CN115920861A - 一种吸附剂、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吸附剂、其制备方法及应用，涉及吸附剂技术领域。本发明利用二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚作为单体聚合，由于三个单体中包含了疏水性和亲水性的材料，使制备得到的树脂具备两亲性，疏水性可以提高对目标物胆红素及炎症因子吸附性能，亲水性可以改善血液相容性，提高树脂安全性及使血浆与树脂充分接触从而提高吸附性能。此外，利用胺化试剂进行胺化，由于胆红素具有羧基，在树脂中引入胺基，可以通过离子吸附作用提高胆红素吸附选择性。该吸附剂可以同时吸附胆红素和炎症因子，在组合型人工肝治疗中，一支灌流器可以替代两支灌流器，降低了操作成本和风险，具备非常好的市场应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及吸附剂技术领域，具体而言，涉及一种吸附剂、其制备方法及应用。
背景技术
肝脏作为人体的重要器官之一，具有合成、解毒、代谢、分泌、生物转化以及免疫防御等功能。当受到多种因素(如病毒、酒精、药物等)引起严重损害时，造成肝细胞大量坏死，进而引发肝衰竭。DPMAS(双重血浆分子吸附***)是一种组合型人工肝治疗模式，采用中性大孔树脂和交换树脂两种吸附剂联合应用。两种吸附剂的组合应用能在降低黄疸症状的同时清除炎性介质等有害物质，给肝细胞再生提供一个相对良好的外部环境，促进肝脏的恢复。
现有的人工肝技术由于需要两类吸附剂才能达到吸附胆红素和细胞炎症因子的目的，一般均采用两支灌流器串联，成本、风险高。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吸附剂、其制备方法及应用，旨在同时吸附胆红素和细胞炎症因子。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种吸附剂，吸附剂为二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚作为单体聚合后形成的共聚物，且共聚物经过胺化试剂进行胺化。
在本发明较佳的实施方式中，二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚的质量比为80-120:30-50:60-80；
优选地，胺化试剂选自三甲胺盐酸盐和三乙胺盐酸盐中的至少一种。
第二方面，本发明还提供一种吸附剂的制备方法，包括：以二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚作为单体进行聚合得到共聚物，将共聚物利用胺化试剂进行胺化。
在本发明较佳的实施方式中，利用悬浮聚合方法制备共聚物；
优选地，包括：将二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、烯丙醇缩水甘油醚、有机溶剂和引发剂混合溶解得到油相，将油相与水相混合进行聚合反应，然后固液分离得到聚合物微球；
优选地，聚合反应温度为70℃-90℃，反应时间为8h-12h；更优选地，反应时是将油相加入至水相中，搅拌均匀后升温至反应温度进行反应。
在本发明较佳的实施方式中，有机溶剂选自正戊醇、甲基环己烷和氯苯中的至少一种；有机溶剂的用量与单体总质量之比为1.2-2.0:1；更优选地，有机溶剂包括正戊醇和辅助溶剂，辅助溶剂选自甲基环己烷和氯苯中的至少一种，且在有机溶剂中正戊醇质量占比为60-70％。
在本发明较佳的实施方式中，引发剂选自过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈中的至少一种；
优选地，引发剂的用量与单体总质量之比为0.8-1:100。
在本发明较佳的实施方式中，水相的制备过程包括：将无机盐、分散剂和水混合而得，反应时控制油相和水相的质量比为1:2-4；
优选地，无机盐选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠和氯化钙中的至少一种；
优选地，分散剂选自聚乙烯醇、明胶和羧甲基纤维素中的至少一种；
优选地，在水相中无机盐的浓度为2-8wt％，分散剂的浓度为0.3-1.0wt％。
在本发明较佳的实施方式中，将共聚物利用胺化试剂进行胺化的过程包括：将得到的聚合物与胺化试剂混合反应，控制反应温度为70℃-90℃，反应时间为12h-20h；
优选地，在与胺化试剂反应完成之后，将得到的聚合物依次进行酸洗、碱洗和乙醇浸提，然后筛分得到粒径为40目-60目之间的树脂。
第三方面，本发明还提供上述任意实施方式中的吸附剂在制备双重血液灌流吸附材料中的应用。
第四方面，本发明还提供上述任意实施方式中的吸附剂在制备用于治疗高胆红素血症、炎症因子风暴或肝衰竭的血液灌流中的应用。
