JP7012289B2 - ベンゾイルグリシン誘導体およびその作製および使用の方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１６年４月２５日に出願の米国仮特許出願番号第６２／３２７,０６１号の利益を主張し、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
連邦政府によって支援された研究または開発に関する記載
本発明は、ＮＩＨ助成金番号ＡＩ０９４４７５およびＡＩ０５５５８８によって授与される米国政府支援およびＮＩＨによって資金提供されるデュークＤｕｋｅ ＣＴＳＡ（ＵＬ１ＴＲ００１１１７）でなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、置換されたヒドロキサム酸化合物に、および特に、ＵＤＰ‐３‐Ｏ‐（Ｒ‐３‐ヒドロキシデカノイル）‐Ｎアセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）を阻害するこのような化合物に、およびこのような化合物を使用してグラム陰性菌感染症を治療する方法に関する。
関連技術の説明
抗菌耐性は、増加しており、および驚くほど一般的になっている。この問題は、菌株が複数の抗菌化合物に対して耐性であるときに悪化する。明らかに、新たな抗菌化合物、特に新規の作用機序を持つ抗菌化合物に対する需要がある。
遺伝子ｌｐｘＣは、酵素ウリジルジホスホ‐３‐Ｏ‐（Ｒ‐ヒドロキシデカノイル）‐Ｎ‐アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）をコードする。この酵素は、リピドＡ、リポ多糖の脂質部分の合成に関与し、それは、全てのグラム陰性菌の必須成分である。商業的に有用なＬｐｘＣ阻害剤には、種々の細菌からＬｐｘＣの酵素活性を阻害すること、およびグラム陰性菌の耐性メカニズムを覆すことの両方が必要だろう。
広い範囲において、本開示は、下に示した式ＩおよびＩＩの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにこのような化合物を使用して細菌感染を治療する、および／または予防するための方法を包含する。
したがって、本開示の一つの側面（態様１）は、式Ｉ：
Figure 0007012289000001
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
式中
Ｙは、Ｒ８で任意に置換されたアリール、Ｒ８で任意に置換されたヘテロアリールまたはＲ８で任意に置換されたヘテロシクリルを表し；
ｎは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は水素、Ｒ９で任意に置換されたＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｒ９で任意に置換されたアリール、Ｒ９で任意に置換されたヘテロアリールまたはＲ９で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）およびアミノ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ４は‐Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２、‐ＣＯ２Ｈおよび‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ７は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
それぞれのＲ８は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２、‐ＣＯ２Ｈおよび‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；または２つのＲ８の基は、同じ炭素原子に付着したときに＝Ｏを形成し；および
それぞれのＲ９は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；または２つのＲ９基は、同じ炭素原子に付着したときに＝Ｏを形成する、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
開示の一つの側面（態様３４）は、式ＩＩ：
Figure 0007012289000002
 の化合物またはその薬学的に許容される塩：
式中、
ｍは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｒ１１は、‐Ｃ≡Ｃ‐Ｒ１０、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈ、Ｒ１８で任意に置換されたＣ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｒ１８で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐またはＲ１８で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
式中
Ｒ１０は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈ、Ｒ１９で任意に置換されたＣ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｒ１９で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐またはＲ１９で任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）およびアミノ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１５は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２、‐ＣＯ２Ｈおよび‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、水素またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ１７は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
それぞれのＲ１８は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈおよび‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；または２つのＲ１８の基は、同じ炭素原子に付着したときに＝Ｏを形成し；および
それぞれのＲ１９は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈおよび‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；または２つのＲ１９の基は、同じ炭素原子に付着したときに＝Ｏを形成する。
