JP2006519816A - キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含んでなる医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2006519816A
JP2006519816A JP2006505439A JP2006505439A JP2006519816A JP 2006519816 A JP2006519816 A JP 2006519816A JP 2006505439 A JP2006505439 A JP 2006505439A JP 2006505439 A JP2006505439 A JP 2006505439A JP 2006519816 A JP2006519816 A JP 2006519816A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrimidin
pyrazole
benzamido
dihydropyrrolo
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2006505439A
Other languages
English (en)
Inventor
アブラーテ，フランチェスカ
ファンチェリ，ダニエレ
ヴァラシ，マリオ
ヴィラ，マヌエラ
Original Assignee
ファルマシア・イタリア・ソシエタ・ペル・アツィオーニ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファルマシア・イタリア・ソシエタ・ペル・アツィオーニ filed Critical ファルマシア・イタリア・ソシエタ・ペル・アツィオーニ
Publication of JP2006519816A publication Critical patent/JP2006519816A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

【課題】調節不全タンパク質キナーゼ活性により起こる疾患の宿主に対して薬剤として治療に有用である化合物を提供する。
【解決手段】癌、細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患及び神経退行性障害などの、変化したタンパク質キナーゼ活性により起こる疾患及び／又はそれに関連する疾患を治療するのに、ピローロ−ピラゾール誘導体又はその組成物が有用である。

Description

発明の分野
本発明は、キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール誘導体、より特定的には、ピローロ−ピラゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含んでなる医薬組成物、及び、治療剤、特に調節不全タンパク質キナーゼに関連する疾患の治療における治療剤としての使用に関する。
発明の背景
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）活性の調節不全は、多数の疾患の顕著な特徴である。ヒトの癌に関係する癌遺伝子及び癌原遺伝子の多くがＰＫをコードする。ＰＫの活性の高まりは、良性前立腺肥大、家族性腺腫、ポリープ症、神経繊維腫症、乾癬、粥状動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎糸球体腎炎、及び術後狭窄や再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関係している。ＰＫは、炎症状態にも、及びウイルス及び寄生虫の増殖にも関係している。ＰＫは、神経退行性障害の病因及び発症にも主要な役割を果たしていると言える。
ＰＫ機能不全又は調節不全への一般的言及については、例えば、Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465 を参照のこと。
発明の要旨
本発明の目的は、調節不全タンパク質キナーゼ活性により起こる疾患及び／又はそれに関連する疾患の宿主に対して薬剤として治療に有用である化合物を提供することである。
別の目的は、複数のタンパク質キナーゼ阻害活性が賦与された化合物を提供することである。
本発明者らは、今回、幾つかのピローロ−ピラゾール誘導体が、複数のタンパク質キナーゼ阻害活性を賦与されており、従って、調節不全タンパク質キナーゼに関連する疾患の治療に有用であることを発見した。
より具体的には、この発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Hodgkin リンパ腫、非 Hodgkin リンパ腫、ヘアリーセル白血病及び Burkett 白血病を含む、リンパ系統の造血系腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群及び前骨髄細胞性白血病を含む、骨髄系統の造血系腫瘍；繊維性肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーム及び神経鞘腫を含む、中枢及び末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞癌及びカポシ肉腫を含む他の腫瘍が含まれるがこれらに限定されない種々の癌の治療に有用である。
細胞増殖の調節におけるＰＫの鍵となる役割に起因して、これらピローロ−ピラゾール誘導体は、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫、ポリープ症、神経繊維腫症、乾癬、粥状動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎糸球体腎炎、及び術後狭窄や再狭窄などの種々の細胞増殖性障害の治療にも有用である。
本発明の化合物は、ｃｄｋ５がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという事実（J. Biochem., 117, 741-749, 1995）により示唆されるように、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
この発明の化合物は、細胞自滅のモジュレーターとして、癌、ウイルス感染症、ＨＩＶ感染患者におけるエイズ発症の阻止、自己免疫疾患、及び神経退行性障害の治療にも有用であり得る。
この発明の化合物は、腫瘍血管形成及び転移を阻害するのに、並びに臓器移植拒絶反応及び宿主対移植片疾患を治療するのに有用であり得る。
本発明の化合物は、他のタンパク質キナーゼ、例えば、異なるイソフォームのタンパク質キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Aurora １、Aurora ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ウィールキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋの阻害剤としても作用するので、他のタンパク質キナーゼに関連する疾患の治療に有効であり得る。
本発明の化合物は、放射線誘発又は化学療法誘発脱毛症の治療及び予防にも有用である。
幾つかのヘテロ環化合物は、当該技術分野でタンパク質キナーゼ阻害剤として知られている。それらの中に、ＷＯ９９／３２４５５にＲＡＦキナーゼ阻害剤として開示されたヘテロ環尿素誘導体、及びＷＯ９７／４００１９に選択的タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として開示されたアミノピラゾール誘導体がある。アミノピリミジン化合物が、ｐ３８キナーゼ阻害剤としてＷＯ０３／０２５４４に開示されている。
加えて、２−カルボキサミド−及び２−ウレイド−ピラゾール化合物が、タンパク質キナーゼ阻害剤として、全て本出願人名のＷＯ０１／１２１８９、ＷＯ０１／１２１８８、ＷＯ０２／４８１１４及びＷＯ０２／７０５１５に開示されている。ピラゾール部分を含みかつキナーゼ阻害活性を有する縮合二環式化合物も、いずれも本出願人名のＷＯ００／６９８４６及びＷＯ０２／１２２４２に開示されている。
本発明の化合物は、参照により本明細書に組み込まれる前述のＷＯ０２／１２２４２の一般式の範囲内に入るが、具体的にはそこに例示されていないものである。
従って、本発明は、変化したタンパク質キナーゼ活性により起こる疾患及び／又はそれに関連する疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）
Figure 2006519816
により表される有効量のピラゾール又は薬学的に許容できるその塩を投与することによる方法であり、
式中、
Ｒが、水素原子であるか、又は、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＨＲ'、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ'、−ＳＯ2Ｒ'、又は−ＳＯ2ＮＨＲ'Ｒ”から選択される基であり；
Ｒ1が、Ｎ、ＮＲ'、Ｏ又はＳから選択される１〜３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する、置換されていてもよくベンゾ縮合していてもよい５又は６員ヘテロ環基であり；
Ｒ2が、水素であるか、又は、Ｒ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”及び−Ｓ(Ｏ)qＲ'からなる群から選択され；
Ｒ3及びＲ4が、両方とも水素原子又はメチル基であるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ'及びＲ”が、同じでも異なっていてもよく、そして、上記の場合において各々独立に、水素原子であるか、又は、直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ及びｎが、０又は１であって、但し、両方が１であることはなく；
ｑが０又は１〜２の整数である、
方法を提供する。
上記の方法の好ましい態様では、変化したタンパク質キナーゼ活性により起こる疾患及び／又はそれに関連する疾患は、癌、細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患、及び神経退行性障害から選択される。
治療され得る具体的な癌のタイプには、癌腫、扁平上皮細胞癌腫、リンパ又は骨髄系統の造血系腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞癌、及びカポシ肉腫が含まれる。
上記方法の別の好ましい態様では、細胞増殖性障害は、良性前立腺肥大、家族性腺腫、ポリープ症、神経繊維腫症、乾癬、粥状動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄から選択される。
加えて、本発明の方法は、腫瘍血管形成及び転移の阻害も提供する。
本発明は、更に、式（Ｉ）
Figure 2006519816
により表されるピラゾール及び薬学的に許容できるその塩であって、
式中、
Ｒが、水素原子であるか、又は、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＨＲ'、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ'、−ＳＯ2Ｒ'、又は−ＳＯ2ＮＨＲ'Ｒ”から選択される基であり；
Ｒ1が、Ｎ、ＮＲ'、Ｏ又はＳから選択される１〜３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する、置換されていてもよくベンゾ縮合していてもよい５又は６員ヘテロ環基であり；
Ｒ2が、水素であるか、又は、Ｒ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”及び−Ｓ(Ｏ)qＲ'からなる群から選択され；
Ｒ3及びＲ4が、両方とも水素原子又はメチル基であるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ'及びＲ”が、同じでも異なっていてもよく、そして、上記の場合において各々独立に、水素原子であるか、又は、直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ及びｎが、０又は１であって、但し、両方が１であることはなく；
ｑが０又は１〜２の整数である、
ピラゾール及び薬学的に許容できるその塩を提供する。
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有することができるので、ラセミ混合物としてでも個々の光学異性体としてでも存在できる。
従って、式（Ｉ）の化合物の代謝産物及び薬学的に許容できる生体前駆体（プロドラッグとも言われる）の両方のあり得る全ての異性体及びそれらの混合物、並びにそれらを含んでなるあらゆる治療方法が、本発明の範囲内のものである。
本明細書では、特に断りがなければ、直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキルという用語で、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等などの基が意図される。
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルという用語で、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの基が意図される。
アリールという用語で、縮合していても互いに単結合により連結していてもよい１〜２の環部分を有するモノ又はビ炭素環並びにヘテロ環基であって、該炭素環又はヘテロ環の少なくとも１が芳香族であるものが意図される。
アリール基の非限定的例は、例えば、フェニル、インダニル、ビフェニル、α−又はβ−ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１,３,５−トリアジニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、１,２−メチレンジオキシフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピロリル-フェニル、フリル、フェニル−フリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、クロメニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリニル−フェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピラジニル、ベンゾフラザニル、１,２,３−トリアゾリル、１−フェニル−１,２,３−トリアゾリル等である。
アリール基としても言及される芳香族ヘテロ環基をも包含する５又は６員ヘテロ環という用語で、１又はそれを越える炭素原子が、Ｎ、ＮＲ'（Ｒ'は一般式で定義された通りである）、Ｏ又はＳなどの１〜３のヘテロ原子又はヘテロ原子基により置換された飽和又は部分不飽和の５又は６員ヘテロ環が更に意図される。
アリール基として先に言及されたものに加えて、ベンゾ縮合されていても更に置換されていてもよい５又は６員ヘテロ環基の追加の例は、１,３−ジオキソラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン等である。
Ｒ1、Ｒ'及びＲ”に与えられた上記の意義に従えば、いずれの前記基も、ハロゲン；ニトロ；オキソ基（＝Ｏ）；カルボキシ；シアノ；アルキル；多フッ素化アルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクリル；アミノ基、及び、例えば、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ウレイド、アルキルウレイド又はアリールウレイドなどのその誘導体；カルボニルアミノ基、及び、例えば、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなどのその誘導体；ヒドロキシ基、及び、例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ又はアルキリデンアミノオキシなどのその誘導体；カルボニル基、及び、例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルなどのその誘導体；例えば、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル又はジアルキルアミノスルホニルなどの硫化誘導体から選択される１又はそれを越える基、例えば、１〜６の基により、それらの空いているいずれの位置において更に置換されていてもよい。
適切な場合はいつでも、上記の基の各々が、前述の１又はそれを越える基により更に置換されていてもよい。
これら後者の基の中で、本明細書で特に断りがなければ、ハロゲン原子という用語で、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子が意図される。
多フッ素化アルキルという用語で、上で定義した通りの直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキルであって、１を越える水素原子がフッ素原子により置換されているものが意図される。多フッ素化アルキルの例は、例えば、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１,２−ジフルオロエチル、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロピル−２−イル等である。
アルケニル又はアルキニルという用語で、二重結合又は三重結合を２〜６の炭素原子と共に有する、例えば、ビニル、エチニル、１−プロペニル、アリル、１−又は２−プロピニル、１−、２−又は３−ブテニル、１−、２−又は３−ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル等などの直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素が意図される。
上記の全てから、例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ等などの複合名として特定されるあらゆる名称の基は、それらを構成する諸部分から慣用的に解釈されることが意図されていることが当業者には明らかである。
例として、ヘテロシクリル−アルキルという用語は、ヘテロシクリル基により更に置換されたアルキル基であって、アルキルとヘテロシクリルが上で定義した通りである基を表す。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、（１）無機又は有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩、並びに、無機又は有機塩基、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、非環状又は環状アミン類、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン又はピペリジンとの塩である。
本発明の式（Ｉ）の化合物に言及するとき、基Ｒ2がピラゾール環の隣接する窒素原子のいずれか１つと連結して、以下に示すような２つの異なる互変異性体を生じることが当業者には明らかである。なお、両方とも本発明の範囲内に含まれる。
Figure 2006519816
加えて、Ｒ3及びＲ4基の性質並びにｍ及びｎの意味に依存して、本発明の次の化合物
Figure 2006519816
が特定されることも明らかである。
本発明の好ましい化合物の第１のクラスは、Ｒ2が水素又は−ＣＯＯＲ'であって、Ｒ'が直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキルである式（Ｉ）の誘導体により表される。
このクラス内でより好ましいのは、Ｒ2が水素又は−ＣＯＯＲ'であって、Ｒ'がエチルである式（Ｉ）の化合物である。
別のクラスの本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が、ピリミジン、チアゾール又はベンゾチアゾールから選択される、置換されていてもよいヘテロ環基である式（Ｉ）の誘導体により表される。
このクラス内でより好ましいのは、Ｒ1が、ハロゲン、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、ヒドロキシアルキルヘテロ環、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、及びアリールアルキルアミノから選択される１又はそれを越える基により置換されていてもよいピリミジン環であって、ヘテロシクリル、アルキル、シクロアルキル及びアリールが上で定義した通りである、式（Ｉ）の化合物である。
