JP2008545780A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般にSmacタンパク質のアポトーシスタンパク質の阻害剤(IAPs)への結合を阻害する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用法およびそれらの製造法を含む(ここで、このような化合物は作用メカニズムがIAP/カスパーゼ9またはSmac/IAP相互作用の阻害に依存する治療における薬剤として一般に薬理学的に有用であり、さらに特に癌を含む増殖性疾患の処置のための治療に有用である)。
プログラム細胞死は細胞数の制御に、および正常組織からのストレスを受けたまたは損傷した細胞の除去において重要な役割を果たす。実際に、ほとんどの細胞型における固有のアポトーシスシグナル伝達メカニズムのネットワークは、ヒトの癌の発症および進行の主な障壁を提供する。通常使用されるほとんどの放射線および化学療法は癌細胞を殺すためにアポトーシス経路の活性化に依存するため、プログラム細胞死を回避することができる腫瘍細胞はしばしば処置に耐性になる。
本発明は、一般にSmacタンパク質のアポトーシスタンパク質の阻害剤(IAPs)への結合を模倣する新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用法およびそれらの製造法を含む(ここで、このような化合物は一般に治療の作用メカニズムがIAP/カスパーゼ9の阻害またはSmac/IAP相互作用に依存する治療における薬剤として薬理学的に有用であり、そしてより特に癌を含む増殖性疾患の処置のための治療において有用である)。
本発明は、式(I):
R1はHまたはC1−C4アルキルであり;
R2はH、または非置換であるかまたはハロゲン、−OH、−SH、−OCH3、−SCH3、−CN、−SCNおよびニトロから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されているC1−C4アルキルであり;
R3はH、C1−C4アルキル、−CF3、−C2F5、−CH2−Zであるか、またはR2およびR3は窒素と一緒にC3−C6ヘテロ脂肪族環を形成し;
ZはH、−OH、F、Cl、−CH3;−CF3、−CH2Cl、−CH2Fまたは−CH2OHであり;
Aは−CH2、−CH−、N、OまたはSであり;
X1はO、SまたはNRaであり;
R4、RaおよびRbは独立して、H;C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;C1−C16アルケニル;C1−C16アルキニル;またはC1−C16シクロアルキル;−(CH2)0−6−フェニル;(CH2)0−6−het;−O−C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル、−S−C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;−N−C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;−O−C1−C16アルケニル;−S−C1−C16アルケニル;−N−C1−C16アルケニル−O−C1−C16シクロアルキル;−N−C1−C16シクロアルキル;−S−C1−C16シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−フェニル;−N−(CH2)0−6−フェニル;−S−(CH2)0−6−フェニル;−O−(CH2)0−6−het;−N−(CH2)0−6−hetまたは−S−(CH2)0−6−hetであるか(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるかまたは置換されている);またはR4およびRaは環を形成し得る}からなる群から選択される単環式または二環式構造であり;
R5はH;C1−C10アルキル;C3−C7シクロアルキル;−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C1−C10アルキル−アリール;−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−4CH−((CH2)1−4−フェニル)2;−(CH2)0−6−CH(フェニル)2;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;(CH2)1−6−het;−C(O)−(CH2)1−6−het;−(CR7R8)0−2−アリール−V−アリール;CHR6C(O)N(R12)(R13);C(O)−NH−CH(R11)(R14)であるか、またはR5はアミノ酸残基であるか(ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている);
またはUが−CO−N(R5)(R6);−CS−N(R5)(R6);−N(R5)−CO−N(R5)(R6);またはN(R5)−CO−N(R5)(R6)であるとき、R5およびR6はN原子と一緒に芳香族または脂肪族ヘテロ環を形成し;
R7およびR8は独立してH、ハロゲン;C1−7アルキル;−OC1−7アルキル;C1−7シクロアルキル;または−OC1−7シクロアルキルであり(ここで、アルキル、シクロアルキル置換基は置換されていても非置換であってもよい);
R9およびR10は独立してH、ハロゲン、C1−7アルキル;−OC1−7アルキル;C1−7シクロアルキル;または−OC1−7シクロアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル置換基は置換されていても非置換であってもよい);
R6はH;−C1−C10アルキル;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−アリール;(CH2)0−6−アリール;フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−N(R12)(R13);−CNOR12;−S−R12;−S(O)−R12;−S(O)2−R12;または−S(O)2−NR12R13であり(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている);
R12およびR13は独立してH;C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール;C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル;−C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール;−C(O)−(CH2)0−6−アリール;または−C(O)−(CH2)1−6−hetであるか(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている);または細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか、またはR12およびR13は窒素と一緒に芳香族または脂肪族ヘテロ環であり;
R11およびR14はC1−7アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;またはアミドであり;
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルであり
そして、ここで、
アルキル置換基は二重結合、ハロゲン(hal)、OH、SH、−O−C1−C6アルキルとりわけ−OCH3、−S−C1−C6アルキルとりわけSCH3、−CN、−SCN、ニトロ、−N(R1)(R2)および−CF3から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;本出願中で使用されるアルキルはアルキル鎖中の炭素の1個がN、OまたはSで置換されているヘテロアルキルを含み;
シクロアルキル置換基は二重結合、C1−C6アルキル、ハロゲン、OH、SH、−O−C1−C6アルキルとりわけ−OCH3、−S−C1−C6アルキルとりわけ−SCH3、−CN、−SCN、ニトロおよび−CF3から選択される1個またはそれ以上の置換基より置換されていてもよく;そして
置換されているフェニルまたはアリールはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、−CN、−O−C(O)−C1−C4アルキル(置換または非置換)および−C(O)−O−C1−C4アルキル(置換または非置換)から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されている〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある態様は式(I):
R1がHまたはC1−C4アルキルであり;
R2がHまたはC1−C4アルキルであり;
R3がHまたはC1−C4アルキルであり;
Xが:
Aは−CH2、−CH−、N、OまたはSであり;
X1はO、SまたはNRaであり;
R4、RaおよびRbは独立してH;C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;または−(CH2)0−6−フェニル(ここで、該フェニルは非置換であるかまたは好ましくはハロで置換されていてもよい)である}からなる群から選択される単環式または二環式構造であり;
Uが−R5;−CH(R5)(R6);C1−C5アルキル−N(R5)(R6);または−CO−N(R5)(R6)であり;
R5がH;C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;−(CR7R8)0−2−アリール−V−アリール;CHR6C(O)N(R12)(R13);またはC(O)−NH−CH(R11)(R14)であり;
R7およびR8が独立してH、ハロゲン;C1−7アルキル;−OC1−7アルキル;C1−7シクロアルキル;または−OC1−7シクロアルキルであり;
Vは−C(O)−;C(hal)2;−O−;−N(H)−;N(アルキル);N(アリール);S;SO;またはS(O)2であり;
R9およびR10が独立してH、ハロゲン、C1−7アルキル;−OC1−7アルキル;C1−7シクロアルキル;または−OC1−7シクロアルキルであり;
R6がH;−C1−C10アルキル;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−6−アリール−;−O−(CH2)0−6−アリール;フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−N(R12)(R13);−CNOR12;−S−R12;−S(O)−R12;−S(O)2−R12;または−S(O)2−NR12R13であり;
R12およびR13が独立してHまたはC1−C10アルキルであり;
R11およびR14がC1−7アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;またはアミドであり;
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
R1、R2およびR3が独立してHまたはC1−C4アルキルであり;
Xが:
Aは−CH2、−CH−、N、OまたはSであり;
X1はO、SまたはNRaであり;
R4、RaおよびRbは独立して、H;C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;または−(CH2)0−6−フェニルである}からなる群から選択される単環式または二環式構造であり;
Uが−R5;−CO−N(R5)(R6)またはC1−C5アルキル−NR6であり;
R5がH;−(CH2)0−6−フェニル;C1−C3アルキル;アリール−V−アリール;またはC(O)−NH−CH(R11)(R14)であり(ここで、アリールまたはフェニルは非置換であっても(好ましくはハロで)置換されていてもよい);
Vが−O−であり;
