JP7138643B2 - 水溶性フォルスコリンの新規製造法 - Google Patents
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Description
本発明に従って、フォルスコリンとγ-シクロデキストリンを1:0.2~1:4(w/w)の重量比で含む包接錯体を提供する。ここで、フォルスコリンとγ-シクロデキストリンは水溶性錯体として構成される。
本発明の態様によれば、フォルスコリンとヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンの重量比は約1:0.5~1:3.3(w/w)の範囲である。
更なる態様において、発明的フォルスコリンシクロデキストリン包接錯体と、任意に更なる賦形剤も共に含む医薬組成物を提供する。
a)フォルスコリンとシクロデキストリンを1:0.5~1:4の重量比で混合し、
b)水及び溶媒を添加してペースト状混合物を形成させ、
c)前記混合物を200℃~230℃の範囲の温度、具体的には約220℃に加熱し、
d)前記混合物に水を添加した後、混合し、そして混合物を沈殿させ、
e)沈殿物を混合物から単離し、場合により沈殿物を乾燥させる
工程を含む。
具体的には、方法で使用される加熱温度は約220℃である。
具体的な態様において、本発明で使用される溶媒はアルコールであり、具体的には2-プロパノールである。
更なる態様に従って、沈殿物は、具体的には膜ろ過によってろ過され、任意に沈殿物は乾燥される。
本明細書中で使用されている用語“含む(comprise)”、“含有する”、“有する”及び“含む(include)”は、同義的に使用でき、更なる部材又は部品又は構成要素を可能にする非限定的定義(open definition)と理解されるものとする。“からなる(consisting)”は、“からなる”定義の特徴に更なる構成要素を含まない閉鎖された定義と見なされる。従って、“含む”の方がより広く、“からなる”定義を含有する。
本発明によれば、用語“錯体”は、封入体錯体(inclusion body complex)、非封入体錯体(non-inclusion body complex)、共沈物又は凍結乾燥錯体を意味する。好ましくは、それは凍結乾燥錯体又は包接錯体(inclusion complex)である。
a)フォルスコリンとシクロデキストリンを1:1~1:1.5の重量比で混合し、
b)水を添加してペースト状混合物を形成させ、
c)前記混合物に溶媒を添加し、
d)前記混合物を200℃~230℃の範囲の温度、具体的には210℃~225℃の範囲、具体的には215℃~225℃の範囲、さらに具体的には約220℃で加熱し、
e)前記混合物に水を添加した後、混合し、そして混合物を沈殿させ、
f)沈殿物を混合物から単離し、任意に沈殿物を乾燥させる
連続工程を含む。
シクロデキストリンは、シクロデキストリンの種類により、250~290℃の範囲の融点を有する。例を挙げると、γ-シクロデキストリンの融点は約267℃、β-シクロデキストリンの融点は約260℃、HP-β-シクロデキストリンの融点は約250℃、及びHP-γ-シクロデキストリンの融点は約267℃である。
治療又は予防効果を得るために本発明に従って投与される錯体の具体的用量は、当然ながら、その事例を取り巻く特定の状況によって決定される。例えば、投与経路、個別の患者の年齢、体重及び応答、治療される状態、及び患者の症状の重症度などである。
組成物は、様々な全身用及び局所用製剤中に提供できる。本発明の包接錯体を含有する全身用又は局所用製剤は、経口、口内、肺内、直腸、子宮内、皮内、局所、皮膚、非経口、腫瘍内、頭蓋内、肺内、口腔、舌下、鼻腔、皮下、血管内、髄腔内、吸入用、呼吸用、関節内、腔内、移植用、経皮、イオン導入用、眼内、眼科用、膣用、光学用、静脈内、筋肉内、腺内、臓器内、リンパ管内、徐放性及び腸溶コーティング製剤からなる群から選ばれる。これらの様々な製剤の実際の製造及び配合については当該技術分野で公知であり、本明細書中で詳述する必要はない。組成物は、一日に1回又は数回投与できる。