上記クラスのいずれか１でより好ましいのは、ｍが０又は１でｎが０である式（Ｉ）の誘導体である。
薬学的に許容できる塩の形態であってもよい式（Ｉ）の化合物の具体例が実験の章で示されている。
上記のように、本発明の更なる目的は、式（Ｉ）のピラゾール化合物を製造する方法である。
従って、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できるその塩が：
ａ）酸性又は塩基性条件下で、式（II）
Figure 2006519816
（式中、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｑは適する窒素保護基を表し、そして、Ｑ'はＲ2又は適する窒素保護基を表す。）
の化合物を反応させて、式（III）
Figure 2006519816
の化合物を得ること、
ｂ）式（III）の化合物を式（IV）
Ｘ−Ｒ1 （IV）
（式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義した通りであり、そして、Ｘはハロゲン原子又は適する脱離基を表す。）
の誘導体と反応させて、式（Ｖ）
Figure 2006519816
の化合物を得ること、
ｃ）式（Ｖ）の化合物を、式（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）又は（XI）［Ｒ'ＣＯＸ（VI）；Ｒ'ＯＣＯＸ（VII）；Ｒ'ＮＣＯ（VIII）；Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2（IX）；ＸＳＯ2Ｒ'（Ｘ）；ＸＳＯ2ＮＲ'Ｒ”（XI）：式中、Ｒ'及びＲ”は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子又は適する脱離基である。］の適する誘導体と反応させて、以下の式（Ｉ）
Figure 2006519816
の対応する化合物を得ること、及び、場合により、
ｄ）それを式（Ｉ）の別の化合物又は薬学的に許容できるその塩に転化すること
を含んでなる方法により製造されることができる。
この方法の工程（ａ）によれば、式（II）の化合物は、酸性又は塩基性条件下で、適する溶媒、例えば、ジクロロメタン又は１,４−ジオキサンの存在下、室温で処理されて、式（III）の化合物が得られる。
塩基性又は酸性条件のいずれを使用するかの選択は、この反応が、非ピラゾール窒素原子におけるＱ基の選択的脱保護をピラゾール窒素原子におけるＱ'基に影響を及ぼすことなく行わなければならないものなので、Ｑ及びＱ'基の性質により決まる。
好ましくは、式（II）の化合物内で、Ｑがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）基を表すのに対し、Ｑ'は水素原子又は、Ｒ'が低級アルキル、例えばエチルである式−ＣＯＯＲ'の基Ｒ2である。
この場合、式（II）の化合物は、酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で処理され、Ｑ基が切り離されて、対応する式（III）の化合物が得られる。
明らかに、酸性条件下での処理により、式（III）の化合物は、酸付加塩の形態に、例えば、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩として存在するであろう。
この方法の工程（ｂ）によれば、次いで、式（III）の化合物は、式（IV）の適する誘導体と反応させられて、式（Ｖ）の化合物を与える。この反応は、塩基性条件下、例えば、適するアルカリ炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、又は３級塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。
この反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、イソプロパノール又はｎ−ブタノールなどの適する溶媒中で室温から還流温度までの温度で行われる。好ましくは、式（IV）の化合物内で、Ｘは、塩素原子又はアルキルスルホニル若しくはアリールスルホニル基などの適する脱離基を表す。
この反応の工程（ｃ）によれば、次いで、式（Ｖ）の化合物は、式（VI）〜（XI）からの択一的化合物と反応して、アミノ位が適切に官能化された対応する式（Ｉ）の化合物を与える。
上記から、式（Ｖ）の化合物を：式（VI）の誘導体と反応させることにより−ＣＯＲ'基としてのＲを有する化合物が得られ；式（VII）の誘導体と反応させることにより−ＣＯＯＲ'基としてのＲを有する化合物が得られ；式（VIII）の誘導体と反応させることにより−ＣＯＮＨＲ'基としてのＲを有する化合物が得られ；式（IX）の誘導体と反応させることにより−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2基としてのＲを有する化合物が得られ；式（Ｘ）の誘導体と反応させることにより−ＳＯ2Ｒ'基としてのＲを有する化合物が得られ，そして；最後に、式（XI）の誘導体と反応させることにより−ＳＯ2ＮＲ'Ｒ”基としてのＲを有する化合物が得られる、ことが当業者には明らかである。
上記の反応及び操作条件のいずれも、種々のカルボキサミド、カルバマト、ウレイド、アミジノ、スルホンアミド又はスルホニルウレイド誘導体を得るのを可能にするものとして当該技術分野では広く知られている。
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、この方法の工程（ｄ）によれば、慣用的な方法により処理されることにより、本発明の種々の他の式（Ｉ）の化合物、及び／又は薬学的に許容できるそれらの塩に転化されることができる。
例として、Ｑ'が窒素保護基を表す式（Ｉ）の化合物は、公知の方法により、例えば、その場合に応じて酸性又は塩基性条件下で容易に脱保護され、Ｒ2が水素原子を表す対応する化合物を与え、次いで、そのピラゾール窒素原子におけるその後のそれらの官能化があらゆる所望のＲ2基を挿入するのを可能にする。
同じく、工程（ｄ）による転化の追加の例として、Ｒが−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2を表す式（Ｉ）のアミジノ化合物が、公知の方法の手段により、例えば、Ｒ'が上で定義した通りである適するアミノ誘導体Ｒ'ＮＨ2の存在下で、Ｒが−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ'基である種々の誘導体に容易に転化されることができる。
上記の全てから、Ｒ1、Ｒ'及びＲ”の一部でありかつ更に別の基に転化され得るあらゆる任意の置換基が種々の誘導体をもたらし得ることも明らかである。
非限定的例として、カルボキシ基は、エステル及びアミドを含む種々の誘導体に転化されることができ；カルボキサミドは、アミノ誘導体への還元を受けることができ；アルキルチオ基は、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基に酸化されることも、アミノ又はアルコキシ基及びそれらの誘導体により置き換えられることもでき；塩素原子は、アミノ又はアルコキシ基及びそれらの誘導体により置き換えられることができ；ニトロ基は、アミンに還元されることでき；アミンは、更にカルボキサミドにアシル化されることできる。
この方法の工程（ｄ）に便宜上グループ分けされた上記反応のいずれか１への及びその操作条件（例えば、当該技術分野で公知の方法に従うマイクロ波及び所与の装置の使用を含む）への一般的言及については、実験の章を参照のこと。
全てが本発明の範囲内のものとして意図されるあらゆる本発明の変法に従って式（Ｉ）の化合物を調製するとき、出発原料、試薬又はその中間体の双方に含まれる任意の官能基であって、望まれない副反応を起こし得るものは、慣用的な技術に従って適切に保護される必要がある。
同じく、これら後者のフリーの脱保護化合物への転化は、公知の操作に従って行われることができる。
同じく、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩又はその塩からのフリーの化合物は、全て慣用的な方法に従って得られることができる。
上記の全てから、上記方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、慣用的な技術に従って行われる式（Ｉ）の単一異性体への分離が本発明の範囲内のものであることも、当業者には明らかである。
式（Ｉ）の化合物は、やはり本発明の範囲内に含まれることが意図される、以下に表した別の合成方法によっても調製されることができる。
Figure 2006519816
上記から、この後者の方法に用いられる操作条件が先の方法の操作条件と、幾つかの工程が異なる順序で行われることを除いては実質的に類似することが当業者には明らかである。
事実、工程（１）では、式（II）の化合物が、まず反応に付されて、先の工程（ｃ）に従い目的のアミノ誘導体（−ＮＨＲ）を与え；工程（２）では、こうして得られた中間体が、非ピラゾール窒素原子において脱保護されてから、先の工程（ｂ）に従い式（IV）の化合物と反応させられ；最後に、工程（３）では、得られた化合物が、先の工程（ｄ）に従い式（Ｉ）の誘導体に更に転化される。上記の一般的な方法及びその操作条件については、実験の章を参照のこと。
非常に有益なことに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、コンビナトリアル化学法に従って化合物のライブラリーを調製するときに典型的に採用されるところの、固相合成（ＳＰＳ）条件下でも調製されることができる。
従って、本発明の更なる目的は、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
ｅ）先の工程（ｃ）で得られた式（Ｉ）
Figure 2006519816
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎが上記の意味を有し、そしてＱ'が適するピラゾール窒素保護基である。）
の化合物を酸性又は塩基性条件下で加水分解し、そして、Ｑ'の代わりに水素原子を有するこうして得られた化合物を適するポリマー性樹脂（Ｐ）の存在下で反応させて、式（XII）
Figure 2006519816
の樹脂に担持された化合物を得ること、
ｆ）場合により、式（XII）の化合物を式（XII）の別の化合物に転化すること、及び
ｇ）該ポリマー性樹脂を切り離されて、式（Ｉ）の目的化合物を得て、望まれるときはいつでもそれを薬学的に許容できる塩に転化すること
を含んでなる方法である。
この方法の工程（ｅ）によれば、工程（ｃ）で得られた式（Ｉ）の化合物が、まず慣用的な手段に従って、例えば、酸性又は塩基性加水分解条件下で、ピラゾール窒素原子において脱保護される。
次いで、得られた誘導体は、例えば、全て当該技術分野で公知である、２−クロロ−トリチルクロリド樹脂、トリチルクロリド樹脂、ｐ−ニトロフェニルカーボネート Wang 樹脂、又はイソシアナトポリスチレン樹脂などの、不活性ポリマー性支持体（Ｐ）に適宜繋ぎ止められる。
典型的には、例えば、Ｑ'がカルボキシエステル基−ＣＯＯＲ'であるとき、Ｑ'基の切り離しは、塩基性条件下でかつポリマー性樹脂の存在下で行われて、ピラゾール中間体がその固相上に担持される。
この反応は、僅かに過剰の適する塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）又は２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザ−ホスホリンなどのアミンの存在下で、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等などの適する溶媒中で行われることができる。
この反応は、樹脂、塩基及び担持される式（Ｉ）の化合物の懸濁液を、室温から約５５℃の温度で、適する時間、例えば、９６時間までの攪拌下で、加えることにより行われることができる。こうして得られた式（III）のポリマー担持化合物は、工程（ｆ）において反応されて、本法の工程（ｄ）において実質的に上記した種々の誘導体を生じることができる。
最後に、工程（ｇ）で、式（XII）の化合物が担持されていた樹脂から切り離される。樹脂の切り離しは、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で行われて、式（Ｉ）の目的化合物が生成する。かくして、式（XII）の化合物が、ジクロロメタン中５〜９５％のトリフルオロ酢酸の溶液中に懸濁され、そして、その混合液は、適する時間、例えば、数分から約３時間、室温で攪拌される。
また、樹脂の切り離しは、塩基性条件下で、例えば、水性の水酸化カリウム又はナトリウムの存在下、及び、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン又はアセトニトリルなどの適する共溶媒の存在下で行われて、式（Ｉ）の目的化合物が生成する。かくして、式（XII）の化合物が、例えば、メタノール中３５％の水酸化カリウム又はナトリウムの溶液中に懸濁され、約５〜約６０℃の温度の温和な条件下で約２時間から約７日間の時間処理される。
上記の方法の各々の出発原料としての式（II）の化合物は、そのあらゆる変種を包括して、公知であるか又は公知の方法に従って容易に得られることができる。
特に、Ｑがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）であり、Ｑ'がエトキシカルボニル（−ＣＯＯＥｔ）である、以下の式
Figure 2006519816
に従う式（II）の化合物は公知であり、前述のＷＯ０２／１２２４２に記載されている通りに調製されることができる。同じく、式（II）のあらゆる他の誘導体も、ＷＯ０２／１２２４２に記載されているのと類似の方法により調製されることができる。
加えて、式（IV）及び式（VI）〜（XI）の化合物、ポリマー樹脂、並びに本発明方法の他のあらゆる反応体は、公知であるか又は公知の方法に従って容易に調製されることができる。
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で広く知られた、幾つかの中間体間の前述の諸反応を連続的なやり方で行うことによる及びＳＰＳ（固相合成）又は液相合成条件下で処理することによるパラレル合成又はコンビナトリアル化学技術に従って好都合に調製されることができる。
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）
Figure 2006519816
により表される２又はそれを越えるピラゾール誘導体及び薬学的に許容できるそれらの塩のライブラリーであって、
式中、
Ｒが、水素原子であるか、又は、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＨＲ'、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ'、−ＳＯ2Ｒ'、又は−ＳＯ2ＮＨＲ'Ｒ”から選択される基であり；
Ｒ1が、Ｎ、ＮＲ'、Ｏ又はＳから選択される１〜３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する、置換されていてもよくベンゾ縮合していてもよい５又は６員ヘテロ環基であり；
Ｒ2が、水素であるか、又は、Ｒ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”及び−Ｓ(Ｏ)qＲ'からなる群から選択され；
Ｒ3及びＲ4が、両方とも水素原子又はメチル基であるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ'及びＲ”が、同じでも異なっていてもよく、そして、上記の場合において各々独立に、水素原子であるか、又は、直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ及びｎが、０又は１であって、但し、両方が１であることはなく；
ｑが０又は１〜２の整数である、
ライブラリーである。
上記の全てから、一旦、こうして、ピラゾール誘導体のライブラリー、例えば、式（Ｉ）の数百の化合物からなるライブラリーが調製されると、前記ライブラリーは、先に示した所与のキナーゼに対してスクリーニングするために非常に有益に使用されることができることが当業者には明らかである。
化合物のライブラリー及び生物活性をスクリーニングするためのツールとしてのその使用への一般的言及について、J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; 及び Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226。
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であるので、例えば、腫瘍細胞の調節されない増殖を制限するのに有用である。治療では、それらは、先に示したものなどの種々の腫瘍の治療に、並びに、乾癬、粥状動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、及び術後狭窄や再狭窄など他の細胞増殖性障害の治療に、及びアルツハイマー病の治療に使用されることができる。
推定上のＣｄｋ／Ｃｙｃｌｉｎ阻害剤の阻害活性及び選択された化合物の強さは、ＳＰＡ法（Amersbam Pbarmacia Biotech）の使用に基づくアッセイの方法を介して測定される。
このアッセイは、キナーゼによる放射性標識ホスフェート部分のビオチニル化基質への移動からなる。得られる33Ｐ−標識ビオチニル化生成物が、ストレプトアビジン−コーテッドＳＰＡビーズ（ビオチン容量１３０ｐｍｏｌ／ｍｇ）に結合し、発せられた光がシンチレーションカウンターで測定される。
Ｃｄｋ２／ＣｙｃｌｉｎＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：３０μｌの最終容量の緩衝液（ＴＲＩＳ ＨＣｌ １０ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ、ＤＴＴ ７.５ｍＭ＋０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の、４μＭ ウマビオチニル化ヒストンＨ１（Sigma# H-5505）基質、１０μＭ ＡＴＰ（０.１マイクロＣｉ Ｐ33γ−ＡＴＰ）、４.２ｎｇのＣｄｋ２／ＣｙｃｌｉｎＡ複合体、阻害剤が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。３０分間室温でインキュベーションした後、１ｍｇのＳＰＡビーズを含有する、１００μｌ ＰＢＳ＋３２ｍＭ ＥＤＴＡ＋０.１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００＋５００μＭ ＡＴＰにより反応が止められた。次いで、１１０μｌの容量がオプチプレート（Optiplate）に移された。
基質捕捉のための２０分間のインキュベーション後、１００μｌの５Ｍ ＣｓＣｌが加えられてビーズがそのプレートの上部（top）に層を形成し、４時間放置してから、トップカウント装置で放射線量が計数された。
ＩＣ50測定：諸阻害剤が０.００１５〜１０μＭの濃度で試験された。実験データは、コンピュータープログラム GraphPad Prizm により、次の４のパラメーター記号論理式を使用して分析された：
ｙ＝ボトム＋(トップ−ボトム)／(１＋１０^((logＩＣ50−ｘ)*スロープ))
式中、ｘは阻害剤濃度の対数であり、ｙは応答である；ｙはボトムにおいて始まりＳ形状でトップに行く。
Ｋｉ計算：
実験方法：反応は、３.７ｎＭ 酵素、ヒストン及びＡＴＰ（一定比率のコールド／標識ＡＴＰ １／３０００）を含有する緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、７.５ｍＭ ＤＴＴ）中で行われた。反応はＥＤＴＡで止められ、基質がホスホメンブラン（Millipore からのマルチスクリーン９６ウェルプレート）上で捕捉された。よく洗浄した後、そのマルチスクリーンプレートがトップカウンターで読み取られる。各々のＡＴＰ及びヒストン濃度についてのコントロール（時間ゼロ）が測定された。
実験デザイン：異なる４種のＡＴＰ、基質（ヒストン）及び阻害剤の濃度で反応速度が測定される。８０ポイント濃度マトリックスがそれぞれのＡＴＰ及び基質Ｋｍ値と阻害剤ＩＣ50値の周辺（それらＫｍ値又はＩＣ50値の０.３、１、３、９倍）でデザインされた。阻害剤不存在下で異なるＡＴＰ及び基質濃度での予備的タイムコース実験を行うことで、このＫｉ測定実験のための反応の一次レンジにおける単一エンドポイント時間（１０分）の選択ができる。