R6がH;−C1−C10アルキル;−OH;−O−C1−C10アルキル;−O−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−6−フェニル;インダニルまたはフェニルであり;
R11およびR14がC1−7アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;またはアミドであり;
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである〕
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩である。
R1がHまたはアルキルである。
R2がとりわけH、メチルまたはエチル、特にHまたはメチルであり、ここでメチル基は非置換であるかまたは置換されており、特に非置換メチルである。R2が置換されているメチルであるとき、とりわけクロロメチル、ジクロロメチルおよびとりわけトリフルオロメチルを含む。
R3がとりわけメチルまたはエチルである。
R4が好ましくはH、Me、n−Bu、ベンジル、またはフェニルまたはハロ置換されているフェニルである。
Raが好ましくはH、Me、n−Bu、ベンジルまたは、フェニルまたはハロ置換されているフェニルである。
Rbが好ましくはHである。
R5が−(CH2)0−6−C3−C7−シクロアルキル−(CH2)0−6−フェニルであり、シクロアルキルとフェニル環の間にメチレンがないとき、縮合シクロアルキル−フェニル環、例えば、インダニルを含む。
R5が−(CH2)0−4CH−((CH2)1−4−フェニル)2のときとりわけ−CH2CH2−フェニル、インダニル;−(CH2)−Ph−O−Phまたは−Ph−O−PHである。
R5が−(CR7R8)0−2アリール−V−アリールのとき、とりわけ−(CH2)−Ph−O−Phまたは−Ph−O−Ph;Ph−C(O)−Ph;Ph−NH−Ph;Ph−N(Me)−Ph;Ph−S−Ph、Ph−SO2−Phであり;Ph−SO−Phは非置換であるかまたは好ましくはハロで置換されている。
R6がとりわけHである。
スキーム1
段階B:この段階はトリフルオロ酢酸(TFA)でのt−Boc基の除去を含む。
(i)***腫瘍;類表皮腫瘍、例えば、類表皮頭頚部腫瘍または口腔腫瘍;肺腫瘍、例えば、小細胞または非小細胞肺腫瘍;消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍;または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけ耐ホルモン性前立腺腫瘍);または
(ii)他の化学療法での処置に耐性である増殖性疾患;または
(iii)多剤耐性のために他の化学療法での処置に耐性である腫瘍
を処置するために有用である。
本発明はまた、式(I)の化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明の広範な局面において予防的も)処置におけるそれらの使用またはキナーゼ依存疾患、とりわけ好ましくは上記疾患の処置法、該使用のための該化合物およびとりわけ該使用のための医薬品およびそれらの製造法に関する。
下記実施例は範囲を制限することなく本発明を説明するために使用する。
下記実施例は本発明を制限することなく説明することを意図する。
表題化合物1(式1)はスキーム2で説明される製造法で製造される。
スキーム2
THF(75mL)中のS−(−)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(8.0g、45.1mmol)の溶液に−70℃で、n−BuLi(ヘキサン中の19.8mL、49.6mmol、2.5M)をゆっくり加える。−70℃で1時間撹拌後、5−ブロモバレリルクロライド(11.7g、58.7mmol)を滴下する。70℃で20分撹拌後、冷却槽を除去し、反応混合物を25℃に温め、2時間撹拌する。溶液を150mLのエーテルで希釈し、2×100mLの水で洗浄する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:85/15)により精製し、白色固体(15.3g、99.7%)を得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−51−24)。
THF(4mL)中のジイソプロピルアミン(0.77mL、5.53mmol)の溶液に0℃でBuLi(ヘキサン中の2.17mL、5.42mmol、2.5M)を滴下する。溶液を0℃で30分間撹拌し、LDA溶液を形成する。LDA溶液を−70℃に冷却し、THF(4mL)中の(S)−4−ベンジル−3−(4−ブロモ−ブチリル)−オキサゾリジン−2−オン(1.72g、5.07mmol)の溶液に−70℃で滴下する。−70℃で2時間撹拌後、CH2Cl2(4mL)中のジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート(1.40g、6.08mmol)の溶液をゆっくり加える。70℃で15分間撹拌後、Bu4NI(0.28g、0.76mmol)を一度に加える。70℃で10分間撹拌後、反応混合物を有するフラスコを−20℃の漕に移し、一晩(16時間)撹拌する。反応混合物を緩衝溶液(50mL、Ph=7)を有するエーテル(50mL)でクエンチし、混合物をエーテル(3×50mL)で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:70/30)により精製し、(S)−3−((S)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボニル)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステルを白色固体として(1.22g、49.3%)得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−55−30)。
THF(15mL)中の(S)−3−((S)−4−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−カルボニル)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(1.22g、2.5mmol)の溶液に0℃で、LiOH(H2O中の7mL、5%)の溶液を加える。0℃で2時間撹拌後、反応混合物を15mLの水で希釈し、20mLのエーテルで抽出する。エーテル層を10mLの飽和NaHCO3で希釈する。合わせた水性相を飽和NaHSO4でPh=2に酸性化し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、次の反応段階のためのさらなる精製なしに、粗生成物(0.83g)を淡い色のゴム状物として得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−56−22)。
DMF(10mL)中の(S)−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2,3−トリカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチルエステル(83mg、2.5mmol)の溶液に室温でジイソプロピルエチルアミン(1.4mL)をゆっくり加える。室温で20分間撹拌後、反応混合物にフェネチルアミン(445mg、3.67mmol)を、次いでDMF(10mL)中のHOBT(545mg、4.04mmol)およびHBTU(1.53g、4.04mmol)の溶液を加える。1.5時間室温で撹拌後、反応溶液をエーテル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄する。合わせた有機溶液を濃縮する。粗生成物をCH2Cl2で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:97/3)により精製し、(S)−3−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステルを淡い色のゴム状物として(2段階で920mg、83.6%)得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−57−26)。
CH2Cl2(2mL)中の(S)−3−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−1,2−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(920mg、2.12mmolの溶液に−20℃でTFA(あらかじめ−20℃に冷却した4mL)をゆっくり加える。0℃で30分間撹拌後、反応混合物を回転蒸発(rotavaporation)により室温下で濃縮する。残渣をCH2Cl2で希釈し/H2O(20mL、8/2)、10%NH4OHでPh=7に中性化する。乾燥させ、濃縮後、次の反応段階のためのさらなる精製なしに、粗(S)−ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸フェネチル−アミド(376mg、76.4%)を淡い色のゴム状物として得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−58−18)。
CH2Cl2(10mL)中の(S)−ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸フェネチル−アミド(376mg、1.59mmol)およびEt3N(0.66mL)の溶液に0℃で、ギ酸塩化ベンジル(270mg、1.59mmol)を滴下する。−5℃で1.5時間撹拌後、反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、10mLの水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、次の反応段階のためのさらなる精製なしに、(S)−3−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(580mg)を淡い色のゴム状物として得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−59)。
エーテル(25mL)中の(S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−ペンタン二酸5−ベンジルエステル(580mg、1.59mmol)の溶液に0℃で、PCl5(920mg、4.38mmol)を一度に加える。25℃で40分間撹拌後、エーテルを蒸発により除去し、残渣を20mLのTHF中に溶解し、THF(10mL)中の(S)3フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(580mg)およびN−メチルモルホリン(0.74mL、6.77mmol)の溶液に0℃でゆっくり加える。室温で2時間撹拌後、反応混合物を100mLのエーテルで希釈し、2×20mLの水で洗浄する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:97/3)により精製し、(S)−2−[(S)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−ブチリル]−3−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.13g、99.2%)を淡い色の固体として得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−62)。
