JP7134484B2 - 診断分析及び薬物送達のためのカーボンドット - Google Patents
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Description
本出願は、2016年2月5日に出願された米国仮特許出願第62/292026号の35 U.S.C. §119(e)に基づく利益を主張する。上記出願の全開示が、参照することにより本明細書に援用される。
本発明は、全米科学財団により授与された助成金番号1355317の下での政府援助によりなされた。政府は本発明に対し一定の権利を有する。
本出願は、「トップダウン」手法を使用してカーボンドット(本明細書において「C-ドット」とも呼ばれる)を形成する技術を含む。より具体的には、いくつかの例において炭素粉末を使用して、また他の例において炭素ナノ粉末を使用して、蛍光性C-ドットの調製に成功した。炭素粉末のサイズは特に限定されず、例えば、1000nm以下であってもよい。炭素粉末は、典型的には水溶性ではない。
(a)炭素粉末を酸と混合して、炭素粉末混合物を形成するステップと;
(b)炭素粉末混合物を加熱するステップと;
(c)炭素粉末混合物を冷却するステップと;
(d)形成されたカーボンドットを含む炭素粉末混合物を中和するステップと;
(e)可溶化されたカーボンドットを、中和反応において形成された塩、溶液中に存在する任意の不純物、及び/または任意の残留出発材料から単離するステップと;
(f)カーボンドット溶液を透析するステップと;
(g)溶媒をカーボンドット溶液から分離して、固体カーボンドットを形成するステップとを含む。
カーボンドットを調製するステップ(a)から(g)を、以下で詳細に説明する。
本出願は、カーボンドットの使用による生物学的作用の阻害、例えばカーボンドットをそれらに作用させることによるペプチドまたはタンパク質フィブリル化の阻害をさらに提供する。組織の細胞外空間におけるペプチドまたはタンパク質フィブリル化は、アルツハイマー病、2型糖尿病及びパーキンソン病等のいくつかの重篤なヒト疾患の発症において重要な役割を果たす。これらのペプチドまたはタンパク質フィブリルは、元の構造のミスフォールディングによる明確なクロスβシート構造を特徴とする。フィブリル化は、典型的には、オリゴマー化による微小核の初期形成、次いでプロトフィブリル形成を介したフィブリルの伸長を含む、核形成-成長パターンに従う。中間オリゴマー種及び成熟フィブリルは、関連細胞の死滅を惹起する細胞毒性を有する。したがって、ペプチドまたはタンパク質フィブリル化に関連した疾患に対する予防及び治療戦略は、フィブリル化プロセスを阻害または遅延させることである。
本開示は、血液脳関門透過溶液中で本開示のカーボンドットを血液脳関門を通して輸送する方法をさらに提供する。脳及び脊髄からなる中枢神経系(CNS)は、感覚情報を統合し、それに応じて応答する機能を担う。CNSは、血液循環からCNSへの選択された分子の進入を許可する生理学的チェックポイントとして機能する、複雑で極めて制御された血液脳関門(BBB)により保護されている。BBBは、主に、密な細胞間結合により密接に相互接続された毛細管内皮細胞で構成される。したがって、BBBは、血液からCNSへの治療分子の送達に対する障壁である。研究によれば、CNS疾患に対して標的化された98%超の小分子薬物、及び実際には100%の巨大分子薬物が、BBBを容易に通過せず、したがって、CNS疾患に対する現在の処置は、依然として極めて制限されていることが示されている。
蛍光顕微鏡を使用したin vivo骨画像化に使用される材料は、極めて希少である。蛍光顕微鏡によるin vivo画像化には、フルオロフォアが骨特異性を有し、他の細胞または器官への非特異的結合がない、または制限されていること、プローブがほぼ軟骨性の骨とほぼ石灰化した骨とを区別することができなければならないこと、標的部位におけるフルオロフォアの発光が信号を生成するのに十分強くなければならないこと、フルオロフォアが生体適合性で細胞毒性を有さない、または最小限である必要があること、ならびに標的フルオロフォアが投与後のより短い送達時間及びより長い染色時間のために同時に最適化される必要があることが必要である。
