JP7043409B2 - 縮合ピラゾール誘導体、その調製方法、ならびに、がん、炎症および免疫疾患の治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
A1、A2およびA3は、CR1またはNからなる群からそれぞれ独立して選択され、
B1は、C3~8環式、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG1で任意に置換されていてもよく、
B2は、H、C3~8環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG2で任意に置換されていてもよく、
L1は、-C0~2アルキル-、-CR5R6-、-C1~2アルキル(R5)(OH)-、-C(O)-、-CR5R6O-、-OCR5R6-、-SCR5R6-、-CR5R6S-、-NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-、-NR5CONR6-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR5S(O)2-または-S(O)2NR5-からなる群から独立して選択され、
L2は、-C0~4アルキル-、-C(O)-、-O-、-NR7-、-NR7C(O)-または-NR7S(O)2-からなる群から独立して選択され、
Xは、C0~4アルキル、C3~8環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG3で任意に置換されていてもよく、
Yは、-C(O)-、-NR8C(O)-、-S(O)m-または-NR8S(O)m-からなる群から独立して選択され、
R1は、H、D、C0~4アルキル、ハロゲンまたはシアノからなる群から独立して選択され、
結合
結合
R5、R6、R7およびR8は、H、D、C0~8アルキル、C3~8環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG5で任意に置換されていてもよく、
G1、G2、G3、G4およびG5は、H、D、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、-OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR10R11、-S(O)mR10および-NR9S(O)mR10からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、D、ハロゲン、シアノ、C1~8アルキル、C3~8シクロアルキル、3~8員ヘテロ環式基、-OR12、-OC(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(O)R12、-NR12R13、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR13R14、-S(O)mR12または-NR12S(O)mR13からなる群から選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、H、C1~6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、3~8員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
mは、1または2である]
を提供するためのものである。
A2およびA3は、CHまたはNからなる群からそれぞれ独立して選択され、
B1は、C3~8環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG1で任意に置換されていてもよく、
B2は、H、C3~8環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG2で任意に置換されていてもよく、
L1は、-C0~2アルキル-、-CR5R6-、-C1~2アルキル(R5)(OH)-、-C(O)-、-CR5R6O-、-OCR5R6-、-SCR5R6-、-CR5R6S-、-NR5-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-、-NR5CONR6-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR5S(O)2-または-S(O)2NR5-からなる群から独立して選択され、
L2は、-C0~4アルキル-、-C(O)-、-O-、-NR7-、-NR7C(O)-または-NR7S(O)2-からなる群から独立して選択され、
Xは、C0~4アルキル、C3~8環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG3で任意に置換されていてもよく、
Yは、-C(O)-、-NR8C(O)-、-S(O)m-または-NR8S(O)m-からなる群から独立して選択され、
結合
結合
R5、R6、R7およびR8は、H、D、C0~8アルキル、C3~8環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG5で任意に置換されていてもよく、
G1、G2、G3、G4およびG5は、H、D、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、-OR9、-OC(O)NR9R10、-C(O)OR10、-C(O)NR9R10、-C(O)R9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)NR10R11、-S(O)mR10および-NR9S(O)mR10からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、D、ハロゲン、シアノ、C1~8アルキル、C3~8シクロアルキル、3~8員ヘテロ環式基、-OR12、-OC(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(O)R12、-NR12R13、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)NR13R14、-S(O)mR12または-NR12S(O)mR13からなる群から選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、H、C1~6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、3~8員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
mは、1または2である]
である。
B1は、フェニル環または6員ヘテロアリール環であり、
A2、A3、B2、L1、L2、X、Y、結合
である。
Z1およびZ2は、C(Ra)またはNからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Raは、Hまたはアルキルであり、
nおよびpは、0、1または2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
A2、A3、B1、B2、L1、L2、Y、結合
である。
A2、A3、B1、B2、L1、Y、結合
である。
合成方法
本発明は、化合物を調製する方法をさらに提供する。本発明の式(I)によって表される化合物は、下記の例示的な方法および例に従って調製することができるが、これは、本発明の範囲をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の化合物は、当業者に周知である任意の合成技術によって、または公知の方法と本発明の方法との組合せによって、合成することもできる。各工程において生成される生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない、当該技術分野における任意の公知の分離技術によって取得することができる。出発材料および化学剤は、合成で必要とされる場合、文献(SciFinderから入手可能)に従って日常的に調製されていてもよいか、または市販品でも良い。
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、下記の例および当業者が参照する関連刊行物において記述されている通りの例示的な方法によって調製することができる。しかしながら、これらの例は、本発明の範囲を限定するものではない。
1-(3-(7-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
Tert-ブチル5-アミノ-4-メチル-5’,6’-ジヒドロ-[2,3’-ジピリジル]-1’(2’H)-カルボキシレート
化合物6-クロロ-4-メチルピリジン-3-アミン1a(568mg、4.0mmol)、tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.22g、4.0mmol)、炭酸セシウム(3.8g、12mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(146mg、0.2mmol)、1,4-ジオキサン(30mL)および水(7mL)を混合し、脱気し、窒素下、16時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1~2/1)によって精製して、標的化合物tert-ブチル5-アミノ-4-メチル-5’,6’-ジヒドロ-[2,3’-ジピリジル]-1’(2’H)-カルボキシレート1b(401mg、黄色油)、収率:34%を生成した。
工程2
Tert-ブチル3-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
化合物tert-ブチル5-アミノ-4-メチル-5’,6’-ジヒドロ-[2,3’-ジピリジル]-1’(2’H)-カルボキシレート1b(401mg、0.45mmol)、Pd/C(106mg)およびエタノール(100mL)を混合し、脱気し、水素雰囲気下、室温で16時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、粗標的生成物tert-ブチル3-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1c(400mg、黄色油)を得、これを、さらに精製することなく次の反応に使用した。
工程3
Tert-ブチル3-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
