CN114099443A - 一种奥司他韦药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一种奥司他韦药物组合物及其制备方法和用途。所述奥司他韦药物组合物包括奥司他韦或其药学上可接受的盐、β‑环糊精类化合物、以及任选的其他药学上可接受的辅料；其中β‑环糊精类化合物与奥司他韦或其药学上可接受的盐的摩尔比为：7‑50∶1。所述药物组合物通过采用合适比例的β‑环糊精类化合物和奥司他韦或其药学上可接受的盐，能够达到完全掩盖奥司他韦或其药学上可接受的盐极苦味道的目的，且不影响药物溶出和生物利用度，其颗粒溶于水后口感顺滑微甜，尤其适用于老年人、儿童以及其他重症吞咽困难的患者服用。

Description

一种奥司他韦药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种奥司他韦药物组合物及其制备 方法和用途。
背景技术
奥司他韦(Oseltamivir)，其化学名为：(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯。结构式如下：
Figure BSA0000218138820000011
是一种抗病毒药，其作用是抑制病毒神经氨酸酶，从而防止病毒在宿主细胞的传播与释放。
磷酸奥司他韦是世界卫生组织批准用于临床治疗流感药物
Figure BSA0000218138820000012
的活 性成分。
国际上公认
Figure BSA0000218138820000013
可用于抗禽流感病毒、甲型H1N1流感病毒。2012年 FDA批准用于二周龄以上的婴幼儿及儿童使用磷酸奥司他韦抗流感。因流感病 毒基因型的不断变化性和爆发的突然性严重影响到我们的生命，磷酸奥司他韦已 经作为一种国家储备药。
目前市售罗氏的
Figure BSA0000218138820000014
为口服胶囊剂，单位剂量为30、45和75mg。
由于要吞服这些胶囊，治疗中要求患者能够按时合理进行吞咽。然而对于一 些特殊患者来说，比如患有流感的老年人或者婴幼儿，吞咽固体制剂本身就是困 难的。
上述情况下推荐使用更为简单的易于接受的液体制剂。罗氏公司的
Figure BSA0000218138820000015
胶囊可以打开后，与甜味液体如普通糖浆或巧克力糖浆，玉米糖浆，淡红糖水混 合服用。
另一产品为该公司的磷酸奥司他韦干混悬粉末，含磷酸奥司他韦360mg，于 水中混悬按体重年龄服用(实际活性成分剂量为6mg/ml)。
随之而来的问题是根据婴幼儿及儿童按年龄体重分剂量时的不准确性、以及 磷酸奥司他韦迅速溶于水后难以忍受的极苦味道。FDA2019年8月更新的磷酸 奥司他韦混悬剂与胶囊剂两种剂型给药剂量与体重年龄之间的关系见下表1：
表1
Figure BSA0000218138820000021
专利文献CN1820744A提供了一种磷酸奥司他韦及其颗粒的制备方法。其 中每克颗粒剂中含0.0197-0.198g磷酸奥司他韦，其他组份为稀释剂、粘合剂和 任选食用香精、甜味剂和/或食用色素，可根据患者年龄体重选择不同规格的颗 粒剂。特别地，实例一提供了一种磷酸奥司他韦颗粒剂，其中活性成分占比为 2.5wt％，甜味剂蔗糖占比高达94.7％，其定性和定量组成如表2所示：
表2
Figure BSA0000218138820000022
Figure BSA0000218138820000031
蔗糖是导致龋齿发生率极高因素之一。虽然蔗糖为天然甜味剂，但当颗粒剂 中大比例的蔗糖被口腔细菌(尤其是变形链球菌)代谢为弱有机酸时，会产生不 利影响。这些酸会使口腔pH值降至临界值(5.5)以下，从而导致牙釉质脱矿质 和疾病发展为龋齿。并且，该制剂不能完全掩盖主药口服时极苦的味道，反而有 一种先极甜后极苦的味觉体验，令患者更加难以接受。
