JP2021523880A - ジヒドロピリミジン化合物の固体形態及びその調製方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
(E)−3−((R)−4−(((R)−6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−2−イル)アクリル酸の固体形態、その調製方法、それを含む医薬組成物、及びウイルス性疾患を予防又は治療する薬物の調製におけるその使用を開示する。【選択図】 図1
Description
本発明は、(E)−3−((R)−4−(((R)−6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−2−イル)アクリル酸(以下「式(I)の化合物」と呼ぶ)の固体形態、この固体形態を調製する方法、この固体形態を含む医薬組成物、並びにA型ウイルス性肝炎、B型ウイルス性肝炎、C型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群(AIDS)を含むが、これらに限定されないウイルス性疾患の予防又は治療のための、この固体形態の使用に関する。
B型肝炎ウイルス(HBV)は一般的な肝DNAウイルス病原体である。このウイルスは急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、肝がん等を引き起こすおそれがある。
B型肝炎を治療する薬物にはインターフェロンやヌクレオシド類似体(ラミブジン、アデホビルジピボキシル等)が挙げられる。それらのうちで、インターフェロンは細胞表面受容体と相互作用して、細胞が抗ウイルスタンパク質を産生し、それによってB型肝炎ウイルスの複製を阻害することができるようにする。その欠点は、有効奏功率が比較的低いこと及び長期的な注射投与の必要があることである。ヌクレオシド類似体は、主にウイルスポリメラーゼ(逆転写酵素)の複製を阻害することにより奏功する。その欠点は、この薬物は長期間投与する必要があり、その結果ウイルスが変異し、薬物耐性を生じることが多いことである。
さらに、B型ウイルス性肝炎は非ヌクレオシド類似体で治療することができる。Deresらにより発見されたヘテロアリールジヒドロピリミジン化合物(Bay41〜4109)は、ウイルスカプシドタンパク質組織化を阻害することによりHBVウイルス複製を防止することができる(Science、2003、299、893〜896)。詳細な作用機序は下記のとおりである:ジヒドロピリミジン化合物はコアタンパク質の欠陥のある組織化を誘導し、その結果不安定なカプシドタンパク質が形成され、コアタンパク質の分解の加速が生じる(Biochem.Pharmacol.、2003、66、2273〜2279)。また、Zlotnickらにより発見されたヘテロアリールジヒドロピリミジン化合物HAP1(Proc.Natl.Acad.Sci.、2005、102、8138〜8143)、及びSUNSHINE LAKE PHARMA Co.,LTD(Antimicrob.Agents Chemother.、2013、57、5344〜5354、国際公開第2015078391号、米国特許第2016206616号及び国際公開第2015144093号)により報告されたヘテロアリールジヒドロピリミジン化合物(GLS4)も、抗HBV活性を有する。
上記の化合物はある程度のウイルス抑制を示すが、その抗ウイルス活性は依然として満足なものではない。その上、いくつかの化合物は、著しい毒性影響をも示している(たとえば、GLS4は著しいhERG心臓毒性を示している)。
同一薬物の異なる結晶形態は、安定性及び生体利用率に関して著しく異なり、したがって薬物の有効性に影響する可能性がある。このため、薬物処理及び医薬組成物における使用により有利で、固体薬物の治療効果の研究のためにより定性的で定量的な情報を提供する、化合物の安定な結晶形態を開発することは非常に有意義である。これは薬物の開発においても緊急に必要なことである。
本発明は式(I)の化合物、化学名(E)−3−((R)−4−(((R)−6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−2−イル)アクリル酸の固体形態を提供する:
本発明の一態様は、結晶形態AのX線粉末回折(XRPD)パターンが回折角(2θ)8.7±0.2°、17.5±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°及び21.4±0.2°で特性ピークを有することを特徴とする、式(I)の化合物の結晶形態Aを提供する。
本発明の別の態様は、本発明の結晶形態A又はアモルファス形態を調製する方法を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の結晶形態A及び/又はアモルファス形態、並びに1種若しくは複数の薬学的に許容できる担体又は1種若しくは複数の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の結晶形態A及び/若しくはアモルファス形態、並びに1種若しくは複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤を提供する。
本発明の別の態様は、ウイルス性疾患を予防又は治療する薬剤の製造における、本発明の結晶形態A及び/又はアモルファス形態、本発明の医薬組成物、及び/又は本発明の医薬製剤の使用を提供する。
本発明の別の態様は、ウイルス性疾患の予防又は治療において使用するための本発明の結晶形態A及び/若しくはアモルファス形態、本発明の医薬組成物、及び/又は本発明の医薬製剤を提供する。
本発明の別の態様は、その必要がある患者に本発明の結晶形態A及び/若しくはアモルファス形態、本発明の医薬組成物、及び/又は本発明の医薬製剤を有効量投与するステップを含む、ウイルス性疾患を予防又は治療する方法を提供する。
定義
文脈において別に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は当業者により通常理解される意味と同様の意味を持つものとする。本明細書において用いる技術の言及は、当業者に明らかなその技術の変形形態又は同等の技術の追加形態を含めて、当該技術分野で通常理解される技術を指すものとする。以下の用語は当業者が容易に理解できると考えられるが、本発明をより良く説明するために以下の定義を提示する。
本明細書で使用する用語「を含有する(contain)」、「を含む(include)」、「を含む(comprise)」、「を有する(have)」、又は「に関する(relate to)」、及び他の変化形は包括的すなわちオープンエンドであり、追加の非記載の要素又は方法ステップが必ず存在するわけではないが、追加の非記載の要素又は方法ステップを除外しない(すなわち、これらの用語は用語「実質的に〜からなる(substantially consisting of)及び「からなる(consisting of)」をも企図する)。
本明細書で使用する用語「約(about)」は当業者により理解されるように、±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±0.5、±1、±2又は±3等、許容できる標準誤差の範囲内を指す。
本明細書で使用する用語「固体形態」は、結晶形態又はアモルファス形態等、式(I)の化合物の全固体形態を含む。
本明細書で使用する用語「アモルファス」は、三次元において秩序を欠いている任意の固体物質を指す。いくつかの例では、アモルファス固体はXRPD結晶回折分析、固体核磁気共鳴(ssNMR)スペクトル分析、示差走査熱量測定(DSC)、又はこれらの技術のうちのいくつかの組合せを含む既知の技術により特徴づけることができる。以下に示すように、アモルファス固体は明確な回折特性ピークがないXRPDパターンを示す。
本明細書で使用する用語「結晶形態」又は「結晶」は、三次元秩序を示す任意の固体物質を指し、この形態はアモルファス固体物質と対照的に、明瞭なピークをもつ独特のXRPDパターンを示す。
本明細書で使用する用語「X線粉末回折パターン(XRPDパターン)」は、実験的に観測される回折図又はパラメータ、そこから得られるデータ又は値を指す。XRPDパターンは通常ピーク位置(横座標)及びピーク強度(縦座標)により特徴づけられる。
本明細書で使用する用語「2θ」は、X線回折実験の構成に基づく度(°)単位でのピーク位置を指し、一般に回折パターン中の横座標上の単位である。実験の構成には、反射が回折され、入射ビームがある結晶格子平面と角度シータ(θ)を形成する場合、反射ビームが角度2シータ(2θ)で記録されることが必要である。本明細書における具体的な結晶形態についての具体的な2θ値の言及は、本明細書で記載したようなX線回折実験条件を使用して測定される2θ値(単位は度)を意味するものとすることを理解されたい。
