JP7033083B2 - 内毒素血症誘発分子を除去するための血液適合性多孔質ポリマービーズ収着材の使用 - Google Patents
内毒素血症誘発分子を除去するための血液適合性多孔質ポリマービーズ収着材の使用 Download PDFInfo
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Description
[0001] 本出願は、U.S. Patent Application No. 62/341,676, 2016年5月26日出願に基づく優先権を主張し、それの開示内容全体を本明細書に援用する。
[0002] 開示した発明は、多孔質ポリマー系収着材の分野におけるものである。開示した発明はまた、血液および血液製剤中の内毒素血症を引き起こす可能性のあるエンドトキシンを広範に減少させる分野におけるものである。さらに、開示した発明は、潅流または血液潅流によりエンドトキシンを広範に除去する分野におけるものである。
[0034] ある側面において、本発明は少なくとも1種類のポリマーを含む非-生体適合性ポリマー系に関するものであり、そのポリマーはポリオールまたは双性イオン性官能基のいずれかを含み;そのポリマー系は、生理的流体、実験室もしくは製造における流体、またはヘルスケア施設、家庭内ヘルスケア適用、医療施設、バイオテクノロジー施設、生物学的製造プロセス、細胞培養製造プロセス、および実験室のうち1以上における水系から、エンドトキシンを吸着することができる。好ましいポリマーは、広範囲のトキシン、細菌、細菌フラグメント、および細菌成分のうち1以上をも吸着することができる。
本発明の態様には、下記も含まれる。
態様1
少なくとも1種類のポリマーを含む生体適合性ポリマー系であって、そのポリマーがポリオールまたは双性イオン性官能基のいずれかを含み;そのポリマー系がエンドトキシンを吸着することができる、生体適合性ポリマー系。
態様2
ポリマー系が広範囲のトキシンおよび炎症メディエーターをも吸着することができる、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様3
トキシンおよび炎症メディエーターが約0.5kDa未満から約1,000kDaまでの分子量を有する、態様2に記載の生体適合性ポリマー系。
態様4
トキシンおよび炎症メディエーターが約0.5kDa未満から約60kDaまでの分子量を有する、態様2に記載の生体適合性ポリマー系。
態様5
トキシンおよび炎症メディエーターが、サイトカイン、病原体関連分子パターン分子(PAMP)、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、プロテアーゼ、酵素、ブラジキニンを含めたペプチド、可溶性CD40リガンド、生物活性脂質、酸化型脂質、無細胞ヘモグロビン、無細胞ミオグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、トキシン、細菌性およびウイルス性トキシン、薬物、血管作用物質、外来抗原、ならびに抗体のうち1以上を含む、態様2に記載の生体適合性ポリマー系。
態様6
ポリマー系が、グラム陰性細菌、グラム陰性細菌フラグメント、およびグラム陰性細菌成分、たとえばリポ多糖(LPS)のうち1以上をも吸着することができる、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様7
ポリマー系が、グラム陽性細菌、グラム陽性細菌フラグメント、およびグラム陽性細菌成分、たとえばリポテイコ酸(LTA)のうち1以上をも吸着することができる、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様8
ポリマーが、懸濁重合、乳化重合、バルク重合、または沈殿重合を用いて製造される、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様9
ポリマーがセルロース系ポリマーの修飾により作成され、その修飾が、フリーラジカルまたはS N 2タイプの化学により付加されたポリオールまたは双性イオン性基質と共に、場合により、アリール基またはアルキル基を含む親油性基質の付加を含む、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様10
ポリマー系が固体支持体の形態を有し、それにはビーズ、ファイバー、モノリスカラム、フィルム、メンブレン、または半透膜を含めることができるが、それらに限定されない、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様11
固体支持体が生体適合性ヒドロゲルコーティングを有する、態様10に記載の生体適合性ポリマー系。
態様12
ポリマーが多数の細孔を含み、ポリマーの細孔構造が10Åから40,000Åまでの範囲の細孔サイズの全容積0.1cc/gより大きく、5.0cc/g(乾燥ポリマー)未満を有する、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様13