本发明具有以下有益效果：本发明利用二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚作为单体聚合，由于三个单体中包含了疏水性和亲水性的材料，使制备得到的树脂具备两亲性，疏水性可以提高对目标物胆红素及炎症因子吸附性能，亲水性可以改善血液相容性，提高树脂安全性及使血浆与树脂充分接触从而提高吸附性能。此外，利用胺化试剂进行胺化，由于胆红素具有羧基，在树脂中引入胺基，可以通过离子吸附作用提高胆红素吸附选择性。
因此，本发明所制备得到的吸附剂可以同时吸附胆红素和细胞炎症因子，可以同时替代用于治疗胆红素血症的胆红素吸附剂以及治疗炎症因子风暴的炎症因子吸附剂；特别是组合式人工肝治疗中，需要同时吸附胆红素和炎症因子，传统方案是将两种灌流器串联使用，而采用本发明中制备树脂则只需一支灌流器，降低了操作成本和风险，具备非常好的市场应用价值。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
胆红素是胆色素的一种，是人胆汁中的主要色素。胆红素是体内铁卟啉化合物的主要代谢产物，有毒性，可对大脑和神经***引起不可逆的损害。胆红素是临床上判定黄疸的重要依据，也是肝功能的重要指标。炎性细胞因子指的是炎症反应中反应中细胞因子，能激活人体中性粒细胞以及淋巴细胞抵抗感染，但是体内含量过高则可能会导致免疫过度反应。血液灌流技术是治疗高胆红素血症和炎症因子风暴有效方法之一，肝脏是胆红素代谢中必不可少的器官，肝衰竭体内胆红素代谢受阻，并可能伴发炎症反应。
由于需要两类吸附剂才能达到吸附胆红素和细胞炎症因子的目的，导致了血液灌流需要采用两支灌流器串联，而本发明实施例提供一种吸附剂的制备方法，其制备得到的吸附剂同时具有吸附胆红素和细胞炎症因子的作用。
本发明实施例提供的制备方法是以二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、烯丙醇缩水甘油醚为单体，采用悬浮聚合法制备大孔吸附树脂，树脂加入胺化试剂胺化得到大孔吸附阴离子交换树脂。具体而言，包括以下步骤：
S1、共聚
以二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚作为单体进行聚合得到共聚物，聚合方式不限。二乙烯苯具有疏水性，烯丙醇缩水甘油醚具有亲水性，制备树脂具有两亲性，疏水性可以提高对目标物胆红素及炎症因子吸附性能，亲水性可以改善血液相容性，提高树脂安全性及使血浆与树脂充分接触从而提高吸附性能。
在一些实施例中，可以利用悬浮聚合方法制备共聚物，在实际操作过程中包括：将二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、烯丙醇缩水甘油醚、有机溶剂和引发剂混合溶解得到油相，将油相与水相混合进行聚合反应，然后固液分离得到多孔的聚合物微球。
为了进一步提高材料的吸附性能，二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚的质量比为80-120:30-50:60-80，如可以为80:30:60、100:40:70、120:50:80等，也可以为以上相邻取值之间的任意值。
在一些实施例中，有机溶剂选自正戊醇、甲基环己烷和氯苯中的至少一种，有机溶剂的用量与单体总质量之比为1.2-2.0:1。通过选择有机溶剂的种类并控制用量，可以调控吸附剂孔结构及比表面积，合适孔结构及高比表面积能提高对目标物吸附效果。具体地，有机溶剂的用量与单体总质量之比可以为1.2:1、1.5:1、1.7:1、1.9:1、2.0:1等，也可以为以上相邻取值之间的任意值。
在优选的实施例中，有机溶剂包括正戊醇和辅助溶剂，辅助溶剂选自甲基环己烷和氯苯中的至少一种，且在有机溶剂中正戊醇质量占比为60-70％(如60％、65％、70％等)。正戊醇作为有机溶剂的主要成分为宜，有利于保证最终材料的孔结构更为合适，提高吸附效果。
在一些实施例中，引发剂选自过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈中的至少一种，以上几种引发剂均适合于本发明实施例中的反应。引发剂的用量与单体总质量之比为0.8-1:100，如可以为0.8:100、0.9:100、1:100等，也可以为以上相邻取值之间的任意值。
在一些实施例中，水相的制备过程包括：将无机盐、分散剂和水混合而得，无机盐选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠和氯化钙中的至少一种，分散剂选自聚乙烯醇、明胶和羧甲基纤维素中的至少一种，无机盐和分散剂的种类选择以上几种均适合于本发明实施例提供的聚合方法。无机盐、分散剂和水的用量是控制：在水相中无机盐的质量分数为2-8wt％(如2wt％、5wt％、8wt％等)，分散剂的质量分数为0.3-1.0wt％(如0.3wt％、0.5wt％、0.8wt％、1.0wt％、等)。
在一些实施例中，将油相和水相混合反应时，控制油相和水相的质量比为1:2-4，聚合反应温度为70℃-90℃，反应时间为8h-12h，以使反应充分进行。在实际操作过程中，反应时是将油相加入至水相中，搅拌均匀后升温至反应温度进行反应，反应完成后固液分离的方式可以为过滤。