1,000mL丸底フラスコ中のMeOH(15mL、2滴の酢酸)中の(S)−2−[(S)−4−ベンジルオキシカルボニル−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−ブチリル]−3−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.13g)およびPd/C(350mg、炭素10%)の溶液/懸濁液を室温で、バルーン圧から水素ガス下で(大気圧で)3時間激しく撹拌する。10分間室真空により脱気後、反応混合物を濾過し、触媒を除去し、濃縮する。粗生成物をCH2Cl2で希釈し/H2O(10mL、8/2)、10%のNH4OHでPh=7に中性化する。乾燥させ、濃縮後、粗生成物をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:97/3)により精製し、(S)−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−5−オキソ−5−((S)−6−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−1−イル)−ペンタン酸(0.74g、95.3%)を淡い色の固体として得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−63)。
THF(20mL)中の(S)−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−5−オキソ−5−((S)−6−フェネチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−1−イル)−ペンタン酸(0.74g、1.5mmol)およびNメチルモルホリン(0.6g、6.0mmol)の溶液に0℃で、PCl5(470mg、2.25mmol)を一度に加える。0℃で3時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:97/3)により精製し、(1S,9S)−9−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド(310mg、43.6%)を白色固体として得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−65)。
エタノール(10mL)中の(1S,9S)−9−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド(310mg、0.70mmol)およびヒドラジン水和物(70mg、1.40mmol)の混合物/懸濁液に60℃で2時間撹拌する。室温に冷却し濃縮後、反応混合物をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:97/3)により精製し、(1S,9S)−9−アミノ−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド(240mg、99%)を白色固体として得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−67)。
DMF(5mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酪酸(167mg、0.77mmol)の溶液に室温で、ジイソプロピルエチルアミン(0.48mL)をゆっくり加える。室温で20分間撹拌後、溶液を(1S,9S)−9−アミノ−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド(240mg、0.70mmol)を含む別のフラスコに移し、次いでDMF(5mL)中のHOBT(125mg、0.92mmol)およびHBTU(350mg、0.92mmol)の溶液を反応混合物に加える。1.5時間撹拌後、反応溶液をエーテル(20mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄する。合わせた有機層を濃縮する。粗生成物をCH2Cl2で希釈し(10mL)、Na2SO4で乾燥させ、クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:97/3)により精製し、(S)−1−((4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−フェネチルカルバモイル−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イルカルバモイル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(270mg、71.3%)を淡い色の固体として得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−69)。
CH2Cl2(1mL)中の(S)−1−((4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−フェネチルカルバモイル−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イルカルバモイル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(270mg、0.50mmol)の溶液に−20℃でTFA(あらかじめ−20℃に冷却した5mL)をゆっくり加える。0℃で30分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(カラム:Waters prep C18 40×300mm;移動相:勾配条件、0.1%TFAを含むCH3CN 10%/H2O 90%で開始し、10分で0.1%のTFAを含むCH3CN 100%に直線的に変化;流速:25mL/分)により精製し、(1S,9S)−9−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド(230mg)をTFA塩/白色固体として得る。(確認したNMRおよびMSデータ、U−3133−73)。
表題化合物11および12(式1)はスキーム3で説明される製造法で製造される:
スキーム3
(S)−5−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル(14.9g、57mmol)をジクロロメタン(100mL)中に懸濁し、DMAP(7.1g、58mmol)を氷(0−5℃)上で冷却しながら加える。懸濁液は即座に透明になる。EDCI(11.1g、58mmol)を加え沈殿をもたらし、これは再びすばやく透明になる。フェネチルアミン(6.8mL、54mmol)をシリンジを介してゆっくり加える。反応は1時間半で完了する。ジクロロメタン層を10%のクエン酸水溶液、水および飽和重炭酸で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、白色固体に濃縮する。LCMS特徴付け ES+367.1(m+1)。
11Aピログルタミド(3.9g、11mmol)のTHF溶液を−78℃に冷却する。15分後、1Mのスーパーヒドリド(super-hydride)溶液(13mL、13mmol)をゆっくり加える。1時間後、それを飽和重炭酸で注意深くクエンチし、4mLの30%の過酸化水素を加え、半分の用量に濃縮し、酢酸エチルで再構成し、次いで飽和重炭酸および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、透明な油状物に濃縮する。LCMS特徴付け ES+369.1(m+1)。
生成物11Bを10mLの無水メタノール中のヘミアミナル(hemi-aminal)を溶解させ、100mgの10カンファースルホン酸を加える。メタノリシスは1時間で完了する。得られる物質を濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルで再構成し、飽和重炭酸で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。LCMS特徴付け ES+383.1(m+1)。
11Cのメチルアミナル(7.7g、20mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を78℃に冷却する。20分後、アリルトリメチルシラン(6.5mL、40mmol)を加える。さらに10分後、1Mの塩化チタン(IV)(24mL、24mmol)をシリンジによりゆっくり加える。反応は1時間後に完了する。得られる物質を飽和重炭酸で注意深くクエンチし(泡立つ)、ジクロロメタンで抽出し、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)により単離し、それを放置し結晶化する。LCMS特徴付け ES+393.1(m+1)。
ジクロロメタン(11mL、1M)中の溶解された11DCbz−ホモアリルプロリンアミド(4.3g、11mmol)を0℃に冷却する。ヨードトリメチルシラン(5mL、37mmol)をシリンジを介して加える。反応完了後、それをジエチルエーテルで希釈し、1NのHClで洗浄する。次いでそれをメタノール滴定で水を濃縮し、HCl塩の生成物を得る。LCMS特徴付け ES+259.1(m+1)。
アリルGlyOH(10.5g、26.4mmol)をジクロロメタン(200mL)中に懸濁し、EDCI(5.1g、26.4mmol)およびDMAP(3.2g、26.4mmol)を加え、透明な溶液を得る。ジクロロメタン(50mL)中の11Eのホモアリルプロリンアミドを加え、一晩撹拌する。生成物を飽和重炭酸でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を下記の脱保護に使用する。LCMS特徴付け ES+456.1(m+1)。
生成物11Fをジクロロメタン(40mL)中で再構成し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加える。HPLCによる反応完了まで撹拌する。トルエンを加え、琥珀油状物に濃縮する。生成物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和重炭酸で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、琥珀色の固体に濃縮する。LCMS特徴付け ES+356.1(m+1)。
Boc−N−MeAlaOH(5.36g、26.4mmol)をジクロロメタン(200mL)中に懸濁させ、EDCI(5.4g、28mmol)およびDMAP(3.4g、28mmol)を加え、透明な溶液を得る。ジクロロメタン(50mL)中の11Gを加え、一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。LCMS特徴付け ES+541.2(m+1)。
生成物11G(894mg)をアルゴン下で密閉チューブ中でジクロロメタン(50mL)中に溶解させる。第2世代グラブス触媒(160mg)を加え、50℃に加熱し、30分ごとに排気する。6時間後、生成物を濃縮し、酢酸エチル中の10%のメタノールを有するSiO2を介して濾過する。濃縮し、HPLC精製により生成物を単離する。LCMS特徴付け ES+513.2(m+1)。
生成物11Iをジクロロメタン(50mL)中の20%のトリフルオロ酢酸で再構成する。HPLCによる反応完了まで撹拌する。トルエンを加え、琥珀油状物に濃縮する。生成物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和重炭酸で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。HPLC精製し、12を得る。LCMS特徴付け ES+413.1(m+1)。
生成物12二環式オレフィン(5mg)をN2雰囲気下で酢酸エチル(2mL)中に溶解させ、10%のパラジウム炭素(20mg)を加える。H2でパージし、1時間激しく撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、11を得る。LCMS特徴付け ES+415.1(m+1)。
表題化合物15(式1)はスキーム4で説明される製造法で製造される。
スキーム4
