JP7158142B2 - 低体温改善剤 - Google Patents
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Description
しかしながら、近年、平熱が0.5~1.5℃低下する低体温のヒトが増加している。その原因は、ミネラル・ビタミン、タンパク質の不足、運動不足、過度のストレスによる血行不良・自律神経の乱れ等が考えられている。また、ヒトの平熱は乳児で最も高く、年齢が上がるにつれて徐々に低下する。青年期に体温の低下は止まるが、高齢者になると再び体温が低下し、平熱は若い時よりも凡そ0.2℃前後低い傾向がみられる。その一因として、熱産生を担う褐色脂肪組織の機能低下が関わっていると考えられている。
GIPは、膵β細胞からのインスリン分泌を促進し、インスリン存在下でのグルコースの脂肪細胞への取り込みを亢進することが知られている。そのため、GIPの作用が肥満の一要因になっているとも考えられ、実際、GIPの機能を阻害すると、肥満が抑制されるとの報告がある(非特許文献1)。
抗活性型GIP抗体としては、被験抗体の非活性型GIPに対する結合量が、活性型GIPに対する結合量を100%とした場合、多くとも10%以下、好ましくは5%以下、更に好ましくは1%以下、更により好ましくは0.1%であるものが挙げられる。非活性型GIPとの結合量は、被験抗体と非活性型GIPとの結合を、ウエスタンブロッティング、免疫沈降、免疫組織化学染色、及びELISA等の方法を用いて測定することにより判断することができる。
当該抗活性型GIP抗体としては、更に、H鎖に、下記(1)で表されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含むものが好適である。
EMNPSDGRTHFNE (1)
(1)中のアルファベット文字は、アミノ酸の一文字表記を意味し、配列はN末からC末方向の順に記載している。ここで、Fはフェニルアラニン、Tはスレオニン、Dはアスパラギン酸、Eはグルタミン酸、Mはメチオニン、Nはアスパラギン、Pはプロリン、Sはセリン、Gはグリシン、Rはアルギニン、Hはヒスチジンを示す。
したがって、上記抗活性型GIP抗体としては、H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含むものであるのがより好ましい。また更に、H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含み、且つL鎖可変領域として配列番号4で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含むものがより好ましい。
H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列からなる領域を含み、且つL鎖可変領域として配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる領域を含む抗活性型GIP抗体としては、後記製造例1に示すハイブリドーマ9B9H5-B9株から産生されるモノクローナル抗体が挙げられる。
ここで、「ヒト型キメラ抗体」とは、非ヒト動物由来であってGIPと特異的に結合する抗体の定常領域をヒトの抗体と同じ定常領域を有するように遺伝子工学的に改変した抗体のことであり、好ましくは、ヒト・マウス・キメラ抗体である。また、「ヒト化抗体」とは、非ヒト動物由来であってGIPと特異的に結合する抗体のH鎖とL鎖の相補性決定領域(CDR)以外の一次構造をヒトの抗体に対応する一次構造に遺伝子工学的に改変した抗体のことである。また、「ヒト抗体」とは、完全にヒト由来の抗体遺伝子の発現産物であるヒト抗体を意味する。
例えば、上述した抗活性型GIP抗体は、H鎖可変領域をコードするDNA(例えば、配列番号1で示される塩基配列からなるDNA)と、L鎖可変領域をコードするDNA(例えば、配列番号3で示される塩基配列からなるDNA)を、それぞれ適当なベクターのプロモーター下流に挿入した組換え体ベクターを造成し、それを宿主細胞に導入した形質転換体からH鎖及びL鎖を製造し、これらを可能性のあるペプチドで連結させる、或いはH鎖可変領域をコードするDNA(例えば、配列番号1で示される塩基配列からなるDNA)とL鎖可変領域をコードするDNA(例えば、配列番号3で示される塩基配列からなるDNA)を、公知のリンカーをコードするDNAで繋いで適当なベクターのプロモーター下流に挿入した組換え体ベクターを造成し、それを宿主細胞内で発現させる、等により抗原結合能を持った一本鎖の組換え抗体タンパク質(scFv)を生産することが挙げられる。(MacCfferty, J. et al., Nature, 348, 552-554, 1990、Tim Clackson et al, Nature,
352, 642-628, 1991等参照)。また、更に、可変領域をコードするDNAと定常領域をコードするDNAとを結合させて発現させたものを生産することであってもよい。この場合、定常領域は、可変領域の由来する抗体と同一のものであっても、あるいは異なる抗体に由来するものであってもよい。
上記の如く機能的に同等なポリペプチドを調製するためのアミノ酸変異の導入は、例えば、部位特異的変異誘発法などを用いて行うことができる。