ポリマーが非多孔質である、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様14
ポリマーが高架橋ポリマーである、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様15
ポリマーが血液適合性である、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様16
生体適合性を付与するために用いられる作用剤が(i)ヘパリンまたは(ii)ヘパリン模倣ポリマーのいずれかである、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様17
ポリマーを形成し、その後、生体適合性になるように修飾する、態様1に記載の生体適合性ポリマー系。
態様18
生体適合性を付与するために用いられる作用剤が(i)ヘパリンまたは(ii)ヘパリン模倣ポリマーのいずれかである、態様17に記載の生体適合性を付与する修飾。
態様19
態様1~18のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー系を含む、エンドトキシンを生理的流体から除去するためのデバイス。
態様20
デバイスが広範囲のトキシンおよび炎症メディエーターをも除去する、態様19に記載のデバイス。
態様21
トキシンおよび炎症メディエーターが約0.5kDa未満から約1,000kDaまでの分子量を有する、態様20に記載のデバイス。
態様22
トキシンおよび炎症メディエーターが約0.5kDa未満から約60kDaまでの分子量を有する、態様20に記載のデバイス。
態様23
トキシンおよび炎症メディエーターが、サイトカイン、病原体関連分子パターン分子(PAMP)、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、プロテアーゼ、酵素、ブラジキニンを含めたペプチド、可溶性CD40リガンド、生物活性脂質、酸化型脂質、無細胞ヘモグロビン、無細胞ミオグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、トキシン、細菌性およびウイルス性トキシン、薬物、血管作用物質、外来抗原、ならびに抗体のうち1以上を含む、態様20に記載のデバイス。
態様24
デバイスが、グラム陰性細菌、グラム陰性細菌フラグメント、およびグラム陰性細菌成分、たとえばリポ多糖(LPS)のうち1以上をも除去する、態様19に記載のデバイス。
態様25
デバイスが、グラム陽性細菌、グラム陽性細菌フラグメント、およびグラム陽性細菌成分、たとえばリポテイコ酸(LTA)のうち1以上をも除去する、態様19に記載のデバイス。
態様26
態様1~18のいずれかに記載の生体適合性ポリマー系を含む、エンドトキシンを非生理的流体から除去するためのデバイス。
態様27
デバイスが広範囲のトキシンおよび炎症メディエーターをも除去する、態様26に記載のデバイス。
態様28
トキシンおよび炎症メディエーターが約0.5kDa未満から約1,000kDaまでの分子量を有する、態様27に記載のデバイス。
態様29
トキシンおよび炎症メディエーターが約0.5kDa未満から約60kDaまでの分子量を有する、態様27に記載のデバイス。
態様30
トキシンおよび炎症メディエーターが、サイトカイン、病原体関連分子パターン分子(PAMP)、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、プロテアーゼ、酵素、ブラジキニンを含めたペプチド、可溶性CD40リガンド、生物活性脂質、酸化型脂質、無細胞ヘモグロビン、無細胞ミオグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、トキシン、細菌性およびウイルス性トキシン、薬物、血管作用物質、外来抗原、ならびに抗体のうち1以上を含む、態様27に記載のデバイス。
態様31
デバイスが、グラム陰性細菌、グラム陰性細菌フラグメント、およびグラム陰性細菌成分、たとえばリポ多糖(LPS)のうち1以上をも除去する、態様26に記載のデバイス。
態様32
デバイスが、グラム陽性細菌、グラム陽性細菌フラグメント、およびグラム陽性細菌成分、たとえばリポテイコ酸(LTA)のうち1以上をも除去する、態様26に記載のデバイス。
態様33
ポリマーを保持するのに適切でありかつ体外回路へ組み込むのに適切であるデバイス内にある、態様1~18のいずれかに記載の生体適合性ポリマー系。
態様34
態様1~18のいずれかに記載の生体適合性ポリマー系を収容したデバイスに、適切な体外回路により生理的流体を1回または多数回導通することを含む潅流方法。
態様35
ポリマーを保持するのに適した、全血、パックした赤血球、血小板、アルブミン、血漿またはそのいずれかの組合わせを含む血液製剤の輸注のための容器に収容された、態様1~18のいずれかに記載の生体適合性ポリマー系。
態様36
全血、血漿もしくは血清を含む血液製剤から、または他の生理的流体から、エンドトキシンを除去する、態様1~18のいずれかに記載の生体適合性ポリマー系。
態様37