专利文献CN103315965A涉及一种适用于婴幼儿及儿童的口服固体颗粒及 其制备方法。其中微丸是由载药丸芯和包衣层组成的粒径为0.1-0.50mm的组合 物。载药丸芯中的药物为奥司他韦或者药学上可接受的盐，其占微丸比重的 10％-40％，包衣层所用材料为据丙烯酸树脂IV，占微丸总重的1％-50％。
对于儿童或老年患者，用糖浆水送服该微丸制剂时，仍会有部分药物活性成 分与患者舌头味蕾以及口腔的其他味觉受体直接接触，这无疑增加患者的不适应 性。并且，该制剂会影响药物在体内释放以及药物生物利用度。此外，微丸包衣 制备工艺复杂，费时费工。而且因为包衣材料聚丙烯酸树脂IV的性质，所用包衣 液含有95％以上的有机溶剂，这将增加微丸制备成本，同时也会对环境造成污染。
环糊精包合技术可改变药物的溶解性能、促进药物吸收和提高生物利用度、 提高药物稳定性、降低药物刺激性、减轻毒副作用、掩盖药物的不良气味和味道 等。
专利文献WO2010143207中公开了一种抗流感病毒药的口服掩味药物组合 物，其中在实施例2里公开了β-环糊精与磷酸奥司他韦按照摩尔比1∶1的用量比 例研磨，再与其它辅料一起制备成分散片，给出了分散片口感优异的结论，但没 有给出口感优异的具体数据，没有给出评价口感的具体方法，没有给出评价口感 的标准和依据。
期刊论文文献(J.Pharm.Sci.&Res.2010，2(9)：583-589)中公开了一种β- 环糊精与磷酸奥司他韦按照摩尔比1∶1的用量比例的包合物，用于掩盖苦味。每 个志愿者使用5分制的评分来判断样本的味道，评分范围从0到4(0＝愉快，1＝ 无味，2＝微苦，3＝中等苦，4＝极度苦)。结果，纯的磷酸奥司他韦原料药的评分 为4，表明味道极苦；而包合物的评分为2，表明味道微苦。可见β-环糊精与磷 酸奥司他韦按照摩尔比1∶1的用量比例的包合物并没有达到完全的掩味效果。
专利文献CN102526014A中公开了一种药物组合物，包括磷酸奥司他韦和 至少一种β-环糊精或其衍生物，该组合物可以能够减少恶心和呕吐的副作用。该 专利文献实施例中的药物组合物中，磷酸奥司他韦与β-环糊精或其衍生物形成包 合物，包合率为95以上。该专利文献提供的试验结果表明，3组试验组(实施 例1、2、3的磷酸奥司他韦组合物)与对照组C组(甲基β-环糊精与磷酸奥司 他韦10∶1的物理混合物)相比，呕吐副作用较小。并且，环糊精相对含量较高 的实施例3和实施例8的组合物(环糊精与磷酸奥司他韦重量比分别为10∶1和 5∶1)与环糊精含量相对较低的实施例2的组合物(环糊精与磷酸奥司他韦重量比为1∶10)相比，呕吐副作用并没有进一步减小或略有增大。试验表明，上述专 利文献CN102526014A中公开的各种物理混合物以及包合物，均不能完全掩盖 磷酸奥司他韦的极苦味道。
发明内容
就患者而言，特别是对于婴幼儿、老人而言，奥司他韦或其药学上可接受的 盐在服用时应易于吞咽，以及口服过程中无难以接受的味道，不会导致患者产生 抵触心理。因此需提供一种在完全掩盖药物不良口味的同时最大程度降低奥司他 韦或其药学上可接受的盐的药物粒径。
就制剂工艺而言，应最大程度降低奥司他韦或其药学上可接受的盐的药物生 产成本，制备过程环保，简单易行。
就药剂工作者而言，必须通过制剂手段设计出适宜的处方与剂型，达到上述 目的的同时保证药物溶出与吸收满足治疗效果，稳定性良好。
为解决上述技术问题，本发明人力求开发出最简单的配方和制造工艺，并克 服现有磷酸奥司他韦药物制剂的上述缺陷，提供一种患者可放心使用的、在服用 时应易于吞咽、稳定性好、溶解速度快、释放效果好的奥司他韦或其药学上可接 受的盐的药物组合物，能够完全掩盖奥司他韦或其药学上可接受的盐的极苦口感， 改善药物治疗的顺应性和便利性。