速度論パラメーターの見積もり：速度論パラメーターが、［Ｅｑ．１］を使用する同時非線形最小二乗回帰法（simultaneous nonlinear least-square regression）により、設定された完全なデータ（８０ポイント）を使用して、見積もられた（ＡＴＰに関しての競合的阻害剤，ランダムメカニズム）：
式１
Figure 2006519816
式中、Ａ＝［ＡＴＰ］；Ｂ＝［基質］；Ｉ＝［阻害剤］；Ｖｍ＝最大速度；Ｋａ、Ｋｂ、Ｋｉは、それぞれ、ＡＴＰ、基質及び阻害剤の解離定数であり；α及びβは、それぞれ、基質とＡＴＰの間の結合及び基質と阻害剤の間の結合の協同性因子である。
加えて、選択された化合物は、細胞サイクルに緊密に関連するｓｅｒ／ｔｈｒｅｏキナーゼのパネル（Ｃｄｋ２／ＣｙｃｌｉｎＥ、Ｃｄｋ１／ｃｙｃｌｉｎＢ１、Ｃｄｋ５／ｐ２５、Ｃｄｋ４／ＣｙｃｌｉｎＤ１）に関して特性決定され、そして、ＭＡＰＫ、ＰＫＡ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ、Ａｕｒｏｒａ−２及びＡｋｔに関する特異性についも特性決定される。
Ｃｄｋ２／ＣｙｃｌｉｎＥ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：３０μｌの最終容量の緩衝液（ＴＲＩＳ ＨＣｌ １０ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ、ＤＴＴ ７.５ｍＭ＋０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の、１０μＭ ウマビオチニル化ヒストンＨ１（Sigma# H-5505）基質、３０μＭ ＡＴＰ（０.３マイクロＣｉ Ｐ33γ−ＡＴＰ）、４ｎｇのＧＳＴ−Ｃｄｋ２／ＣｙｃｌｉｎＥ複合体、阻害剤が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。６０分間室温でインキュベーションした後、１ｍｇのＳＰＡビーズを含有する、１００μｌ ＰＢＳ＋３２ｍＭ ＥＤＴＡ＋０.１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００＋５００μＭ ＡＴＰにより反応が止められた。次いで、１１０μｌの容量がオプチプレートに移された。
基質捕捉のための２０分間のインキュベーション後、１００μｌの５Ｍ ＣｓＣｌが加えられてビーズがそのプレートの上部（top）に層を形成し、４時間放置してから、トップカウント装置で放射線量が計数された。
ＩＣ50測定：上記を参照のこと。
Ｃｄｋ１／ＣｙｃｌｉｎＢ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：３０μｌの最終容量の緩衝液（ＴＲＩＳ ＨＣｌ １０ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ、ＤＴＴ ７.５ｍＭ＋０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の、４μＭ ウマビオチニル化ヒストンＨ１（Sigma# H-5505）基質、２０μＭ ＡＴＰ（０.２マイクロＣｉ Ｐ33γ−ＡＴＰ）、３ｎｇのＣｄｋ１／ＣｙｃｌｉｎＢ１複合体、阻害剤が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。２０分間室温でインキュベーションした後、１ｍｇのＳＰＡビーズを含有する、１００μｌ ＰＢＳ＋３２ｍＭ ＥＤＴＡ＋０.１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００＋５００μＭ ＡＴＰにより反応が止められた。次いで、１１０μｌの容量がオプチプレートに移された。
基質捕捉のための２０分間のインキュベーション後、１００μｌの５Ｍ ＣｓＣｌが加えられてビーズがオプチプレートの上部（top）に層を形成し、４時間放置してから、トップカウント装置で放射線量が計数された。
ＩＣ50測定：上記を参照のこと。
Ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイ
Ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイが次のプロトコルに従って行われた。
キナーゼ反応：３０μｌの最終容量の緩衝液（ＴＲＩＳ ＨＣｌ １０ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ、ＤＴＴ ７.５ｍＭ＋０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の、１０μＭ ビオチニル化ヒストンＨ１（Sigma# H-5505）基質、３０μＭ ＡＴＰ（０.３マイクロＣｉ Ｐ33γ−ＡＴＰ）、１５ｎｇのＣＤＫ５／ｐ２５複合体、阻害剤が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。３０分間室温でインキュベーションした後、１ｍｇのＳＰＡビーズを含有する、１００μｌ ＰＢＳ＋３２ｍＭ ＥＤＴＡ＋０.１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００＋５００μＭ ＡＴＰにより反応が止められた。次いで、１１０μｌの容量がオプチプレートに移された。
基質捕捉のための２０分間のインキュベーション後、１００μｌの５Ｍ ＣｓＣｌが加えられてビーズがそのプレートの上部（top）に層を形成し、４時間放置してから、トップカウント装置で放射線量が計数された。
ＩＣ50測定：上記を参照のこと。
Ｃｄｋ４／ＣｙｃｌｉｎＤ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：５０μｌの最終容量の緩衝液（ＴＲＩＳ ＨＣｌ １０ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ、７.５ｍＭ ＤＴＴ＋０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の、０,４μＭ マウスＧＳＴ−Ｒｂ（769-921）（Santa Cruz からの # sc-4112）基質、１０μＭ ＡＴＰ（０.５μＣｉ Ｐ33γ−ＡＴＰ）、１００ｎｇのバキュロウイルス発現ＧＳＴ−Ｃｄｋ４／ＣｙｃｌｉｎＤ１、適する濃度の阻害剤が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。４０分間３７℃でインキュベーションした後、２０μｌの１２０ｍＭ ＥＤＴＡにより反応が止められた。
捕捉：６０μｌが各々のウェルからマルチスクリーンプレートに移され、基質がホスホセルロースフィルターに結合するようにされた。次いで、それらプレートはＣａ++／Ｍｇ++不含の１５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄されてマルチスクリーンプレートシステムにより濾過された。
検出：フィルターが３７℃で乾かされてから、１００μｌ／ウェルのシンチレーション液が加えられて、33Ｐ標識Ｒｂフラグメントが、トップカウント装置での放射線計量により検出された。
ＩＣ50測定：上記を参照のこと。
ＭＡＰＫ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：３０μｌの最終容量の緩衝液（ＴＲＩＳ ＨＣｌ １０ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ、ＤＴＴ ７.５ｍＭ＋０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の、１０μＭ ウマビオチニル化ＭＢＰ（Sigma# M-1891）基質、１５μＭ ＡＴＰ（０.１５マイクロＣｉ Ｐ33γ−ＡＴＰ）、３０ｎｇのＧＳＴ−ＭＡＰＫ（Upstate Biothecnology # 14-173）、阻害剤が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。３０分間室温でインキュベーションした後、１ｍｇのＳＰＡビーズを含有する、１００μｌ ＰＢＳ＋３２ｍＭ ＥＤＴＡ＋０.１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００＋５００μＭ ＡＴＰにより反応が止められた。次いで、１１０μｌの容量がオプチプレートに移された。
基質捕捉のための２０分間のインキュベーション後、１００μｌの５Ｍ ＣｓＣｌが加えられてビーズがオプチプレートの上部（top）に層を形成し、４時間放置してから、トップカウント装置で放射線量が計数された。
ＩＣ50測定：上記を参照のこと。
ＰＫＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：３０μｌの最終容量の緩衝液（ＴＲＩＳ ＨＣｌ １０ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ2１０ｍＭ、ＤＴＴ ７.５ｍＭ＋０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の、１０μＭ ウマビオチニル化ヒストンＨ１（Sigma# H-5505）基質、１０μＭ ＡＴＰ（０.２マイクロＣｉ Ｐ33γ−ＡＴＰ）、０.４５ＵのＰＫＡ（Sigma# H 2645）、阻害剤が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。９０分間室温でインキュベーションした後、１ｍｇのＳＰＡビーズを含有する、１００μｌ ＰＢＳ＋３２ｍＭ ＥＤＴＡ＋０.１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００＋５００μＭ ＡＴＰにより反応が止められた。次いで、１１０μｌの容量がオプチプレートに移された。
基質捕捉のための２０分間のインキュベーション後、１００μｌの５Ｍ ＣｓＣｌが加えられてビーズがオプチプレートの上部（top）に層を形成し、４時間放置してから、トップカウント装置で放射線量が計数された。
ＩＣ50測定：上記を参照のこと。
ＥＧＦＲ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：３０μｌの最終容量の緩衝液（Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ ｐＨ７.５、ＭｇＣｌ2 ３ｍＭ、ＭｎＣｌ2３ｍＭ、ＤＴＴ １ｍＭ、ＮａＶＯ3 ３μＭ＋０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中の、１０μＭ ウマビオチニル化ＭＢＰ（Sigma# M-1891）基質、２μＭ ＡＴＰ（０.０４マイクロＣｉ Ｐ33γ−ＡＴＰ）、３６ｎｇの昆虫細胞発現ＧＳＴ−ＥＧＦＲ、阻害剤が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。２０分間室温でインキュベーションした後、１ｍｇのＳＰＡビーズを含有する、１００μｌ ＰＢＳ＋３２ｍＭ ＥＤＴＡ＋０.１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００＋５００μＭ ＡＴＰにより反応が止められた。次いで、１１０μｌの容量がオプチプレートに移された。
基質捕捉のための２０分間のインキュベーション後、１００μｌの５Ｍ ＣｓＣｌが加えられてビーズがオプチプレートの上部（top）に層を形成し、４時間放置してから、トップカウント装置で放射線量が計数された。
ＩＣ50測定：上記を参照のこと。
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイ
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイが次のプロトコルに従って行われた。
キナーゼ反応：３０μｌの最終容量の緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.９、３ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、３μＭ ＮａＶＯ3）中の、１０μＭ ビオチニル化ＭＢＰ（Sigma# M-1891）基質、０〜２０μＭ 阻害剤、６μＭ ＡＴＰ、１マイクロＣｉ 33Ｐ−ＡＴＰ、及び２２.５ｎｇのＧＳＴ−ＩＧＦ１−Ｒ（コールド６０μＭコールドＡＴＰで室温で３０分間予備インキュベートされたもの）が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。３５分間室温でインキュベーションした後、３２ｍＭ ＥＤＴＡ、５００μＭコールドＡＴＰ、０.１％ ＴｒｉｔｏｎＸ１００及び１０ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンコーテッドＳＰＡビーズを含有する１００μｌのＰＢＳ緩衝液の添加により反応が止められた。２０分間のインキュベーション後、１１０μｌの懸濁液が取り出されて、１００μｌの５Ｍ ＣｓＣｌを含有する９６ウェルオプチプレートに移された。４時間後、それらプレートは、パッカードトップカウント放射線リーダーで２分間読み取られた。
Ａｕｒｏｒａ−２活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：３０μｌの最終容量の緩衝液（Ｈｅｐｅｓ ５０ｍＭ ｐＨ７.０、ＭｇＣｌ2 １０ｍＭ、１ｍＭ ＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、３μＭ オルトバナデート）中の、８μＭ ビオチニル化ペプチド（４反復のＬＲＲＷＳＬＧ）、１０μＭ ＡＴＰ（０.５ｕＣｉ ｐ33γ−ＡＴＰ）、１５ｎｇのＡｕｒｏｒａ２、阻害剤が、９６Ｕボトムの各々のウェルに加えられた。３０分間室温でインキュベーションした後、１００μｌのビーズ懸濁液の添加により反応が止められて、ビオチンニル化ペプチドが捕捉された。
層形成：１００μｌのＣｓＣｌ2５Ｍが各々のウェルに加えられ、４時間放置後、放射線がトップカウント装置で計数された。
ＩＣ50測定：上記を参照のこと。
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイ
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイが次のプロトコルに従って行われた。
ビオチン−ＭＣＭ２基質が、γ33−ＡＴＰで処理されたＡＴＰの存在下でＣｄｃ７／Ｄｂｆ４複合体によりリン酸基転移される。次いで、リン酸化されたビオチン−ＭＣＭ２基質は、ストレプトアビジンコーテッドＳＰＡビーズにより捕捉され、そして、リン酸化の程度がβ計数により評価される。
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイが、次のプロトコルに従って９６ウェルプレートで行われた。
プレートの各々のウェルに：
−１０μｌの基質（ビオチンニル化ＭＣＭ２，６μＭの最終濃度）
−１０μｌの酵素（Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４，ｌ２.５ｎＭの最終濃度）
−１０μｌの試験化合物（用量−応答曲線を作成するための、ｎＭからμＭの範囲で漸増する１２の濃度）
が加えられ、
−次いで、コールドＡＴＰ（１０μＭの最終濃度）と放射性ＡＴＰ（コールドＡＴＰと１／２５００のモル比）の１０μｌの混合液が３７℃で起こる反応を開始させるために使用された。
基質、酵素及びＡＴＰが、１５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、３μＭ ＮａＶＯ3、２ｍＭ グリセロホスフェート及び０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含有する５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.９に稀釈された。試験化合物のための溶媒は１０％ＤＭＳＯを含有した。
２０分間のインキュベーション後、各々のウェルに、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、1ｍＭコールドＡＴＰ、０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００及び１０ｍｇ／ｍｌ ストレプトアビジンコーテッドＳＰＡビーズを含有する１００μｌのＰＢＳ ｐＨ７.４を加えることにより反応が止められた。
ビオチンニル化ＭＣＭ２−ストレプトアビジンＳＰＡビーズ相互作用を起こさせるために室温で１５分間インキュベーションした後、ビーズは、パッカード細胞採取装置（Filtermate）を使用して９６ウェルフィルタープレート（UnifilterR GF/BTM）に集められ、蒸留水で洗浄されてから、トップカウント（Packard）を使用して計数された。
計数値がブランク控除され、そして、それら実験データ（各々の点が三重）は、ＩＣ50を出すために、非線形回帰分析（Sigma Plot）を使用して分析された。
上記阻害アッセイで、本発明の式（Ｉ）の化合物は、顕著なキナーゼ阻害活性を有するとの結果が得られた。
例えば、Ｃｄｋ２／ＣｙｃｌｉｎＡに対して試験された、本発明の式（Ｉ）の化合物のうちの２つの代表的化合物の次の実験データ（ＩＣ50）を参照のこと：
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（ＩＣ50０.２２μＭ）；及び
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−（２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（ＩＣ50０.３４μＭ）。
驚いたことに、それらの阻害活性は、上に示したように比較目的で使用されてＣｄｋ２／ＣｙｃｌｉｎＡに対して試験されたＷＯ０２／１２２４２の先行技術化合物（参照化合物）の阻害活性よりも顕著に優れているとの結果をもたらした。
参照化合物：
Ｎ−｛５−（ピリジン−４−カルボニル）−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール−３−イル}−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（ＩＣ50＞１０μＭ）［ＷＯ０２／１２２４２の１４３頁２９〜３２行を参照のこと］；及び
Ｎ−｛５−（ピラジン−２−カルボニル）−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール−３−イル}−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（ＩＣ50２.５μＭ）［ＷＯ０２／１２２４２の１４４頁５〜８行を参照のこと］。
これまでのところ、本発明の新規化合物は、意外にも、構造的に最も近いＷＯ０２／１２２４２の先行技術化合物のものよりも有意に高いｃｄｋ阻害活性を有しているので、治療において、つまり、変化した細胞サイクル依存性キナーゼ活性に関連する増殖性障害に対して特に有益である。
哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適する本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路により投与されることができ、用量レベルは、患者の年齢、体重、状態、及び投与経路に依存する。例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適合された適する用量は、一回当たり約１０〜約５００ｍｇを一日当たり１〜５回であることができる。本発明の化合物は、種々の剤形で、例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、糖衣錠若しくはフィルムコーテッド錠剤、溶液剤、又は懸濁液剤の形態で；直腸投与では坐剤の形態で投与されることができ；非経口投与では、例えば、筋肉内投与で、又は、静脈内及び／又は鞘内及び／又は髄腔内注射若しくは注入により投与されることができる。
加えて、本発明の化合物は、単一薬として投与されても、放射線療法又は化学療法などの公知の抗癌治療と組み合わせて投与されても、細胞増殖抑制剤又は細胞障害剤、抗生物質型剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤、テロメナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子レセプター阻害剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル変換パスワェイ阻害剤、細胞サイクル阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チュブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤等と組み合わせて投与されてもよく、リポソーム製剤内に入れられたものであってもよい。
固定された用量として製剤されたなら、そのような組合せ製品は、上記の用量範囲内のこの発明の化合物と、承認された用量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