具体地，油相和水相的质量比可以为1:2、1:3、1:4等，聚合反应温度可以为70℃、80℃、90℃等，反应时间可以为8h、10h、12h等。
S2、胺化
将共聚物利用胺化试剂进行胺化，通过引入胺基能够通过离子吸附作用提高胆红素吸附选择性。
在一些实施例中，胺化试剂选自三甲胺盐酸盐和三乙胺盐酸盐中的至少一种，可以为一种或几种。胆红素具有羧基，在树脂中引入四级胺基，可以通过离子吸附作用提高胆红素吸附选择性。
在一些实施例中，将共聚物利用胺化试剂进行胺化的过程包括：将得到的聚合物与胺化试剂混合反应，控制反应温度为70℃-90℃，反应时间为12h-20h，以使反应充分进行。胺化试剂的用量与共聚物的质量比为20-50：100。
具体地，反应温度可以为70℃、80℃、90℃等，反应时间可以为12h、15h、18h、20h等。
在一些实施例中，在与胺化试剂反应完成之后，将得到的聚合物依次进行酸洗、碱洗和乙醇浸提，然后筛分得到粒径为40目-60目之间的树脂。通过酸洗和碱洗去除表面杂质，再利用乙醇浸提的方法有效去除残余单体和溶剂。
具体地，酸洗、碱洗和乙醇浸提均为现有的纯化过程，具体参数不做限定。如酸洗可以是利用浓度为5％(wt)的盐酸水溶液洗涤，可以为多次；碱洗可以为利用浓度为5％(wt)氢氧化钠溶液洗涤，也可以为多次；乙醇浸提是采用索氏提取器用加热乙醇提取树脂中残留有机物，浸提4～6次，每次5h左右。
本发明实施例还提供一种吸附剂，吸附剂为二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚作为单体聚合后形成的共聚物，且共聚物经过胺化试剂进行胺化，可以通过上述制备方法制备而得，可以同时吸附胆红素和炎症细胞因子。
本发明实施例所提供的吸附剂用于血液灌流，治疗高胆红素血症或炎症因子风暴，特别适用于组合型人工肝治疗，可以采用一支灌流器进行血液灌流，降低了操作成本和风险。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种吸附剂的制备方法，包括如下步骤：
水相：将聚乙烯醇、氯化钠和水混合得到1500mL的水相，水相中聚乙烯醇质量分数为0.5wt％，氯化钠质量分数为4wt％。
油相：称取100g二乙烯苯、30g二甲基丙烯酸乙二醇酯、80g烯丙醇缩水甘油醚、100g氯苯、200g正戊醇和2g过氧化苯甲酰，搅拌溶解作为油相。
聚合反应：将油相加入水相中，在150rpm下搅拌混匀。油水相混匀后升温至80℃反应，反应8h，反应完成后过滤得到聚合物微球。
胺化：将150g聚合物微球、50g三甲胺盐酸盐与500g水混合均匀，搅拌150rpm、温度80℃下反应15h。将反应得到的聚合物分别进行酸洗、碱洗、乙醇浸提，然后经筛分得到40～60目之间树脂。
实施例2
本实施例提供一种吸附剂的制备方法，包括如下步骤：
水相：将聚乙烯醇、氯化钠和水混合得到1500mL的水相，水相中聚乙烯醇质量分数为0.5wt％，氯化钠质量分数为4wt％。
油相：称取80g二乙烯苯、50g二甲基丙烯酸乙二醇酯、80g烯丙醇缩水甘油醚、120g甲基环己烷、250g正戊醇和2g过氧化苯甲酰，搅拌溶解作为油相。
聚合反应：将油相加入水相中，在150rpm下搅拌混匀。油水相混匀后升温至80℃反应，反应10h，反应完成后过滤得到聚合物微球。
胺化：将150g聚合物微球、50g三甲胺盐酸盐与500g水在混合均匀，搅拌150rpm、温度80℃条件下反应15h。将反应得到的聚合物分别进行酸洗、碱洗、乙醇浸提，然后经筛分得到40～60目之间树脂。
实施例3
本实施例提供一种吸附剂的制备方法，包括如下步骤：
水相：将聚乙烯醇、氯化钠和水混合得到1500mL的水相，水相中聚乙烯醇质量分数为0.5wt％，氯化钠质量分数为4wt％。
油相：称取120g二乙烯苯、30g二甲基丙烯酸乙二醇酯、60g烯丙醇缩水甘油醚、50g氯苯、70g甲基环己烷、250g正戊醇和2g过氧化苯甲酰，搅拌溶解作为油相。
聚合反应：将油相加入水相中，在150rpm下搅拌混匀。油水相混匀后升温至80℃反应，反应10h，反应完成后过滤得到聚合物微球。
胺化：将150g聚合物微球、50g三甲胺盐酸盐与500g水混合均匀，搅拌150rpm、温度80℃条件下反应15h。将反应得到的聚合物分别进行酸洗、碱洗、乙醇浸提，然后经筛分得到40～60目之间树脂。
对比例1
与实施例3的区别仅在于：油相中不加入二乙烯苯，将二乙烯苯替换为等量的二甲基丙烯酸乙二醇酯。
对比例2
与实施例3的区别仅在于：二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚的质量依次为40g、20g、150g。
对比例3
与实施例3的区别仅在于：不加入正戊醇，将正戊醇替换为等量的正己醇。
对比例4
与实施例3的区别仅在于：不加入正戊醇，将正戊醇替换为等量的正辛醇。
对比例5
与实施例3的区别仅在于：不加入正戊醇，将正戊醇替换为等量的异辛醇。
对比例6