环糊精主要是通过与药物形成包合物而发挥其改变药物的溶解性能、促进药 物吸收和提高生物利用度、提高药物稳定性、降低药物刺激性、减轻毒副作用、 掩盖药物的不良气味和味道等作用的。在充分形成包合物的情况下，进一步增加 环糊精的用量并不一定能使上述技术效果进一步提高，如上述专利文献 CN102526014A所公开，其中的组合物中采用过量的环糊精形成了包合率为95％ 以上的磷酸奥司他韦包合物，进一步增加环糊精的用量并不能进一步提高其减少 呕吐的作用，并且该文献中的各组合物不能完全掩盖磷酸奥司他韦的苦味。
本发明人意外地发现，采用足够高摩尔比例的环糊精类化合物与奥司他韦或 其药学上可接受的盐形成的组合物，能够完全抑制该药物极苦的味道，增加儿童、 老年人以及吞咽苦难的患者的顺应性。
鉴于此，本发明提供一种药物组合物，包括：奥司他韦或其药学上可接受的 盐、环糊精类化合物，以及任选的其他药学上可接受的辅料；其特征在于，所述 环糊精类化合物与奥司他韦或其药学上可接受的盐的摩尔比为：7-50∶1；优选为 10-30∶1，更优选为12-20∶1，更优选为15-18∶1，更优选为15∶1或18∶1。
上述环糊精类化合物以及奥斯他韦或其药学上可接受的盐的摩尔比可以换 算成质量比。根据环糊精类化合物以及奥斯他韦或其药学上可接受的盐的分子量 不同，本发明组合物中环糊精类化合物与奥斯他韦或其药学上可接受的盐的质量 比可以为例如17-150∶1；优选可以为20-144∶1，进一步优选为25-90∶1，进一步优 选为30-60∶1；进一步优选40-50∶1。
在一个实例中，羟丙基-β-环糊精与磷酸奥司他韦的质量比为41.5∶1或50∶1。
在一个实例中，二甲基-β-环糊精与磷酸奥司他韦的质量比为47.7∶1。
在一个实例中，磺丁基-β-环糊精与磷酸奥司他韦的质量比为1∶66.67，或者 43.4∶1。
优选地，所述奥司他韦药学上可接受的盐包括奥司他韦与无机盐形成的盐， 所述无机盐选自硝酸、氢氯酸、硫酸、高氯酸和磷酸；或者，奥司他韦与有机酸 加成的盐，所述有机酸选自乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸 和水杨酸；优选地，所述奥司他韦药学上可接受的盐为磷酸奥司他韦。
优选地，所述环糊精类化合物选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环 糊精(优选为二甲基-β-环糊精)、葡糖糖基-β-环糊精(例如单葡糖糖基-β-环糊 精或二葡糖糖基-β-环糊精)、磺丁基-β-环糊精和麦芽糖基-β-环糊精中的一种或两 种以上；优选为羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
优选地，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐为磷酸奥司他韦，所述环糊精 类化合物为羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
优选地，所述其他药学上可接受的辅料包括甜味剂、矫味剂和苦味抑制剂中 的一种或多种；优选包括橙味苦味抑制剂和/或甜菊酐。
优选地，所述甜味剂、矫味剂和/或苦味抑制剂总量与奥司他韦或其药学上 可接受的盐的质量比例为(0-1)∶1，优选为0.005-0.5∶1，更优选为0.01-0.2∶1， 更优选为0.08-0.16∶1。
优选地，所述药物组合物的剂型为颗粒剂。本发明中所描述的颗粒剂亦可称 为干粉末。
本发明还提供上述药物组合物的制备方法，包括：将奥司他韦或其药学上可 接受的盐、β-环糊精类化合物和任选的药学上可接受的辅料过筛后进行物理混合。
本发明还提供上述药物组合物的制备方法，包括：将β-环糊精类化合物加入 水中溶解，向其中加入奥司他韦或其药学上可接受的盐，溶解后干燥(优选冻干)。
本发明还提供上述药物组合物的制备方法，包括：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐、β-环糊精类化合物和任选的药学 上可接受的辅料分别过筛，物理混合均匀；
(2)加入润湿剂，制成软材，进行湿法制粒，得到湿颗粒；可选地，所述 润湿剂为选自水或80％～20％乙醇，优选80％乙醇为润湿剂；