ポリマーが経腸投与または直腸内投与される、態様1~18のいずれかに記載の生体適合性ポリマー系。
態様38
少なくとも1種類のポリマーを含むポリマー系であって、そのポリマーがポリオールまたは双性イオン性官能基のいずれかを含み;そのポリマー系がエンドトキシンを吸着することができる、ポリマー系。
態様39
ポリマー系が、広範囲のトキシン、グラム陰性細菌、グラム陰性細菌フラグメント、グラム陰性細菌成分、たとえばリポ多糖(LPS)、グラム陽性細菌、グラム陽性細菌フラグメント、およびグラム陽性細菌成分、たとえばリポテイコ酸(LTA)をも吸着することができる、態様38に記載のポリマー系。
態様40
トキシンが、約0.5kDa未満から約1,000kDaまでの分子量を有する、態様39に記載のポリマー系。
[0044] 用語“生体適合性の(biocompatible)”は、収着材が生理的流体、生体組織または生物と接触している時間中に、許容できない臨床変化を生じることなくその収着材が生理的流体、生体組織または生物と接触できることを意味するために定義される。
[0046] 本明細書中で用いる用語“生理的流体(physiologic fluid)”は、身体に由来する液体であり、鼻咽頭液、口腔液、食道液、胃液、膵液、肝臓液、胸膜液、心膜液、腹膜液、腸液、前立腺液、***、膣分泌液、ならびに涙液、唾液、肺液、または気管支分泌液、粘液、胆汁、血液、リンパ液、血漿、血清、滑液、脳脊髄液、尿、ならびに間質液、細胞内液、および細胞外液、たとえば火傷または創傷から滲出する流体を含めることができるが、これらに限定されない。
[0049] 本発明の目的に関して、用語“収着する(sorb)”は、“吸収および吸着により取り込んで結合する”と定義される。
[0052] 用語“分散剤(dispersantまたはdispersing agent)”は、流動化剤中に懸濁した微細に分割された非混和性液滴のアレイに安定化作用を付与する物質であると定義される。
[0054] 用語“マクロ網状合成(macroreticular synthesis)”は、生長しつつあるポリマー分子を相平衡によって支配される特定の分子サイズでモノマー液体から押し出す不活性沈殿剤の存在下でモノマーを重合させてポリマーにして、球状またはほぼ球状の互いに対称充填された固体ナノサイズミクロゲル粒子を生じさせて開放セル構造の物理的細孔をもつビーズにすることであると定義される。[U.S. Patent 4,297,220, Meitzner and Oline, October 27, 1981; R.L. Albright, Reactive Polymers, 4, 155-174(1986)]。
[0061] 他の態様において、生体適合性ポリマーは1,2-ジオールを含む。他の態様において、生体適合性ポリマーは1,3-ジオールを含む。
[0063] ポリ(スチレン-co-ジビニルベンゼン)樹脂上のコーティング/分散剤は、改善された生体適合性を材料に付与するであろう。
[0071] ある態様において、ポリマーを0.1マイクロメートル~2センチメートルの範囲の直径をもつビーズ状に作成できる。あるポリマーは粉末、ビーズ、または他の規則的もしくは不規則な形状の粒子である。
[0073] ある方法において、望ましくない分子には、下記のものが含まれる:エンドトキシン、グラム陰性細菌、グラム陰性細菌フラグメント、グラム陰性細菌成分、グラム陽性細菌、グラム陽性細菌フラグメント、およびグラム陽性細菌成分、ならびに下記のものからなる炎症メディエーターおよび刺激因子:サイトカイン、病原体関連分子パターン分子(PAMP)、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、プロテアーゼ、酵素、ブラジキニンを含めたペプチド、可溶性CD40リガンド、生物活性脂質、酸化型脂質、無細胞ヘモグロビン、無細胞ミオグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、トキシン、細菌性およびウイルス性トキシン、薬物、血管作用物質、外来抗原、ならびに抗体。
[0080] ある他の態様において、収着材には、架橋剤と下記の重合性モノマーのうち1以上との反応、次いでその後のフリーラジカル開始剤の存在下での重合性双性イオン性モノマーとの反応から誘導される、架橋ポリマー材料が含まれる:アクリロニトリル、アリルグリシジルエーテル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸セチル、メタクリル酸セチル、3,4-ジヒドロキシ-1-ブテン、ジペンタエリトリトールジアクリレート、ジペンタエリトリトールジメタクリレート、ジペンタエリトリトールテトラアクリレート、ジペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ジペンタエリトリトールトリアクリレート、ジペンタエリトリトールトリメタクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニルホルムアミド、ジビニルナフタレン、ジビニルスルホン、3,4-エポキシ-1-ブテン、1,2-エポキシ-