化合物tert-ブチル3-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1c(400mg、粗製物)、N-ブロモスクシンイミド(244mg、1.4mmol)およびジクロロメタン(5mL)を、0℃で混合し、次いで、0℃で1時間にわたって撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=6/1)によって精製して、標的生成物tert-ブチル3-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1d(290mg、褐色油)、収率:2工程57%を得た。
工程4
Tert-ブチル3-(5-アミノ-4-メチル-6-(4-(モルホリノメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
化合物tert-ブチル3-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1d(300mg、0.81mmol)、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェンメチル)モルホリン(295mg、0.97mmol)、炭酸セシウム(792mg、2.4mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(50mg、0.2mmol)、1,4-ジオキサン(15mL)および水(5mL)を混合し、脱気し、窒素下、16時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1~1/1)によって精製して、標的化合物tert-ブチル3-(5-アミノ-4-メチル-6-(4-(モルホリノメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1e(300mg、黄色油)、収率:80%を生成した。
工程5
Tert-ブチル3-(5-アセトアミド-4-メチル-6-(4-(モルホリノメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
化合物tert-ブチル3-(5-アミノ-4-メチル-6-(4-(モルホリノメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1e(300mg、0.64mmol)、無水酢酸(130mg、1.3mmol)および無水トルエン(20mL)を混合し、14時間にわたって撹拌しながら100℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的粗生成物tert-ブチル3-(5-アセトアミド-4-メチル-6-(4-(モルホリノメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1f(350mg、黄色粘性油)を得、これを、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
工程6
Tert-ブチル3-(7-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-(5-アセトアミド-4-メチル-6-(4-(モルホリノメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1f(350mg、粗製物)、無水酢酸(208mg、2.0mmol)、酢酸カリウム(87mg、0.88mmol)およびベンゼン(20mL)の混合物を、78℃に加熱した。亜硝酸イソアミル(117mg、1.0mmol)を直ちに添加し、得られた混合物を18時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、水(5mL)およびエタノール(15mL)の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物(100mg)を添加した。混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水(10mL)に分散させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1~1/2)によって精製して、標的生成物tert-ブチル3-(7-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1g(130mg、黄色固体)、収率:2工程40%を得た。
工程7
4-(4-(5-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)フェンメチル)モルホリン
化合物tert-ブチル3-(7-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート1g(130mg、0.27mmol)、トリフルオロ酢酸(3mL)およびジクロロメタン(3mL)を混合し、室温で14時間にわたって撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、標的生成物4-(4-(5-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)フェンメチル)モルホリン1h(100mg、黄色粘性油)、収率:98%を得た。
工程8
1-(3-(7-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
化合物4-(4-(5-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)フェンメチル)モルホリン1h(0.15g、0.40mmol)、塩化アクリロイル(91mg、0.56mmol)、固体重炭酸ナトリウム(86mg、0.86mmol)、水(5mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)を混合し、室温で2時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、標的生成物1-(3-(7-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン1(20mg、白色固体)、収率:23%を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 - 8.22 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 0.5H), 4.52 (m, 2.5H), 4.17 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.29 - 2.98 (m, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 1H).
例2
1-(3-(7-(4-(オキセタン-3-オキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 16.6, 10.7 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 27.8, 10.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.89 - 4.74 (m, 2.5H), 4.70 (d, J = 11.4 Hz, 0.5H), 4.29 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.51 (t, J = 12.1 Hz, 0.5H), 3.20 (dd, J = 29.8, 16.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 12.3 Hz, 0.5H), 2.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.71 (s, 1H).
例3
1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.26 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.17 - 1.92 (m, 3H).
工程1
化合物7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン3a(0.13g、0.40mmol)、塩化アクリロイル(34mg、0.37mmol)、固体重炭酸ナトリウム(63mg、0.75mmol)、水(5mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)を混合し、室温で2時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、標的生成物3 1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(120mg、白色固体)、収率:83%を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.81 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 25.2, 10.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 0.5H), 4.71 (d, J = 11.9 Hz, 0.5H), 4.30 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.57 - 3.48 (m, 0.5H), 3.28 - 3.12(m, 2H), 2.84 - 2.74(m, 0.5H), 2.25 - 2.16(m, 1H), 2.11 - 2.0(s, 1H), 1.95 - 1.85(m, 1H), 1.75 - 1.65(m, 1H).
例4
(E)-4-(ジメチルアミノ)-1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (brs, 1H), 8.26 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.06 (m, 5H), 6.59 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 5H), 2.21 (s, 7H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 1H).