(3)对所述湿颗粒进行干燥。
优选地，上述药物组合物可以采用以下方法进行制备：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐、β-环糊精类化合物和任选的其他 药学上可接受的辅料；分别过80-120目筛(优选过100目筛)，精密称定处方量 的过筛后粉末，物理混合；
(2)加入润湿剂，制成软材，过12-16目筛(优选过14目筛制粒)，湿颗 粒于40-50℃(优选45℃)干燥；可选地，所述润湿剂为水或80％～20％乙醇， 优选80％乙醇为润湿剂；
对所得干颗粒过12-16目筛(优选过14目筛)干整粒，再过60-100目筛(优 选过80目筛)去细粉，即得。
本发明的药物组合物中，环糊精类化合物与奥司他韦或其药学上可接受的盐 可以是物理混合物，也可以是包合物与物理混合共存。
在一个实施方式中，过量的环糊精类化合物与奥司他韦或其药学上可接受的 盐形成物理混合物粉末。患者使用时，加入水混合后可迅速形成奥司他韦或其药 学上可接受的盐与环糊精类化合物的包合物。
在一个实施方式中，本发明药物组合物也可以制备成含包合物形式。其制备 方式是制药领域技术人员熟知的，例如超声法，研磨法，搅拌法，冷冻干燥法。
在一个实例中，将预定量的β-环糊精类化合物溶于适量水中，搅拌使其完全 溶解，加入预定量的奥司他韦或其药学上可接受的盐，搅拌混合均匀后冻干，冻 干后粉末分装至铝箔袋、玻璃瓶或塑料瓶中即得，优选为铝箔袋。β-环糊精类化 合物与水的比例是本领域技术人员很容易确定的。
本发明还提供上述药物组合物在制备抗流感病毒药物中的用途。所述流感病 毒可以列举例如禽流感病毒、甲型H1N1流感病毒等。
本发明的药物组合物可以在临用前用水或其他介质调配，迅速溶解，形成澄 清透明溶液，从而供患者使用，溶液稳定性良好。特别适合于婴幼儿、儿童、老 人以及其他吞咽固体制剂有困难的患者服用，用药也可根据患者体重选择不同规 格的剂量。方便运输的同时也对患者友好。溶液剂体系均一也便于分剂量，制备 工艺简便易行，降低生产成本。
由本发明药物组合物制备临用现配的药物溶液可以通过例如以下方法制得： 将合适比例的水加至上述药物组合物的铝箔袋中，充分混合后药物组合物全溶， 掩味效果良好，溶液澄清透明，根据体重年龄服用即可。
有益效果：
本发明药物组合物的剂型特点是配方与工艺简单，迅速溶于水后直接口服， 优于现有口服类固体制剂以及混悬液等液体制剂。其溶于水后溶液澄清透明，能 够很好地掩盖奥司他韦的不良口味，口感顺滑微甜，且不影响药物溶出，稳定性 好、溶解速度快、释放效果好，尤其适用于婴幼儿、儿童、老人以及其他吞咽固 体制剂有困难的患者等。
本发明药物组合物可根据年龄与体重实现个性化用药。与市售胶囊剂相比， 更利于吞咽；与混悬剂相比，液体体积更小，口感更加顺滑，给予活性成分剂量 准确；与现有颗粒剂相比，制备工艺更加简单环保。
附图说明：
图1：实施例3中制备的磷酸奥司他韦药物颗粒示意图；
图2：实施例1和实施例3中的掩味颗粒在水中的药物释放曲线；
图3：实施例1与对比例1所得磷酸奥司他韦药物组合物掩味效果评价图；
图4：实施例3与市售儿童制剂掩味效果评价图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。需指出的是，下面的具体 实施方式仅用来示例性地说明本发明，不应理解为用来对本发明范围进行限制。
以下实例中，各辅料生产信息如下表：
Figure BSA0000218138820000081
实施例1：磷酸奥司他韦药物组合物的制备
组分 摩尔比 重量
磷酸奥司他韦 1 0.24g
羟丙基-β-环糊精 15 13.53g
将磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精分别过100目筛，精密称定上述处方量 的磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精，物理混合均匀；分装至铝箔袋中，每袋含 磷酸奥司他韦30mg，即得。
