JP2010180203A

JP2010180203A - Ｇｉｐ上昇抑制剤

Info

Publication number: JP2010180203A
Application number: JP2009157884A
Authority: JP
Inventors: Yoshie Fujii; 良恵藤井; Rei Shimotoyotome; 玲下豊留
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2009-01-07
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2010-08-19

Abstract

【課題】消化促進や胃もたれの改善に有効なＧＩＰ上昇抑制剤の提供。
【解決手段】長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、消化促進や胃もたれの改善に有効なＧａｓｔｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（以下、ＧＩＰという。）上昇抑制剤に関する。

ＧＩＰは、胃酸分泌抑制作用や胃運動抑制作用を有することが知られている消化管ホルモンであり、摂食した脂質等の影響で、食後分泌が亢進されることが知られている（非特許文献１〜３）。よって、ＧＩＰの上昇を抑制することは、胃酸分泌の抑制及び胃運動の抑制を軽減させるため、食後の消化促進や胃もたれの改善に有効であると考えられている。

そして、ＧＩＰの機能を阻害する物質としては、３−ブロモ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（ＢＭＰＰ）やピラゾロピリミジンが知られ、ＧＩＰの分泌を抑制する物質としては、グアガム等が知られている（特許文献１及び２、非特許文献４〜９）。しかしながら、これらの物質は、安全性や効果の面で十分とはいえない。

一方、オレイルエタノールアミド、リノレイルエタノールアミド、アラキドニルエタノールアミド等の長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドは、摂食後、消化管や脳で増加することが知られており（非特許文献１０）、特定の生理作用を有することが報告されている。
例えば、オレイルエタノールアミドは、摂食抑制作用を有し（特許文献３及び４）、その作用は、PPARαの活性化を介するものであることが報告されている（非特許文献１１）。
また、アラキドニルエタノールアミドは、内因性カンナビノイドの一種であり、自発運動低下作用、痛み感受性低下作用、体温低下作用、カタレプシー誘発作用、アデニル酸シクラーゼ阻害作用、Ｃａ²⁺チャンネル阻害作用，Ｋ⁺チャンネル阻害作用、ＭＡＰキナーゼ活性化作用、神経伝達物質遊離抑制作用を有すること、ＣＢ１受容体及びＶＲ１受容体に作用することが知られている（非特許文献１２）。

しかしながら、斯かる長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドが、ＧＩＰの上昇を抑制することについては全く知られてはいない。

国際公開第０１／８７３４１号パンフレット特表２００６−２１３５９８号公報特表２００４−５２６７４５号公報特表２００７−５０９０６６号公報

Ｊ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ等、ＣａｎａｄｉａｎＪＰｈｙｓｉｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ４７：１１３−１１４，１９６９Ｊ．Ｍ．Ｆａｌｋｏ等、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ４１（２）：２６０−２６５，１９７５織田敏次等、消化管機能と病態、１９８１年、中外医学社、Ｐ２０５−２１６ＧａｇｅｎｂｙＳＪ等、ＤｉａｂｅｔＭｅｄ．１９９６Ａｐｒ；１３（４）：３５８−６４ＥｌｌｉｓＰＲ等、ＢｒＪＮｕｔｒ．１９９５Ｏｃｔ；７４（４）：５３９−５６ＳｉｍｏｅｓＮｕｎｅｓＣ等、ＲｅｐｒｏｄＮｕｔｒＤｅｖ．１９９２；３２（１）：１１−２０ＭｏｒｇａｎＬＭ等、ＢｒＪＮｕｔｒ．１９９０Ｊｕｌ；６４（１）：１０３−１０ＲｅｑｕｅｊｏＦ等、ＤｉａｂｅｔＭｅｄ．１９９０Ｊｕｌ；７（６）：５１５−２０Ｍｏｒｇａｎ等、ＢｒＪＮｕｔｒ．１９８５Ｍａｙ；５３（３）：４６７−７５ＡｒｔｍａｎｎＡ等、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ. ２００８Ａｐｒｉｌ;１７８１(４):２００-１２. Ｆｕ，Ｊ．等、Ｎａｔｕｒｅ２００３４２５（４）：９０−９３和久敬蔵、薬学雑誌２００６１２６（２）６７−８１

本発明は、消化促進や胃もたれの改善に有効なＧＩＰ上昇抑制剤を提供することに関する。

本発明者らは、ＧＩＰの上昇を抑制する物質について検討を行った結果、長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドが優れたＧＩＰ上昇抑制作用を有し、当該作用を発揮する医薬品、食品等として使用できることを見出した。

すなわち、本発明は、長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤に係るものである。
また、本発明は、長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドを有効成分とする消化促進剤に係るものである。
また、本発明は、長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドを有効成分とする胃もたれ改善剤に係るものである。