例5
7-(4-フェノキシフェニル)-5-(1-(エテニルスルホニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 16.7, 9.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.50(m, 2H).
例6
1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
6-クロロ-2-ヨード-4-メチルピリジン-3-アミン
化合物6-クロロ-4-メチルピリジン-3-アミン6a(6.75g、47.3mmol)、N-ヨードスクシンイミド(12.95g、57.6mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)を0℃で混合し、室温で15時間にわたって撹拌した。次に、水(100ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)によって精製して、標的生成物6-クロロ-2-ヨード-4-メチルピリジン-3-アミン6b(6.5g、黄色固体)、収率:47%を得た。
工程2
6-クロロ-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-3-アミン
例1の1eのための手順を参照し、1,6-クロロ-2-ヨード-4-メチルピリジン-3-アミン6b(3.0g、11.2mmol)を出発材料として使用して、標的生成物6-クロロ-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-3-アミン6c(3.5g、黄色固体)、収率:100%を得た。
工程3
N-(6-クロロ-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-3-イル)アセトアミド
例1の1fのための手順を参照し、6-クロロ-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-3-アミン6c(3.5g、11.2mmol)を出発材料として使用して、標的生成物N-(6-クロロ-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-3-イル)アセトアミド6d(4.0g、黄色固体)、収率:100%を得た。
工程4
5-クロロ-7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
例1の1gのための手順を参照し、N-(6-クロロ-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-3-イル)アセトアミド6d(3.4g、9.6mmol)を出発材料として使用して、標的生成物5-クロロ-7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン6e(1.5g、黄色固体)、収率:40%を得た。
工程5
Tert-ブチル3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
例1の1bのための手順を参照し、5-クロロ-7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン6e(850mg、2.64mmol)およびtert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(1.95g、6.6mmol)を出発材料として使用して、標的生成物tert-ブチル3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート6f(700mg、黄色固体)、収率:58%を得た。
工程6
Tert-ブチル3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
例1の1cのための手順を参照し、tert-ブチル3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート6f(700mg、1.54mmol)を出発材料として使用して、標的生成物tert-ブチル3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート6g(270mg、黄色固体)、収率:39%を得た。
工程7
7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
例1の1hのための手順を参照し、tert-ブチル3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート6g(250mg、0.327mmol)を出発材料として使用して、標的生成物tert-ブチル7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン6h(95mg、黄色固体)、収率:82%を得た。
工程8
1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
例1の1のための手順を参照し、1,7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン6h(95mg、0.267mmol)を出発材料として使用して、標的生成物1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン6(45mg、黄色固体)、収率:82%を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.86 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.58 - 6.36 (m, 2H), 5.71 (ddd, J = 14.7, 10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 2.58 - 2.30 (m, 2H).
例7
1-(4-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 - 8.08(m, 2H), 7.57 - 7.44(m, 3H), 7.23 - 7.11(m, 5H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.13(d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.02 - 3.12(m, 2H), 2.83 - 2.77(m, 1H), 2.02 - 1.99(m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H).
例8
N-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)フェニル)アクリルアミド
3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)アニリン
例1の1bのための手順を参照し、5-クロロ-7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(100mg、0.34mmol)および(3-アミノフェニル)ホウ酸6e(51mg、0.37mmol)を出発材料として使用して、標的生成物3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)アニリン8b(80mg、灰色固体)、収率:68%を得た。
工程1
N-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)フェニル)アクリルアミド
例1の1のための手順を参照し、3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)アニリン8b(80mg、0.21mmol)を出発材料として使用して、N-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)フェニル)アクリルアミド8(13mg、黄色固体)、収率:15%を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 3H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 6.31 - 6.27 (m, 1H), 5.79 - 5.77 (m, 1H).
例9
1-(4-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
5-クロロ-7-(4-フェノキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
化合物5-クロロ-7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン9a(500mg、1.56mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(393mg、4.68mmol)およびジクロロメタン(20mL)を0℃で混合し、次いで、p-トルエンスルホン酸(50mg、0.29mmol)を添加した。混合物を室温で15時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、標的生成物5-クロロ-7-(4-フェノキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン9b(350mg、淡黄色固体)、収率:55%を得た。
工程2
tert-ブチル4-(7-(4-フェノキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
化合物5-クロロ-7-(4-フェノキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン9b(350mg、0.864mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(344mg、1.73mmol)、炭酸セシウム(562mg、1.73mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)クロリドメチルtert-ブチルエーテル付加物(68mg、0.09mmol)および1,4-ジオキサン(20mL)を混合し、脱気し、窒素下、マイクロ波中、150℃で5時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製して、標的化合物tert-ブチル4-(7-(4-フェノキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート9c(50mg、黄色油)、収率:18%を生成した。
工程3
7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
化合物tert-ブチル4-(7-(4-フェノキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート9c(50mg、0.0899mmol)およびジクロロメタン(3mL)を混合し、次いで、エタノール中塩化水素の溶液(4M、1mL、4mmol)を添加した。混合物を室温で14時間にわたって撹拌し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン9d(粗製物、淡黄色固体)を得、これを、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
工程4
1-(4-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
例1の1のための手順を参照し、7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン9d(粗製物)を出発材料として使用して、1-(4-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン9(10mg、ほぼ白色の固体)、収率:2工程26%を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H),8.02 (t, J = 18.6 Hz, 3H), 7.42(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 31.1,8.2 Hz, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (dd, J =16.8,10.5 Hz, 1H), 6.47 - 6.29 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J =51.8 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 30.3 Hz, 4H).
