PT1793862E - Processo para a preparação de um composto de inclusão de piroxicam:beta-ciclodextrina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DM COMPOSTO DE INCLUSÃO DE PIROXICAM:BETA-CICLODEXTRINA A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de inclusão de piroxicam com β-ciclodextrina numa razão molar de 1 a 2,5 mediante secagem por pulverização, aplicável numa escala piloto ou industrial.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto de inclusão de piroxicam:β-ciclodextrina 1:2,5 dotado de características fisico-quimicas óptimas assim como propriedades tecnológicas e biofarmacêuticas para a preparação de composições farmacêuticas sólidas para administração oral.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 piroxicam é um composto que pertence à classe dos fármacos anti-inflamatórios não esteróides (ΑΙΝΕ) aplicado extensamente em artrite reumatóide, osteoartrite, dor aguda em transtornos musculoesqueléticos, dor pós-operativa e pós-traumática e dismenorreia. 0 piroxicam é deficientemente solúvel em água (0,003% a pH 5, 37°C) e apresenta uma baixa humectabilidade superficial (ângulo de contacto com a água 76°) e uma alta energia de rede cristalina tal como demonstrado pelo seu ponto de fusão (198-200°C). 1 ΕΡ1793862Β1

Posto que a molécula de piroxicam apresenta boas características de permeação da membrana, a sua solubilidade baixa é responsável pela velocidade de dissolução lenta nos fluidos gastrointestinais, que por sua vez resulta em atraso e absorção lenta no início da acção. A dissolução lenta também pode agravar os efeitos colaterais locais associados ao fármaco (por exemplo, irritação gástrica). A manipulação de piroxicam é complicada devido as suas possíveis alterações tautoméricas e polimorfismo. Dita molécula pode de facto existir em duas formas polimórficas α e β, que têm a mesma estrutura intramolecular ΕΖΕ (I), mas diferentes interacções de ligação de hidrogénio intra e intermolecular e no pseudopolimorfo que é o hidrato da forma zwitteriónica ZZZ, uma das possíveis formas de ressonância das quais representa-se pela fórmula (II)

m (H)

Um método eficiente para superar os problemas relacionados à solubilidade baixa de piroxicam baseia-se na preparação de complexos de inclusão com ciclodextrinas de acordo com o documento EP 153998. Mais adiante no presente 2 ΕΡ1793862Β1 documento, utilizam-se os termos complexos, complexos de inclusão e compostos de inclusão como sinónimos.

As ciclodextrinas (CD) são oligossacáridos cíclicos naturais que têm uma forma de macro anel de tipo toroidal obtidos mediante degradação enzimática de amido. As três principais ciclodextrinas consistem em unidades D-glucopiranosídicas 6(a), 7(β) ou 8(γ) (1—>4) . Entre eles, βθϋ tornou a ser o mais útil para complexar o piroxicam. A cinética de solubilização em água de piroxicam, libertado a partir do complexo de inclusão com β-ciclodextrina na razão molar preferida de 1 a 2,5, é a mais rápida de qualquer outro piroxicam obtido através de qualquer modificação tecnológica da forma cristalina conhecida até aqui. A cinética de solubilização significa o tempo para atingir a maior concentração de piroxicam dissolvido após dispersão em água do complexo de inclusão na forma de um pó. 0 complexo de inclusão piroxicam:β-ciclodextrina 1:2,5 (a seguir Ρβύϋ 1:2,5), que tem a fórmula molecular Ci5Hi3N304S*2,5 C42H70CÚ5 e um peso molecular de 3168,912, tem sido denominado também como CHF 1194. 0 composto de inclusão de Ρβόϋ 1:2,5, como 0 piroxicam, apresenta propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Como fármaco analgésico, indica-se para o tratamento de doenças tais como dor de dente, dor pós-traumática, dor de cabeça e dismenorreia. Administra-se 3 ΕΡ1793862Β1 mediante via oral na forma de comprimidos ou grânulos, preferivelmente comprimidos.

Estudos pré-clinicos e clinicos têm demonstrado que a absorção oral de piroxicam, a partir de comprimidos e grânulos de PpCD 1:2,5 é mais rápida e mais eficiente do que as cápsulas de piroxicam.

Em particular, melhora-se significativamente a biodisponibilidade da substância activa em termos de velocidade assim como de grau de absorção nas primeiras duas horas.