本開示のカーボンドットを以下のように調製した。硫酸(9mL)及び硝酸(3mL)をアリコートとしてフラスコ内の250mgの炭素ナノ粉末または炭素粉末に添加し、炭素粉末混合物を形成した。混合物を、砂浴内で約110℃で15時間還流加熱した。次いで、還流炭素粉末混合物を冷却した。フラスコが氷浴内にある間、過飽和水酸化ナトリウム溶液を添加して、冷却された還流炭素粉末混合物を中和した。混合物を濾過して、未反応炭素粉末を除去した。次いで、中和反応により形成された塩を、以下のように除去した。硫酸ナトリウム種晶を混合物に添加し、混合物を氷浴内で冷却して、塩の析出/結晶化を促進した。内容物を濾過して形成された固体塩を除去し、可溶化カーボンドットを含む暗褐色の上澄み溶液を得た。必要に応じて析出/結晶化/濾過を繰り返し、塩の全てを除去した。可溶化カーボンドットを含む上澄み溶液をビーカーに移し、周囲圧力下で75~85℃で蒸発させることによりその体積を約25mLに低減させた。液体/液体抽出を使用して、可溶化カーボンドット溶液から不純物を抽出した。特に、クロロホルム(15mL)を添加して、有機相中に不純物を抽出した。水相を回収し、抽出手順を繰り返した。次いで、溶液を3000rpmで30分間遠心分離し、いかなる析出物も除去した。溶液を分画分子量(MWCO)3500透析袋に移し、4Lの脱イオン水で5日間透析し、脱イオン水は4~10時間毎に交換した。約25mLが残るまで、得られた溶液を75~85℃に加熱することにより濃縮した。最後に、rotovap(または同等のもの)を使用して残りの水を蒸発させ、水溶性カーボンドットとして27.4mgの固体黒色粉末を得た。
実施例1に記載のようにカーボンドットを調製したが、但し、1つの調製においては、硫酸及び硝酸の1:1(v/v)混合物を3:1(v/v)混合物の代わりに使用し、第2の調製においては、硝酸のみを使用した。カーボンドットは、硫酸及び硝酸の1:1混合物を使用した調製、または硝酸のみを使用した調製のいずれにおいても形成しなかった。したがって、比較例2は、本開示のカーボンドットが硫酸対硝酸の比が1:1(v/v)以下である場合には得られないことを実証している。
1mg/mLのヒトインスリン(約5.8kDa分子量)原液を、0.1M塩化ナトリウム(NaCl)を含む塩酸水溶液(pH1.6)中で調製した。0.2μm細孔サイズフィルタを通して溶液を濾過した。実施例1に従って調製されたカーボンドットを、1mg/mLの濃度で水に溶解した。インスリン原液をカーボンドット溶液と混合して、pH 1.6の0.1M NaCl溶液を使用して0、0.2、2、または10μg/mLのカーボンドットを含む0.2mg/mLのインスリン濃度を有するいくつかの試料を調製した。試料を65℃でインキュベートした。30分毎に試料のアリコートを採取し、チオフラビンT(ThT、pH 1.6で40μM、0.1M NaCl)で0.1mg/mLのタンパク質及び20μMのThTまで希釈した。Fluorolog-3蛍光光度計または同等のものにより、1cm石英キュベット内で、440nmの励起で、5nmの励起及び発光スリット幅でThT蛍光を記録した。JASCO J-810分光偏光計または同等のものを使用して、円偏光二色性(CD)スペクトルを用いてヒトインスリンの構造変化を特性決定した。ヒトインスリンまたはインスリン/カーボンドット混合物溶液から異なるインキュベーション時間で採取した希釈アリコート(0.1mg/mLのインスリンまで)を使用して、スペクトルを測定した。
実施例3のようにインスリン原液を調製した。インスリン原液を使用して、0.2mg/mLのインスリン濃度を有するいくつかの試料を調製した。誘導期におけるインスリンフィブリル化に対する10μg/mLのカーボンドット(実施例1に従って調製される)の効果の阻害を決定するために、インスリン試料を65℃で0、1、及び2時間インキュベートした後に、それぞれカーボンドットを添加した。試料のアリコートを採取し、実施例3に記載のものと同じ条件下で、ThT蛍光によりチェックした。
血液脳関門のカーボンドット-ヒトトランスフェリンコンジュゲートに対する透過性を試験するために、ゼブラフィッシュモデルを使用した。ゼブラフィッシュは、比較的複雑な脊椎動物種であり、ヒトに対する高度の生理学的及び遺伝的相同性を有する。ゼブラフィッシュはまた、ヒトと同様に、全ての主要な神経伝達物質、ホルモン、及びトランスフェリンを含む受容体を有する。ゼブラフィッシュとヒトとの間の脊髄発達及び機能における解剖学的及び生理学的保存は、実証及び証明されている。したがって、ゼブラフィッシュモデルは、in vivoでの新規治療薬剤の試験及び開発を可能にする。ゼブラフィッシュモデルの別の利点は、体の透明性であり、これによって非侵襲的画像化技術を使用した薬理学的処置の追跡が可能となる。成熟BBBを有する6 d.p.f.の幼生ゼブラフィッシュを、in vivoモデルとして選択した。
実施例1に従ってカーボンドットを調製した(C-ドットで指定される)。カーボンドットのいくつかの表面を、中性ビオチン(C粉末-ビオチンで指定される)、正電荷アミン基を提供するためのエチレンジアミン(C粉末-アミンで指定される)、または負電荷カルボキシル基を生成するためのグルタミン酸(C粉末-Gluで指定される)の1つでさらに改質した。古典的なEDC/NHSカップリング反応を使用して改質を行った。具体的には、カーボンドットの表面カルボン酸基をEDC及びNHSにより順次活性化し、次いで活性化されたカーボンドットをエチレンジアミン及びグルタミン酸上のアミノ部分とコンジュゲートした。そのような方法は、当技術分野において周知である。