無水DMF(12mL)中のNaH(鉱油中60%、287mg、7.17mmol、1.2当量)の懸濁液に[6−(2−クロロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(15A)(Bernstein, P.R. et. al., J. Med. Chem., vol. 37, p 3313-3326 (1994))(2.121g、5.98mmol)を加える。30分撹拌後、オレンジ色の溶液を0℃に冷却し、2−ヨード−N−フェネチル−アセトアミド(1.902g、6.58mmol、1.1当量)を加える。混合物を室温で3時間撹拌し、1NのHCl(8mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出する。有機層を1NのHCl、飽和Na2S2O3、水および塩水で連続して洗浄し;無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の2−10%の酢酸エチル)に介して精製し、化合物15Bを黄色固体として得る(605mg、20%):
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.52 (bs, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8H, 1H), 7.63-7.07 (m, 14H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.20 (bs, 2H), 4.89-3.75 (AB q, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, MSO): δ 165.7, 157.0, 153.2, 139.1, 138.8, 136.4, 133.1, 132.6, 132.1, 131.4, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 127.9, 129.8, 127.7, 127.5, 126.0, 121.0, 107.1, 66.1, 47.7, 40.2, 34.8; MS (ESI) m/e 516 (M+H+), 395。
無水エタノール(24mL)中の上記化合物15B(595mg、1.15mmol)にナトリウムメトキシド(65mg、1.21mmol)およびパラジウム炭素(10%、236mg、40%)を加える。混合物を水素下で(1atm)4日間加水分解する。混合物を濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、得られる残渣を無水DMF(2mL)中に溶解させ、次いで0℃で下記で製造される溶液で処理する:無水アセトニトリル(2mL)中の(S)N−メチル−N−BOC−アラニン(240mg、1.18mmol、1.05当量)にヒューニッヒ塩基(390μL、2.24mmol、2当量)およびHBTU(447mg、1.18mmol、1.05当量)を0℃で加え、30分間温度を維持する。全ての反応混合物を室温で36時間および50℃で7時間撹拌し;水および1NのHCl(2mL)でクエンチする。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し;無水Na2SO4で乾燥させる。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の20−30%酢酸エチル)を介して精製し、化合物15Cを白色固体として得る(86mg、15%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (bs, 1H), 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.04 (m, 10H), 6.19 (bs, 1H), 6.13 (d, J = 8H), 4.35 (AB q, 2H), 4.06 (q, J = 4 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.79 (bs, 3H), 2.71 (t, J = 4 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.7, 167.0, 158.1, 155.5, 142.8, 138.6, 134.5, 129.4, 129.3, 128.7, 128.6, 128.5, 127.8, 126.5, 122.3, 108.6, 80.9, 40.8, 35.5, 29.3, 28.3, 14.1, 13.7; MS (ESI) m/e 522 (M+H+)。
上記化合物15C(74mg、0.14mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)中のアニソール(45μL、0.42mmol)およびTFA(1mL)で4時間処理する。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(1mL)で処理する。溶液をヘキサンおよび無水エーテル(10.5mL)のすばやく撹拌している混合物に滴下する。残っているスラリーを濾過し、2回同じ溶媒混合物で洗浄し、真空乾燥した白色固体を放置し、化合物1をTFAの塩として得る(45mg、59%):
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.08 (s, 1H), 8.83 (bs, 2H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.44-7.08 (m, 10H), 6.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.18 (q, J = 4 Hz), 3.19 (m, 2H), 2.59 (t, J = 8 Hz), 2.43 (bs, 3H), 1.39 (d, J = 3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO):δ 168.5, 166.4, 157.6, 157.1, 144.1, 139.2, 134.7, 129.3, 128.7, 128.6, 128.5, 128.3, 126.6, 126.1, 124.1, 106.6, 56.7, 49.0, 35.0, 30.9, 16.0; MS (ESI) m/e 433 (M+H+), 312。
表題化合物20(式1)はスキーム5で説明される製造法で製造される:
スキーム5
無水メタノール(14mL)中のスズ粉末(2g、17.20mmol、2.5当量)、塩化アンモニウム(2.576g、48.16mmol、7当量)および6−クロロ−3−ニトロ−1H−ピリジエン−2−オン(1.201g、6.88mmol、Moody, C.J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, p 955 (2001))の懸濁液を3時間超音波処理する。溶媒をロータリー蒸発により混合物から除去する。残渣を無水THF(14mL)およびBoc無水物(3.00g、13.76mmol、2当量)で処理し、混合物を還流温度で18時間加熱する。さらにBoc無水物(0.90g、0.6mmol)を混合物に加え、還流を14時間続ける。混合物を塩化メチレン洗浄液中の2%のメタノールでシリカゲルパッドを介して濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中の0−2%のメタノール)により精製し、表題化合物20Aを得る(1.12g、58.9%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (bd, J = 8 Hz,1H), 7.33 (bs, 1H), 71.45 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.9, 152.6, 127.8, 126.5, 122.6, 107.6, 81.2, 28.3; MS (ESI) m/e 245 (M+H+), 191, 189 (U3910-65)。
無水DMF/DME(7.6/2.6mL)中の水酸化リチウム(53mg、6,67mmol)に0℃でピリドン20A(1.255g、5.13mmol)を加える。混合物を室温で30分撹拌し、次いで3−フェノキシ−ベンジルアイオダイド(1.43mL、7.19mmol)を加え、混合物を75℃で3時間加熱する。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出する。有機相を塩水(5×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および濃縮後、残渣は1H NMR(2個の構造をHMBCにより分ける)によりおよそ80/20のN−/O−アルキル化生成物の存在を示した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の2.5−5.0%の酢酸エチル)により精製し、所望のピリドン20Bを得る(1.544g、70.5%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (bs, d, J = 8 Hz,1H), 7.51 (bs, 1H), 71.28-6.81 (m, 9H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 158.1, 157.6, 156.9, 152.7, 137.6, 130.0, 129.8, 128.6, 127.7, 123.4, 121.9, 119.2, 117.9, 117.8, 107.3, 81.0, 49.5, 28.2; MS (ESI) m/e 427 (M+H+), 371 (U3910-76)。
無水塩化メチレン(0.65mL)中の化合物20B(410mg、0.836mmol)にアニソール(0.31mL)およびTFA(2.0mL)を加える。混合物を2時間撹拌し、塩化メチレンおよび無水エーテル(15/1mL)のすばやく撹拌している混合物に滴下する。上澄み溶液をデカントし、底の油状物を真空乾燥させる。緑がかったアミン残渣を2,4,6−トリメチルピリジン(0.39mL、2.93mmol)を有する無水塩化メチレン(2.5mL)中に溶解させる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.35-6.86 (m, 14H), 6.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (AB, 2H), 5.29 (br, 2H), 5.19-4.98 (b, 1H), 2.92 (bs, 3H), 1.43 (d, J = 8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.4, 158.2, 157.6, 156.8, 137.4, 136.3, 130.1, 129.8, 129.6, 128.5, 128.1, 127.7, 123.5, 122.0, 121.8, 119.1, 117.8, 107.2, 67.9, 55.8, 49.6, 30.0, 14.4; MS (ESI) m/e 546 (M+H+) (U3910-80, 83 and 100)。