式（Ｉ）の化合物は、組合せ製剤が不適切であるときは、公知の抗癌剤と逐次的に使用されることができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる賦形剤（担体又は希釈剤であってもよい）と一緒に含んでなる医薬組成物も包含する。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、慣用的な方法に従って調製され、そして薬学的に適する形態で投与される。
例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又は、ポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ類、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；凝集抑制剤、例えば、スターチ、アルギン酸、アルギン酸塩又はスターチグリコール酸ナトリウム；発泡混合物；染色剤；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤；及び、概して医薬製剤に使用される無毒で薬学的に不活性な物質を含有することができる。前記医薬製剤は、公知の技術に従って、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング、又はフィルムコーティング方法の手段により製造されることができる。
経口投与のための分散液剤は、例えば、シロップ剤、乳濁液剤、及び懸濁液剤であることができる。
シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、又は、グリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールとのサッカロースを含有することができる。
懸濁液剤及び乳濁液剤は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有することができる。
筋肉内注射のための懸濁液剤又は溶液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容できる担体、例えば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えば、ポリエチレングリコール、及び、望ましければ、適する量の塩酸リドカインを含有することができる。静脈注射又は注入のための溶液剤は、担体として、例えば、無菌水を含有しても、又は、それらは、無菌で等張性の生理食塩水溶液剤の形態であっても、それらは、担体として、プロピレングリコールを含有してもよい。
坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容できる担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はレシチンを含有することができる。
次の実施例は、本発明をより良好に例示することを意図したものであって、それへのいかなる限定をも意味するものではない。
一般的方法
ＨＰＬＣ条件
装置：９９６Waters ＰＤＡ検出器及び Micromass mod.ＺＱ単一４重極質量分析計が装着され、電子スプレー（ＥＳＩ）イオン源が装着された、Waters ２７９５ＨＰＬＣシステム。
クロマトグラフィー条件：ＲＰ１８ Waters Ｘ Terra（４,６ｘ５０ｍｍ，３.５μｍ）カラム；移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸／アセトニトリル９５：５でｐＨ５.５）であり、そして、移動相Ｂは、Ｈ2Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。１０〜９０％の濃度勾配のＢで８分、９０％のＢを保持して２分。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでＵＶ検出。流速１ｍｌ／分。注入容量１０μｌ。フルスキャンで質量範囲１００〜８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２.５ＫＶであり；ソース温度は１２０℃で；ｃｏｎｅは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ r.t.）は、分で２２０ｎｍ又は２５４ｎｍでのものとして与えられる。質量は、ｍ／ｚ比として与えられる。
先に述べたように、本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物は、コンビナトリアル又はパラレル化学技術に従って並行して合成され、そして、必要な場合には、パラレル精製技術を使用して精製された。
この点に関し、こうして調製された幾つかの化合物は、ＨＰＬＣの保持時間と質量で、簡単にかつ正確に同定された。
実施例１
３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−エトキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のクロロ炭酸エチル（８.９ｍｌ，９３ｍｍｏｌ）の溶液が、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の３−アミノ−４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ，８９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，９２ｍｌ，５２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ゆっくり０〜５℃で加えられた。この反応液は、同じ温度で２時間保持されてから、室温に到達するままにされて一晩攪拌された。得られた混合液は、減圧で濃縮乾固された。得られた残渣は、酢酸エチルと水で抽出された。有機相が分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして濃縮乾固された。その混合物は、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン４／６から７／３まで）により精製されて、１９ｇ（７２％収率）の標題化合物を白色固体として与えた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：10.06 (s, 広いシグナル, 2H), 4.4-4.05 (m, 6H), 1.27 (t, 3H) 1 (2, 9R)。
実施例２
３−アミノ−１−エトキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−エトキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（１ｇ，３.３７ｍｍｏｌ）が、１,４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２０当量）とジクロロメタン（５０ｍｌ）で室温で約２時間処理された。溶媒を留去した後、粗製物質がジエチルエーテルと一緒に磨り潰され、濾過され、そして減圧乾燥されて、標題化合物を塩酸塩として得、更に精製することなく使用された（無色固体，定量的収率）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：10.06 (s, 広いシグナル, 2H), 4.38-4.08 (m, 6H), 1.27 (t, 3H)。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−［４−（モルホリン−１−イル）−ベンズアミド］−１−エトキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.33 (s, 広いシグナル, 2H), 10.10 (m, 広いシグナル, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 6H), 3.75-3.29 (m, 8H), 1.36 (t, 3H)；
３−［４−（Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド］−１−エトキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.38 (s, 広いシグナル, 2H), 10.26 (m, 広いシグナル, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.56-4.42 (m, 6H), 4.06-3.22 (m, 8H), 2.83 (m, 3H), 1.37 (t, 3H)。
実施例３
３−アミノ−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
２−メチルチオ−４−クロロピリミジン（０.０１９ｍｌ，０.１６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３３ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ）が、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の、実施例２に従って調製された３−アミノ−１−エトキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（５０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。
この混合液は９０℃で４時間加熱された。水（３０ｍｌ）が加えられ、そしてその混合液は酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出された。有機相が合わされて、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧乾燥された。粗製物質が、シクロヘキサン：酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を白色固体として与えた（２５ｍｇ，収率８０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：8.09-8.02 (m, 1H), 6.34-6.16 (m, 1H), 4.77-4.21 (m, 4H), 4.33-4.21 (q, 2H, J=7.07Hz), 2.44 (s, 3H), 1.33-1.23 (t, 3H, J=7.07Hz)。
実施例４
３−アミノ−１−エトキシカルボニル−５−［（２−クロロ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
２,４−ジクロロピリミジン（４.１１ｇ，１８.３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９.８ｍｌ，５４.９ｍｍｏｌ）が、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ，３００ｍｌ）中の、実施例２に従って調製された３−アミノ−１−エトキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール二塩酸塩（４.８９ｍｇ，１８.３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えられた。この混合液は、加熱されて７時間還流されてから、室温まで冷めるままにされた。その反応混合液を濾過すると、標題化合物が淡褐色粉末として得られ、それは更に精製されることなく使用された（５.２７ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：6.6 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.77 (s, bs, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.27 (m, 4H), 1.25 (t, 3H)。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−［４−（モルホリン−１−イル）−ベンズアミド］−１−エトキシカルボニル−５−［（２−クロロ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.22 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.62(d, 1H), 4.8-4.6 (m, 4H), 4.4 (q, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.35 (t, 3H)。
３−［４−（Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド］−１−エトキシカルボニル−５−［（２−クロロ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
[M+H]+ 511.19; 保持時間 4.11分。
実施例５
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
トリ−（２−アミノエチル）−アミン・ポリスチレン（６ｇ，１８.７ｍｍｏｌ）が、乾燥ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の３−アミノ−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（１.２ｇ，３.７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。塩化４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル（６ｍｍｏｌ）がその懸濁液に滴下された。その混合物は室温で２４時間攪拌された。その懸濁液は、濾過され、テトラヒドロフランとジクロロメタンで洗浄された。溶媒を留去した後、水が加えられてその混合液は酢酸エチルで抽出された。有機相が合わされて、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧乾燥された。粗製物質が、シクロヘキサン：酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物をもたらした（１.０７ｇ，７０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.68-11.19 (m, 1H), 8.12-8.24 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 2H), 6.41-6.27 (m, 1H), 4.92-4.58 (m, 4H), 4.50-4.32 (q, 2H, J=7.07Hz), 2.45 (s, 3H), 1.43-1.26 (m, 12H)。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
１−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（７１％収率）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.58 (m, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.38-6.27 (m, 1H), 4.92-4.58 (m, 4H), 4.46-4.37 (q, 2H, J=7.07Hz), 2.45 (s, 3H), 1.41-1.31 (t, 3H, J=7.07Hz)；
１−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.66 (m, 1H), 8.47-8.33 (dd, 1H, J=5.86Hz, J=2.20Hz), 8.28-8.09 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 2H), 6.99-6.82 (m, 1H), 5.04-4.75 (m, 4H), 4.57-4.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.48-1.32 (m, 3H)；
１−エトキシカルボニル−３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（８０％収率）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.68-11.53 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.91-7.85 (d, 1H, J=7.92Hz), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.41-6.31 (m, 1H), 4.96-4.62 (m, 4H), 4.49-4.07 (q, 2H J=7.07Hz), 2.48 (s, 3H), 1.45-1.33 (t, 3H, J=7.07Hz)；
１−エトキシカルボニル−３−（２−ナフチルアセトアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.55-11.28 (m, 1H), 8.10-7.96 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 3H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 6.39-6.18 (m, 1H), 4.85-4.46 (m, 4H), 4.44-4.34 (q, 2H J=7.08Hz), 3.83 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.40-1.28 (t, 3H)。
３−［４−（モルホリン−１−イル）−ベンズアミド］−１−エトキシカルボニル−５−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.16 (s, bs, 1H), 7.98-7.01 (m, 4H), 4.85-4.46 (m, 4H), 4.55-4.42 (m, 6H), 3.36-2.48 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.37 (t, 3H)；
３−［４−（Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド］−１−エトキシカルボニル−５−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.14 (s, bs, 1H), 7.95-6.95 (m, 4H), 4.50 (m, 4H), 4.38 (q, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (t, 3H)。
実施例６
３−シクロブタノイルアミド−１−エトキシカルボニル−５−［（２−クロロ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
塩化シクロブタノイル（１９ｍｌ，１７.０３ｍｍｏｌ）が、乾燥ＴＨＦ（２２０ｍｌ）及び乾燥ピリジン（７５ｍｌ）中の３−アミノ−１−エトキシカルボニル−５−［（２−クロロ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール二塩酸塩（３.５ｇ，１１.３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えられた。その混合物は、室温で２４時間攪拌された。溶媒が留去され、残渣が熱水（７５ｍｌ）中に吸収され、約３０分間攪拌され、濾過され、ジエチルエーテルで洗浄され、そして３０℃で減圧乾燥された。標題化合物が淡褐色粉末（４.２ｇ，９５％）として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：10.94 (s 1H), 8.15 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 4.87-4.58 (m, 4H), 4.42 (q, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.43 -1.71 (m, 6H), 1.37 (t 3H)。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（チエン−２−イル）−カルボキサミド−１−エトキシカルボニル−５−［（２−クロロ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.3 (s 1H), 8.15 (2, 1H), 8.13-7.22 (m, 3H), 6 (d, 1H), 4.8-4.6 (m, 4H), 4.4 (q, 2H), 1.2 (t, 3H)；
