CN103550142A

CN103550142A - 乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103550142A
Application number: CN201310479947.0A
Authority: CN
Inventors: 温天文; 张建业; 巫军; 廖联明
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-10-15
Filing date: 2013-10-15
Publication date: 2014-02-05

Abstract

本发明涉及一种乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，该药物制剂技术采用β环糊精或羟丙基β环糊精或PEG或HPMC有机材料中的一种或二种以上的组合药物包合技术将乙酰半胱氨酸包合后制备成pH为1.5～6.5溶液药物制剂。

Description

乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法。

背景技术

乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)分子式是C5H9N03S，是L-半胱氨酸的乙酰化合物，其含有活跃的-SH基，为临床常用祛痰药，尤其适用于儿童、老年人慢性支气管炎等咳嗽有粘痰而不易咳出的患者。由于乙酰半胱氨酸含有活跃的-SH基，一方面导致药物本身易被氧化而不稳定，另一方面导致药物本身有异味，从而导致目前国产上市制剂主要是片剂、胶囊、颗粒，其中注射剂和口服溶液剂型只有进口产品。

包合技术：是一种分子被保藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。包合过程是物理过程而非化学过程。具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质称为客分子。

1、含义：将药物分子包合或嵌入β-环糊精(β-CD)的筒状结构内形成超微囊状分散物的过程称为β-环糊精包合技术。

2、特点：超微结构，分散效果好，易于吸收；载体能被人体吸收、利用，无积蓄作用，无毒。

杭州华科生物医药技术有限公司于2005年03月30日申请了《一种稳定的、pH值近中性的多规格乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法》，申请号200510049512.8。本发明公开了一种稳定的、pH值近中性的多规格乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法，其性能稳定，并可供口服、喷雾、注射用。本发明采用特殊的抗氧化剂及抗氧技术，并加入pH调节剂，使得乙酰半胱氨酸溶液稳定，pH值接近中性，对人体没有刺激性，可供口服、雾化吸入、静脉滴注或肌肉、皮下注射用。

杭州盛友医药技术开发有限公司于2008年03月17日申请了《一种乙酰半胱氨酸注射液及其制备方法》，申请号200810085531.X。本发明涉及一种乙酰半胱氨酸注射液，其含有稳定剂量的氨丁三醇；还涉及这种注射液的制备方法。本发明的乙酰半胱氨酸注射液致敏性低，并且在高温(115℃，30分钟)灭菌后和长期存放后仍然能够保持稳定不分解，其pH值亦能在长期存放后保持稳定。

在国内外未见用乙酰半胱氨酸包合物制成注射剂、口服溶液、喷雾剂、混悬剂溶液药物制剂的相关报道及专利。

发明内容

本发明涉及一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，该药物制剂技术采用β环糊精或羟丙基β环糊精或PEG或HPMC有机材料中的一种或二种以上的组合药物包合技术将乙酰半胱氨酸包合后制备成pH为1.5～6.5溶液药物制剂。

所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于乙酰半胱氨酸包合物在药物中的重量比以乙酰半胱氨酸计算为5％～40％，优选乙酰半胱氨酸重量比20％。

所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于所述的包合物可以是β环糊精或羟丙基β环糊精或PEG或HPMC有机材料PMC有机材料中的一种或二种以上的组合包合乙酰半胱氨酸所得的包合物。

所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于所述的包合物可以是β环糊精或羟丙基β环糊精或PEG或HPMC有机材料PMC有机材料中的一种或二种以上的组合用量占溶液占质量的5％～40％，优选20％。

所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于它是一种pH为1.5～6.5的溶液药物制剂，优选pH为4.5的溶液药物制剂。

所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于溶液药物制剂可包括注射剂、口服溶液、滴眼液、液体喷雾剂。

本发明的创新在于采用β环糊精或羟丙基β环糊精或PEG或HPMC有机材料PMC有机材料中的一种或二种以上的组合进行包合乙酰半胱氨酸，一方面大大降低了乙酰半胱氨酸与空气和溶液中氧气的接触，防止了被氧化，增加了稳定性，另一方面包乙酰半胱氨酸包合物也减少了与光的接触，增加了稳定性，最后是通过包合将乙酰半胱氨酸的臭味包合掩盖起来，大大改善了药物制剂的口味。