本明細書で使用する用語「示差走査熱量測定(DSC)図」は、示差走査熱量計に記録される曲線を指す。
本明細書で使用する用語「熱重量分析(TGA)図」は、熱重量分析装置に記録される曲線を指す。
本明細書で使用する用語「本質的に同様の」は、典型的なピーク位置及び/又は強度の変動を考慮している。たとえば、X線回折ピークの場合、当業者はピーク位置(2θ)が、典型的には0.1〜0.2度もの若干の変動を示し、回折を測定する機器も若干の変動へ導くことを理解することができる。さらに、当業者は相対的ピーク強度が機器間の差異とともに、結晶性の程度、好ましい方向、調製された試料の表面、及び当業者に既知の他の要因によっても異なることを理解されよう。
結晶形態及び調製方法
いくつかの実施形態では、本発明は結晶形態AのX線粉末回折パターンが回折角8.7±0.2°、17.5±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°及び21.4±0.2°で特性ピークを有することを特徴とする、式(I)の化合物の結晶形態Aを提供する。
好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態AのXRPDパターンは回折角(2θ)8.7±0.2°、16.0±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°及び23.1±0.2°で特性ピークを含む。
より好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態AのXRPDパターンは回折角(2θ)8.7±0.2°、10.8±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、21.1±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°及び27.0±0.2°で特性ピークを含む。
特に好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態AのXRPDパターンは以下の回折角(2θ)で特性ピークを含み、2θ値の誤差範囲は±0.2°である:
より好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態AのXRPDパターンは図1に示すものと本質的に同様の回折角(2θ)でピークを含む。もっとも好ましい実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態AのXRPDパターンは図1に示すとおりである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態Aの示差走査熱量測定(DSC)図における吸熱ピークは173±2℃で現れる。
より好ましい実施形態では、結晶形態AのDSC図は図2に示すとおりである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物の結晶形態Aは熱重量分析(TGA)図によると190±2℃で分解し始める。
好ましい実施形態では、結晶形態AのTGA図は図3に示すとおりである。
本発明の別の態様は、前述のような式(I)の化合物の結晶形態Aを調製する方法を提供し、この方法は遅い蒸発法、懸濁液撹拌法、浸透法又は再結晶法を含むが、これに限定されるものではない。
このうち、この方法で利用される溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、アセトン、ブタノン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、アニソール、トルエン、ジエチルエーテル、水、イソプロピルエーテル、n−ヘキサン、n−ヘプタン、シクロヘキサン及び石油エーテルからなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態Aは以下のステップ:式(I)の化合物を第1の適切な溶媒中で溶解させて透明な溶液を形成するステップ、次いでこの溶液を室温で放置するステップ、溶媒を蒸発させ、除去するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含み、
第1の適切な溶媒がメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、アセトン、ブタノン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、アニソール、トルエン及びジエチルエーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、溶媒が式(I)の化合物の透明な溶液を形成することができる量で使用される、遅い蒸発法で調製される。
第1の適切な溶媒がメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、アセトン、ブタノン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、アニソール、トルエン及びジエチルエーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、溶媒が式(I)の化合物の透明な溶液を形成することができる量で使用される、遅い蒸発法で調製される。
好ましくは、式(I)の化合物の第1の適切な溶媒に対する重量/体積比(mg/ml)は100:1〜10:1である。
代わりに、第1の適切な溶媒は溶媒Aと溶媒Bとの混合溶媒であり、溶媒Aはアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、水及びメチルtert−ブチルエーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、溶媒Bはメタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、
好ましくは溶媒Aの溶媒Bに対する体積比は1:2〜2:1であり、好ましくは溶媒Aの溶媒Bに対する体積比は1:1であり、
好ましくは、溶媒A又は溶媒Bは式(I)の化合物が完全に溶解することができる量で使用される。
好ましくは溶媒Aの溶媒Bに対する体積比は1:2〜2:1であり、好ましくは溶媒Aの溶媒Bに対する体積比は1:1であり、
好ましくは、溶媒A又は溶媒Bは式(I)の化合物が完全に溶解することができる量で使用される。
本発明のいくつかの実施形態では、結晶形態Aは以下のステップ:式(I)の化合物を溶媒Aに溶解させて透明な溶液を形成するステップ、溶媒Bを添加して混合するステップ、次いでその混合物を室温で放置するステップ、溶媒を蒸発させ、除去するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含み、好ましくは溶媒Aがメタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、水及びメチルtert−ブチルエーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、溶媒Bがメタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン及び水からなる群から選択されるものの1種又は複数であり、
好ましくは、溶媒Aの溶媒Bに対する体積比が1:2〜2:1であり、好ましくは、溶媒Aの溶媒Bに対する体積比が1:1である、遅い蒸発法により調製される。
好ましくは、溶媒Aの溶媒Bに対する体積比が1:2〜2:1であり、好ましくは、溶媒Aの溶媒Bに対する体積比が1:1である、遅い蒸発法により調製される。
本発明の他の実施形態では、結晶形態Aは、以下のステップ:式(I)の化合物を第2の適切な溶媒中で加熱し撹拌して透明な溶液を形成するステップ、これを室温まで徐々に冷却し、次いで濾過するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含み、
好ましくは、第2の適切な溶媒がイソプロパノール、アセトニトリル、トルエン及びn−プロパノールからなる群から選択され、好ましくは、式(I)の化合物のこの溶媒に対する重量/体積比(g/ml)が1:(5〜10)であり、
代わりに、第2の適切な溶媒がジエチルエーテルであり、式(I)の化合物のジエチルエーテルに対する重量/体積比(g/ml)が1:60である、再結晶法により調製される。
好ましくは、第2の適切な溶媒がイソプロパノール、アセトニトリル、トルエン及びn−プロパノールからなる群から選択され、好ましくは、式(I)の化合物のこの溶媒に対する重量/体積比(g/ml)が1:(5〜10)であり、