また、本開示は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバントまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
また、本開示は、ＵＤＰ‐３‐Ｏ‐（Ｒ‐３‐ヒドロキシデカノイル）‐Ｎ‐アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）を阻害するための方法およびグラム陰性菌感染症を治療する方法を提供する。
さらに、本開示は、化合物または組成物を使用するための説明書を伴うキットの中にその化合物または医薬組成物を提供する。
また、本開示は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を作製する際に有用である合成中間体を提供する。したがって、一つの側面は：
Figure 0007012289000003
 である化合物を提供する。
本開示の一つの側面は：
Figure 0007012289000004
 の結晶形態を提供する。
また、本開示は、本開示の化合物およびこれらの方法において使用される中間体を製造する方法を提供する。したがって、一つの側面は、式：
Figure 0007012289000005
 の化合物またはその塩を製造する方法であって、遷移金属触媒および塩基の存在下において、１,１‐ジフルオロアセトンとＣ１‐Ｃ６アルキルα‐イソシアノアセタートを反応させることを含む方法を提供する。
一つの側面は、式：
Figure 0007012289000006
 の化合物またはその塩を製造する方法であって、遷移金属触媒および塩基の存在下において、１,１‐ジフルオロアセトンとＣ１‐Ｃ６アルキルα‐イソシアノアセタートを反応させて、式：
Figure 0007012289000007
 のオキサゾリンを得ることを含む方法を提供する。
一つの側面は、本開示の化合物を製造する方法であって、式：
Figure 0007012289000008
 の化合物を式：
Figure 0007012289000009
 の化合物とカップリングすることを含み、
式中Ｙ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ７、Ｒ１７、ｍおよびｎは、上に定義されたのと同様である、方法を提供する。
一つの側面は、式：
Figure 0007012289000010
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法であって：
式中ｑは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｒ２１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈ、Ｒ２８で任意に置換されたＣ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｒ２８で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐、Ｒ２８で任意に置換されたアリール、Ｒ２８で任意に置換された（アリール）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐、Ｒ２８で任意に置換されたヘテロアリール、Ｒ２８で任意に置換された（ヘテロアリール）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐、Ｒ２８で任意に置換されたヘテロシクリルまたはＲ２８で任意に置換された（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐であり、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）およびアミノ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはＣ１‐Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２５は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２、‐ＣＯ２Ｈおよび‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２６は、水素またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ２７は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；および
それぞれのＲ２８は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈおよび‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；または２つのＲ２８の基は、同じ炭素原子に付着したときに＝Ｏを形成し；
方法は、式：
Figure 0007012289000011
 のハロエチニル化合物を遷移金属触媒および塩基の存在下において
Figure 0007012289000012
 と反応させることを含み、
式中Ｘは、ハロゲン（たとえば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）である、方法を提供する。
添付の図面は、本開示の方法および装置のさらなる知識を提供するために含まれ、およびこの明細書の一部分に組み込まれ、およびそれを構成する。図面は、必ずしも一定の縮尺であるというわけではなく、および種々の要素のサイズは、明快さのために歪められ得る。図面は、本開示の１つまたは複数の態様を図示し、および本記述と共に本開示の原則および操作を説明する役割を果たし得る。
メチル２‐アミノ‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタノアートハイドロクロライド（化合物４）のＸ線結晶構造。 （２Ｓ,３Ｓ）‐メチル２‐アミノ‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタノアート（‐）ＣＳＡ（化合物５）のＸ線結晶構造。 マウスの淋菌感染症モデルにおける実施例３のインビボでの有効性を図示する。（Ａ）腹腔内に投与した実施例３の有効性。１日１回の治療（丸）は、用量の半分での１日２回の治療（三角）より有効であることを留意されたい。（Ｂ）経口的に投与した実施例３の有効性。マウスを確立されたプロトコルを介して多剤耐性Ｈ０４１淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）に感染させた。 マウスの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）敗血症モデルにおける実施例４のインビボでの有効性を図示する。（Ａ）マウスの腹腔内敗血症モデルにおける実施例４の用量反応曲線。マウスを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株Ｏ１８：Ｈ７：Ｋ１に感染させた。（Ｂ）実施例４の単回用量は、大多数のマウスにおいて大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染症を一掃した。