本发明另一个目的在于提供用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂的制备方法。

一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其制备方法如下：

1)按配料核料单领取合格的β环糊精或羟丙基β环糊精或PEG或HPMC有机材料PMC有机材料中的一种或二种以上的组合、乙酰半胱氨酸原料、氢氧化钠、香精、甜味剂、防腐剂、稳定剂等搅拌溶解辅料及制药用水；

2)在配料罐中加入批量体积的30％～80％制药用水，慢慢加入β环糊精或羟丙基β环糊精或PEG或HPMC有机材料PMC有机材料中的一种或二种以上的组合，搅拌60min～180min至溶液完全溶解澄清，再慢慢加入乙酰半胱氨酸，然后慢慢加入氢氧化钠调节pH值1.5～6.5，搅拌60min～180min至溶液完全溶解澄清，再加入辅料搅拌溶解后，定容，混合均匀，经0.45μm和0.22μm滤过，得中间体半成品；

3)中间体半成品检测合格后，进行灌装；

4)将灌装好的合格的半成品进行外包装、入库成品待检。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发理县作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1

乙酰半胱氨酸口服溶液制备

1、处方

乙酰半胱氨酸 2000g；

氢氧化钠 6g；

羟丙基β环糊精 400g；

山梨酸钾 50g；

桔子香精 20g；

阿斯巴甜 8g；

苯钾酸钠 12g；

纯化水加至10000ml。

2、工艺步骤

(1)领料、称量：按配料核料单领取合格的乙酰半胱氨酸原料、羟丙基β环糊精、

氢氧化钠、桔子香精、甜味剂(阿斯巴甜)、苯钾酸钠防腐剂、山梨酸钾稳定剂；

(2)原料包合配液：在配料罐中加入批量体积的60％制药用水，慢慢加入羟丙基β环糊精，搅拌120min至溶液完全溶解澄清，再慢慢加入乙酰半胱氨酸，然后慢慢加入氢氧化钠调节pH值5.0，搅拌120min至溶液完全溶解澄清，

(3)加辅料配液、定容、过滤：再加入辅料搅拌溶解后，定容，混合均匀，经0.45μm和0.22μm滤过，得中间体半成品；

(4)灌装、包装：中间体半成品检测合格后，进行灌装，将灌装好的合格的半成品进行外包装、入库成品待检。

3、稳定性考察

(1)按2010年版《中国药典》二部附录要求，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，进行加速6个月考察，检测其外观性状、溶液pH值、乙酰半胱氨酸含量。

考察结果如下：

加速稳定性考察6个月检查结果表

经加速6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样检查，结果加速6个月后样品与0个月性状外观、溶液pH值、原料含量均未发现明显变化，表明包合后的乙酰半胱氨酸制备成口服溶液后口感良好、质量稳定。

实施例2

乙酰半胱氨酸注射液制备

1、处方

乙酰半胱氨酸 1000g；

乙二胺四醋酸 60g；

氢氧化钠 6g；

羟丙基-β-环糊精 1000g；

注射用水加至10000ml。

2、工艺步骤

(1)领料、称量：按配料核料单领取合格的乙酰半胱氨酸原料、羟丙基β环糊精、乙二胺四醋酸、氢氧化钠；

(2)原料包合配液：在配料罐中加入批量体积的60％制药用水，慢慢加入羟丙基β环糊精，搅拌120min至溶液完全溶解澄清，再慢慢加入乙酰半胱氨酸，然后慢慢加入氢氧化钠调节pH值6.5，搅拌120min至溶液完全溶解澄清，

3、稳定性考察

考察结果如下：

加速稳定性考察6个月检查结果表

经加速6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样检查，结果加速6个月后样品与0个月性状外观、溶液pH值、原料含量均未发现明显变化，表明包合后的乙酰半胱氨酸注射液质量稳定。

实施例3

乙酰半胱氨酸口喷雾剂制备

1、处方

乙酰半胱氨酸 2000g；

氢氧化钠 380g；

PEG2000 100g；

山梨酸钾 40g；

草莓香精 16g；

三氯蔗糖 6g；

苯钾酸钠 12g；

纯化水加至10000ml。

2、工艺步骤

(1)领料、称量：按配料核料单领取合格PEG2000、乙酰半胱氨酸原料、氢氧化钠、草莓香精、甜味剂(三氯蔗糖)、苯钾酸钠防腐剂、山梨酸钾稳定剂等；

(2)原料包合配液：在配料罐中加入批量体积的50％制药用水，慢慢加入PEG2000，搅拌180min至溶液完全溶解澄清，再慢慢加入乙酰半胱氨酸，然后慢慢加入氢氧化钠调节pH值4.5，搅拌180min至溶液完全溶解澄清，