例えば、活性型GIP又はそのN末端のアミノ酸配列を有するペプチド(配列番号5の1~15番目のアミノ酸配列からなるペプチド)を、必要に応じて、適当なキャリアー蛋白質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)やウシ血清アルブミンなどと結合することによって、より免疫原性を高め、非ヒト哺乳動物に免疫することにより作製することができる。尚、感作抗原(免疫源)として用いられる活性型GIP又は上記ペプチドは、遺伝子工学的手法又は化学合成により作製することができる。
前記免疫細胞と融合される他方の親細胞としての哺乳動物のミエローマ細胞は、すでに、公知の種々の細胞株、例えばP3X63、NS-1、MPC-11、SP2/0等が適宜使用される。
選択したハイブリドーマを公知の限界希釈法に従って単一クローン化し、単一クローン性抗体産生ハイブリドーマとして樹立する。
ハイブリドーマが産生する抗体の活性を検出する方法は、公知の方法を使用することができる。例えばELISA法、凝集反応法、ラジオイムノアッセイ法が挙げられる。
したがって、抗GIP抗体のようなGIP機能阻害剤は、低体温予防又は改善剤となり得、またこれを製造するために使用できる。
また、GIP機能阻害剤は、低体温の予防又は改善のために使用することができる。ここで、当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。尚、「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
低体温の原因は、ミネラル・ビタミン、タンパク質の不足、運動不足、過度のストレスによる血行不良・自律神経の乱れ、加齢等が挙げられ特に限定されないが、本発明においては、加齢に伴って生じる低体温の予防又は改善に適する。
このような種々の剤型の医薬製剤は、本発明のGIP機能阻害剤を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて調製することができる。
<1>GIP機能阻害剤を有効成分とする低体温予防又は改善剤。
<2>低体温予防又は改善剤を製造するための、GIP機能阻害剤の使用。
<3>低体温の予防又は改善に使用するためのGIP機能阻害剤。
<4>低体温予防又は改善のためのGIP機能阻害剤の(非治療的)使用。
<5>GIP機能阻害剤を対象に投与することを含む、低体温の予防又は改善方法。
<7><6>において、抗GIP抗体は好ましくは抗活性型GIP抗体である。
<8><6>において、GIP受容体拮抗剤は好ましくは4-ヒドロキシ安息香酸(2-ブロモベンジリデン)ヒドラジド、3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸[1-(2,3,5,6-テトラメチルベンジル)インドール-4-イル]メチリデンヒドラジド、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-メトキシナフタレン-1-イル)メチリデンヒドラジド、又は3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[1-(5-クロロチオフェン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]メチリデンヒドラジドである。
<9><6>において、GIP分泌又は上昇制剤は、好ましくは3-ブロモ-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール、アルギン酸、フォスファチジルエタノールアミン、ポリグルタミン酸、キラヤ、リゾフォスファチジルイノシトール、セルロースナノファイバ、β-キチンナノファイバー、ジアシルグリセロール、ヒドロキシプロピル化澱粉、モノアシルグリセロール、炭素数20以上の超長鎖脂肪酸、構成脂肪酸の1質量%以上がドコサヘキサエン酸であり、1質量%以上がエイコサペンタエン酸であるトリアシルグリセロール、長鎖不飽脂肪酸エタノールアミド、米糠抽出物、カテキン類、構成脂肪酸の10質量%以上がα-リノレン酸であるトリアシルグリセロール、又はグリセロール骨格の2位にC14~C18飽和脂肪酸が結合したアシルグリセロールである。
<10><7>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、活性型GIPに結合し、且つ非活性型GIPとは実質的に結合しない抗活性型GIP抗体であって、配列番号5で示されるアミノ酸配列の8~10番目のアミノ酸から選ばれる1以上を少なくとも認識し、且つH鎖に、下記(1)で表されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含む抗体である。
EMNPSDGRTHFNE (1)
<11><10>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含む抗体である。
<12><11>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、保存的配列改変されたアミノ酸配列が、配列番号2で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するものである。