発明の詳細な説明
開示された方法および材料が記述される前に、本明細書において記述した側面が具体的態様、装置または配置に限定されず、および従って、もちろん、変化することができることは、理解されるべきである。また、本明細書に使用される用語法は、特定の側面だけを記述するためであり、および特に本明細書において定義されない限り、限定していることを意図しないことは、理解されるべきである。
この明細書の全体にわたって、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、単語は、「含む」および「含む」および変化（たとえば、「含む」、「含んでいる」、「含む」、「含んでいる」）は、明示された成分、特徴、エレメントまたは工程もしくは成分、特徴、エレメントまたは工程の群の包含するを暗示するが、任意のその他の整数または工程または整数または工程の群の除外しないことが理解されるだろう。
明細書および添付の請求の範囲に使用されるように、単数形「１つ」、「１つ」および「その」は、文脈が別途明確に示さない限り複数の参照対象を含む。
範囲は、「約」１つの特定の値から、および／または「約」もう一つの特定の値までとして本明細書において表現され得る。このような範囲が表されるとき、もう一つの側面は、一方の特定の値からおよび／または他方の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」を使用することによって近似値として表されるときに、特定の値がもう一つの側面を形成することが理解されるだろう。さらに、範囲のそれぞれの終点が、他方の終点に関して、および他方の終点と独立して両方とも有意であることが理解されるだろう。
本明細書に使用される、用語「接触している」は、少なくとも１つの物質のもう一つの物質に対する物理的接触を含む。
全ての割合、比率および比は、本明細書において、特に明記しない限り、重量による。成分の重量パーセント（重量％また重量％）は、反対に特に明示されていなければ、成分が含まれる（たとえば、触媒材料の総量において）製剤または組成物の総重量に基づく。全てのｍｏｌ％値は、金属原子のモルに基づく。
一つの態様において、本開示は、Ｒ４がＣ１ハロアルキル（態様２）である式Ｉの化合物を提供する。式Ｉに基づいた特定の態様は、態様３、すなわち、Ｒ４が‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨＦ２または‐ＣＦ３である態様２の化合物のものを含む。その他の態様は、Ｒ４が‐ＣＨＦ２であるものである（態様４）。
本発明のもう一つの態様、すなわち、態様５は、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはＣ１‐Ｃ６ハロアルキルである態様１‐４のいずれかの化合物を包含する。その他の態様は、Ｒ２がハロゲンまたはＣ１‐Ｃ６アルキルであるものである（態様６）。態様５に基づいたさらに他の態様において、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルである（態様７）。態様５に基づいたさらに他の態様において、Ｒ２は、メチルである（態様８）。その他の態様は、Ｒ２がメチルであり、およびＲ４が‐ＣＨＦ２であるものである（態様９）。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様１０は、Ｒ３がＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）からなる群から選択される態様１‐９のいずれかの化合物を包含する。その他の態様は、Ｒ３がＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）からなる群から選択されるものである（態様１１）。態様１０に基づいたさらに他の態様において、Ｒ３は、‐ＮＨ２である（態様１２）。態様１０に基づいたさらに他の態様において、Ｒ３は、‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）または‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）である（態様１３）。その他の態様は、Ｒ３が‐ＯＨまたはＣ１‐Ｃ６アルコキシであるものである（態様１４）。態様１０に基づいたさらに他の態様において、Ｒ３は、‐ＯＨである（態様１５）。
式Ｉに基づいた特定の態様は、態様１６、すなわち、式Ｉ‐Ａ：
Figure 0007012289000013
 の化合物のものを含む。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様１７は、ＹがＲ８で任意に置換されたアリールまたはＲ８で任意に置換されたヘテロアリールであり；またはＹがＲ８で任意に置換されたアリールであり；またはＹがＲ８で任意に置換されたフェニルである、態様１‐１６のいずれかの化合物を包含する。その他の態様は、それぞれのＲ８がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるものである（態様１８）。態様１７に基づいたさらに他の態様において、それぞれのＲ８は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ‐ＯＨからなる群から独立して選択される（態様１９）。その他の態様は、それぞれのＲ８がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨおよび‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ‐ＯＨからなる群から独立して選択されるのである（態様２０）。その他の態様は、Ｒ８が、ハロゲンまたは‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ‐ＯＨであり；またはＲ８が、ハロゲンであり；またはＲ８が、‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ‐ＯＨであるのである（態様２１）。本発明の態様、すなわち態様２２は、Ｙが非置換のフェニルである態様１‐１６のいずれかの化合物を包含する。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様２３は、Ｒ１が水素である態様１‐２２のいずれかの化合物を包含する。