Como consequência da absorção mais rápida o inicio da acção do piroxicam a partir do complexo βΟϋ 1:2,5 é mais rápido a fazer o produto particularmente eficaz como analgésico. Observou-se que para garantir os melhores desempenhos em termos de velocidade de dissolução e, portanto, absorção rápida de piroxicam depois da administração de comprimidos de ΡβΟϋ 1:2,5, o material de partida pulverulento deve ser capaz de produzir, após dispersão em água, uma concentração de piroxicam dissolvido igual a ou maior que 0,4 g por 100 ml (0,4% p/v) no prazo dos primeiros 15 minutos.

Os resultados positivos alcançados com a utilização de ciclodextrinas baseiam-se no facto de que, através da complexação, é possível obter uma estrutura amorfa estável; já que a forma amorfa tem uma área superficial maior e a sua energia reticular é muito menor que em cristais, se aumentam tanto a propriedade de molhagem como a solubilidade aquosa de piroxicam. O piroxicam amorfo como tal é, de facto, uma forma 4 ΕΡ1793862Β1 metaestável que se cristaliza no prazo de poucas horas. Além disso, também se demonstrou por estudos Raman que piroxicam, no composto de inclusão de β-ciclodextrina, assume uma estrutura zwitteriónica com cargas positivas e negativas deslocalizadas similar à do pseudopolimorfo (II) hidratado. Esta estrutura estabiliza-se devido à interacção química com β-ciclodextrina através de ligações de hidrogénio e electrostáticas. 0 carácter dipolar da estrutura zwitteriónica melhora a cinética de solubilização e solubilidade instantânea de piroxicam. Já que a cinética de solubilização em água de piroxicam também depende da estrutura intramolecular assumida pelo piroxicam no composto de inclusão de ΡβΟϋ 1:2,5, o processo de fabrico relevante deve ser capaz de alcançar a conversão completa de piroxicam na forma zwitteriónica.

Além disso, o processo de fabrico deve ser capaz de alcançar a integralidade da reacção de inclusão assim como a amorfização completa do produto inteiro.

Por outro lado, uma substância activa amorfa pode provocar o risco de cristalização durante o armazenamento devido à presença de água residual. Uma vez que se formula a substância amorfa sob a forma de preparações farmacêuticas sólidas tais como comprimidos, dita cristalização pode ser responsável por fenómenos tais como inchamento ou perda de resistência dos comprimidos. Portanto também é muito importante que o processo de fabrico produza uma substância amorfa em que a quantidade de água residual seja a menor possível e no caso de ΡβΟϋ 1:2,5 igual a ou menor que 5% p/p, preferivelmente igual a ou menor que 4% p/p. 5 ΕΡ1793862Β1

Em resumo, um processo de fabrico adequado para a preparação do composto de inclusão de ΡβΟϋ 1:2,5 na forma de pó deve ser capaz de dar lugar a: i) nenhuma degradação significante dos dois ingredientes, isto é piroxicam e β-ciclodextrina; ii) integralidade da reacção de inclusão; iii) amorfização completa; iv) conversão completa de piroxicam na forma zwitteriónica; v) uma quantidade de água residual igual a ou menor que 5% p/p, preferivelmente igual a ou menor que 4% p/p.

Além disso, dito processo deve proporcionar um Ρβ0ϋ 1:2,5 capaz de produzir, após a dispersão do pó em água, uma concentração de piroxicam dissolvido igual a ou maior que 0,4 g por 100 ml (0,4% p/v) no prazo dos primeiros 15 minutos.

Tal como reportaram-se anteriormente, a última caracteristica, quando se utiliza ΡβΟϋ 1:2,5 para a preparação de formulações farmacêuticas sólidas para administração oral, e em particular comprimidos, é de extrema importância para garantir óptimos desempenhos em termo de velocidade de dissolução de piroxicam. 6 ΕΡ1793862Β1

TÉCNICA ANTERIOR

Os complexos de inclusão de ciclodextrina podem preparar-se mediante reacção entre os componentes no estado sólido ou estado semi-sólido ou estado liquido.

No método de estado sólido, podem tamisar-se opcionalmente os dois componentes até tamanho de partícula uniforme e misturar-se bem depois do qual são triturados num moinho de alta energia com aquecimento opcional, tamisados e homogeneizados.

No estado semi-sólido, os dois componentes mesclam-se na presença de pequenas quantidades de um solvente adequado, e o complexo resultante é secado em forno, tamisado e homogeneizado. A formação de complexo no estado líquido realiza-se, em termos gerais, dissolvendo a ciclodextrina e o fármaco num solvente adequado e isolando posteriormente o complexo em estado sólido mediante cristalização, evaporação, secagem por pulverização ou secagem por congelamento (liofilização).