实施例2：磷酸奥司他韦药物组合物的制备
Figure BSA0000218138820000082
Figure BSA0000218138820000091
将磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精分别过100目筛，精密称定上述处方量 的羟丙基-β-环糊精，加至含有水的烧杯中，室温搅拌至全溶，将磷酸奥司他韦 加入至上述体系中，搅拌至全溶后，冻干处理24h，分装至铝箔袋中，每袋含磷 酸奥司他韦45mg，即得。
实施例3：磷酸奥司他韦药物组合物的制备
组分 摩尔比 重量
磷酸奥司他韦 1 0.24g
羟丙基-β-环糊精 15 13.53g
将磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精分别过100目筛，精密称定上述处方量 的磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精，物理混合均匀；加入80％乙醇少许，制成 软材，过14目筛制粒，湿颗粒45℃干燥，干颗粒过14目筛整粒，再过80目筛 去细粉，得磷酸奥司他韦颗粒。其制备流程示意图如图1所示。
实施例4：磷酸奥司他韦药物组合物的制备
组分 摩尔比 重量
磷酸奥司他韦 1 0.24g
羟丙基-β-环糊精 18 16.24g
将磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精分别过100目筛，精密称定上述处方量 的磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精过筛后粉末，物理混合均匀；分装至铝箔袋 中，每袋含磷酸奥司他韦30mg，即得。
实施例5：磷酸奥司他韦药物组合物的制备
组分 摩尔比 重量
磷酸奥司他韦 1 0.24g
二甲基-β-环糊精 15 11.68g
甜菊酐 0.04g
将磷酸奥司他韦、二甲基-β-环糊精和甜菊酐分别过100目筛，精密称定上 述处方量的磷酸奥司他韦、二甲基-β-环糊精和甜菊酐，物理混合均匀；分装至 铝箔袋中，每袋含磷酸奥司他韦30mg，即得。
实施例6：磷酸奥司他韦药物组合物的制备
组分 摩尔比 重量
磷酸奥司他韦 1 0.24g
磺丁基-β-环糊精 15 12.74g
橙味苦味抑制剂 0.02g
将磷酸奥司他韦、磺丁基-β-环糊精和橙味苦味抑制剂分别过100目筛，精 密称定上述处方量的磷酸奥司他韦、磺丁基-β-环糊精和橙味苦味抑制剂，物理 混合均匀；分装至塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦30mg，即得。
对比例1：磷酸奥司他韦药物组合物的制备
组分 摩尔比 重量
磷酸奥司他韦 1 0.24g
羟丙基-β-环糊精 3.6 3.25g
将磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精分别过100目筛，精密称定上述处方量 的磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精，物理混合均匀；分装至锡箔袋中，每袋含 磷酸奥司他韦30mg，即得。
对比例2：磷酸奥司他韦药物组合物的制备
组分 摩尔比 重量
磷酸奥司他韦 1 0.24g
羟丙基-β-环糊精 1 0.90g
将磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精分别过100目筛，精密称定上述处方量 的磷酸奥司他韦和羟丙基-β-环糊精，物理混合均匀；分装至塑料瓶中，每瓶含 磷酸奥司他韦30mg，即得。
制备例1：