成熟した生殖腺を有する成体ウニから配偶子を採取した。低温濾過された人工セーターにより新鮮な卵を3回洗浄し、***と混合して受精率を検査した。95%超の受精率を有する卵のみを、毒性試験に使用した。2mLの海水中の100の健康な受精卵を、新しい清浄な24ウェル細胞培養プレートのそれぞれのウェル内に堆積させた。実施例1に従って0、5、10、20、50、または100μg/mLの濃度で調製されたカーボンドットをウェルに添加した。受精卵及びカーボンドットのプレートを、15℃で16時間、間充組織胞胚期胚に達するまでインキュベートした。次いで、3つの個々の雌雄対を使用した3つの生物学的複製を採用した。16時間のインキュベーション後の胚の形態を分析することにより、カーボンドットの毒性を決定した。
本明細書の開示内容は、以下の態様を含み得る。
(態様1)
カーボンドットを形成する方法であって、
炭素粉末を硫酸及び硝酸と混合して、炭素粉末混合物を形成することと;
前記炭素粉末混合物を還流下で加熱して還流炭素粉末混合物を形成し、次いで前記還流炭素粉末混合物を冷却することと;
前記還流炭素粉末混合物を中和して、可溶化カーボンドットを含む中和炭素粉末混合物を形成することと;
前記可溶化カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離して、カーボンドット溶液を形成することと;
前記カーボンドット溶液を透析することと;
前記溶液の溶媒を前記カーボンドット溶液から分離して、固体カーボンドットを得ることとを含む方法。
(態様2)
前記カーボンドットが、10nm未満のサイズの直径、好ましくは6nm以下の直径を有する、態様1に記載の方法。
(態様3)
硝酸に対する硫酸の比が、1超:1である、態様1または態様2に記載の方法。
(態様4)
硝酸に対する硫酸の比が、約1.1:1から約10:1の範囲内である、態様1から3のいずれかに記載の方法。
(態様5)
前記還流炭素粉末混合物を中和することが、前記混合物に塩基を添加して、可溶化カーボンドットならびに硫酸塩及び/または硝酸塩の少なくとも1つを含む前記中和炭素粉末混合物を形成することを含む、態様1から4のいずれかに記載の方法。
(態様6)
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、態様5に記載の方法。
(態様7)
前記可溶性カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離することが、硫酸塩及び硝酸塩の少なくとも1つを結晶化させ、前記中和炭素粉末混合物から前記塩を除去することを含む、態様5または態様6に記載の方法。
(態様8)
前記可溶性カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離することが、前記中和炭素粉末混合物から不純物を除去することを含む、態様1から7のいずれかに記載の方法。
(態様9)
前記分離することが、前記カーボンドット溶液を濃縮し、残留溶媒を蒸発させることを含む、態様1から8のいずれかに記載の方法。
(態様10)
インスリンフィブリル化を阻害する方法であって、インスリンを溶液中で態様1から9のいずれか一項に記載の方法を使用して形成された前記カーボンドットと組み合わせて、濃縮溶液を形成することと、前記濃縮された溶液をヒト対象に挿入して、前記ヒト対象を処置することとを含む方法。
(態様11)
前記濃縮溶液中のカーボンドットの濃度が、2μg/mL以上である、態様10に記載の方法。
(態様12)
前記濃縮溶液中のカーボンドットの前記濃度が、10μg/mL以上である、態様10または態様11に記載の方法。
(態様13)
血液脳関門透過溶液を形成する方法であって、
カーボンドットを有機化合物標的に共有結合的にコンジュゲートさせて、カーボンドット-有機化合物標的コンジュゲートを形成することと、前記コンジュゲートを溶媒と混合して、前記血液脳関門透過溶液を形成することとを含み、前記カーボンドットは、態様1から9のいずれかに記載の方法を使用して形成される方法。
(態様14)
前記有機化合物標的が、トランスフェリン、染料標識化トランスフェリン、フルオレセイン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、態様13に記載の方法。
(態様15)
前記炭素粉末混合物を還流下で加熱することが、前記炭素粉末混合物を砂浴内で110℃に15時間加熱することを含む、態様1から14のいずれかに記載の方法。
(態様16)
前記還流炭素粉末混合物を中和することが、水酸化ナトリウムの過飽和溶液を添加することを含む、態様1から15のいずれかに記載の方法。
(態様17)