例10
N-(1-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アクリルアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (dt, J = 8.6, 7.7 Hz, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 16.9, 1.2 Hz, 1H), 6.21 - 5.84 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.92 - 3.56 (m, 4H), 2.43 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
例11
1-(3-((7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 4H), 6.65 (ddd, J = 27.4, 24.5, 16.1 Hz, 2H), 6.29 (ddd, J = 16.9, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J = 16.4, 10.4, 1.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 15.1, 6.9 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 25.3, 14.2, 6.2 Hz, 2H), 2.25 (m, 3H).
例12
1-(4-(7-(4-(ピリジン-2-オキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.99 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 4H), 1.83 - 1.55 (m, 8H).
例13
1-(4-(7-(4-(ピリジン-2-オキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
2-(4-ブロモフェノキシ)ピリジン
化合物4-ブロモフェノール13a(5.00g、28.9mmol)、2-ブロモピリジン(4.60g、28.9mmol)、銅粉(184mg、2.89mmol)、ヨウ化第一銅(550mg、2.89mmol)、炭酸カリウム(11.9g、86.7mmol)およびN-メチルピペリジン-2-オン(30mL)を混合し、15時間にわたって撹拌しながら150℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水(90mL)を添加した。混合物をジクロロメタン(80mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、標的生成物2-(4-ブロモフェノキシ)ピリジン13b(2.60g、淡黄色油)、収率:36%を得た。
工程2
2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ピリジン
化合物2-(4-ブロモフェノキシ)ピリジン13b(1.3g、5.24mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ジ(1,3,2-ジオキサボロラニル)(1.59g、6.28mmol)、酢酸カリウム(1.03g、10.50mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロリド(380mg、0.524mmol)および1,4-ジオキサン(70mL)を混合し、脱気し、窒素下、90℃で15時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)によって精製して、標的化合物2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ピリジン13c(1.30g、黄色油)、収率:79%を生成した。
工程3~7
1-(4-(7-(4-(ピリジン-2-オキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
13は、工程3において4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェンメチル)モルホリンおよびtert-ブチル3-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ピリジンおよびtert-ブチル4-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置きかえたことを除き、例12の工程4~8において記述されている手順に準拠して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (dt, J = 19.0, 8.5 Hz, 4H), 6.24 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.93 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.91 (s, 2H).
例14
1-(4-(7-(2-フルオロ-4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
1-ブロモ-2-フルオロ-4-フェノキシベンゼン
化合物3-フルオロ-4-ブロモフェノール14a(3.00g、15.7mmol)、フェニルボロン酸(3.82g、31.4mmol)、酢酸第二銅(2.85g、15.7mmol)、トリエチルアミン(4.8g、47.1mmol)、分子篩(5g)およびジクロロメタン(120mL)を混合し、室温で15時間にわたって撹拌した。混合物を濾過して、分子篩を除去し、減圧下で脱溶媒化した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、標的生成物1-ブロモ-2-フルオロ-4-フェノキシベンゼン14b(3.30g、白色固体)、収率:78%を得た。
工程2
2-(2-フルオロ-4-フェノキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
例12における12cのための合成手順に準拠し、1-ブロモ-2-フルオロ-4-フェノキシベンゼン(3.30g、12.3mmol)を出発材料として使用して、2-(2-フルオロ-4-フェノキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン13c(1.40g、淡黄色固体)、収率:36%を生成した。
工程3~7
1-(4-(7-(2-フルオロ-4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
14は、工程3において4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェンメチル)モルホリンおよびtert-ブチル3-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを2-(2-フルオロ-4-フェノキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよびtert-ブチル4-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートで置きかえたことを除き、例12の工程4~8において記述されている手順に準拠して調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 27.5, 14.2, 6.4 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.89 (td, J = 12.2, 5.3 Hz, 2H).
例15
1-(4-(7-(4-(3-フルオロフェノキシル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.99 - 7.82 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 6.8, 5.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H).
例16
1-(4-(7-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.36 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 15.4, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 5H), 2.13 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 6H).
例17
1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 0.5H), 3.28 (s, 0.5H), 3.24 - 3.16 (m, 0.5H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 0.5H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 5H), 1.80 - 1.58 (m, 1H).