(4)灌装、包装：中间体半成品检测合格后，进行灌装于喷雾装置的药用瓶中，将灌装好的合格的半成品进行外包装、入库成品待检。

3、稳定性考察

考察结果如下：

加速稳定性考察6个月检查结果表

经加速6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样检查，结果加速6个月后样品与0个月性状外观、溶液pH值、原料含量均未发现明显变化，表明包合后的乙酰半胱氨酸喷雾剂质量稳定。

实施例4

乙酰半胱氨酸口滴眼液制备

1、处方

乙酰半胱氨酸 2000g；

乙二胺四醋酸 80g；

HMPC 100g；

硼酸钠 16g；

苯钾酸钠 12g；

纯化水加至10000ml。

2、工艺步骤

(1)领料、称量：按配料核料单领取合格乙酰半胱氨酸原料、乙二胺四醋酸、硼酸钠、HMPC、苯钾酸钠防腐剂等；

(2)原料包合配液：在配料罐中加入批量体积的70％制药用水，慢慢加入HMPC，搅拌100min至溶液完全溶解澄清，再慢慢加入乙酰半胱氨酸，然后慢慢加入硼酸钠调节pH值6.5，搅拌120min至溶液完全溶解澄清，

(4)灌装、包装：中间体半成品检测合格后，进行灌装于眼药水瓶中，将灌装好的合格的半成品进行外包装、入库成品待检。

3、稳定性考察

考察结果如下：

加速稳定性考察6个月检查结果表

经加速6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样检查，结果加速6个月后样品与0个月性状外观、溶液pH值、原料含量均未发现明显变化，表明包合后的乙酰半胱氨酸滴眼液质量稳定。

Claims

1.本发明涉及一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于该药物制剂技术采用β环糊精或羟丙基β环糊精或PEG或HPMC有机材料中的一种或二种以上的组合药物包合技术将乙酰半胱氨酸包合后制备成pH为1.5～6.5溶液药物制剂。

2.如权利要求1所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于乙酰半胱氨酸包合物在药物中的重量比以乙酰半胱氨酸计算为5％～40％，优选乙酰半胱氨酸重量比20％。

3.如权利要求1所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于所述的包合物可以是β环糊精、羟丙基β环糊精、PEG、HPMC有机材料中的一种或二种以上的组合包合乙酰半胱氨酸所得的包合物。

4.如权利要求3所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于所述的包合物可以是β环糊精、羟丙基β环糊精、PEG、HPMC有机材料中的一种或二种以上的组合用量占溶液占质量的5％～40％，优选20％。

5.如权利要求1所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于它是一种pH为1.5～6.5的溶液药物制剂，优选pH为4.5的溶液药物制剂。

6.如权利要求4所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于溶液药物制剂可包括注射剂、口服溶液、滴眼液、液体喷雾剂。

7.如权利要求1所述的一种用乙酰半胱氨酸包合物制成的溶液药物制剂及其制备方法，其特征在于其制备方法如下：

1)按配料核料单领取合格的β环糊精、羟丙基β环糊精、PEG、HPMC有机材料中的一种或二种以上的组合、乙酰半胱氨酸原料、氢氧化钠、香精、甜味剂、防腐剂、稳定剂等搅拌溶解辅料及制药用水；

2)在配料罐中加入批量体积的30％～80％制药用水，慢慢加入β环糊精、羟丙基β环糊精、PEG、HPMC有机材料中的一种或二种以上的组合，搅拌60min～180min至溶液完全溶解澄清，再慢慢加入乙酰半胱氨酸，然后慢慢加入氢氧化钠调节pH值1.5～6.5，搅拌60min～180min至溶液完全溶解澄清，再加入辅料搅拌溶解后，经0.45μm和0.22μm滤过，得中间体半成品；

3)中间体半成品检测合格后，进行灌装；

4)将灌装好的合格的半成品进行外包装、入库成品待检。