本発明のＧＩＰ上昇抑制剤は、食後の消化促進や胃もたれの改善をするための医薬、食品等として有用である。

本発明の長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドとしては、モノエタノールアミドが好ましく、脂肪酸残基としては、直鎖の不飽和脂肪酸残基がより好ましい。

また、脂肪酸残基の炭素数としては、１０〜３０、１２〜２６が好ましく、不飽和数としては、１〜６が好ましい。
本発明の長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドの好適な具体例としては、例えば、オレイルエタノールアミド、リノレイルエタノールアミド、リノレニルエタノールアミド、homo-γ-リノレニルエタノールアミド、アラキドニルエタノールアミド、7,10,13,16-ドコサテトラエニルエタノールアミドが挙げられ、ＧＩＰ上昇抑制作用の点で、オレイルエタノールアミド、リノレイルエタノールアミド、アラキドニルエタノールアミドがより好ましい。
代表的な長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドの化学構造式を以下に示す。

これらはいずれも天然脂質であり、リン脂質から合成される。例えば、オレイルエタノールアミドは、バイレイヤー中でＮ−アシルトランスフェラーゼ（Ｎ−ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＮＡＴ）によりホスファチジルコリンからホスファチジルエタノールアミンへのオレイル基転移後、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン特異的ホスホリパーゼＤ（ＮＡＰＥｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＤ、ＮＡＰＥ−ＰＬＤ）による切断により合成される。

また、本発明の長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドは、常法に従い化学合成することができる。例えば、対応する脂肪酸または脂肪酸ハライドとアミノアルコールとを反応させることにより合成できる（Ａｂａｄｊｉ，Ｖ．，Ｌｉｎ，Ｓ．Ｙ．，Ｔａｈａ，Ｇ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｇ．，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｌ．Ａ．，Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．＆Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，１８８９〜１８９３（１９９４））。

本発明において、「ＧＩＰ上昇抑制」とは、脂質及び糖質を含む食事、特に脂質を多く含む食事、そのなかでもトリアシルグリセロールを多く含む食事を摂取することにより、消化管から分泌されたＧＩＰの上昇を抑制することをいう。すなわち、「ＧＩＰ上昇抑制」とは、主として、食後に生じるＧＩＰ上昇を抑制することをいう。そして、本発明における「ＧＩＰ上昇抑制作用」は、消化管からのＧＩＰ分泌を抑制することでＧＩＰ上昇を抑制するＧＩＰ分泌抑制作用、及び血中ＧＩＰ濃度を低下させることによりＧＩＰ上昇を抑制するＧＩＰ低下作用のいずれをも含む概念である。
従って、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤は、食前・食中・食後に用いると効果的であり、特に食後に用いると効果的である。

本発明の長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドは、後記実施例に示すように、優れたＧＩＰ上昇抑制作用を有する。従って、当該長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドは、ＧＩＰ上昇抑制剤及びＧＩＰ分泌抑制剤として使用することができ、また、当該ＧＩＰ上昇抑制剤及びＧＩＰ分泌抑制剤を製造するために使用することができる。

そして、前述のとおり、ＧＩＰ上昇を抑制することは、胃酸分泌の抑制及び胃運動の抑制を軽減させることから、長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドは消化促進剤及び胃もたれ改善剤ともなり得、当該ＧＩＰ上昇抑制剤、消化促進剤及び胃もたれ改善剤（以下、「ＧＩＰ上昇抑制剤等）とする）は、食後の消化促進や胃もたれを改善するための、ヒト又は動物用の、各種食品、医薬品、医薬部外品、ペットフード等として使用できる。

本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を医薬品として使用する場合、任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、経口、経腸、経粘膜、注射等が挙げられる。経口投与のための製剤の剤型としては、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、内服液、糖衣錠、丸剤、細粒剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。非経口投与としては、静脈内注射、筋肉注射剤、吸入、輸液、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。

また、斯かる製剤では、本発明の長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドと、薬学的に許容される担体とを組み合わせて使用してもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、流動性促進剤、吸収助剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤、増量剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、香料、被膜剤等が挙げられる。

これらの投与形態のうち、経口投与が好ましく、経口投与用製剤として用いる場合の該製剤中の本発明の長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドの含有量は、通常、製剤全質量の０．００１〜１００質量％であり、０．０１〜２０質量％であるのが好ましく、０．１〜５質量％であるのがより好ましい。

また、本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を食品として使用する場合、一般食品のほか、食後の消化促進や胃もたれの改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨表示した美容食品、病者用食品、栄養機能食品又は特定保健用食品等の機能性食品に応用できる。

本発明のＧＩＰ上昇抑制剤等を食品として使用する場合、その形態は、固形、半固形または液状であり得る。食品の例としては、パン類、麺類、クッキー等の菓子類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、でんぷん加工製品、加工肉製品、その他加工食品、コーヒー飲料等の飲料、スープ類、調味料、栄養補助食品等、及びそれらの原料が挙げられる。また、上記の経口投与製剤と同様、錠剤形態、丸剤形態、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。