３−（４−メトキシベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−５−［（２−クロロ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.38 (s 1H), 8.07 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.8-4.66 (m, 4H), 4.4 (q, 2H), 1. 17 (t, 3H)。
実施例７
１−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
ｍ−クロロ過安息香酸（２当量）が、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の１−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（１００ｍｇ，１当量）の懸濁液に加えられた。この混合液は室温で１時間攪拌されてから、水、１０％チオ硫酸ナトリウム、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧濃縮された。粗製物が、ジクロロメタン：酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに付されて、標題化合物を無色粉末としてもたらした（５５％収率）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.66 (m, 1H), 8.47-8.33 (dd, 1H, J=5.86Hz, J=2.20Hz), 8.28-8.09 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 2H), 6.99-6.82 (m, 1H), 5.04-4.75 (m, 4H), 4.57-4.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.48-1.32 (m, 3H)。
実施例８
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
メタノール（１５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（３.７ｍｍｏｌ）の溶液が４０℃で４時間攪拌された。溶媒を留去した後、固体がジエチルエーテルで洗浄され、そして乾燥されて、標題化合物が得られた（収率１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.48 (m, 1H), 10.87 (m, 1H), 8.12-9.04 (m, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.66-7.42 (m, 2H), 6.39-6.28 (m, 1H), 4.87-4.42 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.51 (m, 3H), 11.00 (m, 1H), 8.18-7.96 (m, 3H), 7.47-7.24 (m, 2H), 6.42-6.28 (m, 1H), 4.85-4.28 (m, 4H), 2.49 (s, 3H)；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.50 (m, 1H), 11.04 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.24-7.18 (t, 1H, J=7.31Hz), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.38-6.31 (m, 1H), 4.76-4.46 (m, 4H), 2.48 (s, 3H)。
実施例９
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
塩化トリチル樹脂（１.７６ｇ，負荷量１.２７ｍｍｏｌ／ｇ）が１０ｍｌのジクロロメタンで膨潤された。４０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（１ｇ，２.６２ｍｍｏｌ）の溶液がそれに加えられた。
その混合液は、室温で４８時間攪拌された。濾過後、樹脂は、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄された。標題化合物を担持している樹脂が減圧乾燥された（負荷率５０％）。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３，４−ｃ］ピラゾール。
実施例１０
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
ジオキサン中のｍ−クロロ過安息香酸／ＮａＯＨ（１／１）が、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール中に滴下された。その混合物は、室温で１時間攪拌された。濾過後、その樹脂は、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄され、減圧乾燥されて、標題化合物をもたらした。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール。
実施例１１
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
プロピルアミン（３０当量）が、ジオキサン（３ｍｌ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（０.９７５ｇ，０.５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えられた。その懸濁液は、８０℃で２０時間攪拌された。濾過後、樹脂は、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄された。次いで、その樹脂は減圧乾燥されて標題化合物を与えた。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−メチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−メチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−メチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−ジメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−1−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−ジメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−ジメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（１,４−トリメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（１,４−トリメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（１,４−トリメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン−４−イル｝−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン−４−イル｝−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン−４−イル｝−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール。
実施例１２
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
無溶媒のアニリン中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの懸濁液がマイクロ波オーブン中に１４０℃で２時間置かれた。濾過後、その樹脂は、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄された。その樹脂は減圧乾燥されて標題化合物を与えた。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール。
実施例１３
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−エチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
ナトリウムエチレート（３０当量）が、ジオキサン（３ｍｌ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（０.９７５ｇ，０.５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えられた。その混合物は８０℃で２０時間攪拌された。濾過後、その樹脂は、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄された。その樹脂は減圧乾燥されて標題化合物を与えた（収率３０％）。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−エチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−エチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール。
実施例１４
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（８０／２０）の溶液が、樹脂３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールに加えられた。その懸濁液は室温で１５分間攪拌された。
濾過後、溶媒が留去され、粗製物がＮＨ4ＯＨで中和されて減圧乾燥され、かくして、標題化合物を与えた（収率７６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.38 (m, 1H), 10.84 (m, 1H), 7.99-7.89 (d, 2H, J=7.93H7), 7.81-7.78 (d, 1H, J=5.85Hz), 7.56-7.48 (d, 2H, J=7.93Hz), 6.69-6.42 (m, 1H), 5.81-5.75 (d, 1H, J=5.85Hz), 4.75-4.30 (m, 4H), 3.23-3.14 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 0.90-0.83 (t, 3H, J=7.44Hz)。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（収率９０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.46 (m, 1H), 10.97 (m, 1H), 8.21-7.94 (m, 2H), 7.89-7.71 (d, 1H, J=5.85Hz), 7.49-7.24 (m, 2H), 6.83-6.49 (m, 1H), 5.94-5.76 (d, 1H, J=5.61Hz), 4.86-4.32 (m, 4H), 3.47-3.05 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 2H), 1.00-0.73 (t, 3H, J=7.43Hz)；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（収率６７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.45 (m, 1H), 10.98 (m, 1H), 7.92-7.05 (m, 10H), 6.76-6.34 (m, 1H), 5.92-5.72 (d, 1H, J=5.86Hz), 4.87-4.28 (m, 4H), 3.45-3.05 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.00-0.78 (t, 3H, J=7.32Hz)；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（収率３５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.41 (m, 1H), 10.83 (m, 1H), 8.10-7.89 (m, 1H), 7.86-7.78 (d, 1H, J=5.85Hz), 7.64-7.08 (m, 8H), 5.95-5.76 (m, 1H), 4.87-4.28 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（収率９０％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.45 (m, 1H), 10.96 (m, 1H), 8.24-7.96 (m, 2H), 7.89-7.77 (d, 1H, J=5.85Hz), 7.49-7.02 (m, 9H), 5.96-5.74 (m, 1H), 4.81-4.31 (m, 6H)；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（収率３６％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.44 (m, 1H), 10.98 (m, 1H), 7.96-6.08 (m, 16H), 5.95.5.77 (m, 1H), 4.84-4.29 (m, 6H)；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（収率４８％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.45 (m, 1H), 10.87 (m, 1H), 8.21-7.84 (m, 3H), 7.65-7.42 (m, 2H), 6.04-5.79 (d, 1H, J=5.68Hz), 4.90-4-25 (m, 4H), 3.84-3.57 (m, 8H), 1.34 (s, 9H)；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.44 (m, 1H), 10.96 (m, 1H), 8.18-7.99 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.43-7.21 (m, 2H), 5.97-5.84 (m, 1H), 4.83-4.32 (m, 4H), 3.69-3.56 (m, 8H)；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（収率５７％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.47 (m, 1H), 11.00 (m, 1H), 7.98-7.89 (d, 1H, J=5.73Hz), 7.87-7.18 (m, 8H), 7.14-7.00 (d, 2H, J=7.93Hz), 6.02-5.84 (d, 1H, J=5.73Hz), 4.78-4.38 (m, 4H), 3.75-3.58 (m, 8H)；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペラジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペラジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペラジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（４−ジメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（４−ジメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（４−ジメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（１,４−トリメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（１,４−トリメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（１,４−トリメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン−４−イル｝−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン−４−イル｝−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン−４−イル｝−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.45 (m, 1H), 10.99 (m, 1H), 8.04-7.04 (m, 10H), 6.93-6.45 (m, 1H), 5.96-5.78 (m, 1H), 4.90-4.30 (m, 4H), 2.80-2.62 (m, 1H), 0.71-0.35 (m, 4H)；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.51 (m, 1H), 10.99 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 8.04-8.00 (d, 1H, J=5.83Hz), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.12-5.99 (m, 1H), 4.96-4.38 (m, 4H)；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−エチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−エチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−エチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.50 (m, 1H), 11.01 (m, 1H), 8.09-7.98 (m, 1H), 7.89-7.01 (m, 9H), 6.33-6.13 (m, 1H), 4.81-4.43 (m, 4H), 4.37-4.16 (m, 2H), 1.40-1.21 (t, 3H, J=7.O7Hz)；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール。
実施例１５
３−（チエン−２−イル）−カルボキサミド−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
イソプロパノール（４ｍｌ）中の、３−（チエン−２−イル）−カルボキサミド−５−［（２−クロロ）−ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（０.２５ｇ，０.６ｍｍｏｌ）、４−メチルピペラジン（０.５ｍｌ，４.７８ｍｍｏｌ）の懸濁液が、マイクロ波オーブン中に１６０℃で４５分間置かれた。溶媒を留去した後、その混合物はジクロロメタン（５０ｍｌ）中に吸収され、水（２ｘ１００ｍｌ）、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧乾燥された。その粗製物質が、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム９５：５：０.５を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物（０.１１５ｇ，５０％）を淡褐色粉末としてもたらした。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.47 (s, bs, 1H), 11.03 (s, bs, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.63 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
