JP2010270100A - 塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの包接複合体 - Google Patents

Abstract

【課題】ラロキシフェンの固形剤を提供する。
【解決手段】塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの固相の包接複合体を、
Ａ）塩酸ラロキシフェンを水溶液に溶解する工程；
Ｂ）得られた混合物を５０℃〜８０℃の範囲の温度に加熱する工程；
Ｃ）β−シクロデキストリンを加える工程；及び
Ｄ）塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン複合体を沈殿させ、濾過することにより分離する工程によって精製することにより、ラロキシフェニンの固定剤を得る。
【選択図】図１

Description

本発明は、塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの包接複合体、及び前記包接複合体の医療分野における使用に関する。

塩酸ラロキシフェンは、骨粗鬆症、なかでも閉経後骨粗鬆症の治療に用いられる活性化合物である。この化合物は下記式で表される。

治療上明らかに有益であるにも拘わらず、塩酸ラロキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）には常温における水溶性が低いという欠点がある。このように水溶性が低いため、この化合物は適宜懸濁剤を加えて水懸濁剤として投与しなければならず、その投与の可能性が狭まっていた。

有効成分の分散性を改善し、同時に投与の安全性を改善するために、水溶性の製剤（処方）が望ましい。

特許文献１には、水溶性シクロデキストリンと式Ｉの化合物との間で形成された包接複合体の水溶液組成物が開示されているが、前記式Iの化合物にはラロキシフェンが含まれる。即ち、特許文献１には、水溶性の低い有効成分とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体を水溶液として調製した、包接複合体の医薬製剤が記載されている。この水溶液状医薬製剤を投与すると、同じ用量の湿式粒剤を投与した場合よりも１５倍高い血漿濃度を示す。

特許文献２には、水溶性（水混和性）有機溶媒、シクロデキストリン誘導体及び化合物からなる組成物、並びに前記化合物の水溶液に対する溶解を促進する方法であって、水系媒体中で前記化合物とシクロデキストリンとの包接複合体を形成させる方法が記載されている。この文献には、水溶性に乏しく、有機溶媒の存在下にヒドロキシ−ブテニル−β−シクロデキストリンと包接複合体を形成するのに適した有効成分が数多く挙げられているが、ラロキシフェンはその中に含まれている。

米国特許第５６２４９４０号明細書 米国特許出願公開第２００６／０１０５０４５号明細書

このような状況に鑑み、製剤として調製し加工するのに好適であり、しかも加工中も安定で、一般的用法で液相（液剤）にする場合も溶解性が良好な、ラロキシフェンの固形剤を提供する必要がある。

従って、本発明の目的はラロキシフェンの固形剤を提供することにある。

即ち、上記課題を解決した本発明は、塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの固相の包接複合体を提供する。

さらに本発明は、前記本発明の包接複合体を得る方法であって：
Ａ）塩酸ラロキシフェンを水溶液に溶解する工程；
Ｂ）得られた混合物を５０℃〜８０℃の範囲の温度に加熱する工程；
Ｃ）β−シクロデキストリンを加える工程；及び
Ｄ）塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン複合体を沈殿させ、濾過することにより分離する工程からなる方法を提供する。

本発明の特徴及び効果は、下記の詳細な説明及び添付図面から明らかである。

本発明の包接複合体のX線回折チャートである。 本発明の複合体の実験で得られたX線回折チャートである。 塩酸ラロキシフェンの実験で得られたX線回折チャートである。 β−シクロデキストリンの実験で得られたX線回折チャートである。 本発明の複合体の赤外スペクトルである。 塩酸ラロキシフェンの赤外スペクトルである。 β−シクロデキストリンの赤外スペクトルである。

［発明の詳細な説明］
本発明は塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの包接複合体に関する。

本発明の包接複合体はX線回折によって特徴付けられた。即ち、前記二成分のそれぞれのピークを加算しても、X線回折で実測されたピークとはならないことから、実際に複合体が形成されていることが確認された。

塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン包接複合体は、粉末X線回折スペクトルにおいて、下記の回折角（２θ）にピークを有する（±０．２）：
10.6, 12.4, 14.4, 15.3, 19.0, 19.5。

即ち、図１に示す回折スペクトルから明らかなように、本発明の包接複合体は、下記表１に示す回折角において５７本のピークを有し、その強度は表１に示すとおりである。

表１：塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン包接複合体のピーク（２θ、角度±０．２°）

図２ａ、２ｂ、及び２ｃに基づいて、複合体（２ａ）、塩酸ラロキシフェン（２b）、及びβ−シクロデキストリン（２ｃ）のスペクトルを比較することができる。これらの図から明らかなように、前記包接複合体が新規の結晶形態を有することをまさにＸ線回折分析によって本発明者等は確認した。実際、本発明者等はβ−シクロデキストリンと塩酸ラロキシフェンのＸ線分析を行った結果、二つの成分のそれぞれのピークを加算しても、複合体の回折チャートに見られるピークとはならないことを見出した。このことは、塩酸ラロキシフェンがシクロデキストリンに包接されていること示している。