例18
4-(5-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Tert-ブチル3-(7-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
18fは、工程1において(4-フェノキシフェニル)ホウ酸をメチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートで置きかえたことを除き、例6の工程2~6において記述されている手順に準拠して調製した。
工程6
4-(5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)安息香酸
化合物tert-ブチル3-(7-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート18f(422mg、1.0mmol)、水酸化リチウム(52mg、10.0mmol)、水(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)を混合し、室温で14時間にわたって撹拌した。反応溶液を1M希塩酸でpH=6に調整し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物4-(5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)安息香酸18g(300mg、粗製物)を得、これを、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
工程7
Tert-ブチル3-(7-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
化合物4-(5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)安息香酸18g(204mg、0.5mmol)、トリエチルアミン(194mg、3.0mmol)およびジクロロメタン(20mL)を混合し、次いで、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキシ三リン酸-2,4,6-三酸化物(477mg、1.5mmol)を添加した。混合物を室温で14時間にわたって撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10mL)を添加した。反応混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製して、標的生成物tert-ブチル3-(7-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート18h(80mg、黄色固体)、収率:33%を得た。
工程8
N-(ピリジン-2-イル)-4-(5-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)ベンズアミド
例1の1hのための合成手順に準拠し、tert-ブチル3-(7-(4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.17mmol)を出発材料として使用して、N-(ピリジン-2-イル)-4-(5-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)ベンズアミド18i(50mg、粗製物)を生成した。
工程9
4-(5-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
例1の1のための合成手順に準拠し、N-(ピリジン-2-イル)-4-(5-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)ベンズアミド18i(50mg、0.13mmol)を出発材料として使用して、標的生成物4-(5-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド18(12mg、黄色固体)、収率:12%を生成した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.51 (tdd, J = 16.8, 12.4, 8.0 Hz, 2H), 5.78 - 5.66 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.60 (m, 4H), 2.46 (dt, J = 32.0, 7.5 Hz, 2H).
例19
4-(5-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 4H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 0.5H), 3.95 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 0.5H), 2.63 - 2.36 (m, 2H), 2.06 (d, J = 20.4 Hz, 3H).
例20
1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
4-ブロモ-2-ヨード-6-メチルアニリン
化合物4-ブロモ-2-メチルアニリン20a(5g、26.87mmol)、N-ヨードスクシンイミド(6.05g、26.87mmol)、p-トルエンスルホン酸(0.5g、2.91mmol)およびアセトニトリル(100mL)を室温で混合し、3時間にわたって撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、標的生成物4-ブロモ-2-ヨード-6-メチルアニリン20b(3.5g、白色固体)、収率:42%を得た。
工程2
5-ブロモ-7-ヨード-1H-インダゾール
化合物4-ブロモ-2-ヨード-6-メチルアニリン20b(3.5g、11.2mmol)、酢酸(45mL)および水(2.1mL)を室温で混合し、次いで、亜硝酸ナトリウム(851mg、12.3mmol)を添加した。混合物を室温でもう1時間にわたって撹拌し、次いで、水(200mL)を添加した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を使用することによって混合物をpH=9に調整し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、標的生成物5-ブロモ-7-ヨード-1H-インダゾール20c(2.5g、褐色固体)、収率:69%を得た。
工程3
5-ブロモ-7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール
化合物5-ブロモ-7-ヨード-1H-インダゾール20c(2.0g、6.2mmol)、(4-フェノキシフェニル)ホウ酸(1.46g、6.8mmol)、炭酸セシウム(4.04g、12.4mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロリド(453mg、0.62mmol)、1,4-ジオキサン(50mL)および水(10mL)を混合し、脱気し、窒素下、100℃で12時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水(100mL)を添加した。次に、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で脱溶媒化した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)によって精製して、標的化合物5-ブロモ-7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール20d(1.6g、白色固体)、収率:71%を生成した。
工程4
7-(4-フェノキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
化合物5-ブロモ-7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール20d(730mg、2mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ジ(1,3,2-ジオキサボロラニル)(1.22g、4.0mmol)、酢酸カリウム(589mg、6mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロリド(146mg、0.2mmol)および1,4-ジオキサン(20mL)を混合し、脱気し、窒素下、90℃で12時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、標的化合物7-(4-フェノキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール20e(480mg、白色固体)、収率:34%を生成した。
工程5
Tert-ブチル5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキソ)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
化合物tert-ブチル3-カルボニルピペリジン-1-カルボキシレート20i(10g、50mmol)を、窒素保護下でテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、-78℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン中リチウムジ-イソプロピルアミドの溶液(2M、30mL)を添加した。混合物を前述の温度で1時間にわたって撹拌し、次いで、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(19.6g、55mmol)を添加した。次に、混合物を室温に徐々に加温し、もう3時間にわたって撹拌した。反応物を水(5mL)でクエンチした。反応混合物を水(300mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物tert-ブチル5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキソ)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート20j(4.8g、褐色油)、収率:29%を得た。
工程6
Tert-ブチル5-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
化合物7-(4-フェノキシフェニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール20e(2.3g、5.58mmol)、tert-ブチル5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキソ)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート20j(2.8g、8.37mmol)、炭酸セシウム(3.6g、11.16mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウムジクロリド(408mg、0.2mmol)、1,4-ジオキサン(80mL)および水(16mL)を混合し、脱気し、窒素下、100℃で12時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、溶媒を除去した。残留物を水(50mL)に分散させ、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製して、標的化合物tert-ブチル5-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート20f(2.2g、白色固体)、収率:85%を生成した。
工程7
Tert-ブチル3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
化合物tert-ブチル5-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート20f(1.4g、2.99mmol)、Pd-C(400mg)およびメタノール(30mL)を混合し、脱気し、水素雰囲気下、室温で16時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物tert-ブチル3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート20g(1.3g、褐色油)、収率:92%を生成した。
工程8
7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インダゾール
化合物tert-ブチル3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート20g(1.1g、2.3mmol)を酢酸エチル中塩化水素の溶液(1M、25mL、25mmol)に溶解し、室温で12時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去して、標的生成物7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インダゾール20h(1.1g、黄色固体)、収率100%を生成した。
工程9
1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
化合物7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピペリジン-3-イル)-1H-インダゾール20h(500mg、1.23mmol)、塩化アクリロイル(111mg、1.23mmol)、固体重炭酸ナトリウム(210mg、2.46mmol)、水(12.5mL)およびテトラヒドロフラン(12.5mL)を混合し、室温で2時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製して、標的生成物1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン20(20mg、白色固体)、収率:40%を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 45.3, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H).