[M+H]+ 411.16; 保持時間 2.450 分。
類似のやり方で行って適するアミンを使用することにより、表Ｉの次の化合物も調製された：
Figure 2006519816
Figure 2006519816
Figure 2006519816
Figure 2006519816
実施例１６
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−ピリミジン−２−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−1−エトキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（５０ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）の溶液が、２−クロロ−ピリミジン（３２ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０.２１ｍｍｏｌ）で処理された。その反応混合液は５０℃で８時間攪拌された。次いで、メタノール（５ｍｌ）がその混合液に加えられて、その溶液は室温で１時間攪拌された。溶媒が留去されてその溶液が水で洗浄され、有機生成物が酢酸エチルで抽出された。有機層が合わされ、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧乾燥された。粗製物質が、シクロヘキサン：酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を無色固体としてもたらした（収率５０％）。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−［（２−ナフチルアセトアミド）−５−ピリミジン−２−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.55-11.93 (m, 1H), 10.72 (bs, 1H), 8.39-8.31 (d, 2H, J=4.88 Hz), 7.91-7.83 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.54-7.38 (m, 3H), 6.69-6.59 (t, 1H, J=4.88Hz), 4.55 (m, 4H), 3.79 (s, 2H)。
実施例１７
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−（チアゾール−２−イル）−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾールの調製
２−ブロモ−チアゾール（０.２８ｍｌ，３.１２ｍｍｏｌ）が、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール（２.４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（８２８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下された。
その反応混合液は１００℃で４８時間攪拌された。その溶液は水で洗浄されて、有機生成物が酢酸エチルで抽出された。有機層が合わされ、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧乾燥された。粗製物質が、シクロヘキサン：酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物をもたらした。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［６−クロロ−（ピリミジン−４−イル）］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.54 (m, 1H), 11.01 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27-7.90 (m, 2H), 7.61-7.14 (m, 2H), 6.83-6.57 (m, 1H), 5.04-4.29 (m, 4H)。
実施例１８
３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−エトキシカルボニル−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの調製
テトラヒドロフラン（１７００ｍｌ）中の３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（９４.１ｇ，０.３９５ｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｌ，０.７９ｍｏｌｅ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（９８％アッセイ，３７.６ｍｌ，０.３９５ｍｏｌ）が０℃で７５分間で滴下された。その混合物は０℃で３０分間攪拌されてから、減圧濃縮された。残渣が水（１０００ｍｌ）中に吸収され、酢酸エチル（３ｘ８００ｍｌ）で抽出された。合わされた有機抽出液が食塩水（５００ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして濃縮乾固された。その粗製混合物（１４４.５ｇ）は、溶離液として８７：１３から１：１までのＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を無色固体として与え（２９ｇ，収率２４％，ＨＰＬＣ Λ％＝９８.６）及びその異性体である３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニル−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（６２ｇ，収率５０％，ＨＰＬＣ Λ％＝９９）を与えた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：10.06 (s, 幅広いシグナル, 2H), 4.3-4.2 (m, 4H), 3.6 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.27 (t, 3H) 1 (2, 9H)。
実施例１９
３−アミノ−１−エトキシカルボニル−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,５,７−テトラヒドロピリジンの調製
ジオキサン（２３ｍｌ）中のＨＣｌ ４Ｍの溶液が、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−1−エトキシカルボニル−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（３.５ｇ，０.０１１ｍｏｌ）の溶液に加えられた。その白色懸濁液は室温で８時間攪拌された。固体が濾過されてＥｔ2Ｏで洗浄された。標題化合物が無色粉末として得られ（２.７ｇ，収率１００％）、それは更に精製されることなく使用された。
実施例２０
３−アミノ−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの調製
２−メチルチオ−４−クロロピリミジン（１.５４ｍｌ，０.０１３ｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ2（３.３ｇ，０.０２４ｍｏｌ）が、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の３−アミノ−１−エトキシカルボニル−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの溶液に加えられた。その混合液は９０℃で４時間攪拌された。水（３０ｍｌ）が加えられ、そしてその混合液は酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出された。有機層が合わされ、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧乾燥された。粗製物質が、シクロヘキサン：酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を無色固体としてもたらした（２.７ｇ，収率８２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：8.19-7.98 (m, 1H), 6.77-6.46 (m, 1H), 5.83-5.18 (m, 2H), 4.68-4.20 (m, 4H), 4.04-3.74 (m, 2H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.32-1.27 (t, 3H, J=7.07Hz)。
実施例２１
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの調製
トリ−（２−アミノエチル）−アミン・ポリスチレン（４ｇ，１３ｍｍｏｌ）が、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−アミノ−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（８６０ｍｇ，２.６ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル（０.８５ｍｌ，４.１６ｍｍｏｌ）がその懸濁液に滴下された。その混合液は室温で８時間攪拌された。その懸濁液が濾過され、次いで、水が加えられ、そして、その混合液は酢酸エチルで抽出された。有機層が合わされ、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧乾燥された。粗製物質が、シクロヘキサン：酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、標題化合物を黄色油としてもたらした（７００ｍｇ，５５％）。
類似のやり方で行うことにより、適する塩化アシル誘導体を使用して、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（収率６８％）；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（収率７２％）。
実施例２２
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの調製
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（７００ｍｇ，１.４２ｍｍｏｌ）の溶液が室温で４時間攪拌された。溶媒を留去した後、固体がジエチルエーテルで洗浄されて乾燥され、標題化合物を与えた（６００ｍｇ，収率１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.34 (m, 1H), 10.43 (m, 1H), 8.08-8.01 (d, 1H, J=6.10Hz), 8.00-7.92 (d, 2H, J=8.42Hz), 7.61-7.46 (m, 2H), 6.68-6.44 (m, 1H), 4.73-4.42 (m, 2H), 4.15-3.77 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.36 (m, 1H), 10.55 (m, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 8.07-8.02 (d, 1H, J=6.10Hz), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.65-6.56 (d, 1H, J=6.10Hz), 4.64-4.47 (m, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 2.83-2,72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.35 (m, 1H), 10.56 (m,1H), 8.06-8.01 (d, 1H, J=6.22Hz), 7.86-7.79 (d, 1H, J=8.05Hz), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.52 (t, 1H, J=8.05Hz), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.65-6.53 (d, 1H, J=6.2OHz), 4.61-4.46 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例２３
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの調製
トリチルクロリド樹脂（１ｇ，負荷率１.２７ｍｍｏｌ／ｇ）が３ｍｌのジクロロメタンで膨潤された。１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（５３０ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。
この混合液は室温で２４時間攪拌された。濾過後、樹脂は、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄された。
その樹脂は減圧乾燥されて標題化合物を与えた（１.２１ｇ，負荷率５０％）。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（負荷率７３％）；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン（負荷率４２％）。
実施例２４
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの調製
ｍ−クロロ過安息香酸とＮａＯＨ（１／１）の溶液が、ジオキサン中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの溶液に滴下された。その混合液は室温で１時間攪拌された。濾過後、樹脂は、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄され、減圧乾燥されて、標題化合物を与えた。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン。
実施例２５
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの調製
プロピルアミン（３０当量）が、ジオキサン中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンの懸濁液に加えられた。その混合液は８０℃で２０時間攪拌された。濾過後、樹脂は、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２ｘ２０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄された。その樹脂は減圧乾燥されて標題化合物を与えた。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン；
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン。
実施例２６
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液（２０／８０）が、樹脂３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−ポリスチレントリチル−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジンに加えられた。その懸濁液は室温で１５分間攪拌された。
濾過後、その溶液は、飽和ＮａＨＣＯ3で中和され、酢酸エチルを加えた後に有機相が分離されて濃縮された。無色固体がジエチルエーテルで洗浄され、減圧乾燥されて、標題化合物を与えた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.16 (m., 1H), 10.44 (m, 1H), 8.02-7.93 (d, 2H, J=8.4lHz), 7.83-7.76 (d, 1H, J=5.85Hz), 7.58-7.51 (m, 2H), 6.56-6.39 (m, 1H), 6.08-6.01 (d, 1H, J=5.97Hz), 4.53-4.44 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3-20-3.09 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.90-0.76 (t, 3H, J=7.32 Hz)。
類似のやり方で行うことにより、次の化合物も得られた：
３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.10 (m, 1H), 10.53 (bs, 1H), 8.20-8.03 (m, 2H), 7.90-7.69 (d, 1H, J=5.97Hz), 7.45-7.24 (m, 2H), 6.50 (bs, 1H), 6.19-5.88 (d, 1H, J=5.97Hz), 4.48 (bs, 2H), 4.08-3.73 (m, 2H), 3.30-2.96 (m, 2H), 2.87-2.62 (m, 2H), 1.65-1.37 (m, 2H), 1.01 -0.64 (t, 3H, J=7.32Hz)；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.33 (bs, 1H), 10.56 (bs, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.96-6.73 (m, 1H), 6.25-6.10 (d, 1H, J=5.98Hz), 4.61-4.44 (m, 2H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 2H), 0.89-0.76 (t, 3H, J=7.08Hz)；
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン；
３−（４−フルオロベンズアミド）−５−［（２−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.32 (bs, 1H), 10.51 (bs, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.93-7.88 (d, 1H, J=5.98Hz), 740-7.32 (t, 2H, J=8.78Hz), 6.27-6.06 (d, 1R, J=5.85Hz), 4.51-4.37 (m, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.72-3.55 (m, 8H), 2.82-2.65 (m, 2H)；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.32 (bs, 1H), 10.53 (bs, 1H), 7.92-7.88 (d, 1H, J=6.09Hz), 7.84-7.79 (d, 1H, J=7.68Hz), 7.63 (bs, 1H), 7.58-7.52 (t, 1H, J=7.92Hz), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.31-6.04 (d, 1H, J=5.61Hz), 4.58-4.39 (m, 2H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 8H), 2.80-2.66 (m, 2H)；
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.26 (m, 1H), 10.42 (bs, 1H), 8.04-7.95 (d, 2H, J=8.54Hz), 7.82-7.76 (d, 1H, J=5.97Hz), 7.57-7.50 (d, 2H, J=8.54 Hz), 7.32-7.03 (m, 6H), 6.14-6.99 (m, 1H), 4.53-4.36 (m, 4H), 3.92-3.78 (m, 2H), 2.77-2.58 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)；