化合物20C(37mg、0.068mmol)、フェニルボロン酸(12mg、0.10mmol)、トリ−tert−テトラフルオロホウ酸ブチルホスホニウム(16mg、0.054mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12mg、0.027mmol)およびフッ化カリウム(61mg、1.0mmol)の混合物に窒素雰囲気下で無水THF(1.0mL)を加える。混合物を還流温度で20時間加熱し、濃縮する。残渣をシリカゲル分取TLC(ヘキサン中の40%の酢酸エチル)により精製し、表題化合物20Dを得る(32mg、80%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (bs, 1 H), 8.32 (bs, 1H), 7.33-7.00 (m, 14H), 6.86 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.43 (bs, 1H), 6.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18-4.75 (m, 5H), 2.88 (bs, 3H), 1.39 (d, J = 8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.5, 158.0, 157.5, 156.8, 142.7, 138.7, 134.9, 129.9, 129.7, 129.2, 129.1, 128.5, 128.4, 128.1, 123.4, 122.0, 121.4, 119.1, 117.5, 117.0, 108.5, 64.8, 55.8, 49.2, 30.1, 13.8; MS (ESI) m/e 588 (M+H+) (U3910-108)。
エタノール(2mL)中の化合物20D(55mg、0.094mmol)を10%のパラジウム炭素(10mg)および水素(バルーン圧力)下で水素化する。反応をLCMSによりモニタリングする。完了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、HPLCにより精製し、表題化合物を得る(5mg、12%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.02 (m, 9H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1 H), 6.17 (d, J = 6, 1H), 5.12 (bs, 2H), 4.06 (bs, 1H), 2.70 (bs, 3H), 1.62 (d, J = 4 Hz, 3H); MS (ESI) m/e 454 (M+H+), (U3910-116)。
ビオチン化Smac 7−merペプチド(AVPIAQK、リシンε−アミノ基がビオチン化されている)をストレプトアビジン被覆ビーズ上に固定する。GST−BIR3融合タンパク質をFMATビーズで沈殿させ、蛍光タグ付き抗GST抗体を使用して検出する。重大なことには、非ビオチン化SmacペプチドはFMATビーズからGST−BIR3を競合して除くのにとても効果的である(図2)。非ビオチン化Smacに対するIC50は400nMである。記載のFMATアッセイにおける表1で示される化合物のIC50値は0.025−10μMの範囲であった。
化合物をストレプトアビジン被覆96ウェルプレート中のGST−BIR3融合タンパク質およびビオチン化SMACペプチド(AVPFAQK)でインキュベートする。XIAP BIR3 Smac Elisaのために、XIAP由来アミノ酸248−358を含むGST−BIR3融合物を使用した。CIAP1 BIR3 Smac Elisaのために、CIAP1由来アミノ酸259−364を含むGST−BIR3融合物を使用した。30分インキュベーション後、ウェルをしっかり洗浄する。残りのGST−BIR3融合タンパク質を、最初にヤギ抗GST抗体とインキュベートし、次いで洗浄し、アルカリホスファターゼ結合抗ヤギ抗体とインキュベートすることを含むELISAアッセイによりモニタリングする。シグナルをAttophos(Promega)を使用して増幅させ、Cytoflour Ex450nm/40およびEm580nmで読む。IC50はGST−BIR3シグナルの半分を置き換える化合物の濃度に対応する。非ビオチン化Smacに対するIC50は400nMである。記載のELISAアッセイにおける表1で示される化合物のIC50値は0.005−10μMの範囲であった。
インビトロで腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力をCellTiter96(登録商標) AQueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)を使用してモニタリングした。このアッセイは新規テトラゾリウム化合物[3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−フルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩;MTS]および電子カップリング試薬(フェナジンメトスルファート)PMSの溶液からなる。MTSはホルマザン生成物へ細胞により生物還元され、この吸光度を490nmで測定する。MTSの水溶性ホルマザン生成物への変換は代謝的に活性な細胞で見られるデヒドロゲナーゼにより成し遂げられる。490nmの吸光度の量により測定されるホルマザン生成物の量は直接、培養中の生存細胞の量に比例する。記載の細胞アッセイにおける表1で示される化合物のIC50値は0.005−50μMの範囲であった。
Claims (12)
- 式(I):
R1はHまたはC1−C4アルキルであり;
R2はH、または非置換であるかまたはハロゲン、−OH、−SH、−OCH3、−SCH3、−CN、−SCNおよびニトロから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されているC1−C4アルキルであり;
R3はH、C1−C4アルキル、−CF3、−C2F5、−CH2−Zであるか、またはR2およびR3は窒素と一緒にC3−C6ヘテロ脂肪族環を形成し;
ZはH、−OH、F、Cl、−CH3;−CF3、−CH2Cl、−CH2Fまたは−CH2OHであり;
Xは:
Aは−CH2、−CH−、N、OまたはSであり;
X1はO、SまたはNRaであり;
R4、RaおよびRbは独立して、H;C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;C1−C16アルケニル;C1−C16アルキニル;またはC1−C16シクロアルキル;−(CH2)0−6−フェニル;(CH2)0−6−het;−O−C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル、−S−C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;−N−C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;−O−C1−C16アルケニル;−S−C1−C16アルケニル;−N−C1−C16アルケニル−O−C1−C16シクロアルキル;−N−C1−C16シクロアルキル;−S−C1−C16シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−フェニル;−N−(CH2)0−6−フェニル;−S−(CH2)0−6−フェニル;−O−(CH2)0−6−het;−N−(CH2)0−6−hetまたは−S−(CH2)0−6−hetであるか(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるかまたは置換されている);またはR4およびRaは環を形成し得る}からなる群から選択される単環式または二環式構造であり;
Uは−R5;−CH(R5)(R6);−CO−N(R5)(R6);−CO−O(R5);−CO−S(R5);−CS−N(R5)(R6);−N(R5)−CO−N(R5)(R6);−C1−C5−アルキル−S(R5)(R6);−C1−C5アルキル−N(R5)(R6);−C1−C5−アルキル−O(R5)(R6)または−C1−C5アルキル−S(O)n(R6)であり(ここで、nは0、1または2である);
R5はH;C1−C10アルキル;C3−C7シクロアルキル;−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C1−C10アルキル−アリール;−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−4CH−((CH2)1−4−フェニル)2;−(CH2)0−6−CH(フェニル)2;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;(CH2)1−6−het;−C(O)−(CH2)1−6−het;−(CR7R8)0−2−アリール−V−アリール;CHR6C(O)N(R12)(R13);C(O)−NH−CH(R11)(R14)であるか、またはR5はアミノ酸残基であるか(ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている);
またはUが−CO−N(R5)(R6);−CS−N(R5)(R6);−N(R5)−CO−N(R5)(R6);またはN(R5)−CO−N(R5)(R6)であるとき、R5およびR6はN原子と一緒に芳香族または脂肪族ヘテロ環を形成し;
R7およびR8は独立してH、ハロゲン;C1−7アルキル;−OC1−7アルキル;C1−7シクロアルキル;または−OC1−7シクロアルキルであり(ここで、アルキル、シクロアルキル置換基は置換されていても非置換であってもよい);
VはR9;R10;CR9R10;CO;−C(O)−;C(hal)2;−O−;−N(H)−;N(アルキル);N(アリール);S;SO;またはS(O)2であり;
R9およびR10は独立してH、ハロゲン、C1−7アルキル;−OC1−7アルキル;C1−7シクロアルキル;または−OC1−7シクロアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル置換基は置換されていても非置換であってもよい);
R6はH;−C1−C10アルキル;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−アリール;(CH2)0−6−アリール;フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;N(R12)(R13);−CNOR12;−S−R12;−S(O)−R12;−S(O)2−R12;または−S(O)2−NR12R13であり(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている);
R12およびR13は独立してH;C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール;C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル;−C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール;−C(O)−(CH2)0−6−アリール;または−C(O)−(CH2)1−6−hetであるか(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール置換基は非置換であるかまたは置換されている);または細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか、またはR12およびR13は窒素と一緒にhetであり;
R11およびR14はC1−7アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;またはアミドであり;
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである〕
で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - R1がHまたはC1−C4アルキルであり;
R2がHまたはC1−C4アルキルであり;
R3がHまたはC1−C4アルキルであり;
Xが:
Aは−CH2、−CH−、N、OまたはSであり;
X1はO、SまたはNRaであり;
R4、RaおよびRbは独立してH;C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;または−(CH2)0−6−フェニル(ここで、フェニルはハロで置換されていない)である}からなる群から選択される単環式または二環式構造であり;
Uが−R5;−CH(R5)(R6);C1−C5アルキル−N(R5)(R6);または−CO−N(R5)(R6)であり;