与实施例3的区别仅在于：不加入甲基环己烷，将甲基环己烷替换为等量的邻苯二甲酸二丁酯。
试验例1
测试实施例和对比例得到吸附剂的吸附性能，结果如表1所示。
测试方法：量取1mL吸附剂湿品置于50mL锥形瓶中，纯水清洗两遍并将水滤除，加入10g白介素-6(IL-6)含量约为500pg/mL及胆红素含量约为500μmol/L的血浆，置于37℃±1℃以150rpm的速率在恒温水浴振荡器内震荡吸附2h，测试血浆吸附前后白介素-6、胆红素含量。计算吸附率，结果如下：
表1实施例和对比例制备得到吸附剂的吸附性能测试结果
| 项目 | 白介素-6吸附率 | 胆红素吸附率 |
| 实施例1 | 59.40％ | 83.32％ |
| 实施例2 | 73.91％ | 77.51％ |
| 实施例3 | 76.97％ | 80.09％ |
| 对比例1 | 0.63％ | 26.32％ |
| 对比例2 | 8.11％ | 56.76％ |
| 对比例3 | 36.28％ | 35.05％ |
| 对比例4 | 16.23％ | 24.93％ |
| 对比例5 | 28.32％ | 48.63％ |
| 对比例6 | 42.18％ | 52.13％ |
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吸附剂，其特征在于，吸附剂为二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚作为单体聚合后形成的共聚物，且所述共聚物经过胺化试剂进行胺化。
2.根据权利要求1所述的吸附剂，其特征在于，二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚的质量比为80-120:30-50:60-80；
优选地，所述胺化试剂选自三甲胺盐酸盐和三乙胺盐酸盐中的至少一种。
3.一种权利要求1-2中任一项所述吸附剂的制备方法，其特征在于，包括：以二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和烯丙醇缩水甘油醚作为单体进行聚合得到共聚物，将所述共聚物利用所述胺化试剂进行胺化。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，利用悬浮聚合方法制备所述共聚物；
优选地，包括：将二乙烯苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、烯丙醇缩水甘油醚、有机溶剂和引发剂混合溶解得到油相，将所述油相与水相混合进行聚合反应，然后固液分离得到聚合物微球；
优选地，聚合反应温度为70℃-90℃，反应时间为8h-12h；更优选地，反应时是将所述油相加入至所述水相中，搅拌均匀后升温至反应温度进行反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自正戊醇、甲基环己烷和氯苯中的至少一种；所述有机溶剂的用量与单体总质量之比为1.2-2.0:1；更优选地，所述有机溶剂包括正戊醇和辅助溶剂，所述辅助溶剂选自甲基环己烷和氯苯中的至少一种，且在所述有机溶剂中正戊醇质量占比为60-70％。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂选自过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈中的至少一种；
优选地，所述引发剂的用量与单体总质量之比为0.8-1:100。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述水相的制备过程包括：将无机盐、分散剂和水混合而得，反应时控制所述油相和所述水相的质量比为1:2-4；
优选地，所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠和氯化钙中的至少一种；
优选地，所述分散剂选自聚乙烯醇、明胶和羧甲基纤维素中的至少一种；
优选地，在所述水相中无机盐的浓度为2-8wt％，分散剂的浓度为0.3-1.0wt％。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将所述共聚物利用所述胺化试剂进行胺化的过程包括：将得到的聚合物与所述胺化试剂混合反应，控制反应温度为70℃-90℃，反应时间为12h-20h；
优选地，在与所述胺化试剂反应完成之后，将得到的聚合物依次进行酸洗、碱洗和乙醇浸提，然后筛分得到粒径为40目-60目之间的树脂。
9.权利要求1-2中任一项所述的吸附剂或权利要求3-8中任一项所述制备方法制备得到的吸附剂在制备双重血液灌流吸附材料中的应用。
10.权利要求1-2中任一项所述的吸附剂或权利要求3-8中任一项所述制备方法制备得到的吸附剂在制备用于治疗高胆红素血症、炎症因子风暴或肝衰竭的血液灌流中的应用。
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