３−（４−フルオロベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.29 (bs, 1H), 10.54 (bs, 1H), 8.17-8.08 (m, 2H), 7.82-7.76 (d, 1H, J=5.97Hz), 7.4O-7.32 (m, 2H), 7.31-7.06 (m, 6H), 6.14-6.02 (d, 1H, J=5.97Hz), 4.52-4.35 (m, 4H), 3.94-3.76 (m, 2H), 2.77-2.59 (m, 2H)；
３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：12.31 (bs, 1H), 10.57 (bs, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.82-7.78 (d, 1H, J=6.22Hz), 7.68 (bs, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.34-7.13 (m, 7H), 7.11-7.03 (d, 2H, J=7.80Hz), 6.25-6.05 (d, 1H, J=6.22), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.44-4.37 (d, 2H, J=6.10Hz), 3.93-3.81 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H)；
１−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−δ６）ｐｐｍ：11.66 (m, 1H), 8.47-8.33 (dd, 1H, J=5.86Hz, J=2.20Hz), 8.28-8.09 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 2H), 6.99-6.82 (m, 1H), 5.04-4.75 (m, 4H), 4.57-4.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.48-1.32 (m, 3H)。

Claims (30)

  1. 変化したタンパク質キナーゼ活性により起こる疾患及び／又はそれに関連する疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）
    Figure 2006519816
     により表される有効量のピラゾール又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなり、
    式中、
    Ｒが、水素原子であるか、又は、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＨＲ'、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ'、−ＳＯ2Ｒ'、又は−ＳＯ2ＮＨＲ'Ｒ”から選択される基であり；
    Ｒ1が、Ｎ、ＮＲ'、Ｏ又はＳから選択される１〜３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する、置換されていてもよくベンゾ縮合していてもよい５又は６員ヘテロ環基であり；
    Ｒ2が、水素であるか、又は、Ｒ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”及び−Ｓ(Ｏ)qＲ'からなる群から選択され；
    Ｒ3及びＲ4が、両方とも水素原子又はメチル基であるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
    Ｒ'及びＲ”が、同じでも異なっていてもよく、そして、上記の場合において各々独立に、水素原子であるか、又は、直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される置換されていてもよい基であり；
    ｍ及びｎが、０又は１であって、但し、両方が１であることはなく；
    ｑが０又は１〜２の整数である、
    方法。
  2. 請求項１の方法であって、変化したタンパク質キナーゼ活性により起こる疾患及び／又はそれに関連する疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染症、自己免疫疾患、及び神経退行性障害からなる群から選択される細胞増殖性障害である方法。
  3. 請求項２の方法であって、該癌が、癌腫、扁平上皮細胞癌腫、リンパ又は骨髄系統の造血系腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞癌、及びカポシ肉腫から選択される方法。
  4. 請求項１の方法であって、該細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大、家族性腺腫、ポリープ症、神経繊維腫症、乾癬、粥状動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺繊維症、関節炎糸球体腎炎、及び術後狭窄、及び再狭窄から選択される方法。
  5. 請求項１の方法であって、腫瘍血管形成及び転移阻害を提供する方法。
  6. 請求項１の方法であって、治療を必要とする哺乳動物に放射線療法又は化学療法を少なくとも１の細胞増殖抑制剤若しくは細胞障害剤と組み合わせて施与することを更に含んでなる方法。
  7. 請求項１の方法であって、治療を必要とする哺乳動物がヒトである方法。
  8. タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを請求項１で定義された有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなる方法。
  9. 式（Ｉ）
    Figure 2006519816
     により表されるピラゾール及び薬学的に許容できるその塩であって、
    式中、
    Ｒが、水素原子であるか、又は、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＨＲ'、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ'、−ＳＯ2Ｒ'、又は−ＳＯ2ＮＨＲ'Ｒ”から選択される基であり；；
    Ｒ1が、Ｎ、ＮＲ'、Ｏ又はＳから選択される１〜３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する、置換されていてもよくベンゾ縮合していてもよい５又は６員ヘテロ環基であり；
    Ｒ2が、水素であるか、又は、Ｒ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”及び−Ｓ(Ｏ)qＲ'からなる群から選択され；
    Ｒ3及びＲ4が、両方とも水素原子又はメチル基であるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
    Ｒ'及びＲ”が、同じでも異なっていてもよく、そして、上記の場合において各々独立に、水素原子であるか、又は、直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される置換されていてもよい基であり；
    ｍ及びｎが、０又は１であって、但し、両方が１であることはなく；
    ｑが０又は１〜２の整数である、
    ピラゾール及び薬学的に許容できるその塩。
  10. 請求項９の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ2が水素又は−ＣＯＯＲ'であって、Ｒ'が直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキルである化合物。
  11. 請求項１０の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ'がエチルである化合物。
  12. 請求項９の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1が、ピリミジン、チアゾール又はベンゾチアゾールから選択される、置換されていてもよいヘテロ環である化合物。
  13. 請求項１２の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1が、ハロゲン、ヘテロ環、アルキルヘテロ環、ヒドロキシアルキルヘテロ環、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、及びアリールアルキルアミノから選択される１又はそれを越える基により置換されていてもよいピリミジン環である化合物。
  14. 請求項９の式（Ｉ）の化合物であって、ｍが０又は１であり、ｎが０である化合物。
  15. 請求項９の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1、Ｒ'及びＲ”が、ハロゲン；ニトロ；オキソ基（＝Ｏ）；カルボキシ；シアノ；アルキル；多フッ素化アルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アリール；ヘテロシクリル；アミノ基、及び、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ウレイド、アルキルウレイド又はアリールウレイドなどのその誘導体；カルボニルアミノ基、及び、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなどのその誘導体；ヒドロキシ基、及び、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ又はアルキリデンアミノオキシなどのその誘導体；カルボニル基、及び、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルなどのその誘導体；アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル又はジアルキルアミノスルホニルなどの硫化誘導体から選択される１又はそれを越える基により、それらの空いているいずれの位置において置換されていてもよい化合物。
  16. 薬学的に許容できる塩の形態であってもよい請求項９の式（Ｉ）の化合物であって：
    １．３−アミノ−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２．１−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４．１−エトキシカルボニル−３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ５．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ６．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ７．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ８．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ９．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １０．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １１．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １２．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−（２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １３．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １４．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペラジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １５．３−（４−ｔ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペラジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １６．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペラジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １７．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １８．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    １９．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（４−メチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２０．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（４−ジメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２１．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（４−ジメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２２．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（４−ジメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２３．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（１,４,４−トリメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２４．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（１,４,４−トリメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２５．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（１,４,４−トリメチル−エチレンジアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２６．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２７．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２８．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ２９．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン−４−イル｝−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３０．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン−４−イル｝−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３１．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］ピリミジン−４−イル｝−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３２．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３３．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３４．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３５．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３６．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３７．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３８．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−エチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ３９．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−エチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４０．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−エチルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４１．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４２．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４３．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４４．１−エトキシカルボニル−３−（２−ナフタレンアセトアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４５．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［６−クロロ−（ピリミジン−４−イル）］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４６．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−（チアゾール−２−イル）−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４７．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４８．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［ピリミジン−２−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ４９．３−（２−ナフタレンアセトアミド）−５−［ピリミジン−２−イル］−４,６−ジヒドロピローロ［３,４−ｃ］ピラゾール、
    ５０．３−アミノ−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−４,６−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ５１．１−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ５２．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−１−エトキシカルボニル−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ５３．１−エトキシカルボニル−３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ５４．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ５５．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ５６．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ５７．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ５８．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ５９．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ６０．３−（４−フルオロ−ベンズアミド）−５−［（２−Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ６１．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド）−５−［（２−Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン、