本発明に従って開示される組成物は、対象の呼吸器系に、吸入、呼吸、鼻腔投与又は肺内点滴(肺への)のいずれかにより、任意の適切な手段によって投与でき、好ましくは、粉末化された又は液体の、鼻腔、肺内、呼吸又は吸入用粒子を含むエアゾール又はスプレーを発生させることにより投与される。活性化合物を含む呼吸用又は吸入用粒子は、例えば、吸入によって又は鼻腔投与によって又は気道もしくは肺自体への点滴によって、対象に吸入される。製剤は、活性化合物の呼吸可能又は吸入可能な液体又は固体粒子を含みうる。それは、本発明によれば、吸入すると口腔及び喉頭を通過し、続いて気管支及び肺の肺胞へと進入するのに十分小さいサイズの呼吸可能又は吸入可能な粒子を含む。一般に、粒子は、直径約0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9及び2から、約4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10ミクロンの範囲である。さらに詳しくは、約0.5から約5μm未満の直径が呼吸可能又は吸入可能である。エアゾール又はスプレーに含まれる呼吸可能でないサイズの粒子は、喉に付着し、飲み込まれやすい。従って、エアゾール中の呼吸可能でない粒子の量は、最小限に抑えるのが好ましい。鼻腔投与又は肺内点滴の場合、鼻腔での保持を確実にするため又は肺への点滴及び直接付着のために、直径約8、約10、約20、約25、約35、約50、約100、約150、約250、約500μmの範囲の粒径が好適である。液体製剤は、特に新生児及び幼児に投与される場合、気道又は鼻及び肺に噴出されてもよい。
用語“担体”とは、医薬組成物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルのことである。生理食塩水ならびにデキストロース及びグリセロールの水溶液も、特に注射用溶液の場合、液体担体として使用できる。適切な賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどである。適切な医薬用担体の例は、E.W.Martinによる“Remington’s Pharmaceutical Sciences”に記載されている。製剤の配合は、投与の様式に応じて選択されるべきである。
用語“有効量”とは、疾患、障害、及び/又は状態を治療するため、又は記載の効果をもたらすために有効な量のことである。例えば、有効量は、治療される状態又は症状の進行又は重症度を軽減するために有効な量でありうる。治療上有効量の決定は、特に本明細書中に提供されている詳細な開示に照らせば、十分当業者の能力の範囲内である。用語“有効量”は、例えば、宿主の疾患又は障害を治療又は予防するため、又は該疾患又は障害の症状を治療するために有効な、本明細書中に記載の化合物の量、又は本明細書中に記載の化合物の組合せの量を含むものとする。従って、“有効量”は、一般的に、所望の効果を提供する量を意味する。
概要
ジテルペン化合物群の代表であるフォルスコリンは、プレクトランサス・バルバーツス(コレウス・フォルスコリ)の主に水不溶性の植物成分である。フォルスコリンはアデニリルシクラーゼ活性化薬として作用し、50%効果濃度約10μmol/lを有する。この物質は主に水不溶性であるので、フォルスコリンはアッセイで使用される場合DMSO中に溶解される。本研究では、溶媒の副作用を避けるために、フォルスコリンをシクロデキストリンと錯体化し、それによって得られた水中溶解度などの新規特性について定義する。最後に、アデニリルシクラーゼ活性をチェックする。
シクロデキストリン(CD):ヒドロキシプロピル-γ-CD(Fluka 56334)。ヒドロキシプロピル誘導体も製薬分野で許可されているので、これらの誘導体も使用した。さらに、HP-γ-CDはAshland社(Wacker Chemie社)より購入した:商品名“Cavasol”、バッチ:A1603A0012。RAMEB-CDはハンガリーのCyclolab R&D Ltd社製、バッチ:CYL-4152である。
様々な媒体中のフォルスコリンの初回評価のために、HPLCにより検量を実施した。
HPLCに対して下記パラメーターが設定された:
移動相:アセトニトリル:水=65:35(v/v)
固定相:polygosil 10C18、250×4mm
検出:UV/VIS、208nm
流量:0.6mL/分
移動相中フォルスコリンの秤量部分:0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL。
