46-4.41 (m, 1H), 2.55 (ddd, J=17.7, 11.2, 9.1 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=17.7, 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H). LCMS (方法C): m/z = 294.4 [M+H]+, 1.98分.
LC-MS(方法C):m/z=444.4[M+H]+、2.32分。
混合物として単離した第2および第3の溶出異性体(実施例55)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.05-5.60 (m, 1H), 4.99-4.65 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H). LC-MS (方法C): m/z = 298.3 [M+H]+, 1.74分.
単一の立体異性体として単離した第4の溶出異性体(実施例56):
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.31 (dd, J=8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.90 (dt, J=9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.94 (t, J=56.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.42 (dd, J=13.2, 8.9 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 3H), 1.86-1.66 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法C): m/z = 298.3 [M+H]+, 1.73分.
単一の立体異性体として単離した第1の溶出異性体(実施例57)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (ddt, J=7.7, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 5.98 (t, J=56.5 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.31 (dd, J=14.0, 5.9 Hz, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.89 (td, J=14.2, 6.8 Hz, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS (方法C): m/z = 298.3 [M+H]+, 1.81分.
混合物として単離したおよび第3の溶出異性体(実施例58)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.05-5.60 (m, 1H), 4.99-4.65 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.72-1.48 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H). LC-MS (方法C): m/z = 298.3 [M+H]+, 1.77分.
式Iの化合物による受容体共役タンパク質キナーゼ1の阻害
蛍光偏光結合(FP結合)アッセイ(Berger S.B.ら(2015年)Cell Death Discovery、1:15009頁;Maki J.L.ら(2012年)Anal Biochem.、427(2):164~174頁)は、10nMのGST-ヒト受容体共役タンパク質キナーゼ1融合(8-327)酵素および5nMの蛍光標識リガンド(14-(2-{[3-({2-{[4-(シアノメチル)フェニル]アミノ}-6-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-ピリミジニル}アミノ)プロピル]アミノ}-2-オキソエチル)-16,16,18,18-テトラメチル-6,7,7a,8a,9,10,16,18-オクタヒドロベンゾ[2’’,3’’]インドリジノ[8’’,7’’:5’,6’]ピラノ[3’,2’:3,4]ピリド[1,2-a]インドール-5-イウム-2-スルホネート)を使用して、ポリスチレン低容量384ウェルブラックプレートにおいて室温(RT)にて10.1μL/ウェルの最終容量で行った。
Claims (26)
- 式Ibの化合物:
[式中:
Yは、NまたはCHであり;
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、C3~10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであ
り;
R1およびR2のそれぞれは、独立に、水素、重水素、ハロ、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリー
ルであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ1で場合により置換されているか;または
R1およびR2は、それらが取り付けられている原子と一緒になって、C3~10シクロア
ルキルを形成し;ここで、C3~10シクロアルキルは、1個、2個、3個、4個もしくは
5個のZ2で場合により置換されており;
R3は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、-OR5、C1~12アルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R4、-C(=O
)OR4、-OC(=O)OR4、-OC(=O)R4、-C(=O)NR4R5、-OC(
=O)NR4R5、-NR4C(=O)NR5R6、-S(=O)1~2R4、-S(=O)1~2OR4、-OS(=O)1~2R4、-S(=O)1~2NR4、-NR4S(=O)1~2R5、
-NR4S(=O)1~2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5または-NR4C(=O)OR5であり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ3で場合により置換されており;
R4、R5、およびR6は、それぞれの場合において、独立に、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ4で場合により置換されているか;または
R4、R5、およびR6の2つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘ
テロシクリルを形成し;ここで、ヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ5で場合により置換されており;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シ
アノ、ニトロ、アジド、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-OC(=O)OR11、-OC(=O)R11、-C(=O)NR11R12、-OC(=O)NR11R12、-NR11C(=O)NR12R13、-S(=O)1~2R11、-S(=O)1~2OR11、-S(=O)1~2NR11、-NR11S(=O)1~2R12、-NR11S(=O)1~2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(=O)R12または-NR11C(=O)OR12であり;
ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアルキル、C1~12ハロアルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘテロ
シクリル、アリールおよびヘテロアリールは、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、C1~12アルキル、C1~12アルコキシ、C1~12ハロアル
キル、C1~12ハロアルコキシ、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で場合により置換されており;
R11、R12、およびR13は、それぞれの場合において、独立に、C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;ここで、各C1~12アルキル、C1~12アルケニル、C1~12アルキニル、C1~12アルコキシ、C3~10シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ11で場合により置換されているか;または
R11、R12、およびR13の2つは、それらが取り付けられている原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し;ここで、ヘテロシクリルは、1個、2個、3個、4個もしくは5個のZ12で場合により置換されており;
ここで、Z11およびZ12のそれぞれは、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノまたはC1~12アルキルであり;ここで、C1~12アルキルは、1個、2個もしくは3個のハロ、ヒドロキシル、アミノまたはオキソで場合により置換されており;
ただし、
nが1であり、YがCHであり、R1およびR2の両方が水素であるとき、Aは、オキソ
で置換されているヘテロシクリルではなく;ならびに
nが2であり、YがCHであり、R1もしくはR2の一つがヨードであるか、またはR1
もしくはR2の両方が水素であるとき、Aは、4-クロロフェニル、2,6-ジフルオロ
ピリジン-3-イル、フェニル、または1個、2個もしくは3個のフルオロで置換されているフェニルではなく;ならびに
化合物は、(3R,8aR)-6-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロインドリジン-5(1H)-オン、(3R,6S,8aS)-6-メチル-3-フェニルヘキサヒドロインドリジン-5(1H)-オン、6-[(2-ブロモ-1H-インドール-3-イル)メチル]ヘキサヒドロ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-5(1H)-インドリジノン、(5R,7aS)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)へキサヒドロ-1H-ピロリジジン-3-オン、(5S,7aR)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)へキサヒドロ-1H-ピロリジジン-3-オン、(3S,8aS)-3-(3-クロロフエニル)へキサヒドロインドリジン-5-オンおよび(3S,8aS)-3-(3-クロロフエニル)-6-ヨードへキサヒドロインドリジン-5-オンから選択されない]。 - Yは、Nである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- Yは、CHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- nは、1である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- nは、2である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R1およびR2のそれぞれは、独立に、水素、重水素、C1~12ハロアルキルまたはC1~12アルキルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R1およびR2のそれぞれは、独立に、C1~12ハロアルキルまたはC1~12アルキルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R1およびR2の一方は、メチルであり、R1およびR2の他方は、エチルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R1およびR2は、メチルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- mは、1、2または3である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R3は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニト
ロまたはC1~12アルキルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物または
その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - mは、1または2であり、R3は、それぞれの場合において、独立に、重水素、ハロ、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはC1~12アルキルである、請求項1~11のいずれか
1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - R3は、それぞれの場合において、独立に、ハロまたはシアノである、請求項1~12
のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - R3は、それぞれの場合において、独立に、フルオロまたはシアノである、請求項1~
13のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - mは、0である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- 薬学的に許容される担体および請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む組成物。
- 壊死細胞疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
- 壊死細胞疾患は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染症、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、HIV関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患である、請求項18に記載の使用。
- 炎症性障害を処置するための医薬の製造における、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
- 炎症性障害は、炎症性腸疾患である、請求項20に記載の使用。
- 炎症性障害は、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項21に記載の使用。
- 治療のための医薬を製造するための、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
- 壊死細胞疾患または炎症性疾患の処置のための医薬の生産のための、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
- 壊死細胞疾患または炎症性疾患を処置するための医薬の生産のための、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
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