例21
1-(2-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
エチル3-カルボニル-3-(4-フェノキシフェニル)プロピオネート
1-(4-フェノキシフェニル)エタノン21a(4.24g、20mmol)、水素化ナトリウム(60%、2.0g、50mmol)およびトルエン(30mL)の混合物を90℃に加熱し、次いで、化合物炭酸ジエチル(5.9g、50mmol)を添加した。反応混合物を45分間にわたって撹拌還流した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で中性に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1)によって精製して、標的生成物エチル3-カルボニル-3-(4-フェノキシフェニル)プロピオネート21b(4.0g、白色固体)、収率:50%を得た。
工程2
エチル(Z)-3-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル酸エステル
化合物エチル3-カルボニル-3-(4-フェノキシフェニル)プロピオネート21b(2.84g、10.0mmol)、ギ酸アンモニウム(3.15g、50.0mmol)、分子篩(2.0g)およびエタノール(50mL)を混合し、16時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し(concentrrated)、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)によって精製して、標的生成物エチル(Z)-3-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル酸エステル21c(1.8g、白色固体)、収率:64%を得た。
工程3
Tert-ブチル2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
化合物(tert-ブトキシカルボニル)プロリン21d(5g、23mmol)、メトキシメチルアミン塩酸塩(2.5g、25mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(9.7g、25mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(11.5mL、69mmol)およびジクロロメタン(100mL)を混合し、室温で15時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で脱溶媒化した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和生理食塩水で洗浄した。有機相を減圧下で脱溶媒化し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/1)によって精製して、標的生成物tert-ブチル2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート21e(5.7g、無色油)、収率:96%を得た。
工程4
tert-ブチル2-(ブタ-2-インアシル)ピロリジン-1-カルボキシレート
化合物tert-ブチル2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート21e(3.5g、13.5mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解した。混合物を-78℃に冷却し、次いで、プロピニルマグネシウムブロミド溶液(0.5M、54mL、27mmol)を滴下添加した。添加の完了後、混合物を室温に徐々に加温し、もう15時間にわたって撹拌した。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して、反応物をクエンチした。混合物を減圧下で脱溶媒化した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和生理食塩水で洗浄した。有機相を減圧下で脱溶媒化し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)によって精製して、標的生成物tert-ブチル2-(ブタ-2-インアシル)ピロリジン-1-カルボキシレート21f(2.45g、無色油)、収率:78%を得た。
工程5
エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチン酸エステル
化合物エチル(Z)-3-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル酸エステル21c(980mg、3.5mmol)、tert-ブチル2-(ブタ-2-インアシル)ピロリジン-1-カルボキシレート21f(907mg、3.8mmol)、酢酸アンモニウム(267mg、3.5mmol)およびエタノール(30mL)を混合し、100℃で撹拌しながら15時間にわたって加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、標的生成物エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチン酸エステル21g(540mg、黄色固体)、収率:31%を得た。
工程6
6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチン酸
化合物エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチン酸エステル21g(140mg、0.28mmol)、水酸化ナトリウム(1.1g、28mmol)、水(5mL)およびエタノール(8mL)を混合し、88℃に加熱し、15時間にわたって撹拌した。反応の完了後、反応混合物を塩酸によってpH=3に調整し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を濃縮して、減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製して、標的生成物6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチン酸21h(130mg、無色油)、収率:90%を得た。
工程7
tert-ブチル2-(5-アミノ-4-メチル-6-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
化合物6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-4-メチル-2-(4-フェノキシフェニル)ニコチン酸21h(130mg、0.27mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(98mg、0.324mmol)、トリエチルアミン(36mg、0.324mmol)およびアセトニトリル(10mL)を混合し、Ar雰囲気下、90℃で撹拌しながら5時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水を添加した(2mL)。混合物を、Ar雰囲気下、90℃で1時間にわたって加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、標的生成物tert-ブチル2-(5-アミノ-4-メチル-6-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート21i(60mg、無色油)、収率:60%を得た。
工程8
Tert-ブチル2-(5-アセトアミド-4-メチル-6-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
化合物tert-ブチル2-(5-アミノ-4-メチル-6-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート21i(80mg、0.18mmol)、無水酢酸(37mg、0.36mmol)およびトルエン(10mL)を混合し、90℃で撹拌しながら15時間にわたって加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、標的生成物tert-ブチル2-(5-アセトアミド-4-メチル-6-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート21j(44mg、無色油)、収率:50%を得た。
工程9