代わりに、第2の適切な溶媒がジエチルエーテルであり、式(I)の化合物のジエチルエーテルに対する重量/体積比(g/ml)が1:60である、再結晶法により調製される。
本発明の他の実施形態では、結晶形態Aは、以下のステップ:式(I)の化合物又はそのアモルファス形態を、第3の適切な溶媒中に分散させ、懸濁させるステップ、次いで室温又は高温条件下で懸濁液を撹拌するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含み、
好ましくは第3の適切な溶媒がエタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、トルエン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルtert−ブチルエーテル、水及び石油エーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、好ましくは、第3の適切な溶媒が溶質をその中で懸濁させることができる量で使用され(溶質の溶媒に対する重量/体積比(mg/ml)は好ましくは150:1〜10:1である)、好ましくは、高温条件が60℃である、懸濁液撹拌法により調製される。
好ましくは第3の適切な溶媒がエタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、トルエン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルtert−ブチルエーテル、水及び石油エーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、好ましくは、第3の適切な溶媒が溶質をその中で懸濁させることができる量で使用され(溶質の溶媒に対する重量/体積比(mg/ml)は好ましくは150:1〜10:1である)、好ましくは、高温条件が60℃である、懸濁液撹拌法により調製される。
本発明の他の実施形態では、結晶形態Aは、以下のステップ:式(I)の化合物を容器Aに入れるステップ、適切な量の第4の適切な溶媒を含有する容器Bに、開放容器Aを入れるステップ、容器Bを密封するステップ、容器Bを室温で放置するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含み、
好ましくは、第4の適切な溶媒がメタノール、エタノール、酢酸イソプロピル、n−ヘキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル及びトルエンからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、好ましくは、放置する時間が8日間以上である、浸透法により調製される。
好ましくは、第4の適切な溶媒がメタノール、エタノール、酢酸イソプロピル、n−ヘキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル及びトルエンからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、好ましくは、放置する時間が8日間以上である、浸透法により調製される。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物のアモルファス形態を提供し、このアモルファス形態のXRPDパターンは著しく鮮明な回折ピークを含まない。
好ましい実施形態では、アモルファス形態のXRPDパターンは図4に示すとおりである。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物のアモルファス形態を調製する方法を提供し、この方法は以下のステップ:式(I)の化合物を第5の適切な溶媒に溶解させて透明な溶液を形成し、その溶液を減圧下で回転蒸発させてアモルファス形態を得るステップを含み、
好ましくは、第5の適切な溶媒はジクロロメタン及びクロロホルムからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、
好ましくは、水浴温度は40〜50℃であり、より好ましくは45℃である。
好ましくは、第5の適切な溶媒はジクロロメタン及びクロロホルムからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、
好ましくは、水浴温度は40〜50℃であり、より好ましくは45℃である。
別の態様では、本発明の式(I)の化合物及び有機酸又は無機酸は、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸、ムチン酸塩、乳酸塩、ゲンチシン酸塩、メタンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、馬尿酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、L−アルギニン、リシンを含むが、これらに限定されない式(I)の化合物の対応する塩を形成することができ、
式(I)の化合物の有機酸又は無機酸に対するモル比は、好ましくは1:1又は2:1又は3:1である。
式(I)の化合物の有機酸又は無機酸に対するモル比は、好ましくは1:1又は2:1又は3:1である。
一方、本発明の式(I)の化合物及び有機塩基又は無機塩基は、式(I)の化合物の対応する塩を形成することができる。
好ましくは、式(I)の化合物及び無機塩基により形成される塩は、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩等を含むが、それらに限定されるものではなく、
代わりに、有機塩基はメグルミン、ベンジルアミン、ベタイン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、イミダゾール、ピペラジン、トロメタミン、トリエチルアミン、コリン等からなる群から選択され、
式(I)の化合物の有機塩基又は無機塩基に対するモル比は、好ましくは1:1又は2:1又は3:1である。
代わりに、有機塩基はメグルミン、ベンジルアミン、ベタイン、ジメチルエタノールアミン、ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、イミダゾール、ピペラジン、トロメタミン、トリエチルアミン、コリン等からなる群から選択され、
式(I)の化合物の有機塩基又は無機塩基に対するモル比は、好ましくは1:1又は2:1又は3:1である。
医薬組成物及び治療法
本発明の別の態様は、式(I)の化合物の結晶形態A及び/又はアモルファス形態、並びに1種若しくは複数の薬学的に許容できる担体、又は1種若しくは複数の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
「追加の治療剤」は、本発明の式(I)の化合物の結晶形態A及び/又はアモルファス形態以外の、追加の薬理学的に活性な物質、たとえば、式(I)の化合物との相乗的治療効果を達成することができる追加の抗ウイルス剤を指す。
本発明の別の態様は、本発明の式(I)の化合物の結晶形態A及び/又はアモルファス形態、並びに1種又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤を提供する。
「薬学的に許容できる担体」は、治療薬とともに投与される希釈剤、補助材料、賦形剤又は媒体を指し、それらは正当な医学的判断の範囲内に含まれ、過度の毒性、炎症、アレルギー性反応、又は他の問題又は合併症なしにヒトや動物の組織と接触するのに適しており、妥当な利益/危険性比に見合っている。
本発明の医薬製剤は、全身的及び/又は局所的に作用することができる。この目的で、この製剤は、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内若しくは経皮投与等の適切な経路で投与することができ、又は経口、口腔、鼻腔、経粘膜、局所的に点眼剤として若しくは吸入により投与することができる。
これらの投与の経路のために、本発明の製剤は適切な剤形で投与することができる。
剤形は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、ハードキャンディ剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁液剤、注射剤、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない固体、半固体、液体又は気体製剤でもよい。