9-デセン、1,2-エポキシ-5-ヘキセン、アクリル酸エチル、メタクリル酸エチル、エチルスチレン、エチルビニルベンゼン、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸オクチル、ペンタエリトリトールジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート、ペンタエリトリトールテトラアクリレート、ペンタエリトリトールテトラメタクリレート、ペンタエリトリトールトリアクリレート、ペンタエリトリトールトリメタクリレート、スチレン、トリメチロールプロパンジアクリレート、トリメチロールプロパンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリビニルベンゼン、トリビニルシクロヘキサン、酢酸ビニル、ビニルベンジルアルコール、4-ビニル-1-シクロヘキセン 1,2-エポキシド、ビニルホルムアミド、ビニルナフタレン、2-ビニルオキシラン、およびビニルトルエン。重合性である双性イオン性モノマーには、下記のうち1以上が含まれる:2-アクリルアミド-2-メチル-1-プロパンスルホン酸ナトリウム塩、[3-(アクリロイルアミノ)プロピル]-トリメチルアンモニウムクロリド、3-[[2-(アクリロイルオキシ)エチル]-ジメチルアンモニオ]-プロピオネート、[2-(アクリロイルオキシ)エチル]-ジメチル-(3-スルホプロピル)-アンモニウムヒドロキシド、2-アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、[3-(メタクリロイルアミノ)プロピル]-トリメチルアンモニウムクロリド、3-[[2-(メタクリロイルオキシ)エチル]-ジメチルアンモニオ]-プロピオネート、[2-(メタクリロイルオキシ)エチル]-ジメチル-(3-スルホプロピル)-アンモニウムヒドロキシド、および2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン。
実施例1:ベース収着材合成CY14175およびCY15077
[0090] 反応器セットアップ:4首ガラス蓋を、ステンレススチール製フランジクランプおよびPFTEガスケットを用いて3Lのジャケット付き円筒形ガラス反応器に取り付けた。蓋にPFTEスターラーベアリング、RTDアダプター、および水冷式還流冷却器を設置した。5つの60°アジテーターを備えたステンレススチール製撹拌シャフトをスターラーベアリングに通し、ディジタルオーバーヘッドスターラーに挿入した。RTDを対応するアダプターに通し、PolyStat循環式加熱冷却ユニットに接続した。適合する配管を用いて反応容器ジャケットの入口および出口をPolyStat上の適切なポートに接続した。蓋の未使用ポートは反応器装填のために用いられ、他のすべての時点で塞がれていた。
[0094] エポキシド化:50.8gの乾燥したベースポリマーCY14175を、TeflonコートしたアジテーターおよびRTDプローブを備えた1Lのジャケット付きガラス反応器に添加した。300mLの無水酢酸(99%)を、乾燥したベースポリマーを入れた反応器に添加した。混合物を100RPMで定常撹拌しながら5℃に冷却した。30mLの過酸化水素溶液(水中30%)を30分間かけて添加した。100RPMで撹拌しながら反応温度を10~15℃に24時間維持した。
[0101] 20.05gの乾燥したベースポリマーCY15077を、Teflon被覆アジテーターおよびRTDプローブを備えた500mLのジャケット付きガラス反応器に添加した。乾燥ポリマーをDI水中へ再湿潤させて、100mLのスラリーを反応器内で調製した。9.00gの双性イオン性中性メタクリレートモノマーである[(2-メタクリロイルオキシ)エチル]-ジメチル-3-(スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、および1.1gの過硫酸アンモニウムを、100mLのDI水に溶解し、ベースポリマースラリーを入れた反応器にその溶液を添加した。混合物を75℃に加熱し、100RPMで撹拌しながら75℃に24時間保持した。
[0105] DI水中で湿潤させた200mLのベースポリマーCY14175を、Teflon被覆アジテーターおよびRTDプローブを備えた1000mLのジャケット付きガラス反応器に添加した。真空ポンプおよびフィルターチューブを用いて過剰の水を反応器から除去した。500mLの1.0M水酸化ナトリウムを反応器に添加した。混合物を50℃に加熱し、100RPMで撹拌しながら50℃に24時間保持した。
[0107] 反応器セットアップ:4首ガラス蓋を、ステンレススチール製フランジクランプおよびPFTEガスケットを用いて1Lのジャケット付き円筒形ガラス反応器に取り付けた。蓋にPFTEスターラーベアリング、RTDアダプター、および水冷式還流冷却器を設置した。4つの60°アジテーターを備えたステンレススチール製撹拌シャフトをスターラーベアリングに通し、ディジタルオーバーヘッドスターラーに挿入した。RTDを対応するアダプターに通し、PolyStat循環式加熱冷却ユニットに接続した。適合する配管を用いて反応容器ジャケットの入口および出口をPolyStat上の適切なポートに接続した。蓋の未使用ポートは反応器装填のために用いられ、他のすべての時点で塞がれていた。