<13><10>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、H鎖可変領域として配列番号2で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含み、且つL鎖可変領域として配列番号4で示されるアミノ酸配列又はその保存的配列改変からなる領域を含む抗体である。
<14><13>において、抗活性型GIP抗体は、好ましくは、配列番号2で示されるアミノ酸配列に対する保存的配列改変されたアミノ酸配列が、配列番号2で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するものであり、配列番号4で示されるアミノ酸配列に対する保存的配列改変されたアミノ酸配列が、配列番号4で示されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するものである。
(1)免疫用ペプチドの合成
活性型GIPのN末端15アミノ酸(GIP(1-15))にポリエチレングリコールを付加(PEG(polyethylene glycol)化)後、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH;keyhole limpet hemocyanin)を化学的に結合させて、KLH結合PEG化GIP(1-15)を作製し、免疫抗原とした。活性型GIPのN末端15アミノ酸(GIP(1-15))をPEG化したものを測定用抗原(1)、非活性型GIPのN末端13アミノ酸(GIP(3-15))をPEG化したものを測定用抗原(2)とした。
BALB/cマウス(オリエンタル酵母工業(株))を用い、背部皮下に免疫した。初回の免疫では、上記で作成した抗原と完全フロイントアジュバンドとを混合したエマルジョンを投与した。初回免疫から2週間毎に抗原と不完全フロイントアジュバンドを混合したエマルジョンを用いて追加免疫を実施した。一度に免疫する抗原量は0.1~0.2mgの範囲で行った。初回免疫実施7週後、マウスより採取した血清を用いて抗体価測定を実施し、抗体価の上昇を確認した。
抗体価の上昇したマウスから脾臓を摘出し、脾細胞を得た。得られた脾細胞とマウスミエローマ細胞株P3U1をPEG法により融合した。その後、96ウェルプレート20枚へ播種(1×105cells/ウェル)した。
測定用抗原(1)及び(2)を固相化したELISA法でハイブリドーマ培養上清と抗原(1)及び(2)との反応を評価し、抗原(1)に陽性かつ抗原(2)に陰性を示したハイブリドーマを抗活性型GIPモノクローナル抗体産生ハイブリドーマとして選択した。
上記で得られたハイブリドーマを限界希釈法によって単一のコロニーが得られるように培養することにより、抗体産生ハイブリドーマのクローニングを行い、シングルコロニー形成ウェルを再びELISA測定し、抗原(1)に陽性かつ抗原(2)に陰性を示す抗体を産生する9B9H5-B9株を樹立した(国際公開第2016/104439号)。
得られた抗体産生ハイブリドーマの保存は、当該ハイブリドーマを培養し、対数増殖期に回収した後、FBS(Fetal Bovine Serum)含有細胞凍結液にて細胞濃度が1×106cells/mLとなるように調製した後、1×106cells/チューブとなるように凍結チューブに分注し、バイセル中にて-80℃で保存した。
得られた抗体産生ハイブリドーマの凍結バイアルを起眠し、Hybridoma-SFM(Serum-Free Medium)へ無血清馴化した。拡大培養後、ローラーボトル2本(500mL×2本、1L)で培養し、培養上清を回収した。回収した培養上清を、Protein Aを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより、モノクローナル抗体として精製した。
製造例1で得られたモノクローナル抗体と活性型GIPとの反応性をELISA法により確認した。NH2基ビオチン化キット(Dojindo社製)にて抗活性型GIPモノクローナル抗体のアミノ基のビオチン化を行った。Human(total)GIP ELISAキット(Millipore社製)に付属の検出抗体’GIP detection antibody(ビオチン化抗total GIPモノクローナル抗体)の代替として、作製したビオチン化抗活性型GIPモノクローナル抗体1μg/mLを用いてELISAを行った。GIP(1-42)あるいはGIP(3-42)の2000pg/mL溶液を最高濃度とした4倍希釈系列を6段階(8.2~2000pg/mL)まで作製し、捕捉抗体として抗total GIPモノクローナル抗体(Millipore社製 Human GIP(total)ELISAキットに付属)、検出抗体としてビオチン化抗活性型GIPモノクローナル抗体、検出にペルオキシダーゼ‐ストレプトアビジン結合物を用いたサンドイッチELISA系により、GIP濃度をX軸、吸光度450nm-590nmをY軸とした検量線を作製した(図1)。
図1のように、GIP(3-42)では高濃度域においても吸光度が上昇せず、GIP(1-42)にのみ濃度依存的に吸光度が上昇したことから、製造例1で得られたモノクローナル抗体はGIP(3-42)には交差性がなく、GIP(1-42)を特異的に検出できる抗体であることを確認した。
(1)動物および飼育方法
C57BLKS/J系統の雄性mistyマウス(m/mマウス,オリエンタル酵母工業(株))を6週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00~19:00)、自由摂餌、自由飲水下で飼育した。餌はCE-2(日本クレア(株))を用い、上記環境下で2週間馴化を行った後、試験に供した。