Em particular a secagem por congelamento e secagem por pulverização são métodos aplicáveis a escala industrial. A secagem por congelamento é o processo de remoção de água de um produto mediante sublimação, isto é numa temperatura de produto que é inferior à sua temperatura eutéctica. 7 ΕΡ1793862Β1

No documento WO 03/105906 o solicitante descreveu um processo para a preparação de ΡβΟϋ 1:2,5 mediante secagem por congelamento a uma escala industrial em que se submete uma solução aquosa diluida de dois componentes, piroxicam e β-ciclodextrina, antes da secagem, a um processo de congelamento a uma velocidade muito alta.

Embora seja muito conveniente para moléculas potencialmente termolábiles tal como piroxicam e β-ciclodextrina uma vez que não prevê aquecimento, a secagem por congelamento envolve uma etapa um tanto comprida de remover uma grande quantidade de água mediante sublimação. A secagem por pulverização pode constituir um processo alternativo de remoção de água de um produto. Pode ser mais rápido que a secagem por congelamento, mas requer aquecimento de modo que pode apresentar algumas desvantagens quando aplicado a moléculas potencialmente termolábiles tal como piroxicam e β-ciclodextrina.

Basicamente a secagem por pulverização realiza-se a atomizar uma solução pré-aquecida (preferivelmente uma solução aquosa) dentro da câmara de secagem do aparelho de secagem por pulverização em que se submetem as pequenas gotículas a uma corrente de gás quente de temperatura controlada e se convertem em partículas de pó. Quando o pó se descarrega para a câmara de secagem, este passa-se através de um separador de pó/gás, por exemplo, um ciclone, em que se seca e se recolhe adicionalmente.

Os parâmetros que podem ajustar-se para obter um pó com características bem definidas são: i) o tipo de dispositivo 8 ΕΡ1793862Β1 de atomização; ii) a temperatura do gás de entrada utilizada para secar o material pulverizado na câmara de secagem (a seguir no presente documento denominada temperatura de entrada) ; iii) o caudal de gás e iv) o caudal da solução alimentada (a seguir no presente documento o caudal alimentado). Outro importante parâmetro que afecta o conteúdo de humidade final do pó é a temperatura do gás de secagem que sai da câmara de secagem por pulverização (a seguir no presente documento denominada temperatura de saida).

Menciona-se a preparação de complexos de inclusão de piroxicam com ciclodextrinas mediante secagem por pulverização à escala laboratorial em vários documentos da técnica anterior. Mas as condições experimentais não revelam-se ou, quando reveladas, tornaram não adequadas para a preparação de um composto de inclusão de ΡβΟϋ 1:2,5 que cumpra os requisitos ilustrados anteriormente. 0 documento ep 153998 revela genericamente que os complexos de piroxicam e ciclodextrinas numa razão molar compreendida entre 1:1 e 1:10 podem preparar-se de diferentes maneiras: a) mediante cristalização de uma solução orgânica/aquosa ou uma aquosa que contém os dois ingredientes; b) mediante evaporação de uma solução em água/amoniaco; c) mediante secagem por congelamento ou atomização em corrente de ar (secagem por pulverização) de uma solução em água/amoniaco. 9 ΕΡ1793862Β1

Todos os exemplos referem a preparações de ΡβΟϋ 1:2,5 à escala laboratorial (desde miligrama até gramas). As condições para obter o produto mediante secagem por pulverização não foram reportadas. 0 documento EP 449167 revela um processo para a preparação de complexos de inclusão de piroxicam com β-ciclodextrina caracterizado por os dois ingredientes, ambos na forma de pó, misturarem-se entre si, logo trituram-se em conjunto num moinho de alta energia cuja câmara de moagem foi saturada com vapor. No exemplo 2 do documento EP 449167, comparou-se a velocidade de dissolução de comprimidos que continham como substância activa ο Ρβϋϋ 1:2,5 preparado de acordo com o processo reivindicado com a da composição farmacêutica análoga que continha a mesma substância activa obtida mediante diferentes métodos, a incluir secagem por pulverização e com uma composição de piroxicam na forma de cápsulas disponíveis no mercado. As condições para obter o produto mediante secagem por pulverização não foram reportadas.

Em Acerbi D et al (Drug Invest 1990, 2, Suppl. 4, 29-36), esboça-se um fluxograma que mostra o(s) processo(s) de fabrico para ΡβΟϋ 1:2,5. No que diz respeito ao processo de secagem por pulverização, as condições não foram reportadas excepto para a temperatura da solução aquosa de βΟϋ (65°C-70°C) antes de adicionar-se ao aparelho. Além disso, pode apreciar-se a partir da figura 7 que trata das curvas de solubilização de piroxicam a partir de complexos preparados com diferentes métodos, ο Ρβόϋ 1:2,5 obtido mediante secagem por pulverização, após dispersão do pó, dá lugar a uma 10 ΕΡ1793862Β1 concentração máxima de piroxicam dissolvido de somente aproximadamente 0,03 g por 100 ml de água no prazo dos primeiros cinco minutos (0,03% p/v).