[0111] 開環:70% IPA中で湿潤させた100mLのポリマーCY15186を、Teflon被覆アジテーターおよびRTDプローブを備えた1Lのジャケット付きガラス反応器に添加した。300mLの1M NaOH水溶液を徐々に添加した。反応温度を80℃に上昇させ、100RPMで撹拌しながら80℃に24時間保持した。
[0115] 反応器セットアップ:4首ガラス蓋を、ステンレススチール製フランジクランプおよびPFTEガスケットを用いて3Lのジャケット付き円筒形ガラス反応器に取り付けた。蓋にPFTEスターラーベアリング、RTDアダプター、および水冷式還流冷却器を設置した。5つの60°アジテーターを備えたステンレススチール製撹拌シャフトをスターラーベアリングに通し、ディジタルオーバーヘッドスターラーに挿入した。RTDを対応するアダプターに通し、PolyStat循環式加熱冷却ユニットに接続した。適合する配管を用いて反応容器ジャケットの入口および出口をPolyStat上の適切なポートに接続した。蓋の未使用ポートは反応器装填のために用いられ、他のすべての時点で塞がれていた。
[0118] 開環:70% IPA中で湿潤させた100mLのポリマーCY16207を、Teflon(商標)被覆アジテーターおよびRTDプローブを備えた1Lのジャケット付きガラス反応器に添加した。300mLの1M NaOH水溶液を徐々に添加した。反応温度を50℃に上昇させ、100RPMで撹拌しながら50℃に24時間保持した。
[0121] 細孔サイズ、細孔サイズ分布および表面特性を含めた細孔構造は、多孔質材料の吸着特性にとってきわめて重要である。IUPACは、細孔をミクロポア(micropore)、メソポア(mesopores)、およびマクロポア(macropore)に分類した;これらは吸着、触媒作用その他の領域で広く用いられている用語である。
[0123] メソポアは2~50nm(20Å~500Å)の幅をもつ。
[0124] マクロポアは50nmより大きい(>500Å)幅をもつ。
[0127] 20mLの熱不活性化したクエン酸加ヒト血漿に、Associates of Cape Cod(マサチューセッツ州イースト・ファルマス)から購入した3EU/mlのエンドトキシンをスパイクし、次いで血漿レザバーにスパイクした。エンドトキシンを含む血漿を撹拌プレート上で15分間混合し、1.5mLポリマーカラムにて2.5mL/分の流速で再循環した。無菌ピペットティップを用いてリザバーから試料を採集し、エンドトキシンを含まない水に1:20希釈した。すべての希釈試料を、Life Technologies,Corp.(ニューヨーク州グランドアイランド)からのPierce LAL Endotoxin Assayで試験した。修飾ポリマーCY15129、CY15154、CY16000、およびCY16029を用いた動的再循環モデルにおける血漿からのエンドトキシン除去についてのデータを添付の図5に示す。図6は、ポリマーCY15154およびそれの非修飾前駆ポリマーCY15077についてのエンドトキシン除去データを提示する。
[0128] 精製したタンパク質を300mLの3.8%クエン酸加ウシ全血(Lampire Biologicals)に予想臨床濃度で添加し、20mLのポリマーを充填したデバイスに140mL/mL分の流速で5時間、再循環した。タンパク質および初期濃度は下記のとおりであった:IL-6 3000pg/mLおよびTNF-α 800pg/mL。血漿を酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)により、製造業者の指示(R&D Systems)に従って分析した。ポリマーCY15129を用いた動的再循環モデルにおける全血からのサイトカイン除去についてのデータを添付の図7に示す。
Claims (43)
- 少なくとも1種類のポリマーを含む生体適合性ポリマー系であって、前記ポリマーがポリオールまたは双性イオン性官能基のいずれかを含み;前記ポリマー系がエンドトキシンを吸着することができ、
前記ポリマーが、生体適合性ヒドロゲルコーティングを有する固体支持体を含み、前記コーティングが、ポリ(メタクリル酸ジエチルアミノエチル)、ポリ(メタクリル酸ジメチルアミノエチル)、ポリ(アクリル酸ヒドロキシエチル)、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)、ポリ(アクリル酸ヒドロキシプロピル)、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシプロピル)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)の塩、ポリ(メタクリル酸)の塩、またはその混合物を含み、
前記ポリマー系が、グラム陽性細菌、グラム陽性細菌フラグメント、およびグラム陽性細菌成分のうち1以上をも吸着することができる、