生理食塩水にマウス由来GIP(Ana spec社製)を500nMの濃度で溶解し、GIP溶液とした。
マウス(8週齢)に生理食塩水(対照群)又はGIP溶液(5nmol/kg体重)(GIP投与群)を明期(AM9:00~10:00)に腹腔内投与した。投与前、および投与0.5,2,4.5,8時間後にマウス直腸へプローブを挿入し、体温(直腸温)を計測した。
直腸温測定はデジタル直腸温度計(NS-TC10,Neuroscience社製)を用いた。実験動物ハンドブック(養賢堂、1983年発行)に従い、無麻酔下でマウスを保定後、プローブ(RET-3(19×0.7mmシャフト径),Physitemp社製)の先端をマウス直腸に0.5~1cm挿入し,15~30秒間計測した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には2-way
ANOVA followed by Bonferroni’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
対照群と比較して、GIP投与群で急性的な体温低下(2時間後0.83℃低下、4.5時間後0.81℃低下)を示した(図2)。
(1)動物および飼育方法
C57BLKS/J系統の雄性、レプチン受容体異常マウス(db/dbマウス,オリエンタル酵母工業(株))を6週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00~19:00)、自由摂餌、自由飲水下で飼育した。餌はCE-2(日本クレア(株))を用い、上記環境下で2週間馴化を行った後、試験に供した。
生理食塩水にマウス由来GIP(Ana spec社製)を500nMの濃度で溶解し、GIP溶液とした。生理食塩水にマウス由来GIP(Ana spec社製)および製造例1で作製した抗活性型GIP抗体をそれぞれ500nMおよび0.1mg/mLの濃度で溶解し、1~2時間室温でインキュベートした溶液をGIP結合型抗GIP抗体溶液とした。
マウス(8週齢)に生理食塩水(対照群)、GIP溶液(5nmol/kg体重)(GIP投与群)、又はGIP結合型抗GIP抗体溶液(GIP;5nmol/kg体重,抗GIP抗体;1mg/kg体重)(GIP+抗GIP抗体投与群)を毎朝(AM9:00~10:00)腹腔内投与した。投与期間は28日間とし、経時的(3~4日間隔)に投与1~2時間後にマウス直腸へプローブを挿入し、体温(直腸温)を計測した。
直腸温測定はデジタル直腸温度計(NS-TC10,Neuroscience社製)を用いた。実験動物ハンドブック(養賢堂、1983年発行)に従い、無麻酔下でマウスを保定後、プローブ(RET-3(19×0.7mmシャフト径),Physitemp社製)の先端をマウス直腸に0.5~1cm挿入し,15~30秒間計測した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には2-way
ANOVA followed by Bonferroni’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
対照群と比較して、GIP投与群で慢性的な体温低下を示し、GIP+抗GIP抗体投与群で体温低下の抑制が認められた(図3)。
(1)動物および飼育方法
C57BL/6J雄性マウス(日本クレア(株))を4週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00~19:00)、自由摂餌、自由飲水下で飼育した。餌はCE-2(日本クレア(株))で1週間馴化を行った後、通常食(D12450K,Research Diets,Inc)、又は高脂肪食(D12451,Research Diets,Inc)で95週間飼育した。
各週齢(5,10,15,20,30,40,50,65,80,100週齢)のマウスに対して、イソフルラン麻酔下にて腹部大静脈より全血を採取した。
血中GIPの濃度は、採取した血液を遠心分離により血漿画分を調製後、GIP ELISAキット(Millipore社製)を用いて定法に従い、トータルGIPを測定した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には2-way
ANOVA followed by Bonferroni’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
加齢に伴って血中GIP濃度の上昇が観察され、特に高脂肪食摂取群では通常食群と比較して、有意な血中GIP量の上昇が認められた(図4)。トータルGIPと活性型GIP量は連動して変化することが知られているため(国際公開2012-121302号)、活性型GIP量も上昇していると考えられる。
(1)動物および飼育方法
C57BL/6J雄性マウス(日本クレア(株))を4週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00~19:00)、自由摂餌、自由飲水下で飼育した。餌はCE-2(日本クレア(株))で1週間馴化を行った後、通常食(D12450K,Research Diets,Inc)、又は高脂肪食(D12451,Research Diets,Inc)で95週間飼育した。5週齢より毎週、マウス直腸へプローブを挿入し、体温(直腸温)を計測した。投与期間は8週間とし、経時的(2~4週間隔)にマウス直腸へプローブを挿入し、体温(直腸温)を計測した。