Pezoa R et al (Proceedings of the 6th International Conference on Pharmaceutical Technology, Junho, 2-4, 1992, Paris) reporta a caracterização do complexo de ΡβΟϋ 1:1 obtido mediante métodos de secagem por congelamento e secagem por pulverização. As condições experimentais não foram reportadas nem para a secagem por congelamento nem para a secagem por pulverização. Neste artigo, declara-se genericamente que o perfil de dissolução de cápsulas de gelatina dura que contêm o complexo secado por pulverização mostra um aumento significante na velocidade de dissolução, mas menos do que aqueles que contêm o complexo secado por congelamento.

Pavlova A V et al (Analyt Lab 1995, 4, 87-91) refere-se à caracterização analítica de complexos de inclusão de ΡβΟϋ 1:2,5 preparados de diferentes maneiras. Entre outros métodos, preparou-se o complexo de inclusão mediante secagem por pulverização, mas as condições não foram reportadas.

Em Van Hees T et al (Proceeding of the Ninth International Symposium on Ciclodextrins, Kluwer, 1999, 211-214), reporta-se um estudo comparativo das propriedades de dissolução de complexos de inclusão de piroxicam com β-ciclodextrina preparados mediante métodos diferentes. Prepararam-se os complexos mediante C02 supercritico, secagem por congelamento e secagem por pulverização. As condições para obter o produto mediante secagem por pulverização não foram reportadas. Determinou-se a cinética de solubilização 11 ΕΡ1793862Β1 ou dissolução na substância secada por pulverização num aparelho de dissolução USP XXIII N. 2 utilizando 500 ml de soluções a pH 1,2 e pH 6,8. No prazo dos primeiros 15 min., dissolveram-se quantidades muito baixas de piroxicam, de aproximadamente 30 mg e aproximadamente 50 mg por 100 ml, correspondendo a concentrações de 0,03% e 0,05% p/v.

Em Kata M et al (Proceedings of the 10th International Ciclodextrin Symposium, Wacker, 2000, 629-634) prepararam-se compostos de inclusão de piroxicam:β-ciclodextrina em quatro diferentes razões molares (2:1, 1:1, 1:2 e 1:3) mediante secagem por pulverização utilizando um aparelho à escala laboratorial (atomizador Niro Minor). Dissolveram-se as misturas de pó em dimetilformamida e água e submeteram-se a secagem por pulverização sob as seguintes condições: caudal alimentado: 600 ml/h (isto é 0,6 1/h), temperatura de ar de entrada: 155°C; temperatura de ar de saida: 90°C; pressão: 3 atm (correspondendo a aproximadamente 3 bar).

Em Lin S-Y et al (Int J Pharm 1989, 56. 249-259) preparou-se um ΡβΟϋ 1:1 mediante secagem por pulverização sob as seguintes condições: temperatura de entrada: 145±1°C, temperatura de saída: 75±1°C, caudal (gás) de secagem: 0,37 m3/min. (isto é aproximadamente 22 kg/h), pressão de ar de atomização: 1,0 kg/cm2 (isto é aproximadamente 1 bar), velocidade de alimentação de amostra (caudal alimentado): 4,5 ml/min. (isto é 0,27 1/h). O produto acabou por ser amorfo. A velocidade de dissolução dos comprimidos preparados com o produto secado por pulverização, levada a cabo utilizando o método de dissolução por pá USP XXI numa velocidade rotacional de 50 r.p.m. e a uma temperatura de 37°C, foi mais rápido do que aquele da mistura física e fármaco puro, mas, 12 ΕΡ1793862Β1 tal como pode apreciar-se a partir da figura 6(A) libertou-se somente aproximadamente 20% da quantidade de piroxicam após 30 minutos.

Nos processos de Kata M e Lin S-Y, a temperatura de saída é de 90° ou menos.

Tal como reportou-se na página 4 do presente pedido, o material sólido de ΡβΟϋ 1:2,5 para utilizar-se para a preparação de formulações farmacêuticas tais como comprimidos deve ter uma água residual igual a ou menor que 5% p/p.

De acordo com as conclusões do solicitante, as temperaturas de saída tais como as reportadas nos artigos mencionados anteriormente são baixas demais para obter um produto que cumpra dita especificação.