本発明の医薬製剤は、当該技術分野で周知の任意の方法により、たとえば、混練、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、ゲル化、乳化、凍結乾燥の各方法等によって製造してもよい。
医薬製剤中の本発明の化合物の量すなわち用量は約0.01mg〜約1000mg、適切には0.1〜500mg、好ましくは0.5〜300mg等であってもよい。
本発明の別の態様は、ウイルス性疾患を予防又は治療する薬剤の製造における、式(I)の化合物の結晶形態A及び/又はアモルファス形態、本発明の医薬組成物及び/又は本発明の医薬製剤の使用を提供し、好ましくは、このウイルス性疾患はA型ウイルス性肝炎、B型ウイルス性肝炎、C型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群(AIDS)を含むが、それらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、その必要がある患者に、本発明の式(I)の化合物の結晶形態A、アモルファス形態、本発明の医薬組成物及び/又は本発明の医薬製剤を有効量投与するステップを含む、ウイルス性疾患を予防又は治療する方法を提供する。好ましくは、このウイルス性疾患はA型ウイルス性肝炎、B型ウイルス性肝炎、C型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群(AIDS)を含むが、それらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、ウイルス性疾患の予防又は治療において使用するための、式(I)の化合物の結晶形態A及び/又はアモルファス形態、本発明の医薬組成物又は本発明の医薬製剤を提供する。好ましくは、このウイルス性疾患はA型ウイルス性肝炎、B型ウイルス性肝炎、C型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群(AIDS)を含むが、それらに限定されるものではない。
本発明が提供する式(I)の化合物の結晶形態は、ウイルス性疾患を予防又は治療するのに優れた効果を有するだけでなく、良好な化学安定性、物理的安定性及び薬物動態特性をも示す。たとえば、本発明の式(I)の化合物の結晶形態は、良好な溶解性、低い吸湿性等を有し、したがって、その製剤の投与及び調製の際に十分に溶解するためにより有利であり、十分な生物活性を保持することができる。また、それは良好な高温耐性、多湿耐性及び流動性を有しており、大量生産にも製剤の形成にもより適切で好都合であり、輸送及び保管時に信頼性を維持することができ、それによって効果的にこの薬物の品質及び安全性を保証する。その上、それはさらに良好な光安定性を有し、光の影響を防止するための特殊な包装処理を必要とせず、それによって費用を減少させる。それは光の影響により劣化せず、それによってこの薬物の安全性を向上させ及び長期的な保管時の有効性を持続させる。
本発明の技術的解決法を説明するために使用されるにすぎず、その適用範囲を限定しようとするものではない、以下の実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、当業者はいくつかの非本質的な改善及び調整をなすことができ、これらは依然として本発明の範囲内に含まれる。
この実験に利用される試験計器及び方法に関する情報:
X線粉末回折(XRPD):
Cuターゲット照射を使用したX’Pert3 Powder回折計を利用し、室温にて絶対スキャン(Absolute scan)で検出を実行した。検出範囲は3.5°〜40°で、刻み幅は0.013°、データ取込み時間は50秒間、スキャン回数は1回であった。
示差走査熱量測定(DSC)試験のための計器はDSC1(METTLER TOLEDO)であった。
熱重量分析(TGA)試験のための計器はMETTLER TOLEDOであった。
DSC、TGA計器ともに加熱速度は10K/分であった。
動的蒸気収着(DVS)の実験条件は下記のとおりであった:
DVS Intrinsic(SMS)で25℃にてcycle−DMDTモードで検出を実行した。
X線粉末回折(XRPD):
Cuターゲット照射を使用したX’Pert3 Powder回折計を利用し、室温にて絶対スキャン(Absolute scan)で検出を実行した。検出範囲は3.5°〜40°で、刻み幅は0.013°、データ取込み時間は50秒間、スキャン回数は1回であった。
示差走査熱量測定(DSC)試験のための計器はDSC1(METTLER TOLEDO)であった。
熱重量分析(TGA)試験のための計器はMETTLER TOLEDOであった。
DSC、TGA計器ともに加熱速度は10K/分であった。
動的蒸気収着(DVS)の実験条件は下記のとおりであった:
DVS Intrinsic(SMS)で25℃にてcycle−DMDTモードで検出を実行した。
実施例1:(E)−3−((R)−4−(((R)−6−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(メトキシカルボニル)−2−(チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)モルホリン−2−イル)アクリル酸(式(I)の化合物)の調製
室温で、(R)−メチル 6−(ブロモメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(チアゾール−2−イル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(400mg、0.90mmol)及び(R,E)−3−(モルホリン−2−イル)アクリル酸トリフルオロアセテート塩(488mg、1.80mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(696mg、5.40mmol)を添加し、室温で一晩反応させた。その反応液を濃縮して粗生成物を得て、これを分取用液体クロマトグラフィーにより精製して、式(I)の化合物(205mg)を得た。得られた試料をXRPD分析に供し、そのXRPDパターンを図7に示しており、図7は得られた固体が式(I)の化合物のアモルファス形態であることを示している。
その構造式は以下のように特徴づけられる:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 9.68 (s,1H), 7.98 (dd, J = 27.6, 3.1 Hz, 2H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.6Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 15.8, 4.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.93 (dd, J = 15.8, 1.6Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.68 (t, J = 10.2 Hz,1H), 3.52 (s, 3H), 2.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.41(dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 10.7 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 521.1 [M +H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 9.68 (s,1H), 7.98 (dd, J = 27.6, 3.1 Hz, 2H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.6Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 15.8, 4.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.93 (dd, J = 15.8, 1.6Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.68 (t, J = 10.2 Hz,1H), 3.52 (s, 3H), 2.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.41(dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 10.7 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 521.1 [M +H]+.