生体適合性ポリマー系。 - ポリマー系が広範囲のトキシンおよび炎症メディエーターをも吸着することができる、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- トキシンおよび炎症メディエーターが0.5kDa未満から1,000kDaまでの分子量を有する、請求項2に記載の生体適合性ポリマー系。
- トキシンおよび炎症メディエーターが0.5kDa未満から60kDaまでの分子量を有する、請求項2に記載の生体適合性ポリマー系。
- トキシンおよび炎症メディエーターが、サイトカイン、病原体関連分子パターン分子(PAMP)、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、プロテアーゼ、酵素、ブラジキニンを含めたペプチド、可溶性CD40リガンド、生物活性脂質、酸化型脂質、無細胞ヘモグロビン、無細胞ミオグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、トキシン、細菌性およびウイルス性トキシン、薬物、血管作用物質、外来抗原、ならびに抗体のうち1以上を含む、請求項2に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマー系が、グラム陰性細菌、グラム陰性細菌フラグメント、およびグラム陰性細菌成分のうち1以上をも吸着することができる、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- グラム陽性細菌成分が、リポテイコ酸(LTA)を含む、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマーが、懸濁重合、乳化重合、バルク重合、または沈殿重合を用いて製造されている、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマーがセルロース系ポリマーの修飾により作成されていて、その修飾が、フリーラジカルまたはSN2タイプの化学により付加されたポリオールまたは双性イオン性基質と共に、場合により、アリール基またはアルキル基を含む親油性基質の付加を含む、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマー系が固体支持体の形態を有し、それにはビーズ、ファイバー、モノリスカラム、フィルム、メンブレン、または半透膜を含めることができるが、それらに限定されない、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- 固体支持体が生体適合性ヒドロゲルコーティングを有する、請求項10に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマーが多数の細孔を含み、ポリマーの細孔構造が10Åから40,000Åまでの範囲の細孔サイズの全容積0.1cc/gより大きく、5.0cc/g(乾燥ポリマー)未満を有する、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマーが非多孔質である、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマーが高架橋ポリマーである、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマーが血液適合性である、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- 生体適合性を付与するために用いられる作用剤が(i)ヘパリンまたは(ii)ヘパリン模倣ポリマーのいずれかである、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマーが形成され、その後、生体適合性になるように修飾されている、請求項1に記載の生体適合性ポリマー系。
- 生体適合性を付与するために用いられる作用剤が(i)ヘパリンまたは(ii)ヘパリン模倣ポリマーのいずれかである、請求項17に記載の生体適合性を付与する修飾。
- 請求項1~17のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー系を含む、エンドトキシンを生理的流体から除去するためのデバイス。
- デバイスが広範囲のトキシンおよび炎症メディエーターをも除去する、請求項19に記載のデバイス。
- トキシンおよび炎症メディエーターが0.5kDa未満から1,000kDaまでの分子量を有する、請求項20に記載のデバイス。
- トキシンおよび炎症メディエーターが0.5kDa未満から60kDaまでの分子量を有する、請求項20に記載のデバイス。
- トキシンおよび炎症メディエーターが、サイトカイン、病原体関連分子パターン分子(PAMP)、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、プロテアーゼ、酵素、ブラジキニンを含めたペプチド、可溶性CD40リガンド、生物活性脂質、酸化型脂質、無細胞ヘモグロビン、無細胞ミオグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、トキシン、細菌性およびウイルス性トキシン、薬物、血管作用物質、外来抗原、ならびに抗体のうち1以上を含む、請求項20に記載のデバイス。