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様２４は、ｎが０、１または２であり；またはｎが０または１であり；またはｎが０であり；またはｎが１である態様１‐２３のいずれかの化合物を包含する。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様２５は、それぞれのＲ７がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される態様１‐２４のいずれかの化合物を包含する。その他の態様は、それぞれのＲ７がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるのである（態様２６）。さらに他の態様において、それぞれのＲ７は、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキルおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される。（態様２７）。その他の態様は、Ｒ７がハロゲンであるものである（態様２８）。
本発明の一つの態様、すなわち態様２９は、Ｒ６がメチルである態様１‐２８のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様３０は、Ｒ６が水素である態様１‐２８のいずれかの化合物を包含する。
本発明の一つの態様、すなわち態様３１は、Ｒ５が‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２または‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）である態様１‐３０のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様３２は、Ｒ５が‐ＣＯＮＨ‐ＯＨまたは‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）である態様１‐３０のいずれかの化合物を包含する。
式Ｉの特定の化合物は：
Figure 0007012289000014
 またはその薬学的に許容される塩を含む（態様３３）。
一つの態様において、本開示は、Ｒ１４が、Ｃ１ハロアルキルである式ＩＩの化合物を提供する（態様３５）。式ＩＩに基づいた特定の態様は、Ｒ１４が‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨＦ２または‐ＣＦ３である、態様３６のものを含む。その他の態様は、Ｒ１４が‐ＣＨＦ２であるものである（態様３７）。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様３８は、Ｒ１２がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはＣ１‐Ｃ６ハロアルキルである態様３４‐３７のいずれかの化合物を包含する。その他の態様は、Ｒ１２がハロゲンまたはＣ１‐Ｃ６アルキルであるものである（態様３９）。態様３８に基づいたさらに他の態様において、Ｒ１２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルである（態様４０）。態様３８に基づいたさらに他の態様において、Ｒ１２は、メチルである（態様４１）。その他の態様は、Ｒ１２がメチルであり、およびＲ１４が‐ＣＨＦ２であるものである（態様４２）。
本発明の一つの態様、すなわち態様４３は、Ｒ１３が‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）からなる群から選択される態様３４‐４２のいずれかの化合物を包含する。その他の態様は、Ｒ１３が‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）からなる群から選択されるものである（態様４４）。態様４３に基づいたさらに他の態様において、Ｒ１３は、‐ＮＨ２である（態様４５）。その他の態様は、Ｒ１３が‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）または‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）であるものである（態様４６）。その他の態様は、Ｒ１３が‐ＯＨまたはＣ１‐Ｃ６アルコキシであるものである（態様４７）。さらに他の態様において、態様４３に基づいて、Ｒ１３は、‐ＯＨである（態様４８）。
本発明の一つの態様、すなわち、態様４９は、化合物が式ＩＩ‐Ａ：
Figure 0007012289000015
 である態様３４‐４２のいずれかの化合物を包含する。
本発明の一つの態様、すなわち態様５０は、ｍが０、１または２であり；またはｍが０または１であり；またはｍ、０であり；またはｍが、１である態様３４‐４９のいずれかの化合物を包含する。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様５１は、それぞれのＲ１７がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択される態様３４‐５０のいずれかの化合物を包含する。その他の態様は、それぞれのＲ１７がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるものである（態様５２）。さらに他の態様は、それぞれのＲ１７がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキルおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択されるものである（態様５３）。態様５１に基づいたさらに他の態様において、Ｒ１７は、ハロゲンである（態様５４）。
本発明の一つの態様、すなわち態様５５は、Ｒ１６がメチルである態様３４‐５４のいずれかの化合物を包含する。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様５６は、Ｒ１６が水素である態様３４‐５５のいずれかの化合物を包含する。
本発明のその他の態様、すなわち態様５７は、Ｒ１５が‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２または‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）である態様３４‐５６のいずれかの化合物を包含する。その他の態様は、Ｒ１５が‐ＣＯＮＨ‐ＯＨまたは‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）であるものである（態様５８）。
本発明のその他の態様、すなわち態様５９は、Ｒ１１が‐Ｃ≡Ｃ‐Ｒ１０である態様３４‐５８のいずれかの化合物を包含し、およびそれは式ＩＩ‐Ｂ：