Portanto tanto Kata M como Lin S-Y revelam condições não adequadas para a preparação de ΡβΟϋ 1:2,5 que cumpra os requisitos mencionados anteriormente em termos de água residual e cinética de solubilização.

Van Hees T et al Pharm Res 1999, 16, 1864-1870 trata com a aplicação de dióxido de carbono supercrítico para a preparação de um composto de inclusão de ΡβΟϋ 1:2,5. Para comparação, preparou-se também ΡβΟϋ 1:2,5 utilizando o aparelho à escala laboratorial "secador por pulverização Niro mobile minor™", aplicando as seguintes condições: temperatura de entrada de 175°C, caudal alimentado de 15 ml/min. (isto é 0,9 1/h) e pressão por pulverização de 0,2-0,3 MPa (correspondendo a 2-3 bar). 13 ΕΡ1793862Β1

Na tabela II, dito ΡβΟϋ 1:2,5 secado por pulverização tornou a incluir uma quantidade de água de 4,4%. Contudo, o artigo omite-se sobre o caudal de gás e a temperatura de saída, que são parâmetros de extrema importância com o fim de obter um complexo de ΡβΟϋ 1:2,5 capaz de garantir a cinética de solubilização desejada de piroxicam.

Em face da técnica anterior, seria altamente vantajoso proporcionar um processo para a preparação do composto de inclusão de ΡβΟϋ 1:2,5 mediante secagem por pulverização, aplicável a uma escala piloto ou uma escala industrial, estando dito processo capaz de dar lugar a: i) nenhuma degradação significante dos dois ingredientes, isto é piroxicam e β-ciclodextrina; ii) integralidade da reacção de inclusão; iii) amorfização completa; iv) conversão completa de piroxicam na forma zwitteriónica; v) uma quantidade de água residual igual a ou menor que 5% p/p, preferivelmente igual a ou menor que 4% p/p.

Além disso, seria inclusive mais vantajoso proporcionar um processo de secagem por pulverização que produza um composto de inclusão de ΡβΟϋ 1:2,5 capaz de produzir, após dispersão do pó em água, uma concentração de piroxicam 14 ΕΡ1793862Β1 dissolvido igual a ou maior que 0,4 g por 100 ml (0,4% p/v) no prazo dos primeiros 15 minutos.

OBJECTO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de inclusão de piroxicam:β-ciclodextrina 1:2,5 (ΡβΟϋ 1:2,5) mediante secagem por pulverização, compreendendo dito processo as seguintes etapas: i. dissolver piroxicam e β-ciclodextrina na razão molar de 1 a 2,5 em água levada até uma temperatura superior a 60°C na presença de hidróxido de amónio; ii. alimentar a solução aquosa resultante na câmara de secagem de um secador por pulverização através de um dispositivo de atomização para formar gotículas; iii. introduzir uma corrente de gás de secagem pré-aquecido na câmara de secagem para formar partículas de pó; iv. secar e separar adicionalmente as partículas de pó do gás húmido; caracterizado por na etapa iii) a temperatura do gás de secagem de entrada (temperatura de entrada) estar compreendida entre 165°C e 200°C e a temperatura do gás de secagem de saída (temperatura de saída) estar compreendida entre 105°C e 130°C. 15 ΕΡ1793862Β1

Descobriu-se que com o fim de obter um composto de inclusão de Ρβϋϋ 1:2,5 que cumpra os requisitos mencionados anteriormente, é necessário controlar estritamente as temperaturas tanto de entrada como de saida na câmara de secagem.

Em particular, descobriu-se que aplicando uma temperatura de entrada superior a 200°C, não é possível alcançar após dispersão do pó de Ρβόϋ 1:2,5 em água uma concentração de piroxicam dissolvido igual a ou maior que 0,4 g por 100 ml no prazo dos primeiros 15 minutos. Por outro lado, também descobriu-se que se a temperatura de saída é inferior a 105°C, não seria possível obter uma quantidade residual de água inferior a 5% p/p. Portanto, a temperatura de entrada deve ajustar-se a um valor de pelo menos 165°C e, após ajustar de maneira adequada outros parâmetros tais como o caudal da solução aquosa alimentada e o caudal de gás, a temperatura de saída na câmara de secagem deve ser igual a ou maior que o valor crítico de 105°C.

Operando nos intervalos de temperaturas da invenção, o piroxicam permanece quimicamente estável e não se observaram produtos de degradação significantes de ΡβΟϋ 1:2,5.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As características do processo da invenção para a preparação do composto de inclusão de ΡβΟϋ 1:2,5 à uma escala piloto ou industrial mediante secagem por pulverização será mais aparente a partir da seguinte descrição detalhada. 16 ΕΡ1793862Β1 A escala piloto ou industrial significa a preparação de lotes de pelo menos 10 kg, preferivelmente desde 10 kg até 300 kg. O aparelho secador por pulverização pode utilizar-se numa grande variedade de tamanhos e configurações como fornecidos actualmente mediante fornecedores comercialmente. O diagrama na figura 1 mostra uma representação esquemática de um tipico aparelho de secagem por pulverização.