R5がH;C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;−(CR7R8)0−2−アリール−V−アリール;CHR6C(O)N(R12)(R13);またはC(O)−NH−CH(R11)(R14)であり;
R7およびR8が独立してH、ハロゲン;C1−7アルキル;−OC1−7アルキル;C1−7シクロアルキル;または−OC1−7シクロアルキルであり;
Vは−C(O)−;C(hal)2;−O−;−N(H)−;N(アルキル);N(アリール);S;SO;またはS(O)2であり;
R9およびR10が独立してH、ハロゲン、C1−7アルキル;−OC1−7アルキル;C1−7シクロアルキル;または−OC1−7シクロアルキルであり;
R6がH;−C1−C10アルキル;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−6−アリール−;−O−(CH2)0−6−アリール;フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−N(R12)(R13);−CNOR12;−S−R12;−S(O)−R12;−S(O)2−R12;または−S(O)2−NR12R13であり;
R12およびR13が独立してHまたはC1−C10アルキルであり;
R11およびR14がC1−7アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;またはアミドであり;
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである;
請求項1に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - R1、R2およびR3が独立してHまたはC1−C4アルキルであり;
Xが:
Aは−CH2、−CH−、N、OまたはSであり;
X1はO、SまたはNRaであり;
R4、RaおよびRbは独立して、H;C1−C16直鎖または分岐鎖アルキル;または−(CH2)0−6−フェニルである}からなる群から選択される単環式または二環式構造であり;
Uが−R5;−CO−N(R5)(R6)またはC1−C5アルキル−NR6であり;
R5がH;−(CH2)0−6−フェニル;アリール−V−アリール;またはC(O)−NH−CH(R11)(R14)であり(ここで、アリールまたはフェニルは置換されていても非置換であってもよい);
Vが−O−であり;
R6がH;−C1−C10アルキル;−OH;−O−C1−C10アルキル;−O−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−6−フェニル;インダニルまたはフェニルであり;
R11およびR14がC1−7アルキル;−(CH2)0−6−フェニル;またはアミドであり;
アリールは非置換であるかまたは置換されているフェニル、ナフチル、またはインダニルである;
請求項1に記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 増殖性疾患を処置するための請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 処置の必要な哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物を投与することを含む増殖性疾患の処置法。
- 哺乳動物がヒトである請求項7に記載の方法。
- 式(I)の化合物の製造法であって:
(a)DCC/HOBtまたはHBTU/HOBtのようなペプチドカップリング剤を使用して、アミンHXUをt−Boc−L−アミノ酸とまたはその誘導体とカップリングし
(b)t−Bocをトリフルオロ酢酸で除去する
ことを含む方法。 - カップリング剤がDCC/HOBtまたはHBTU/HOBtである請求項9に記載の方法。
- (1S,9S)−9−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド;
(1S,9S)−9−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド;
(1S,9S)−9−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−10−オキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド;
(1S,8S)−8−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−9−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド;
(1S,8S)−8−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−5,9−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド;
(1S,8S)−8−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5,9−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド;
(1S,8S)−8−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−9−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−1−カルボン酸フェネチル−アミド;
(2S,5S)−5−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−アゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボン酸フェネチル−アミド;
(3S,6S,8aS)−6−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−3−カルボン酸フェネチル−アミド;
(3R,6S,8aS)−6−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−オキソ−ヘキサヒドロ−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−3−カルボン酸フェネチル−アミド;
(6S,10aS)−6−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−オキソ−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−3−カルボン酸フェネチル−アミド;
(Z)−(3S,6S,10aR)−6−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−オキソ−1,2,3,5,6,7,10,10a−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−3−カルボン酸フェネチル−アミド;
(S)−2−アミノ−N−{1−[((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(フェネチルカルバモイル−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(フェネチルカルバモイル−メチル)−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[6−メチル−2−オキソ−1−(フェネチルカルバモイル−メチル)−5−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−[6−ブチル−2−オキソ−1−(フェネチルカルバモイル−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[6−メチル−2−オキソ−1−(フェネチルカルバモイル−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−[6−ベンジル−2−オキソ−1−(フェネチルカルバモイル−メチル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェノキシ−ベンジル)−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェノキシ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−ブチラミド;
(S)−6−((S)−2−メチルアミノ−ブチリルアミノ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−インドリジン−3−カルボン酸フェネチル−アミド;
(S)−6−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−インドリジン−3−カルボン酸フェネチル−アミド;
(S)−6−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−インドリジン−3−カルボン酸(2−シクロヘキシル−エチル)−アミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(フェネチルカルバモイル−メチル)−アゼパン−3−イル]−プロピオンアミド;
2−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−アゼパン−1−イル]−N−フェネチル−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル}−2−オキソ−アゼパン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミン;
(S)−2−アミノ−N−{(S)−1−[((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−2−オキソ−アゼパン−3−イル}−プロピオンアミド;
(S)−2−アミノ−N−{1−[((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド;
(S)−2−アミノ−N−{1−[((S)−1−カルバモイル−2−フェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[6−メチル−2−オキソ−1−(3−フェノキシ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェノキシ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−N−[6−フェニル−2−オキソ−1−(3−フェノキシ−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(Z)−(2S,5S)−5−エチル−1−[(S)−2−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−ペンタノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸フェネチル−アミド;