分别取实施例1-6以及对比例1-2所得的磷酸奥司他韦药物组合物，按处方 中磷酸奥司他韦的质量与水的质量制备成3mg/ml的抗流感病毒掩味溶液。
试验例1：磷酸奥司他韦药物组合物掩味效果评估测试
选择6名20-45岁的成年男女作为评估者，并对所述磷酸奥司他韦药物组 合物进行口服给药。服用所述药物后立即(0秒钟)和药物被完全溶解后30 秒测定苦味水平。评估苦味的标准如下所示，总分加起来取平均值，并记录在表 1中，分数越高表示苦味越重。
评估苦味的标准：
0：微甜，可以接受
1：没有苦味
2：最低苦味感
3：轻微的苦味感
4：较苦
5：苦味感很强
6：难以忍受的苦味
表1不同实施例及对比例的磷酸奥司他韦药物组合物的掩味效果评价结果
Figure BSA0000218138820000111
由表1的掩味效果评估测试结果表明，本发明的磷酸奥司他韦药物组合物味 觉效果良好，易于接受，这无疑将增加患者依从性，达到掩味目的。
试验例2：不同掩味颗粒释放效果评估
按照溶出度测定法(通则0931第二法)测定实施例1与实施例3药物组合 物的释放效果，以水为溶出介质，900ml，转速50r/min，依法操作，在5min， 10min，20min，30min，45min。取样后，用HPLC方法检测药物溶出情况并绘 制溶出曲线。测试结果见表2和图2。
采用以下测定方法测定溶出结果。色谱柱：C8柱(SunfireTM C85.0μm， 4.6×250Column)；流动相：磷酸二氢钾溶液〔0.05mol/L，用1mol/L氢氧化钾 溶液调节pH值至6.0〕-甲醇-乙腈(62∶24.5∶13.5，V/V/V)；检测波长：207nm； 流速：1.2ml/min；柱温：35℃；进样量：15μl；甲醇-乙腈-水(24.5∶13.5∶62， V/V/V)为稀释剂，用于溶解药物或稀释样品溶液。
表2
样品 5min溶出度 30min溶出度(％)
实施例1 98％ 99％
实施例3 97％ 98％
药物释放效果评估实验结果表明，本发明的磷酸奥司他韦药物组合物在水中 均能迅速溶出，制剂过程并不影响药物在胃肠道中的药物释放。
以下试验例3和试验例4均采用以下测定方法对磷酸奥司他韦药物组合物掩 味效果进行评价：
将所得的磷酸奥司他韦药物组合物加入25ml去离子水中，溶解后过0.45um 尼龙过滤器将过滤后的样品收集至E-Tongue(Alpha MOS)样品架中。每个样品 重复测8次，每次收集信号120秒。从每个样品收集信号后，将传感器在水中清 洗120秒。建立一个100秒至120秒之间的采集数据库。七个重复的传感器(AHS、 PKS、CTS、NMS、CPS、ANS、SCS)信号被用于主成分分析。使用主成分分 析，可以通过测量一个或一组样品之间的距离来比较数据点。该距离是一个样本 集的聚类计算中心到另一个样本集聚类计算中心之间的欧几里得举例。在主成分 分析映射上报告了从负值到100的辨别指数(DI)，较高的得分表述样本之间或 组之间的区分更好(或更少的相似性)。
测量及传感器数据处理：AlphaSoft软件(V15.0)。
试验例3
分别称取羟丙基-β-环糊精、主药磷酸奥司他韦、以及含相同质量磷酸奥司 他韦的实施例1和对比例1的磷酸奥司他韦药物组合物，加入25ml去离子水制 成3mg/ml的溶液，溶解后过0.45um尼龙过滤器将过滤后的样品用E-Tongue (Alpha MOS)对其掩味效果进行评价。
掩味评价试验结果如图3所示，结果表明，对比例1的磷酸奥司他韦药物组 合物与主药味觉差异不大，无法掩蔽主药极苦味道，而实施例1的磷酸奥司他韦 药物组合物与主药味觉差距明显，可以完全掩盖药物苦味，与实验例1的口尝结 果一致。
试验例4
将羟丙基-β-环糊精、主药磷酸奥司他韦、以及含相同质量磷酸奥司他韦的 实施例3的磷酸奥司他韦药物组合物和市售的儿童制剂(15mg/ml，宜昌东阳光 长江药业)加入25ml去离子水制成3mg/ml的溶液，溶解后过0.45um尼龙过滤 器将过滤后的样品用E-Tongue(Alpha MOS)对其掩味效果进行评价。