本発明はさらに、塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの包接複合体を得る方法に関する。この方法は、
Ａ）塩酸ラロキシフェンを水溶液に溶解する工程と；
Ｂ）得られた混合物を５０℃〜８０℃の範囲の温度に加熱する工程と；
Ｃ）β−シクロデキストリンを加える工程と；
Ｄ）塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン複合体を沈殿させ、濾過することにより分離する工程とからなる。

工程（ａ）において、重量比２：１の水−メタノール溶液を前記水溶液として用いることが好ましい。

工程（ｃ）において、シクロデキストリンを塩酸ラロキシフェンに対して１：１の割合で加えることが好ましい。

下記実施例の実験に関する記載から明らかなように、本発明の包接複合体はさらに^１３Ｃ-ＮＭＲ核磁気共鳴、^１Ｈ−ＮＭＲ核磁気共鳴、赤外線分光分析（ＩＲ）によっても特徴付けられた。

本発明の方法による生成物は９９．８％の純度を有していた。

下記実施例の実験に関する記載から明らかなように、前記生成物を、無処理で、及び微粉化処理後に、その水溶性を測定したところ、特に良好な水溶性を示した。

前記包接複合体は、最大１２％の含水量まで経時的に吸湿することが判明した。しかし、このような範囲の含量の水は、結晶水ではなく吸着水（吸収水）に由来し、このような吸着水は乾燥器による乾燥処理で除去できる。

本発明の包接複合体は薬剤として用いてもよい。

従って、前記包接複合体と、薬学的に許容される媒体と、場合によって適当な賦形剤とを混合し、医薬組成物を得てもよい。用語「薬学的に許容される媒体」とは、本発明の包接複合体を投与するために用いられる、溶媒、担体、希釈剤などを包含する意味に用いられる。

これらの医薬組成物は、非経口的、経口的又は局所的に投与してもよい。

本発明の経口投与用組成物は、錠剤、カプセル剤、又は散剤若しくは顆粒剤としてカシェ剤に含有される等の別個の（独立した）剤形、またはそれらの分散液として投与することが好ましい。

本発明の経口投与用組成物は、さらに好ましくは錠剤である。

非経口投与用組成物は、無菌の製剤成分からなることが好ましい。

局所投与用組成物は、好ましくは、クリーム剤、ペースト剤、パップ剤、油剤、軟膏（塗沫剤）、乳剤、泡状剤、ゲル剤、滴剤、水溶液剤、散布液剤、及び経皮貼付剤の剤形である。

本発明の複合体は、骨粗鬆症、なかでも閉経後骨粗鬆症の治療用薬剤の製造に用いてもよい。

以下に、本発明の方法及び前記方法で得られた包接複合体の定性分析（キャラクタライゼーション）に関する実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

［実施例１］
塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン包接複合体の製造方法
塩酸ラロキシフェン２０．０ｇ（０．０３９２モル）、メタノール１８０ｇ及び水３６０ｇを混合した。得られた混合物を５０℃〜６０℃に加熱して完全に溶解した。その後β−シクロデキストリン４５．６ｇ（０．０４０モル）を加えた。混合物を還流下加熱して完全に溶解し、メタノールと水の混合物１９０ｇを常圧下留去した。残留物を０℃〜３０℃に冷却し、その温度に保持して析出を促進した。得られた生成物を水４０ｇで洗浄、濾過して、８５℃〜９５℃で乾燥した結果、塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリンが約５８ｇ得られた。

この試料を元素分析した。その結果を表２に示す。

［実施例２］
X線回折による複合体の定性分析
実施例１で得られた生成物に対し構造決定分析を行った。即ち、リガク社製ミニフレックスＸ線回折装置によって、銅のα_１及びα_２線（λ＝１．５４０５１Å；λ＝１．５４４３０Å）を用いて試料を分析した。

塩酸ラロキシフェン試料及びβ−シクロデキストリン試料に関しても同様の分析を行った。得られたスペクトルをそれぞれ図２ｂ及び２ｃに示す。これら二つの成分のそれぞれのピークを合計しても、複合体に認められるピークとはならないことが判明した。即ち、塩酸ラロキシフェンがシクロデキストリンに包接され、その結果格子パラメータが変化したことが示された。