Numa primeira etapa, adicionam-se piroxicam e β-ciclodextrina na razão molar de 1:2,5 e hidróxido de amónio a um tanque que contém água levada até uma temperatura superior a 60°C, preferivelmente superior a 70°C, mais preferivelmente entre 70°C e 80°C, então misturada até dissolução. Vantajosamente a concentração de piroxicam em água deve ser de aproximadamente 2% p/v e a da β-ciclodextrina deve ser de aproximadamente 17% p/v. Vantajosamente adiciona-se o hidróxido de amónio concentrado, preferivelmente numa concentração de 28-30% p/p e numa razão p/p 1:1 com respeito ao piroxicam.

Numa segunda etapa carrega-se a solução quente com uma bomba de fluido (1 na figura 1) através de um dispositivo de atomização (2) na câmara de secagem (7) do secador por pulverização.

No exemplo da presente invenção, utilizou-se um dispositivo de atomização de pressão e ajustaram-se os parâmetros do processo do secador por pulverização de acordo com isto, com o fim de alcançar uma temperatura de saida compreendida entre 105°C e 130°C. 17 ΕΡ1793862Β1 0 dispositivo de atomização de pressão pode consistir numa única ou numa pluralidade de boquilhas através da(s) qual(is) a solução força-se mediante a bomba a quebrar-se em goticulas. Quando se utiliza um dispositivo de atomização de pressão que consiste numa única boquilha, vantajosamente a pressão da boquilha estará compreendida entre 10 e 350 bar, preferivelmente entre 20 e 200 bar. Normalmente, a boquilha deve ter um diâmetro interno de 0,5 a 0,7 mm.

Para o processo de pulverização, podem utilizar-se outros tipos de dispositivo de atomização tais como um dispositivo (centrífugo) rotatório de atomização ou outros dispositivos adequados. O especialista adaptará os vários parâmetros e condições de processo de acordo com isto. O dispositivo de atomização (centrífugo) rotatório, por exemplo, é uma montagem de disco de rotação com placas radiais ou curvadas que giram a altas velocidades, normalmente compreendidas entre 15000 e 25000 r.p.m. Entrega-se a solução perto do centro e espalha-se entre as duas placas e acelera-se até altas velocidades lineares antes que esta seja jogada para fora do disco na forma de goticulas.

Na câmara de secagem, as goticulas encontram uma corrente de gás quente e estas perdem a sua humidade muito rapidamente enquanto ainda suspensas no gás de secagem. Embora não se ponha nenhuma restrição particular no gás utilizado para secar a solução pulverizada, é vantajoso utilizar ar, gás nitrogénio ou um gás inerte, preferivelmente ar, mais preferivelmente com um conteúdo em humidade residual igual a ou menor que 7000 p.p.m. O gás aquece-se 18 ΕΡ1793862Β1 electricamente (5) e pode introduzir-se através de um distribuidor adequado (6). A corrente de gás aquecido pode fluir simultaneamente com as goticulas, mas também seria possível empregar fluxo contracorrente, fluxo de corrente cruzada, ou outros padrões de fluxo.

Vantajosamente, a temperatura de entrada na câmara de secagem do secador por pulverização variará entre 165°C e 200°C, mais vantajosamente entre 170°C e 200°C, preferivelmente entre 175°C e 195°C, mais preferivelmente entre 178°C e 182°C.

A temperatura de saída na câmara de secagem deve estar compreendida entre 105°C e 130°C, preferivelmente entre 110°C e 120°C, inclusive mais preferivelmente entre 112°C e 115°C.

Com o fim de preparar uma quantidade de complexo de inclusão de aproximadamente 10 kg, o processo de secagem por pulverização da invenção leva-se a cabo aplicando um caudal alimentado de pelo menos 12 kg/h (aproximadamente 12 1/h) . Para uma quantidade superior, o caudal alimentado deve estar compreendido entre 12 kg/h e 200 ton/h, preferivelmente entre 12 kg/h e 300 kg/h.

Analogamente, o caudal do gás de secagem é de pelo menos 80 kg/h, preferivelmente 100 kg/h, mais preferivelmente 300 kg/h, inclusive mais preferivelmente de pelo menos 600 kg/h.