5週齢より毎週、マウス直腸へプローブ(RET-3(19×0.7mmシャフト径),Physitemp社製)を挿入し、体温(直腸温)を計測した。直腸温測定はデジタル直腸温度計(NS-TC10,Neuroscience社製)を用いた。実験動物ハンドブック(養賢堂、1983年発行)に従い、無麻酔下でマウスを保定後、プローブの先端をマウス直腸に0.5~1cm挿入し,15~30秒間計測した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には2-way
ANOVA followed by Bonferroni’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
加齢に伴って体温の低下が観察され、特に高脂肪食摂取群では通常食群と比較して、急速な体温低下が認められた(図5)。
(1)動物および飼育方法
C57BL/6J雄性マウス(日本クレア(株))を4週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00~19:00)、自由摂餌(D12450K,Research Diets,Inc)、自由飲水下で111週間飼育した。
生理食塩水に製造例1で作製した抗活性型GIP抗体を0.05mg/mLの濃度で溶解し、抗GIP抗体溶液とした。
C57BL/6Jマウス(107週齢)に生理食塩水(対照群)又は抗GIP抗体溶液(0.5mg/kg体重)(抗GIP抗体投与群)を1週間に1回(AM9:00~10:00)腹腔内投与した。投与期間は8週間とし、経時的(2~4週間隔)にマウス直腸へプローブを挿入し、体温(直腸温)を計測した。
直腸温測定はデジタル直腸温度計(NS-TC10,Neuroscience社製)を用いた。実験動物ハンドブック(養賢堂、1983年発行)に従い、無麻酔下でマウスを保定後、プローブ(RET-3(19×0.7mmシャフト径),Physitemp社製)の先端をマウス直腸に0.5~1cm挿入し,15~30秒間計測した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には2-way
ANOVA followed by Bonferroni’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
対照群および非投与群と比較して、抗GIP抗体投与群では体温が有意に高く、加齢に伴った体温低下の抑制が認められた(図6)。
(1)動物および飼育方法
C57BL/6J雄性マウス(日本クレア(株))を7週齢で搬入後(室温23℃,湿度55±10%,明期;7:00~19:00)、自由摂餌、自由飲水下で飼育した。餌はCE-2(日本クレア(株))で1週間馴化を行った後、各群体重が同等になるように群分けし、5%の脂質を含む通常食(通常食群)、30%の脂質(トリアシルグリセロール)を含む高脂肪食(高脂肪食群)、0.4%の4-ヒドロキシ安息香酸(2-ブロモベンジリデン)ヒドラジド(4H2BH、Ling et al., J. Med. Chem. 44: 3141-9, 2001に記載の方法によって製造)を含む高脂肪食(4H2BH群)、又は30%のトリアシルグリセロールをジアシルグリセロール(特開2006-342084号公報)に置き換えた高脂肪食(DAG置換群)をそれぞれ26週間(34週齢)給餌した。食餌組成を下記表1に示す。飼育期間中、体重は週1回、摂食量は週2回測定した。なお、飼育期間中は自由摂食、自由摂水とした。34週齢でマウス直腸へプローブを挿入し、体温(直腸温)を計測した。
直腸温測定はデジタル直腸温度計(NS-TC10,Neuroscience社製)を用いた。実験動物ハンドブック(養賢堂、1983年発行)に従い、無麻酔下でマウスを保定後、プローブ(RET-3(19×0.7mmシャフト径),Physitemp社製)の先端をマウス直腸に0.5~1cm挿入し,15~30秒間計測した。
解析結果は平均値(Ave.)±標準誤差(SE)で示した。統計解析には1-way ANOVA followed by Dunnett’s post hoc検定を用い、P値が0.05以下の場合においては統計学的に有意差ありと判定した。
通常食群と比較して、高脂肪食を継続摂取した群(対照群)では体温の有意な低下が認められたが、GIP受容体拮抗剤(4H2BH)、又はトリアシルグリセロールをジアシルグリセロールに置き換えた高脂肪食(DAG置換群)を摂取した群においては、高脂肪食摂取による体温低下が抑制された(図7)。
Claims (3)
- GIP機能阻害剤を有効成分とする低体温予防又は改善剤であって、GIP機能阻害剤が抗GIP抗体であり、低体温が加齢による慢性的低体温である、低体温予防又は改善剤。
- 抗GIP抗体が、抗活性型GIP抗体である請求項1記載の低体温予防又は改善剤。
- GIP機能阻害剤を有効成分とする低体温予防又は改善剤であって、GIP機能阻害剤が4-ヒドロキシ安息香酸(2-ブロモベンジリデン)ヒドラジド又はジアシルグリセロールであり、低体温が高脂肪食摂取による体温低下である、低体温予防又は改善剤。
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