実施例2:式(I)の化合物の結晶形態Aの調製
実施例1で調製された式(I)の化合物30mgを秤量し、メタノール0.9mLに溶解して透明な溶液を形成し、次いでこの溶液を室温で放置した。この溶媒を蒸発させ除去し、結晶化を生じさせた。固体を収集し、得られた試料をXRPD検出に供した。XRPDパターンは図1に示すとおりであり、関連データは表1に示しており、表1は式(I)の化合物の結晶形態Aが得られたことを示している。
実施例1で調製された式(I)の化合物30mgを秤量し、メタノール0.9mLに溶解して透明な溶液を形成し、次いでこの溶液を室温で放置した。この溶媒を蒸発させ除去し、結晶化を生じさせた。固体を収集し、得られた試料をXRPD検出に供した。XRPDパターンは図1に示すとおりであり、関連データは表1に示しており、表1は式(I)の化合物の結晶形態Aが得られたことを示している。
得られた試料をDSC検出に供し、DSC図は図2に示すとおりであり、図2は吸熱ピークが173.18℃に現れることを示している。
得られた試料をTGA検出に供し、TGA図は図3に示すとおりであり、図3は分解が約190℃で開始することを示している。
実施例3:式(I)の化合物の結晶形態Aの調製
式(I)の化合物の結晶形態Aを実施例2と同様で、ただし実施例2のメタノールの代わりに下記の表2に示すとおりの量の溶媒が使われている、調製方法により調製した。得られた試料をXRPD検出に供し、XRPD検出は得られた生成物が実施例2で得られた結晶形態Aと同様であることを示した。
式(I)の化合物の結晶形態Aを実施例2と同様で、ただし実施例2のメタノールの代わりに下記の表2に示すとおりの量の溶媒が使われている、調製方法により調製した。得られた試料をXRPD検出に供し、XRPD検出は得られた生成物が実施例2で得られた結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例4:式(I)の化合物の結晶形態Aの調製
実施例1で調製された式(I)の化合物を溶媒Aに溶解し、式(I)の化合物30mg/mlを含む溶液を得て、次いで溶媒Aと等しい体積の溶媒Bを添加した(溶媒A及び溶媒Bの種類及び体積比は表3に示すとおりである)。この溶液を室温で放置し、この溶媒を蒸発させ除去し、結晶化を生じさせ、固体を収集した。XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例1で調製された式(I)の化合物を溶媒Aに溶解し、式(I)の化合物30mg/mlを含む溶液を得て、次いで溶媒Aと等しい体積の溶媒Bを添加した(溶媒A及び溶媒Bの種類及び体積比は表3に示すとおりである)。この溶液を室温で放置し、この溶媒を蒸発させ除去し、結晶化を生じさせ、固体を収集した。XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例5:式(I)の化合物の結晶形態Aの調製
実施例1で調製された式(I)の化合物500mgを秤量し、そこに一定量の溶媒(溶媒の種類及び添加の比率を表4に示す)を添加した。その混合物を加熱し撹拌して、透明な溶液を形成し、次いでこれを室温まで徐々に冷却し、次いで濾過した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例1で調製された式(I)の化合物500mgを秤量し、そこに一定量の溶媒(溶媒の種類及び添加の比率を表4に示す)を添加した。その混合物を加熱し撹拌して、透明な溶液を形成し、次いでこれを室温まで徐々に冷却し、次いで濾過した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例6:式(I)の化合物のアモルファス形態の懸濁液から結晶形態への変換
実施例1で調製された式(I)の化合物50mgを秤量し、次いでそこに溶媒0.5mL(溶媒の種類及び添加の比率を表5に示す)を添加した。その化合物を分散させ懸濁させ、次いでこの混合物を室温で72時間密封しながら撹拌し、次いで濾過した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例1で調製された式(I)の化合物50mgを秤量し、次いでそこに溶媒0.5mL(溶媒の種類及び添加の比率を表5に示す)を添加した。その化合物を分散させ懸濁させ、次いでこの混合物を室温で72時間密封しながら撹拌し、次いで濾過した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例7:式(I)の化合物の結晶形態Aの調製
実施例1で調製された式(I)の化合物の試料200mgを秤量し、そこに溶媒4mL(溶媒の種類及び添加の比率を表6に示す)を添加した。その化合物を分散させ懸濁させ、次いでこの混合物を60℃で8時間撹拌し、次いで濾過した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例1で調製された式(I)の化合物の試料200mgを秤量し、そこに溶媒4mL(溶媒の種類及び添加の比率を表6に示す)を添加した。その化合物を分散させ懸濁させ、次いでこの混合物を60℃で8時間撹拌し、次いで濾過した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例8:式(I)の化合物の懸濁液から結晶形態への変換
実施例1で調製された式(I)の化合物の試料150mgを秤量し、そこに適切な量の溶媒(溶媒の種類及び添加の比率を表7に示す)を添加した。その化合物を分散させ懸濁させ、次いでこの混合物を室温で72時間密封しながら撹拌し、次いで濾過した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例1で調製された式(I)の化合物の試料150mgを秤量し、そこに適切な量の溶媒(溶媒の種類及び添加の比率を表7に示す)を添加した。その化合物を分散させ懸濁させ、次いでこの混合物を室温で72時間密封しながら撹拌し、次いで濾過した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例9:式(I)の化合物の結晶形態Aの調製
実施例1で調製された式(I)の化合物の試料30mgを秤量し、ペニシリン瓶に入れ、開いたペニシリン瓶を適切な量の溶媒を含有する50mLビーカーに入れた(溶媒の種類及び量を表8に示す)。このビーカーを密封し、室温で約8日間放置した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例1で調製された式(I)の化合物の試料30mgを秤量し、ペニシリン瓶に入れ、開いたペニシリン瓶を適切な量の溶媒を含有する50mLビーカーに入れた(溶媒の種類及び量を表8に示す)。このビーカーを密封し、室温で約8日間放置した。固体を収集し、XRPD検出は得られた結晶形態が実施例2の結晶形態Aと同様であることを示した。
実施例10:式(I)の化合物のアモルファス形態の調製
実施例1で調製された式(I)の化合物の試料3gを秤量し、溶媒50mL(溶媒の種類及び添加の比率を表9に示す)を添加して透明な溶液を形成した。この溶液を濾過し、次いで減圧下で45℃の水浴中、回転エバポレータで回転蒸発させて、固体を得た。得られた試料をXRPD分析に供し、XRPDパターンは図4に示すとおりであり、図4は式(I)の化合物のアモルファス形態が得られることを示した。
実施例1で調製された式(I)の化合物の試料3gを秤量し、溶媒50mL(溶媒の種類及び添加の比率を表9に示す)を添加して透明な溶液を形成した。この溶液を濾過し、次いで減圧下で45℃の水浴中、回転エバポレータで回転蒸発させて、固体を得た。得られた試料をXRPD分析に供し、XRPDパターンは図4に示すとおりであり、図4は式(I)の化合物のアモルファス形態が得られることを示した。
[実験例]
実験例1.室温における結晶形態Aの安定性に関する研究