Para quantidades superiores, o caudal de gás deve estar compreendido entre 600 kg/h e 30 ton/h. 19 ΕΡ1793862Β1

Uma vez definidos os intervalos de temperatura de entrada e saída proporcionados mediante a presente invenção, os outros parâmetros de processo devem ser adequadamente e mutuamente ajustados pelo especialista com base no tamanho do lote.

No exemplo que segue, para um lote de aproximadamente 10 kg de PpCD 1:2,5, utilizam-se uma temperatura de entrada de entre 178°C e 182°C, uma boquilha de 0,5 mm com uma pressão de 21 bar, um fluxo alimentado de 12 kg/h (aproximadamente 12 1/h) e um caudal de ar de 600 kg/h com o fim de alcançar a temperatura de saída adequada de 112°C-115°C.

Vantajosamente a diferença entre as temperaturas de entrada e de saída estão compreendidas entre 45°C e 95°C, preferivelmente entre 65°C e 75°C.

Seca-se e separa-se o pó do gás húmido num ciclone (8) mediante acção centrífuga. Provoca-se a acção centrífuga mediante o grande aumento na velocidade do gás quando a mistura de partículas de pó e o gás entra no ciclone. As partículas de pó densas forçam-se para as paredes do ciclone e recolhe-se o produto sob o ciclone num recipiente (9) através de um dispositivo de descarga tal como uma válvula rotatória. As partículas mais leves de gás húmido são aspiradas para fora por um aspirador (10) através de tubos de exaustão.

Alternativamente, pode alcançar-se a separação utilizando um meio de filtro tais como um meio de membrana (filtro de saco), um filtro de fibra de metal sinterizado, ou similares. 20 ΕΡ1793862Β1

No composto de inclusão de ΡβΟϋ 1:2,5 amorfo obtenível mediante o processo da presente invenção piroxicam está completamente presente na forma zwitteriónica e pode caracteriza-se pelos seu espectro Raman, padrão de difracção de raios-X em pó e comportamento térmico que reportam-se no pedido de PCT n.° WO 03/105906. O espectro FT-Raman, obtido mediante simplesmente embalar o pó num pote, mostra os seguintes picos principais no intervalo 1650-1000 cm-1 (precisão ± 1 cm X): 1613 cnf1 (sh), 1593 (s), 1578 (sh), 1561 (w), 1525 (br), 1519 (br), 1464 (m), 1436 (m), 1394 (s), 1331 (brm)/1306 ( sh), 1280 (w) , 1260 (w), 1234 (w), 1217 (vw) , 1186 (w), 1158 (m), 1119 (m), 1083 (w), 1053 (w), 1036 (w), 992 (w), 947 (brw).

Legenda: sh = ombro; s = forte; m = médio; w = débil; vw = muito débil; br = largo, brm = meio largo, brw = largo débil. A quantidade de água residual no ΡβΟϋ 1:2,5 obtenível pelo processo da presente invenção pode determinar-se mediante o método de Karl-Fisher e deve ser igual ou inferior a 5% p/p, preferivelmente igual a ou menor que 4% p/p. Já que ΡβΟϋ 1:2,5 tende a absorver água, a determinação deve levar-se a cabo logo que se obter o produto e em qualquer caso após a protecção do acesso à humidade. A cinética de solubilização de piroxicam a partir da ΡβΟϋ 1:2,5 deve determinar-se de acordo com o método em pó dispersado reportado no seguinte exemplo 2. 21 ΕΡ1793862Β1

Vantajosamente, a concentração de piroxicam dissolvido no prazo dos primeiros 15 minutos deve ser igual a ou maior que 0,4% p/v, preferivelmente igual a ou maior que 0,5% p/v. A ΡβΟϋ 1:2,5 obtenível com o processo da invenção pode utilizar-se vantajosamente para a preparação de composições farmacêuticas que têm actividade analgésica, anti-inflamatória e anti-reumática, para a administração oral, preferivelmente na forma de comprimidos, comprimidos efervescentes ou saquetas para administração oral, mais preferivelmente na forma de comprimidos.

Vantajosamente os comprimidos para administração oral contêm entre 50 mg e 200 mg do complexo de ΡβΟϋ 1:2,5 por dose unitária, preferivelmente 95,6 mg ou 191,2 mg (correspondendo a 10 e 20 mg de piroxicam, respectivamente) em adição com excipientes adequados tais como lactose, crospovidona, amido glicolato de sódio, sílica, amido e estearato de magnésio.

Os seguintes exemplos ilustram melhor a invenção.

Exemplo 1 - Preparação de ΡβΟΡ 1:2,5 mediante secagem por

Verteram-se aproximadamente 50 litros de água num tanque e aqueceram-se até uma temperatura de 73°C-75°C.