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物。 - (S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ベンジル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−エチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ベンゾイル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンジル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−エチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾイル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−エチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−(1−{3−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−(1−{3−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ベンゾイル}−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−ベンジル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンジル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−ベンゾイル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンゾイル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンジル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゾイル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンジル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ベンジル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{6−(4−フルオロ−フェニル)−1−[3−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンジル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−(6−(4−フルオロ−フェニル)−1−{3−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{6−(4−フルオロ−フェニル)−1−[3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−ベンジル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−[3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンジル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−[(2,2−ジフェニル−エチルカルバモイル)−メチル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−[(ジフェネチルカルバモイル)−メチル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルカルバモイル)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−{2−オキソ−6−フェニル−1−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルカルバモイル)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−[(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミノ)−アセチル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミノオキサリル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミノ)−エチル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−{2−[エチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミノ]−エチル}−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−{[エチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバモイル]−メチル}−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−{2−[エチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミノ]−アセチル}−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−{[エチル−(4−フルオロ−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[1−{2−[エチル−(4−フルオロ−ベンジル)−アミノ]−エチル}−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[2−(インダン−2−イルオキシ)−エチル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(2−フェネチルスルファニル−エチル)−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−{2−オキソ−6−フェニル−1−[2−(2−フェニル−エタンスルホニル)−エチル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−6−フェニル−1−(5−フェニル−ペンチル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド;
N−[(4S,7S)−4−(インダン−2−イルオキシメチル)−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−((4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−(2−フェニル−エタンスルフィニルメチル)−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−(2−フェニル−エタンスルホニルメチル)−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−(3−フェノキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{(4S,7S)−4−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(4S,7S)−4−(3−ベンゾイル−フェニル)−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(4S,7S)−4−(3−ベンゾイル−フェニル)−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−[(4S,7S)−4−(インダン−2−イルオキシメチル)−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−((4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル)−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−[(4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−(2−フェニル−エタンスルフィニルメチル)−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−[(4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−(2−フェニル−エタンスルホニルメチル)−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−[(4S,7S)−6,10−ジオキソ−4−(3−フェノキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−{(4S,7S)−4−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−6,10−ジオキソ−オクタヒドロ−ピリダジノ[1,2−a][1,2]ジアゼピン−7−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−[(3S,6S,10aS)−3−(インダン−2−イルオキシメチル)−5−オキソ−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−((3S,6S,10aS)−5−オキソ−3−フェネチルスルファニルメチル−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル)−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,10aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルフィニルメチル)−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル]−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,10aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルホニルメチル)−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル]−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,10aS)−5−オキソ−3−(3−フェノキシ−フェニル)−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル]−プロピオンアミド;
N−{(3S,6S,10aS)−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−5−オキソ−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(3S,6S,10aS)−3−(3−ベンゾイル−フェニル)−5−オキソ−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(3S,6S,10aS)−3−(3−ベンゾイル−フェニル)−5−オキソ−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,10aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルホニルメチル)−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル]−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−((3S,6S,10aS)−5−オキソ−3−フェネチルスルファニルメチル−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル)−ブチラミド
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,10aS)−5−オキソ−3−(3−フェノキシ−フェニル)−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル]−ブチラミド;