式(I)の化合物の結晶形態Aの試料を室温で放置し、5日目と15日目にXRPD検出のために試料を採取した。
試験結果:XRPD検出の結果によると、室温で15日間放置した後、結晶形態は実施例2と同様であり、結晶形態Aは変化しないことが分かった。
実験例1.室温における結晶形態Aの安定性に関する研究
式(I)の化合物の結晶形態Aの試料を室温で放置し、5日目と15日目にXRPD検出のために試料を採取した。
試験結果:XRPD検出の結果によると、室温で15日間放置した後、結晶形態は実施例2と同様であり、結晶形態Aは変化しないことが分かった。
実験例2.高温における結晶形態Aの安定性に関する研究
式(I)の化合物の結晶形態Aの試料を真空下の60℃で放置し、2、5及び7日目にそれぞれXRPD検出のために試料を採取した。
試験結果:XRPD検出の結果によると、真空下で60℃で7日間放置した後、結晶形態は実施例2と同様であり、結晶形態Aは変化しないことが分かった(60℃で0日間及び7日間放置した後の結晶形態AのXRPDパターンの比較は図6に示すとおりである)。
式(I)の化合物の結晶形態Aの試料を真空下の60℃で放置し、2、5及び7日目にそれぞれXRPD検出のために試料を採取した。
試験結果:XRPD検出の結果によると、真空下で60℃で7日間放置した後、結晶形態は実施例2と同様であり、結晶形態Aは変化しないことが分かった(60℃で0日間及び7日間放置した後の結晶形態AのXRPDパターンの比較は図6に示すとおりである)。
実験例3.粉砕下での結晶形態Aの安定性に関する研究
式(I)の化合物の結晶形態Aの試料を乳鉢で一定の速度で粉砕し、それぞれ2及び5分間粉砕を行った後XRPD検出のために試料を採取した。
試験結果:XRPD検出の結果によると、5分間粉砕した後結晶形態は実施例2と同様であり、結晶形態Aは変化しないことが分かった。
式(I)の化合物の結晶形態Aの試料を乳鉢で一定の速度で粉砕し、それぞれ2及び5分間粉砕を行った後XRPD検出のために試料を採取した。
試験結果:XRPD検出の結果によると、5分間粉砕した後結晶形態は実施例2と同様であり、結晶形態Aは変化しないことが分かった。
実験例4.結晶形態AのDVS研究
式(I)の化合物の結晶形態Aの試料の吸湿性を動的蒸気収着(DVS)により測定し、その吸湿性を25℃、湿度勾配10%、範囲0%〜90%〜0%で測定した。
DVS図は図5に示すとおりであり、その結果、湿度80%条件下で試料の吸湿性により増加した重量は0.28%であることが分かった。2015版の中国薬局方によると吸湿性による重量の増加が0.2%〜2%の範囲である物質は「僅かな吸湿性をもつ」物質に属する。
式(I)の化合物の結晶形態Aの試料の吸湿性を動的蒸気収着(DVS)により測定し、その吸湿性を25℃、湿度勾配10%、範囲0%〜90%〜0%で測定した。
DVS図は図5に示すとおりであり、その結果、湿度80%条件下で試料の吸湿性により増加した重量は0.28%であることが分かった。2015版の中国薬局方によると吸湿性による重量の増加が0.2%〜2%の範囲である物質は「僅かな吸湿性をもつ」物質に属する。
実験例5.ラットにおける結晶形態Aの薬物動態実験
1.試験試料
静脈内投与用の試験試料の製剤:実施例5の試料(結晶の調製において使用された溶媒はイソプロパノールであった)を取り、5%DMSO+5%Solutol(HS15)+90%生理食塩水に溶解して、静脈内投与用の試験試料溶液を得た;
胃内投与用の試験試料の製剤:実施例5の試料(結晶の調製において使用された溶媒はイソプロパノールであった)を取り、97.5%の0.5%メチルセルロース(MC)+2.5%Solutol(HS15)に懸濁させて懸濁液を得て、それを胃内投与用の試験試料として使用した。
静脈内投与用の試験試料の製剤:実施例5の試料(結晶の調製において使用された溶媒はイソプロパノールであった)を取り、5%DMSO+5%Solutol(HS15)+90%生理食塩水に溶解して、静脈内投与用の試験試料溶液を得た;
胃内投与用の試験試料の製剤:実施例5の試料(結晶の調製において使用された溶媒はイソプロパノールであった)を取り、97.5%の0.5%メチルセルロース(MC)+2.5%Solutol(HS15)に懸濁させて懸濁液を得て、それを胃内投与用の試験試料として使用した。
2.試験方法及び結果
SDラット12匹を無作為に2群A及びBに分類した(1群当たりラット6匹、半数は雄で半数は雌)。A群のラットにはそれぞれ試料薬物の静脈内注射を1回投与し、B群のラットにはそれぞれ胃内投与で試料薬物を投与したが、用量はいずれも3mg/kgである。静脈内及び胃内投与のための採血時点は投与前並びに投与後0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10及び24時間後であった。薬物動態パラメータは血中薬物濃度により算出し、結果を表10に示す。表10のデータによると、ラットにおける結晶形態Aの絶対的生体利用率は62.4%であり(時間0から無限大までのAUCを基準として算出する)、ラットによる良好な経口吸収を示した。
SDラット12匹を無作為に2群A及びBに分類した(1群当たりラット6匹、半数は雄で半数は雌)。A群のラットにはそれぞれ試料薬物の静脈内注射を1回投与し、B群のラットにはそれぞれ胃内投与で試料薬物を投与したが、用量はいずれも3mg/kgである。静脈内及び胃内投与のための採血時点は投与前並びに投与後0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10及び24時間後であった。薬物動態パラメータは血中薬物濃度により算出し、結果を表10に示す。表10のデータによると、ラットにおける結晶形態Aの絶対的生体利用率は62.4%であり(時間0から無限大までのAUCを基準として算出する)、ラットによる良好な経口吸収を示した。
実験例6.式(I)の化合物の結晶形態Aの安全性実験
試験試料の製剤:必要量の実施例5の結晶形態Aの試料(結晶の調製に使用された溶媒はイソプロパノールであった)を秤量し乳鉢に添加し、全体積の2.5%の量のポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアリン酸(HS15)を添加し、試料を均等に粉砕した。目に見える残渣がなくなるまで粉砕しながら乳鉢を0.5%メチルセルロース(MC)溶液で洗浄した。この混合物を目盛り付きの容器に移し、次いで0.5%メチルセルロース溶液でその体積に希釈した。この溶液を磁気撹拌機で均一に撹拌して懸濁液を得て、これを試験試料として使用した。
試験試料の製剤:必要量の実施例5の結晶形態Aの試料(結晶の調製に使用された溶媒はイソプロパノールであった)を秤量し乳鉢に添加し、全体積の2.5%の量のポリエチレングリコール−15ヒドロキシステアリン酸(HS15)を添加し、試料を均等に粉砕した。目に見える残渣がなくなるまで粉砕しながら乳鉢を0.5%メチルセルロース(MC)溶液で洗浄した。この混合物を目盛り付きの容器に移し、次いで0.5%メチルセルロース溶液でその体積に希釈した。この溶液を磁気撹拌機で均一に撹拌して懸濁液を得て、これを試験試料として使用した。
1.SDラットにおける単一用量毒性
4群(1群当たり10匹のラット、半数は雄で半数は雌)をSDラットにおける単一用量毒性試験に供し、これらの群はそれぞれに媒体対照投与群並びに式(I)の化合物の結晶形態Aの低、中及び高用量群であった。胃内投与後、ラットを14日間観察した。観察期間中、この動物は良好な状態にあり、体重及び摂食量に著しい変化はなく、血液学的及び血液生化学的指標は標準的であり、肉眼的形態に異常は観察されないことが判明した。試験の終わりに、式(I)の化合物の結晶形態Aは本試験の条件下でSDラットによる良好な耐容性を示し、14日間の投与後に異常は観察されなかった。