    ６２．３−（３−フェノキシ−ベンズアミド）−５−［（２−Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−４−イル］−ピラゾロ［４,３−ｃ］４,５,６,７−テトラヒドロピリジン
    からなる群から選択される化合物。
  17. 薬学的に許容できる塩の形態であってもよい請求項９の式（Ｉ）の化合物であって、明細書の実験の部分に記載された化合物。
  18. 請求項９の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できるその塩を製造する方法であって：
    ａ）酸性又は塩基性条件下で、式（II）
    Figure 2006519816
     （式中、Ｑは適する窒素保護基であり、Ｑ'はＲ2又は適する窒素保護基であって、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは請求項９で定義した通りである。）
    の化合物を反応させて、式（III）
    Figure 2006519816
     の化合物を得ること、
    ｂ）式（III）の化合物を式（IV）
    Ｘ−Ｒ1 （IV）
    （式中、Ｒ1は請求項９で定義した通りであり、そして、Ｘはハロゲン原子又は適する脱離基を表す。）
    の誘導体と反応させて、式（Ｖ）
    Figure 2006519816
     の化合物を得ること、
    ｃ）式（Ｖ）の化合物を、式（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）又は（XI）［Ｒ'ＣＯＸ（VI）；Ｒ'ＯＣＯＸ（VII）；Ｒ'ＮＣＯ（VIII）；Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2（IX）；ＸＳＯ2Ｒ'（Ｘ）；ＸＳＯ2ＮＲ'Ｒ”（XI）：式中、Ｒ'及びＲ”は請求項９で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子又は適する脱離基である。］の適する誘導体と反応させて、以下の式（Ｉ）
    Figure 2006519816
     の対応する化合物を得ること、及び、場合により、
    ｄ）それを式（Ｉ）の別の化合物又は薬学的に許容できるその塩に転化すること
    を含んでなる方法。
  19. 請求項１８の方法であって、式（II）の化合物内で、Ｑがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そして、Ｑ'が、ハロゲン原子、又はＲ'がエチルである式−ＣＯＯＲ'の基Ｒ2である方法。
  20. 請求項１８の方法であって、式（II）の化合物がトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下の酸性条件下で処理される方法。
  21. 請求項１８の方法であって、Ｘが、塩素原子であるか、又はアルキルスルホニル又はアリールスルホニルから選択される適する脱離基である方法。
  22. 請求項９で定義された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を製造する方法であって：
    ｅ）請求項１８の工程ｃ）で得られた式（Ｉ）
    Figure 2006519816
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎが上記の意味を有し、そしてＱ'が適するピラゾール窒素保護基である。）
    の化合物を酸性又は塩基性条件下で加水分解し、そして、Ｑ'の代わりに水素原子を有するこうして得られた化合物を適するポリマー性樹脂（Ｐ）の存在下で反応させて、式（XII）
    Figure 2006519816
     の樹脂に担持された化合物を得ること、
    ｆ）場合により、式（XII）の化合物を式（XII）の別の化合物に転化すること、及び
    ｇ）該ポリマー性樹脂を切り離して、式（Ｉ）の目的化合物を得て、望まれるときはいつでもそれを薬学的に許容できる塩に転化すること
    を含んでなる方法。
  23. 請求項２２の方法であって、工程ｅ）において、該ポリマー性樹脂（Ｐ）が、２−クロロ−トリチルクロリド樹脂、トリチルクロリド樹脂、ｐ−ニトロフェニルカーボネート Wang 樹脂又はイソシアナトポリスチレン樹脂である方法。
  24. 式（Ｉ）
    Figure 2006519816
     により表される２又はそれを越えるピラゾール誘導体及び薬学的に許容できるそれらの塩のライブラリーであって、
    式中、
    Ｒが、水素原子であるか、又は、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＨＲ'、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ'、−ＳＯ2Ｒ'、又は−ＳＯ2ＮＨＲ'Ｒ”から選択される基であり；
    Ｒ1が、Ｎ、ＮＲ'、Ｏ又はＳから選択される１〜３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する、置換されていてもよくベンゾ縮合していてもよい５又は６員ヘテロ環基であり；
    Ｒ2が、水素であるか、又は、Ｒ'、−ＣＯＲ'、−ＣＯＯＲ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”及び−Ｓ(Ｏ)qＲ'からなる群から選択され；
    Ｒ3及びＲ4が、両方とも水素原子又はメチル基であるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
    Ｒ'及びＲ”が、同じでも異なっていてもよく、そして、上記の場合において各々独立に、水素原子であるか、又は、直鎖状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アリール、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される置換されていてもよい基であり；
    ｍ及びｎが、０又は１であって、但し、両方が１であることはなく；
    ｑが０又は１〜２の整数である、
    ライブラリー。
  25. 請求項９で定義された有効量の式（Ｉ）のピラゾール及び少なくとも１の薬学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
  26. 請求項２５の医薬組成物であって、抗癌療法における同時、分離又は逐次使用のための組合せ製剤として、１又はそれを越える化学療法剤を更に含んでなる組成物。
  27. 請求項９で定義された式（Ｉ）の化合物、又は請求項２５で定義されたその医薬組成物、及び、１又はそれを越える化学療法剤を、抗癌療法における同時、分離又は逐次使用のための組合せ製剤として含んでなる製品又はキット。
  28. 医薬品としての使用のための請求項９で定義された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
  29. 請求項９で定義された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩の、変化したタンパク質キナーゼ活性により起こる疾患及び／又はそれに関連する疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
  30. 請求項２９の使用であって、腫瘍の治療のための使用。
JP2006505439A 2003-03-11 2004-03-02 キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含んでなる医薬組成物 Withdrawn JP2006519816A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45388503P 2003-03-11 2003-03-11
PCT/EP2004/050237 WO2004080457A1 (en) 2003-03-11 2004-03-02 Bicyclo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006519816A true JP2006519816A (ja) 2006-08-31

Family

ID=32990832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006505439A Withdrawn JP2006519816A (ja) 2003-03-11 2004-03-02 キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含んでなる医薬組成物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20070037790A1 (ja)
EP (1) EP1608364A1 (ja)
JP (1) JP2006519816A (ja)
BR (1) BRPI0408486A (ja)
CA (1) CA2518395A1 (ja)
MX (1) MXPA05009719A (ja)
WO (1) WO2004080457A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010523643A (ja) * 2007-04-12 2010-07-15 ファイザー・インク 新規な３−アミド−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）カルバルデヒド誘導体
JP2011520838A (ja) * 2008-05-15 2011-07-21 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロドラッグとしての２環式カルボニルアミノ−ピラゾールのカルバモイル誘導体

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004276341B2 (en) * 2003-09-23 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
JPWO2005063241A1 (ja) * 2003-12-26 2007-07-19 小野薬品工業株式会社 ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
ATE495742T1 (de) * 2004-10-27 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro pyridinyl pyrazole cannabinoid modulatoren
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2008017465A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
CN102282147B (zh) * 2009-01-28 2015-09-30 卡拉治疗学股份有限公司 二环吡唑并-杂环
US20120283296A1 (en) * 2009-10-06 2012-11-08 Afraxis, Inc. Pyrrolopyrazoles for treating cns disorders
CN102134243A (zh) * 2011-03-04 2011-07-27 中国医学科学院医药生物技术研究所 具有抗肿瘤活性的双环氨基吡唑类衍生物
CN107074887B (zh) 2014-10-31 2020-12-22 宇部兴产株式会社 取代二氢吡咯并吡唑化合物
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
RU2765718C1 (ru) 2015-06-15 2022-02-02 Убе Индастриз, Лтд. Замещенное производное дигидропирролопиразола
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
WO2018047081A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
ES2747768T3 (es) 2017-03-20 2020-03-11 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR)
SG11202003746UA (en) 2017-11-02 2020-05-28 Aicuris Gmbh & Co Kg Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
WO2020100944A1 (ja) 2018-11-14 2020-05-22 宇部興産株式会社 ジヒドロピロロピラゾール誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ524475A (en) * 2000-08-10 2004-11-26 Pharmacia Italia S Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
UA81790C2 (uk) * 2002-12-19 2008-02-11 Фармация Италия С.П.А. Заміщені піролопіразольні похідні як інгібітори кінази

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010523643A (ja) * 2007-04-12 2010-07-15 ファイザー・インク 新規な３−アミド−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）カルバルデヒド誘導体
JP2011520838A (ja) * 2008-05-15 2011-07-21 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロドラッグとしての２環式カルボニルアミノ−ピラゾールのカルバモイル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004080457A1 (en) 2004-09-23
BRPI0408486A (pt) 2006-04-04
CA2518395A1 (en) 2004-09-23
US20070037790A1 (en) 2007-02-15
MXPA05009719A (es) 2005-10-18
EP1608364A1 (en) 2005-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006519816A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なビシクロピラゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含んでなる医薬組成物
JP5925808B2 (ja) 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
KR101512284B1 (ko) 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 이의 제조방법, 및 키나제 억제제로서의 이의 용도
JP5883395B2 (ja) タンパク質キナーゼモジュレーターとしての６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（５ｈ）−オン誘導体
EP1202734B1 (en) 3(5)-ureido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP3209656B1 (en) Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors
JP4739761B2 (ja) キナーゼ抑制物質としてのピロロ−ピラゾール置換誘導体
JP5415271B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換ピロロ−ピラゾール誘導体
EP2678336B1 (en) Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
EP1660085B1 (en) Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
JP5976778B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
RU2652638C2 (ru) Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы
US20110251179A1 (en) 3,4-DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-ONE DERIVATIVES
EA010904B1 (ru) Производные пиразолохиназолина: способ получения и применение в качестве ингибиторов киназ
JP2005501085A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なアミノフタラジノン誘導体、それらを調製する方法およびそれらを含有する薬剤組成物
EA006381B1 (ru) Бициклопиразолы, активные в качестве ингибиторов киназы, способ их получения и включающие их фармацевтические композиции
BR112021002479A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método para inibir a atividade de itk ou jak3 em uma população de células, método para tratar um distúrbio mediado por itk ou jak3 em um indivíduo necessitando do mesmo e uso de um composto
JP2004501152A (ja) アザインドール誘導体、その調製のためのプロセス、および抗腫瘍剤としてのその使用
EP2003129B1 (en) 1H-Pyrido[3,4-B]indol-1-one and 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-Beta-Carbolin-1-one Derivatives
JP2022526854A (ja) ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤
JP2007501827A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なピリミジルピロール誘導体
JP2004519486A (ja) クロマン誘導体、その製造方法及びその抗腫瘍剤としての使用
JP7233130B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての新規な三環式化合物
JP5303271B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用な１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070209

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20071227

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080110