前記可溶化カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離することが、前記中和炭素粉末混合物を濾過して、未反応炭素粉末を除去することを含む、態様1から16のいずれかに記載の方法。
(態様18)
前記可溶カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離することが、前記硫酸塩及び/または硝酸塩の少なくとも1つを結晶化させる前に、前記中和炭素粉末混合物を濾過して、未反応炭素粉末を除去することを含む、態様7に記載の方法。
(態様19)
前記塩の結晶化が、硫酸ナトリウム結晶を前記中和炭素粉末混合物に添加して、前記塩の結晶化を開始させることを含む、態様7または態様18に記載の方法。
(態様20)
前記塩が、濾過により除去される、態様7、18、または19のいずれかに記載の方法。
(態様21)
前記塩の結晶化が、約75℃から85℃の範囲内の温度で前記溶媒の少なくとも一部を蒸発させることにより、前記中和炭素粉末混合物の前記溶媒の体積を低減し、濃縮溶液を形成することと、前記濃縮溶液を冷却して、固体塩結晶及びカーボンドット溶液を含む混合物を提供することとを含む、態様7または18から20のいずれかに記載の方法。
(態様22)
前記不純物が、有機溶媒による抽出により除去される、態様8に記載の方法。
(態様23)
透析の前に、前記カーボンドット溶液を遠心分離することをさらに含む、態様1から22のいずれかに記載の方法。
(態様24)
前記カーボンドット溶液が、5日間約4から10時間のインターバルで交換される4Lの脱イオン水で透析される、態様1から23のいずれかに記載の方法。
(態様25)
前記濃縮することが、前記カーボンドット溶液を約75~85℃の範囲内の温度に加熱することを含む、態様9に記載の方法。
(態様26)
前記炭素粉末が、炭素ナノ粉末を含む、態様1から25のいずれかに記載の方法。
(態様27)
薬物を骨に送達する方法であって、
態様1から9または15から26のいずれか一項に従って調製されたカーボンドットに薬物を組み込んで、前記薬物が組み込まれたカーボンドットを形成することと、前記薬物が組み込まれた前記カーボンドットを対象に投与することとを含む方法。
(態様28)
前記カーボンドットが、表面改質カーボンドットではない、態様27に記載の方法。
(態様29)
前記カーボンドットが、表面改質カーボンドットを含む、態様27に記載の方法。
(態様30)
前記表面改質が、中性ビオチン、正電荷アミン基、負電荷カルボキシル基、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様29に記載の方法。
Claims (22)
- 血液脳関門透過溶液を形成する方法であって、
カーボンドットを有機化合物標的に共有結合的にコンジュゲートさせて、カーボンドット-有機化合物標的コンジュゲートを形成することと、前記コンジュゲートを溶媒と混合して、前記血液脳関門透過溶液を形成することとを含み、前記カーボンドットは、
炭素粉末を、硝酸に対する硫酸の体積比が1.1:1から10:1の範囲内の硫酸及び硝酸と混合して、炭素粉末混合物を形成することと;
前記炭素粉末混合物を還流下で加熱して還流炭素粉末混合物を形成し、次いで前記還流炭素粉末混合物を冷却することと;
前記還流炭素粉末混合物を中和して、可溶化カーボンドットを含む中和炭素粉末混合物を形成することと;
前記可溶化カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離して、カーボンドット溶液を形成することと;
前記カーボンドット溶液を透析することと;
前記溶液の溶媒を前記カーボンドット溶液から分離して、固体カーボンドットを得ることとを含む方法を使用して形成され、
前記有機化合物標的が、トランスフェリン、染料標識化トランスフェリン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、血液脳関門透過溶液を形成する方法。 - 前記カーボンドットが、10nm未満のサイズの直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記還流炭素粉末混合物を中和することが、前記混合物に塩基を添加して、可溶化カーボンドットならびに硫酸塩及び/または硝酸塩の少なくとも1つを含む前記中和炭素粉末混合物を形成することを含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記可溶化カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離することが、硫酸塩及び硝酸塩の少なくとも1つを結晶化させ、前記中和炭素粉末混合物から前記塩を除去することを含む、請求項3または請求項4に記載の方法。