N−[(3S,6S,10aS)−3−(インダン−2−イルオキシメチル)−5−オキソ−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−{(S)−1−[(2S,5S)−2−(2−フェニル−エタンスルフィニルメチル)−5−プロピル−ピロリジン−1−カルボニル]−プロピル}−ブチラミド;
N−{(3S,6S,10aS)−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−5−オキソ−デカヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゾシン−6−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−[(3S,6S,9aS)−3−(インダン−2−イルオキシメチル)−5−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,9aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルホニルメチル)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル]−プロピオンアミド;
N−[(3S,6S,9aS)−3−(3−ベンゾイル−フェニル)−5−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−{(3S,6S,9aS)−5−オキソ−3−[3−((Z)−プロペニル)−4−ビニル−シクロペンタ−3−エニルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル}−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,9aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルホニルメチル)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル]−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−((3S,6S,9aS)−5−オキソ−3−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,9aS)−5−オキソ−3−(3−フェノキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル]−プロピオンアミド;
N−[(3S,6S,9aS)−3−(3−ベンゾイル−フェニル)−5−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−((3S,6S,9aS)−5−オキソ−3−ヘネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,9aS)−5−オキソ−3−(3−フェノキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル]−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,9aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルフィニルメチル)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル]−プロピオンアミド;
N−{(3S,6S,9aS)−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−5−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,9aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルフィニルメチル)−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル]−ブチラミド;
N−{(3S,6S,9aS)−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−5−オキソ−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−[(3S,6S,8aS)−3−(インダン−2−イルオキシメチル)−5−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,8aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルホニルメチル)−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−((3S,6S,8aS)−5−オキソ−3−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル)−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,8aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルフィニルメチル)−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,8aS)−5−オキソ−3−(3−フェノキシ−フェニル)−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−プロピオンアミド;
N−{(3S,6S,8aS)−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−5−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(3S,6S,8aS)−3−(3−ベンゾイル−フェニル)−5−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(3S,6S,8aS)−3−(3−ベンゾイル−フェニル)−5−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
N−[(3S,6S,8aS)−3−(インダン−2−イルオキシメチル)−5−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−((3S,6S,8aS)−5−オキソ−3−フェネチルスルファニルメチル−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル)−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,8aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルフィニルメチル)−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,8aS)−5−オキソ−3−(2−フェニル−エタンスルホニルメチル)−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−ブチラミド;
2−メチルアミノ−N−[(3S,6S,8aS)−5−オキソ−3−(3−フェノキシ−フェニル)−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル]−ブチラミド;
N−{(3S,6S,8aS)−3−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−5−オキソ−オクタヒドロ−インドリジン−6−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−{1−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{1−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドル−2−イル)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ベンジル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ベンゾイル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンジル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−(1−{3−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンジル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−{1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンジル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−[1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンジル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−[1−[3−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ベンジル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−(6−(4−フルオロ−フェニル)−1−{3−[(4−フルオロ−フェニル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−[1−[3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ベンジル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−{6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルカルバモイル)−メチル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−[1−[(4−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−メチル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−{6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミノ)−アセチル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−[1−{[エチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−カルバモイル]−メチル}−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−[1−{[エチル−(4−フルオロ−ベンジル)−カルバモイル]−メチル}−6−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−N−{1−[2−(インダン−2−イルオキシ)−エチル]−2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチルアミノ−ブチラミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−{2−オキソ−6−フェニル−1−[2−(2−フェニル−エタンスルホニル)−エチル]−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−ブチラミド;
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