本発明に係る試料の回折チャートを図１に示すとともに、そのピークを上記表１に示す。

［実施例３］
^１Ｈ-ＮＭＲ核磁気共鳴分析による複合体の定性分析
実施例１で得られた包接複合体の試料を^１Ｈ-ＮＭＲ核磁気共鳴分析に供した。分析には、バリアン社製Ｇｅｍｉｎｉ核磁気共鳴スペクトル測定装置（２００ＭＨｚ）を装置として用い、ＤＭＳＯ−ｄ_６及び、ＤＭＳＯ−ｄ_６と重水（Ｄ_２Ｏ）との混合物を溶媒として用いた。

得られた結果を下記に示す。

n.m=測定不能
*β−シクロデキストリンのＣ_２，Ｃ_３，Ｃ_４，Ｃ_５，及びＣ_６に結合した水素はこの領域にピークを示す。

^１Ｈ-ＮＭＲ分析の結果から、塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの間で比率１：１の分子間複合体が生成していることが明らかになった。

［実施例４］
^１３Ｃ-ＮＭＲ核磁気共鳴分析による複合体の定性分析
実施例１で得られた包接複合体の試料を^１３Ｃ-ＮＭＲ核磁気共鳴分析に供した。分析には、バリアン社製Ｇｅｍｉｎｉ核磁気共鳴スペクトル測定装置（５０ＭＨｚ）を装置として用い、ＤＭＳＯ−ｄ_６を溶媒として用いた。

得られた結果を下記に示す。

**シクロデキストリン包接複合体は下記の通りであった。

上記^１３Ｃ-ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致していた。

［実施例５］
赤外線分光分析による定性分析
実施例１で得られた包接複合体の試料を臭化カリウムに溶解し、パーキンエルマー社製Ｓｐｅｃｔｒｕｍ-ｏｎｅ分光分析装置を用いた赤外線分光分析に供した。

その結果４４本のピークが認められた。結果を下記表７に示す（単位：ｃｍ^-１）。

表７：塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン包接複合体の赤外スペクトルにおけるピーク値

塩酸ラロキシフェン単独試料及びβ−シクロデキストリン単独試料の赤外スペクトルを上記と同じ実験条件下で得た。得られたデータのチャートを図３ａ、３ｂ及び３ｃに比較のため示す。

これらの図から明らかなように、複合体のスペクトル（３ａ）は、二つの成分（塩酸ラロキシフェン及びβ−シクロデキストリン）のそれぞれのスペクトルが重なり合ったものではなかった。実際、塩酸ラロキシフェン（３ｂ）及びβ−シクロデキストリン（３ｃ）の双方に特徴的なバンドがあるが、吸収振動周波数の値は重なり合っていない。何故なら塩酸ラロキシフェンがβ−シクロデキストリンに包接されて生じた相互作用が起きたからである。

［実施例６］
本発明の複合体の溶解度試験
実施例１で得られた生成物を、無処理で、及び微粉化処理後に、その水溶性（３７℃４８時間）を試験した。また、対応する未包接の出発原料（塩酸ラロキシフェン）の無処理及び微粉化処理後の水溶性を同様に試験し、比較した。結果を下記表８に示す。

表８：３７℃４８時間攪拌後の飽和溶液におけるラロキシフェン濃度（試料２００ｍｇを秤量し水２０ｍｌに懸濁したもの）

本発明に係る試料が、塊状であっても微粉化処理後であっても、包接化されていない塩酸ラロキシフェンと比較して溶解性に優れることが明らかである。

Claims (11)

1. 塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの包接複合体。
2. 塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの比が１：１である、請求項１に記載の包接複合体。
3. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）(±0.2)：10.6, 12.4, 14.4, 15.3, 19.0, 19.5にピークを有する、請求項１又は請求項２に記載の包接複合体。
4. 下記回折角において下記相対強度を有する５７本のピークを有する、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の包接複合体。
   
5. 図１に示される回折チャートを有する、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の包接複合体。
6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩酸ラロキシフェンのβ−シクロデキストリン包接複合体を得る方法であって：
   Ａ）塩酸ラロキシフェンを水溶液に溶解する工程；
   Ｂ）得られた混合物を５０℃〜８０℃の範囲の温度に加熱する工程；
   Ｃ）β−シクロデキストリンを加える工程；及び
   Ｄ）塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン複合体を沈殿させ、濾過することにより分離する工程からなる方法。
7. 前記水溶液が水−メタノール溶液である、請求項６に記載の方法。
8. 薬剤として使用される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の包接複合体。
9. 請求項１乃至５のいずれか１項に記載の包接複合体と、薬学的に許容される媒体とを含有する医薬組成物。
10. 請求項１乃至５のいずれか１項に記載の包接複合体の、骨粗鬆症治療用薬剤の製造への使用。
11. 前記治療が閉経後骨粗鬆症の治療である、請求項１０に記載の使用。