焼結中、粉末又は微粒子材料は、主成分のフォルスコリンとシクロデキストリンの融解温度より低い温度で加熱された。フォルスコリンの融点は約230℃であり、シクロデキストリンの融点又は分解点は約260℃である。混合物のフォルスコリン-CDが220℃より高く加熱されなければ、成分は保持された。230℃より高温ではマトリックスは褐色を帯び、材料の変化を示した。
・100μlの水を添加し、ペースト状混合物が得られるまで混合し、
・次に50μlの2-プロパノールを添加し、
・次いで混合物をおよそ210~220℃で約20分間、磁製シール内で焼結し、
・3mlの水を粉末に添加して約10分間撹拌し、そして約2時間放置し、
・その後、混合物をろ過し(0.45μm、テフロンフィルター)、
・ろ液をロータリーエバポレーター中で乾燥させ、CD-フォルスコリン(錯体)の量をHPLCによって決定した。
フォルスコリンに換算すると、これは1.2g/L(0.12%)に相当する。これは天然フォルスコリンのおよそ120倍の溶解度に相当する(天然フォルスコリンの水中溶解度:0.001%)。
フォルスコリンCD錯体は水に非常に易溶であった。フォルスコリンの含量はHPLCによって決定された(そのパラメーターは上記の通り)。
結果
焼結法によるフォルスコリンとCDの錯体化
検量によれば、フォルスコリンの含量は、100mgのフォルスコリン-CD錯体あたり最大4.7mgと示されるはずである。
焼結のための温度範囲は210℃~220℃が非常に効果的であることが示された。温度が205℃を下回るか220℃を超えると、占有率の度合が低くなるほか、より不安定な錯体になった。
焼結-新規包接法
シクロデキストリンの錯体化は、シクロデキストリンをフォルスコリンと約210℃で焼結することにより、著しく増大した。液体溶媒中での従来法は平均重量占有率(MW)が平均1.7%±0.3(SD)であるが、我々は新規焼結法を用いて3.7%±0.8(SD)に達することができた。最大占有率は、焼結法HP-CDによって達成され、4.7%(w/w)及び18%(等モル)をそれぞれもたらした。
この方法は、ウィーン医科大学の薬理学研究所(Institute of Pharmacology, Medical University of Vienna)で、Michael Freissmuth教授により実施された。フォルスコリン-CD錯体を、確立された方法(フォルスコリンがDMSO中に溶解され希釈される方法)と比較した。この方法は以前に記載されており(Hussain F,ら,BMC Pharmacology 11(2013),Suppl 2,A6)、幹細胞の化学誘導を評価するための試験プラットフォームである。
HP-ガンマ-CDと錯体化されたフォルスコリンは、フォルスコリンの観点から見ればDMSO中に溶解されたフォルスコリンと同じ濃度で存在していたが(媒体中濃度=30μmol/l)、同等の細胞質cAMPの増大を示した(図3)。また、PDE阻害薬(上記参照)と考えられているDMSOの欠如は、予備的、理論的及び実践的側面に基づいて、結果に何の影響ももたらさなかった。以下のバッチは、アデニリルシクラーゼの活性化薬として、分割モル濃度で試験された。
アデニリルシクラーゼの刺激に対するフォルスコリン-CD包接錯体の使用は、予備結果によれば、DMSO中に予め溶解された遊離フォルスコリンと比較して、アデニリルシクラーゼの活性化に関して同等の能力を示した。
占有率の比較:
本方法の装填能力(loading capacity)の比較のため、米国特許出願公開第20050051483A1号に記載されている方法を上記の方法と比較した。
米国特許公開第20050051483A1号に従って、フォルスコリンを、HP-β-CD、HP-γ-CD又はRAMEB-CDを溶解状態で含有する水に加えた。懸濁液を等温シェーカー中75rpmで60時間、-30℃の温度で撹拌した。得られた溶液を0.45μmナイロンフィルターを通してろ過し、HPLCによりフォルスコリンの含量を分析した(米国特許出願公開第20050051483A号、実施例2、3、7)。
このように、HP-β-CD、RAMEB-CD、及びHP-γ-CDは著しく増大した占有率を示すことが本発明者らによって具体的に示された。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]フォルスコリンシクロデキストリン包接錯体の製造法であって、
a)フォルスコリン及びシクロデキストリンを1:0.5~1:4の重量比で混合し、
b)水及び溶媒を添加して混合物を形成させ、