- デバイスが、グラム陰性細菌、グラム陰性細菌フラグメント、およびグラム陰性細菌成分のうち1以上をも除去する、請求項19に記載のデバイス。
- 請求項1~17のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー系を含む、エンドトキシンを非生理的流体から除去するためのデバイス。
- デバイスが広範囲のトキシンおよび炎症メディエーターをも除去する、請求項25に記載のデバイス。
- トキシンおよび炎症メディエーターが0.5kDa未満から1,000kDaまでの分子量を有する、請求項26に記載のデバイス。
- トキシンおよび炎症メディエーターが0.5kDa未満から60kDaまでの分子量を有する、請求項26に記載のデバイス。
- トキシンおよび炎症メディエーターが、サイトカイン、病原体関連分子パターン分子(PAMP)、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)、スーパー抗原、モノカイン、ケモカイン、インターフェロン、プロテアーゼ、酵素、ブラジキニンを含めたペプチド、可溶性CD40リガンド、生物活性脂質、酸化型脂質、無細胞ヘモグロビン、無細胞ミオグロビン、成長因子、糖タンパク質、プリオン、トキシン、細菌性およびウイルス性トキシン、薬物、血管作用物質、外来抗原、ならびに抗体のうち1以上を含む、請求項26に記載のデバイス。
- デバイスが、グラム陰性細菌、グラム陰性細菌フラグメント、およびグラム陰性細菌成分のうち1以上をも除去する、請求項25に記載のデバイス。
- ポリマーを保持するのに適切でありかつ体外回路へ組み込むのに適切であるデバイス内にある、請求項1~17のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー系。
- 請求項1~17のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー系を含むデバイスに、適切な体外回路により生理的流体を1回または多数回導通することを含む潅流方法。
- ポリマーを保持するのに適した、全血、パックした赤血球、血小板、アルブミン、血漿またはそのいずれかの組合わせを含む血液製剤の輸注のための容器に収容された、請求項1~17のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー系。
- 全血、血漿もしくは血清を含む血液製剤から、または他の生理的流体から、エンドトキシンを除去する、請求項1~17のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー系。
- ポリマーが経腸投与または直腸内投与される、請求項1~17のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー系。
- 少なくとも1種類のポリマーを含むポリマー系であって、そのポリマーがポリオールまたは双性イオン性官能基のいずれかを含み;そのポリマー系がエンドトキシンを吸着することができ、
前記ポリマーが、生体適合性ヒドロゲルコーティングを有する固体支持体を含み、前記コーティングが、ポリ(メタクリル酸ジエチルアミノエチル)、ポリ(メタクリル酸ジメチルアミノエチル)、ポリ(アクリル酸ヒドロキシエチル)、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)、ポリ(アクリル酸ヒドロキシプロピル)、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシプロピル)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)の塩、ポリ(メタクリル酸)の塩、またはその混合物を含み、
前記ポリマー系が、グラム陽性細菌、グラム陽性細菌フラグメント、およびグラム陽性細菌成分のうち1以上をも吸着することができる、
ポリマー系。 - ポリマー系が、広範囲のトキシン、グラム陰性細菌、グラム陰性細菌フラグメント、及びグラム陰性細菌成分の1種以上をも吸着することができる、請求項36に記載のポリマー系。
- トキシンが、0.5kDa未満から1,000kDaまでの分子量を有する、請求項37に記載のポリマー系。
- グラム陽性細菌成分が、リポテイコ酸(LTA)を含む、請求項37に記載の生体適合性ポリマー系。
- グラム陰性細菌成分が、リポ多糖(LPS)を含む、請求項6に記載の生体適合性ポリマー系。
- グラム陰性細菌成分が、リポ多糖(LPS)を含む、請求項24に記載のデバイス。
- グラム陰性細菌成分が、リポ多糖(LPS)を含む、請求項30に記載のデバイス。
- グラム陰性細菌成分が、リポ多糖(LPS)を含む、請求項37に記載のポリマー系。
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