種々の形態の食品を調製するには、長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドを単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることができる。

また、食品中における長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドの含有量は、その使用形態により異なるが、通常、飲料の形態では、通常０．００１〜２０質量％であり、０．０１〜１０質量％が好ましく、０．１〜５質量％がより好ましい。また、錠剤や加工食品などの固形食品形態では、通常０．００１〜１００質量％であり、０．０１〜２０質量％が好ましく、０．１〜５質量％がより好ましい。

上記製剤の投与量は、患者の状態、体重、性別、年齢又はその他の要因に従って変動し得るが、経口投与の場合の成人１人当たりの１日の投与量は、通常、長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドとして０．１〜２０ｇが好ましい。また、上記製剤は、任意の投与計画に従って投与され得るが、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
以下、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。

実施例１オレイルエタノールアミドのＧＩＰ上昇抑制作用
トリアシルグリセロールとしてトリオレインを用いた。トリオレイン及びオレイルエタノールアミド（ＯＥＡ）はシグマアルドリッチジャパン株式会社より購入した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は和光純薬工業株式会社より購入した。

マウス（C57BL/6J雄、8週令）を１群１９匹とし、トリオレイン（ＴＡＧ）２ｍｇ／ｇ体重を卵黄レシチン０．０２ｍｇ／ｇ体重により乳化させたもの（ＴＡＧ群）、またはこの乳化物に０．１ｍｇ／ｇ体重のＯＥＡを添加したもの（ＯＥＡ群）を、ゾンデにより経口投与した。ＯＥＡをＤＭＳＯで溶解するため、各乳化物にはそれぞれ１０％のＤＭＳＯが含まれている。乳化物の組成を表１に示す。投与後６０分まで、経時的に眼窩静脈より採血し、血中ＧＩＰ濃度を測定し、グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。ＧＩＰは、ＥＬＩＳＡ法（ＲＡＴ/ＭＯＵＳＥＧＩＰ（ＴＯＴＡＬ）ＥＬＩＳＡＫＩＴ、ＬＩＮＣＯ）により測定を行った。
食後１０分後の血中ＧＩＰ濃度、及びＴＡＧのみ摂取したマウスのＧＩＰのＡＵＣを１００とした、食後６０分間のＧＩＰ分泌量の相対値を表２に示す。

表２の結果から、ＯＥＡを摂取したマウスでは、ＧＩＰ分泌量（血中濃度）が低く、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制効果が認められることがわかる。

実施例２リノレイルエタノールアミド、アラキドニルエタノールアミドのＧＩＰ上昇抑制作用
トリアシルグリセロールとしてトリオレインを用いた。トリオレイン、リノレイルエタノールアミド（ＬＥＡ）及びアラキドニルエタノールアミド（ＡＥＡ）はシグマアルドリッチジャパン株式会社より購入した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は和光純薬工業株式会社より購入した。

マウス（C57BL/6J雄、8週令）を１群5匹とし、トリオレイン（ＴＡＧ）２ｍｇ／ｇ体重を卵黄レシチン０．０２ｍｇ／ｇ体重により乳化させたもの（ＴＡＧ群）、またはこの乳化物に０．１ｍｇ／ｇ体重のＬＥＡまたはＡＥＡを添加したもの（ＬＥＡ群、ＡＥＡ群）を、ゾンデにより経口投与した。
ＬＥＡ、ＡＥＡをＤＭＳＯで溶解するため、各乳化物にはそれぞれ１０％のＤＭＳＯが含まれている。乳化物の組成を表３に示す。投与後６０分まで、経時的に眼窩静脈より採血し、血中ＧＩＰ濃度を測定し、グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。ＧＩＰは、ＥＬＩＳＡ法（ＲＡＴ/ＭＯＵＳＥＧＩＰ（ＴＯＴＡＬ）ＥＬＩＳＡＫＩＴ、ＬＩＮＣＯ）により測定を行った。
食後１０分後の血中ＧＩＰ濃度、及びＴＡＧのみ摂取したマウスのＧＩＰのＡＵＣを１００とした、食後６０分間のＧＩＰ分泌量の相対値を表４に示す。

表４の結果から、ＬＥＡ、ＡＥＡを摂取したマウスでは、ＧＩＰ分泌量（血中濃度）が低く、血中ＧＩＰ濃度上昇抑制効果が認められることが分かる。

製剤例１クッキー
下記組成物を混合し、クッキーを製造した。

製剤例２キャンデー
下記組成物を混合し、キャンデーを製造した。

Claims

長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドを有効成分とするＧＩＰ上昇抑制剤。
長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドを有効成分とする消化促進剤。
長鎖不飽和脂肪酸エタノールアミドを有効成分とする胃もたれ改善剤。