Tert-ブチル2-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-(5-アセトアミド-4-メチル-6-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート21j(44mg、0.09mmol)、無水酢酸(28mg、0.27mmol)、酢酸カリウム(12mg、0.12mmol)およびベンゼン(20mL)の混合物を78℃に加熱し、亜硝酸イソアミルを直ちに添加した(17mg、0.14mmol)。混合物を18時間にわたって撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を減圧下で脱溶媒化した。残留物を、水(5mL)およびエタノール(15mL)の混合物に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(100mg)を添加し、室温で2時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水(10mL)に分散させた。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1~1/2)によって精製して、標的生成物tert-ブチル2-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート21k(10mg、黄色固体)、収率:24%を得た。
工程10
7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
化合物tert-ブチル2-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート20k(10mg、0.02mmol)、ジクロロメタン(5mL)およびエタノール中塩化水素の溶液(4M、1mL、4mmol)を混合し、室温で2時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で脱溶媒化して、標的生成物7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン21l(5mg、粗製物)を生成した。生成物を、さらに精製することなく次の反応において直接使用した。
工程11
1-(2-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
化合物7-(4-フェノキシフェニル)-5-(ピロリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン20l(5mg、粗製物)、塩化アクリロイル(2mg、0.02mmol)、固体重炭酸ナトリウム(20mg、0.24mmol)、水(10mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)を混合し、室温で2時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、乾燥剤を除去し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製して、標的生成物1-(2-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン21(1mg、白色固体)、収率:17%を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz,1.5H), 6.80 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 0.5H), 6.39 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 0.5H), 6.24 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 0.5H), 5.53 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 0.5H), 5.46 (s, 1H), 5.36 (t, J = 4.7 Hz, 0.5H), 4.09 (d, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 0.5H), 2.49 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H).
例22
(S)-1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン22aおよび(R)-1-(3-(7-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン22b
BTK酵素活性試験
インビトロキナーゼアッセイを使用して、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)活性に対する本発明の化合物の効果を評価する。
阻害%=[1-(RLUcompound-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin)]×100
式中、RLUcompoundは、化合物の所与の濃度におけるルミネッセンス読み出しであり、RLUminは、キナーゼの非存在下でのルミネッセンス読み出しであり、RLUmaxは、化合物の非存在下でのルミネッセンス読み出しである。化合物のIC50は、エクセルでXLfitプログラムを使用することによって算出する。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
[1]
式(I)によって表される化合物、
[式中、
A 1 、A 2 およびA 3 は、CR 1 またはNからなる群からそれぞれ独立して選択され、
B 1 は、C 3~8 環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG 1 で任意に置換され、
B 2 は、H、C 3~8 環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG 2 で任意に置換され、
L 1 は、-C 0~2 アルキル-、-CR 5 R 6 -、-C 1~2 アルキル(R 5 )(OH)-、-C(O)-、-CR 5 R 6 O-、-OCR 5 R 6 -、-SCR 5 R 6 -、-CR 5 R 6 S-、-NR 5 -、-NR 5 C(O)-、-C(O)NR 5 -、-NR 5 CONR 6 -、-CF 2 -、-O-、-S-、-S(O) m- 、-NR 5 S(O) 2 -または-S(O) 2 NR 5 -からなる群から独立して選択され、
L 2 は、-C 0~4 アルキル-、-C(O)-、-O-、-NR 7 -、-NR 7 C(O)-または-NR 7 S(O) 2 -からなる群から独立して選択され、
Xは、C 0~4 アルキル、C 3~8 環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG 3 で任意に置換され、
Yは、-C(O)-、-NR 8 C(O)-、-S(O) m -または-NR 8 S(O) m- からなる群から独立して選択され、
R 1 は、H、D、C 0~4 アルキル、ハロゲンまたはシアノからなる群から独立して選択され、
結合
結合
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、H、D、C 0~8 アルキル、C 3~8 環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG 5 で任意に置換され、
G 1 、G 2 、G 3 、G 4 およびG 5 は、H、D、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、-OR 9 、-OC(O)NR 9 R 10 、-C(O)OR 10 、-C(O)NR 9 R 10 、-C(O)R 9 、-NR 9 R 10 、-NR 9 C(O)R 10 、-NR 9 C(O)NR 10 R 11 、-S(O) m R 10 または-NR 9 S(O) m R 10 からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、D、ハロゲン、シアノ、C 1~8 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3~8員ヘテロ環式基、-OR 12 、-OC(O)NR 12 R 13 、-C(O)OR 12 、-C(O)NR 12 R 13 、-C(O)R 12 、-NR 12 R 13 、-NR 12 C(O)R 13 、-NR 12 C(O)NR 13 R 14 、-S(O) m R 12 または-NR 12 S(O) m R 13 からなる群から選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 およびR 14 は、H、C 1~6 アルキル、C 1 ~C 6 ヘテロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、3~8員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