掩味评价实验结果如图4所示，结果表明，市售儿童制剂与主药之间差距小， 即市售儿童制剂与主药极苦味道差距不大。而实施例3的磷酸奥司他韦药物组合 物与主药之间的味觉差距大，可以完全掩盖主药苦味，与口尝法所得结果一致。

Claims (10)

1.一种药物组合物，包括：奥司他韦或其药学上可接受的盐、环糊精类化合物，以及任选的其他药学上可接受的辅料；其特征在于，所述环糊精类化合物与奥司他韦或其药学上可接受的盐的摩尔比为：7-50∶1；优选为10-30∶1，更优选为12-20∶1，更优选为15-18∶1，更优选为15∶1或18∶1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述奥司他韦药学上可接受的盐包括奥司他韦与无机盐形成的盐，所述无机盐选自硝酸、氢氯酸、硫酸、高氯酸和磷酸；或者，奥司他韦与有机酸加成的盐，所述有机酸选自乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸和水杨酸；优选地，所述奥司他韦药学上可接受的盐为磷酸奥司他韦。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精类化合物选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精(优选为二甲基-β-环糊精)、葡糖糖基-β-环糊精(例如单葡糖糖基-β-环糊精或二葡糖糖基-β-环糊精)、磺丁基-β-环糊精和麦芽糖基-β-环糊精中的一种或两种以上；优选为羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精；
优选地，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐为磷酸奥司他韦，所述环糊精类化合物为羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述其他药学上可接受的辅料包括甜味剂、矫味剂和苦味抑制剂中的一种或多种；优选包括橙味苦味抑制剂和/或甜菊酐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述甜味剂、矫味剂和/或苦味抑制剂总量与奥司他韦或其药学上可接受的盐的质量比例为(0-1)∶1，优选为0.005-0.5∶1，更优选为0.01-0.2∶1，更优选为0.08-0.16∶1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为颗粒剂。
7.权利要求1-6任一项所述的药物组合物的制备方法，包括：将奥司他韦或其药学上可接受的盐、β-环糊精类化合物和任选的药学上可接受的辅料过筛后进行物理混合。
8.权利要求1-6任一项所述的药物组合物的制备方法，包括：将β-环糊精类化合物加入水中溶解，向其中加入奥司他韦或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的辅料如甜味剂等，溶解后干燥(优选冻干)。
9.权利要求1-6任一项所述的药物组合物的制备方法，包括：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐、β-环糊精类化合物和任选的药学上可接受的辅料分别过筛，物理混合均匀；
(2)加入润湿剂，制成软材，进行湿法制粒，得到湿颗粒；可选地，所述润湿剂为选自水或80％～20％乙醇，优选80％乙醇为润湿剂；
(3)对所述湿颗粒进行干燥。
10.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备抗流感病毒药物中的用途。
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