- 前記可溶化カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離することが、前記中和炭素粉末混合物から不純物を除去することを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分離することが、前記カーボンドット溶液を濃縮し、残留溶媒を蒸発させることを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炭素粉末混合物を還流下で加熱することが、前記炭素粉末混合物を砂浴内で110℃に15時間加熱することを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還流炭素粉末混合物を中和することが、水酸化ナトリウムの過飽和溶液を添加することを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記可溶化カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離することが、前記中和炭素粉末混合物を濾過して、未反応炭素粉末を除去することを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記可溶化カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離することが、前記硫酸塩及び/または硝酸塩の少なくとも1つを結晶化させる前に、前記中和炭素粉末混合物を濾過して、未反応炭素粉末を除去することを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記塩の結晶化が、硫酸ナトリウム結晶を前記中和炭素粉末混合物に添加して、前記塩の結晶化を開始させることを含む、請求項5または請求項11に記載の方法。
- 前記塩が、濾過により除去される、請求項5、11、または12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩の結晶化が、75℃から85℃の範囲内の温度で前記溶媒の少なくとも一部を蒸発させることにより、前記中和炭素粉末混合物の前記溶媒の体積を低減し、濃縮溶液を形成することと、前記濃縮溶液を冷却して、固体塩結晶及びカーボンドット溶液を含む混合物を提供することとを含む、請求項5または11から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不純物が、有機溶媒による抽出により除去される、請求項6に記載の方法。
- 透析の前に、前記カーボンドット溶液を遠心分離することをさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カーボンドット溶液が、5日間4から10時間のインターバルで交換される4Lの脱イオン水で透析される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記濃縮することが、前記カーボンドット溶液を75~85℃の範囲内の温度に加熱することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記炭素粉末が、炭素ナノ粉末を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 薬物を骨に送達するための組成物であって、
前記組成物は、前記薬物が組み込まれているカーボンドットを含み、前記カーボンドットは、
炭素粉末を、硝酸に対する硫酸の体積比が1.1:1から10:1の範囲内の硫酸及び硝酸と混合して、炭素粉末混合物を形成することと;
前記炭素粉末混合物を還流下で加熱して還流炭素粉末混合物を形成し、次いで前記還流炭素粉末混合物を冷却することと;
前記還流炭素粉末混合物を中和して、可溶化カーボンドットを含む中和炭素粉末混合物を形成することと;
前記可溶化カーボンドットを前記中和炭素粉末混合物から単離して、カーボンドット溶液を形成することと;
前記カーボンドット溶液を透析することと;
前記溶液の溶媒を前記カーボンドット溶液から分離して、固体カーボンドットを得ることとを含む方法によって製造され、
前記カーボンドットは、グルタミン酸で改質されていない、組成物。 - 前記カーボンドットが、中性ビオチン、正電荷アミン基、負電荷カルボキシル基、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される表面改質による表面改質カーボンドットではない、請求項20に記載の組成物。
- 前記カーボンドットが、表面改質カーボンドットを含み、
前記表面改質が、中性ビオチン、正電荷アミン基、負電荷カルボキシル基、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
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