mは、1または2である]。
[2]
式(II)によって表される化合物、
[式中、
A 2 およびA 3 は、CHまたはNからなる群からそれぞれ独立して選択され、
B 1 は、C 3~8 環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG 1 で任意に置換され、
B 2 は、H、C 3~8 環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG 2 で任意に置換され、
L 1 は、-C 0~2 アルキル-、-CR 5 R 6 -、-C 1~2 アルキル(R 5 )(OH)-、-C(O)-、-CR 5 R 6 O-、-OCR 5 R 6 -、-SCR 5 R 6 -、-CR 5 R 6 S-、-NR 5 -、-NR 5 C(O)-、-C(O)NR 5 -、-NR 5 CONR 6 -、-CF 2 -、-O-、-S-、-S(O) m- 、-NR 5 S(O) 2 -または-S(O) 2 NR 5 -からなる群から独立して選択され、
L 2 は、-C 0~4 アルキル-、-C(O)-、-O-、-NR 7 -、-NR 7 C(O)-または-NR 7 S(O) 2 -からなる群から独立して選択され、
Xは、C 0~4 アルキル、C 3~8 環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG 3 で任意に置換され、
Yは、-C(O)-、-NR 8 C(O)-、-S(O) m -または-NR 8 S(O) m- からなる群から独立して選択され、
結合
結合
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、H、D、C 0~8 アルキル、C 3~8 環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG 5 で任意に置換され、
G 1 、G 2 、G 3 、G 4 およびG 5 は、H、D、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリール、ヘテロアリール、-OR 9 、-OC(O)NR 9 R 10 、-C(O)OR 10 、-C(O)NR 9 R 10 、-C(O)R 9 、-NR 9 R 10 、-NR 9 C(O)R 10 、-NR 9 C(O)NR 10 R 11 、-S(O) m R 10 または-NR 9 S(O) m R 10 からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、D、ハロゲン、シアノ、C 1~8 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3~8員ヘテロ環式基、-OR 12 、-OC(O)NR 12 R 13 、-C(O)OR 12 、-C(O)NR 12 R 13 、-C(O)R 12 、-NR 12 R 13 、-NR 12 C(O)R 13 、-NR 12 C(O)NR 13 R 14 、-S(O) m R 12 または-NR 12 S(O) m R 13 からなる群から選択される1個以上の置換基で任意に置換され、
R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 およびR 14 は、H、C 1~6 アルキル、C 1 ~C 6 ヘテロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、3~8員単環式ヘテロ環式基、単環式ヘテロアリールまたは単環式アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
mは、1または2である]
である、[1]に記載の、式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
[3]
式(III)によって表される化合物、
[式中、
B 1 は、フェニル環または6員ヘテロアリール環であり、
A 2 、A 3 、B 2 、L 1 、L 2 、X、Y、結合
である、[1]から[2]のいずれか一に記載の、式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
[4]
式(IV)によって表される化合物、
[式中、
Z 1 およびZ 2 は、C(R a )またはNからなる群からそれぞれ独立して選択され、
R a は、Hまたはアルキルであり、
nおよびpは、0、1または2からなる群からそれぞれ独立して選択され、
A 2 、A 3 、B 1 、B 2 、L 1 、L 2 、Y、結合
である、[1]から[3]のいずれか一に記載の、式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
[5]
式(V)によって表される化合物、
[式中、
A 2 、A 3 、B 1 、B 2 、L 1 、Y、結合
である、[1]から[4]のいずれか一に記載の、式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩。
[6]
前記化合物が、
[7]
治療有効量の、[1]に記載の式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む、医薬組成物。
[8]
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(BTK)の調製における、[1]のいずれかに記載の、式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは[7]に記載の医薬組成物の使用。
[9]
腫瘍および炎症性疾患を治療するおよび/または予防するための医薬の調製のための、[1]のいずれかに記載の、式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは[8]に記載の医薬組成物の使用。
Claims (7)
- 式(I)によって表される化合物、
[式中、
A1およびA2は、それぞれ独立してCR1であり、A3はNであり、
B1はアリールであり、ここで、前記アリールは、1個以上のG1で任意に置換され、
B2は、C3~8環式基、3~8員ヘテロ環式基、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記環式基、ヘテロ環式基、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のG2で任意に置換され、
L1は、-C0~2アルキル-、-CR5R6-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-および-O-からなる群から独立して選択され、
L2は結合であり、
Xは、3~8員ヘテロ環式基およびアリールからなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロ環式基またはアリールは、1個以上のG3で任意に置換され、
Yは、-C(O)-および-NR8C(O)-からなる群から独立して選択され、
R1は、HおよびDからなる群から独立して選択され、
結合
結合
R5、R6およびR8は、HおよびDからなる群からそれぞれ独立して選択され、
G1、G2、G3およびG4は、HおよびDからなる群からそれぞれ独立して選択される]。 - 治療有効量の、請求項1~4のいずれか1項に記載の、式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(BTK)の調製における、請求項1~4のいずれか1項に記載の、式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項5に記載の医薬組成物の使用。
- 腫瘍および炎症性疾患を治療するおよび/または予防するための医薬の調製のための、請求項1~4のいずれか1項に記載の、式(I)によって表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、それらの混合物および薬学的に許容されるその塩、あるいは請求項5に記載の医薬組成物の使用。
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