4群(1群当たり10匹のラット、半数は雄で半数は雌)をSDラットにおける単一用量毒性試験に供し、これらの群はそれぞれに媒体対照投与群並びに式(I)の化合物の結晶形態Aの低、中及び高用量群であった。胃内投与後、ラットを14日間観察した。観察期間中、この動物は良好な状態にあり、体重及び摂食量に著しい変化はなく、血液学的及び血液生化学的指標は標準的であり、肉眼的形態に異常は観察されないことが判明した。試験の終わりに、式(I)の化合物の結晶形態Aは本試験の条件下でSDラットによる良好な耐容性を示し、14日間の投与後に異常は観察されなかった。
2.ビーグル犬における単一用量毒性
3群(1群当たり4匹のイヌ、半数は雄で半数は雌)をビーグル犬における単一用量毒性試験に供し、これらの群は媒体対照投与群並びに式(I)の化合物の結晶形態Aの低及び高用量群であった。胃内投与後、各群のイヌを14日間観察した。観察期間中、この動物は良好な状態にあり、体重に著しい変化はなく、血液学的及び血液生化学的指標は標準的であり、第II誘導心電図、呼吸数及び血圧に明らかな異常はなく、肉眼的形態に異常は観察されないことが判明した。
この試験結果により、単一用量の式(I)の化合物の結晶形態Aはビーグル犬により良好な耐容性を示し、14日間の投与後に異常は観察されないことが分かった。
3群(1群当たり4匹のイヌ、半数は雄で半数は雌)をビーグル犬における単一用量毒性試験に供し、これらの群は媒体対照投与群並びに式(I)の化合物の結晶形態Aの低及び高用量群であった。胃内投与後、各群のイヌを14日間観察した。観察期間中、この動物は良好な状態にあり、体重に著しい変化はなく、血液学的及び血液生化学的指標は標準的であり、第II誘導心電図、呼吸数及び血圧に明らかな異常はなく、肉眼的形態に異常は観察されないことが判明した。
この試験結果により、単一用量の式(I)の化合物の結晶形態Aはビーグル犬により良好な耐容性を示し、14日間の投与後に異常は観察されないことが分かった。
実験例7.結晶形態Aの溶解性の測定
試験溶媒:メタノール、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、塩酸の0.1mol/L水溶液及び水酸化ナトリウムの0.1mol/L水溶液。
試験方法:この研究は、中国薬局方(2015版)第IV巻の通則第15条第2項により実施された。適当な量の実施例5で調製された結晶形態Aの試料(結晶の調製に使用された溶媒はイソプロパノールであった)を秤量し、25±2℃で一定の体積の溶媒に添加した。この混合物を5分間間隔で30秒間大きく振動させた。溶解性挙動を30分間観察した。溶質の粒子が全く観察されない場合に完全に可溶であると認められた。
試験結果:結晶形態Aの試料はメタノール、アセトニトリル及びエタノールに可溶であり、イソプロパノールに僅かに可溶であり、塩酸の0.1mol/L水溶液及び水酸化ナトリウムの0.1mol/L水溶液にやや難溶であった。
試験溶媒:メタノール、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、塩酸の0.1mol/L水溶液及び水酸化ナトリウムの0.1mol/L水溶液。
試験方法:この研究は、中国薬局方(2015版)第IV巻の通則第15条第2項により実施された。適当な量の実施例5で調製された結晶形態Aの試料(結晶の調製に使用された溶媒はイソプロパノールであった)を秤量し、25±2℃で一定の体積の溶媒に添加した。この混合物を5分間間隔で30秒間大きく振動させた。溶解性挙動を30分間観察した。溶質の粒子が全く観察されない場合に完全に可溶であると認められた。
試験結果:結晶形態Aの試料はメタノール、アセトニトリル及びエタノールに可溶であり、イソプロパノールに僅かに可溶であり、塩酸の0.1mol/L水溶液及び水酸化ナトリウムの0.1mol/L水溶液にやや難溶であった。
実験例8.結晶形態AのlogP値の測定
物理的及び化学的プロファイルの決定のために、Sirius T3計器により、実施例5で調製された結晶形態Aの試料(結晶の調製に使用された溶媒はイソプロパノールであった)のlogP値を測定した。Sirius logP試験方法(pH計測媒質logP)を利用し、pH計測媒質logP測定モードを選択し、滴定順序は低いpHから高いpHとした。
試験結果:本生成物のlogP値は2.4〜2.6であった。このことは本発明の結晶形態Aが優れた膜透過性を有することを示しており、これはインビボでのADME過程及び受容体親和性に有益である。
物理的及び化学的プロファイルの決定のために、Sirius T3計器により、実施例5で調製された結晶形態Aの試料(結晶の調製に使用された溶媒はイソプロパノールであった)のlogP値を測定した。Sirius logP試験方法(pH計測媒質logP)を利用し、pH計測媒質logP測定モードを選択し、滴定順序は低いpHから高いpHとした。
試験結果:本生成物のlogP値は2.4〜2.6であった。このことは本発明の結晶形態Aが優れた膜透過性を有することを示しており、これはインビボでのADME過程及び受容体親和性に有益である。
本出願で開示する式(I)の化合物の固体形態及びその調製方法は、当業者により、本明細書の開示を参照し、それと共に原材料及びプロセスパラメータ等を適当に改変して実施することができる。本出願の方法及び生成物は最適な例で記載している。当業者には、本発明の技術は本発明の内容、趣旨及び適用範囲から逸脱することなく、本明細書で記載した方法及び生成物の改変形態又は適当な補正及び組合せにより実施することができることが明らかである。全ての類似の交換及び改変形態が当業者に明らかであり、本発明の趣旨、適用範囲及び内容に含まれると認められることに留意することが特に重要である。
Claims (18)
- 結晶形態AのX線粉末回折パターンが、回折角8.7±0.2°、16.0±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°及び23.1±0.2°で特性ピークを有し、好ましくは結晶形態AのX線粉末回折パターンが図1に示すとおりであることを特徴とする、請求項1に記載の結晶形態A。
- 式(I)の化合物の結晶形態AのDSC図における吸熱ピークが173±2℃で現れ、好ましくは結晶形態AのDSC図が図2に示すとおりであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の結晶形態A。
- 式(I)の化合物の結晶形態Aが、TGA図に従って190±2℃で分解し始め、好ましくは結晶形態AのTGA図が図3に示すとおりであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の結晶形態A。
- 遅い蒸発法、懸濁液撹拌法、浸透法又は再結晶法であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の結晶形態Aを調製する方法。
- 前記遅い蒸発法が、以下のステップ:式(I)の化合物を第1の適切な溶媒中で溶解させて、透明な溶液を形成するステップ、次いでこの溶液を室温で放置するステップ、前記溶媒を蒸発させ、除去するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含むことを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態Aを調製する方法。
- 前記第1の適切な溶媒が、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、アセトン、ブタノン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジメチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、アニソール、トルエン及びジエチルエーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、前記第1の適切な溶媒が式(I)の化合物の透明な溶液を形成することができる量で使用されることを特徴とする、請求項6に記載の結晶形態Aを調製する方法。