Adicionaram-se em sucessão 8,6 kg (7,57 moles) de β-ciclodextrina, 1 kg (3,02 moles) de piroxicam e 1 kg de hidróxido de amónio a 28%, e agitou-se a mistura durante 30 22 ΕΡ1793862Β1 min. Filtrou-se a solução utilizando um filtro de 55 μιη e carregou-se num secador por pulverização Niro. Utilizaram-se os seguintes parâmetros de processo: diâmetro da boquilha: 0,5 mm; pressão da boquilha: 21 bar; caudal de ar: 600 kg/h; caudal alimentado: 12 kg/h (aproximadamente 12 1/h) ; temperatura de entrada: 182°C; temperatura de saida: 113°C.

Recolheu-se o produto de ΡβΟϋ 1:2,5 na forma de pó que flúi livremente sob o ciclone através de uma válvula rotatória. O produto resultante mostra a curva térmica e o espectro Raman reportado respectivamente nas figuras 2 e 3, que são tipicos de um ΡβΟϋ 1:2,5 em que uma reacção do complexo de inclusão completa há ocorrido e piroxicam está presente na forma zwitteriónica. A análise de raios-X em pó mostra o padrão de difracção difuso típico de produto amorfos. Após a análise de HPLC, não se detectou nenhuma quantidade significante de produtos de degradação de piroxicam. A quantidade residual de água foi 3,8% p/p tal como determinado pelo método de Karl-Fischer.

Exemplo 2 - Cinética de solubilização de piroxicam a partir de ΡβΟΡ 1:2,5 preparado no exemplo 1

Determinou-se a cinética de solubilização de acordo com o método do pó dispersado.

Introduziram-se num aparelho de teste de dissolução Sotax A76, 250 ml de água e ajustou-se a temperatura a 37°C ± 23 ΕΡ1793862Β1 0,5°C. Logo, adicionaram-se 20 g de ΡβΟϋ tal como obtido no exemplo 1, correspondendo a aproximadamente 2 g de piroxicam, e manteve-se a dispersão resultante sob agitação a 125 r.p.m. Após 15 minutos, retirou-se e filtrou-se uma aliguota da solução. A concentração de piroxicam dissolvido, medida por espectrofotometria UV, tornou a ser 0,5 g por 100 ml, isto é 0,5% p/v.

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Claims (13)

1. ΕΡ1793862 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de inclusão de piroxicam:β-ciclodextrina 1:2,5, que compreende as seguintes etapas: i. dissolver piroxicam e b-ciclodextrina na razão molar de 1 a 2,5 em água levada a uma temperatura superior a 60°C na presença de hidróxido de amónio; ii. alimentar a solução aquosa resultante na câmara de secagem de uma secador por pulverização através de um dispositivo de atomização para formar gotículas; iii. introduzir uma corrente de gás de secagem na câmara de secagem para formar partículas de pó; iv. secar e separar adicionalmente as partículas de pó do gás húmido; caracterizado por na etapa iii) a temperatura do gás de secagem de entrada (temperatura de entrada) estar compreendida entre 165°C e 200°C e o caudal alimentado da solução na etapa ii) e o caudal do gás de secagem serem ajustados adequadamente de maneira que a temperatura do gás de secagem de saída (temperatura de saída) estar compreendida entre 105°C e 130°C.
2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o caudal alimentado da solução da etapa ii) ser de pelo menos 12 kg/h. 1 ΕΡ1793862
3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o caudal do gás de secagem ser de pelo menos 600 kg/h.
4. 4. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a temperatura de entrada estar compreendida entre 175°C e 195°C.
5. 5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a temperatura de entrada estar compreendida entre 178°C e 182°C.
6. 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a temperatura de saída estar compreendida entre 110°C e 120°C.
7. 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a temperatura de saída estar compreendida entre 112°C e 115°C.
8. 8. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o dispositivo de atomização ser um atomizador (centrífugo) rotatório.
9. 9. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o dispositivo de atomização ser um atomizador de pressão.
10. 10. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a separação das partículas de pó na etapa iv) levar-se a cabo num ciclone mediante acção centrífuga. 2 ΕΡ1793862
11. 11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a água levar-se até uma temperatura superior a 70°C.
12. 12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a água levar-se até uma temperatura compreendida entre 70°C e 80°C.
13. 13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o hidróxido de amónio na etapa i) utilizar-se numa concentração que oscila de desde 28 até 30% e numa razão (p/p) 1:1 com respeito ao piroxicam. Lisboa, 1 de Abril de 2011 3