c)前記混合物を180℃~230℃の範囲の温度、具体的には200~230℃の範囲、210~220℃の範囲、具体的には約220℃で加熱し、
d)前記混合物に水を添加した後、混合し、そして混合物を沈殿させ、
e)沈殿物を混合物から単離し、場合により沈殿物を乾燥させる
工程を含む方法。
[態様2]シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリンからなる群から選ばれる、態様1に記載の方法。
[態様3]シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン及びRAMEB-CDからなる群から選ばれる、態様1又は2に記載の方法。
[態様4]加熱温度が210℃又は220℃である、態様1~3のいずれか1に記載の方法。
[態様5]フォルスコリン及びHP-γ-シクロデキストリンの粉末包接錯体を製造するための態様1~4のいずれか1に記載の方法。
[態様6]溶媒がアルコール、具体的に2-プロパノールである、態様1~5のいずれか1に記載の方法。
[態様7]加熱乾燥が約1~30分間実施される、態様1~6のいずれか1に記載の方法。
[態様8]沈殿物が具体的には膜ろ過によってろ過される、態様1~7のいずれか1に記載の方法。
[態様9]沈殿物が室温で乾燥される、態様1~8のいずれか1に記載の方法。
[態様10]γ-シクロデキストリン及びフォルスコリンを重量比1:0.2~1:4(w/w)で含む包接錯体。
[態様11]γ-シクロデキストリンがヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンである、態様10に記載の包接錯体。
[態様12]フォルスコリン及びヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンの重量比が1:0.5~1:3.3(w/w)の範囲である、態様10又は11に記載の包接錯体。
[態様13]態様10~12のいずれか1に記載の包接錯体を含有する、医薬組成物。
Claims (13)
- フォルスコリンシクロデキストリン包接錯体の製造法であって、
a)フォルスコリン及びシクロデキストリンを1:0.5~1:4の重量比で混合し、
b)水及び溶媒を添加して混合物を形成させ、
c)前記混合物を180℃~230℃の範囲の温度で加熱し、それによって粉末を得て、
d)前記粉末に水を添加した後、混合し、そして混合物を沈殿させ、
e)ろ過により沈殿物を混合物から取り除き、そして
f)ろ液を乾燥させる
工程を含み、該シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン及びRAMEB-CDからなる群から選ばれる、方法。 - 加熱温度が200~230℃である、請求項1に記載の方法。
- 加熱温度が210~220℃である、請求項1に記載の方法。
- 加熱温度が210℃又は220℃である、請求項1に記載の方法。
- フォルスコリン及びHP-γ-シクロデキストリンの粉末包接錯体を製造するための請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒がアルコールである、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- アルコールが2-プロパノールである、請求項6に記載の方法。
- 加熱乾燥が1~30分間実施される、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 沈殿物が膜ろ過によって取り除かれる、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- ろ液が室温で乾燥される、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- γ-シクロデキストリン及びフォルスコリンを含む包接錯体であって、該包接錯体におけるフォルスコリンの占有率が1.32~9%(w/w)である、上記包接錯体。
- γ-シクロデキストリンがヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンである、請求項11に記載の包接錯体。
- 請求項11又は12に記載の包接錯体を含有する、医薬組成物。
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