- 前記第1の適切な溶媒が溶媒Aと溶媒Bとの混合溶媒であり、前記溶媒Aがアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、水及びメチルtert−ブチルエーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、前記溶媒Bがメタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、
好ましくは、前記溶媒Aの前記溶媒Bに対する体積比が1:2〜2:1、好ましくは、溶媒Aの溶媒Bに対する体積比が1:1である
ことを特徴とする、請求項6に記載の結晶形態Aを調製する方法。 - 前記再結晶法が、以下のステップ:式(I)の化合物を第2の適切な溶媒中で加熱し撹拌して透明な溶液を形成するステップ、これを室温まで徐々に冷却し、次いで濾過するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含み、
好ましくは、前記第2の適切な溶媒がイソプロパノール、アセトニトリル、トルエン及びn−プロパノールからなる群から選択され、好ましくは、式(I)の化合物の第2の適切な溶媒に対する重量/体積比(g/ml)が1:(5〜10)であり、
代わりに、前記第2の適切な溶媒がジエチルエーテルであり、式(I)の化合物のジエチルエーテルに対する重量/体積比(g/ml)が1:60である
ことを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態Aを調製する方法。 - 前記懸濁液撹拌法が、以下のステップ:式(I)の化合物又はそのアモルファス形態を、第3の適切な溶媒中に分散させ、懸濁させるステップ、次いで室温又は高温条件下で懸濁液を撹拌するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含み、
好ましくは、前記第3の適切な溶媒がエタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、トルエン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルtert−ブチルエーテル、水及び石油エーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、好ましくは、前記第3の適切な溶媒が溶質をその中で懸濁させることができる量で使用され、好ましくは、前記高温条件が60℃である
ことを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態Aを調製する方法。 - 前記浸透法が、以下のステップ:式(I)の化合物を容器Aに入れるステップ、適切な量の第4の適切な溶媒を含有する容器Bに、開放容器Aを入れるステップ、容器Bを密封するステップ、容器Bを室温で放置するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含み、
好ましくは、前記第4の適切な溶媒がメタノール、エタノール、酢酸イソプロピル、n−ヘキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル及びトルエンからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、好ましくは、放置する時間が8日間以上である
ことを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態Aを調製する方法。 - 前記遅い蒸発法が、以下のステップ:式(I)の化合物を溶媒Aに溶解させて透明な溶液を形成するステップ、溶媒Bを添加して混合するステップ、次いでその混合物を室温で放置するステップ、前記溶媒を蒸発させ、除去するステップ、及び固体を収集して結晶形態Aを得るステップを含み、
好ましくは、前記溶媒Aがメタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、水及びメチルtert−ブチルエーテルからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、前記溶媒Bがメタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン及び水からなる群から選択されるものの1種又は複数であり、
好ましくは前記溶媒Aの前記溶媒Bに対する体積比が1:2〜2:1であり、好ましくは前記溶媒Aの前記溶媒Bに対する体積比が1:1である
ことを特徴とする、請求項5に記載の結晶形態Aを調製する方法。 - 以下のステップ:式(I)の化合物を第5の適切な溶媒に溶解させて透明な溶液を形成し、その溶液を減圧下で回転蒸発させてアモルファス形態を得るステップを含み、
好ましくは、前記第5の適切な溶媒がジクロロメタン及びクロロホルムからなる群から選択されるものの1種又は複数であり、好ましくは水浴温度が40〜50℃であり、より好ましくは45℃である
ことを特徴とする、式(I)の化合物のアモルファス形態を調製する方法。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形態A及び/又は請求項13に記載の方法により調製されたアモルファス形態、並びに1種若しくは複数の薬学的に許容できる担体又は1種若しくは複数の追加の治療剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形態A及び/又は請求項13に記載の方法により調製されたアモルファス形態、並びに1種若しくは複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤。
- 好ましくはA型ウイルス性肝炎、B型ウイルス性肝炎、C型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス又は後天性免疫不全症候群(AIDS)である、ウイルス性疾患を予防又は治療する薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形態A、請求項13に記載の方法により調製されたアモルファス形態、請求項14に記載の医薬組成物、又は請求項15に記載の医薬製剤の使用。
- その必要がある患者に、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形態A、請求項13に記載の方法により調製されたアモルファス形態、請求項14に記載の医薬組成物又は請求項15に記載の医薬製剤を有効量投与するステップを含む、好ましくはA型ウイルス性肝炎、B型ウイルス性肝炎、C型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス又は後天性免疫不全症候群(AIDS)であるウイルス性疾患を予防又は治療する方法。
- 好ましくはA型ウイルス性肝炎、B型ウイルス性肝炎、C型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス又は後天性免疫不全症候群(AIDS)である、ウイルス性疾患の予防又は治療において使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形態A、請求項13に記載の方法により調製されたアモルファス形態、請求項14に記載の医薬組成物、又は請求項15に記載の医薬製剤。
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