Figure 0007012289000016
 であり、またはＲ１１は、式：
Figure 0007012289000017
 である。
式ＩＩに基づいた特定の態様および態様５９は、Ｒ１０が‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈ、Ｒ１９で任意に置換されたＣ３‐Ｃ８シクロアルキルまたはＲ１９で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐である態様６０のものを含む。その他の態様は、Ｒ１０がＲ１９で任意に置換されたＣ３‐Ｃ８シクロアルキルまたはＲ１９で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐であるものである（態様６１）。その他の態様は、Ｒ１０がＲ１９で任意に置換されたＣ３‐Ｃ８シクロアルキルであるものである（態様６２）。さらにその他の態様は、Ｒ１０がＲ１９で任意に置換されたＣ３‐Ｃ６シクロアルキルであるものである（態様６３）。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様６４は、Ｒ１０がそれぞれＲ１９で任意に置換されたシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである態様６０‐６３のいずれかの化合物を包含する。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様６５は、それぞれのＲ１９がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈおよび‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される態様６０‐６４のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様６６は、それぞれのＲ１９が‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈおよび‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される態様６０‐６４のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様６７は、それぞれのＲ１９が‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される態様６０‐６４のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様６８は、それぞれのＲ１９が‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される態様６０‐６４のいずれかの化合物を包含する。
本発明の一つの態様、すなわち態様６９は、Ｒ１０が非置換のＣ３‐Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ１０が非置換のＣ３‐Ｃ６シクロアルキルであり；またはＲ１０が、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである態様５９の化合物を包含する。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様７０は、Ｒ１０がＲ１９で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐である態様５９の化合物を包含する。
式ＩＩに基づいた態様７１において、態様７０の化合物は、Ｒ１０がＲ１９で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２‐であり；またはＲ１０が非置換の（Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２‐であるものである。式ＩＩに基づいた態様７２において、態様７０の化合物は、Ｒ１０がそれぞれＲ１９で任意に置換されたシクロプロピル‐ＣＨ２‐、シクロペンチル‐ＣＨ２‐またはシクロヘキシル‐ＣＨ２‐であり；またはＲ１０がシクロプロピル‐ＣＨ２‐、シクロペンチル‐ＣＨ２‐またはシクロヘキシル‐ＣＨ２‐であり；またはＲ１０がＲ１９で任意に置換されたシクロヘキシル‐ＣＨ２‐であり；またはＲ１０が非置換のシクロヘキシル‐ＣＨ２‐であるものである。
式ＩＩに基づいた態様７３において、態様７０‐７２の化合物は、それぞれのＲ１９が‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択されるものである。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様７４は、Ｒ１０がＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）または‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈである態様５９の化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様７５は、Ｒ１０が‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）または‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈである態様５９の化合物を包含する。その他の態様は、Ｒ１０が‐ＣＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２‐ＣＯＣＨ３または‐ＣＨ２ＣＨ２‐ＣＯ２Ｈであるものである（態様７６）。その他の態様は、Ｒ１０がＲ１９で任意に置換されたヘテロシクリルであるものである（態様７７）。式ＩＩに基づいた態様７８において、態様７７の化合物は、ヘテロシクリルがアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ジアゼパニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル、１,４,５,６‐テトラヒドロピラジン‐２‐イル、２,３,４,７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１,４‐ジアゼピン‐１‐イル、１,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐３‐イル、４,５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イルおよび３,４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１,４‐オキサジン‐６‐イルからなる群から選択されるものである。式ＩＩに基づいた態様７９において、態様７７の化合物は、ヘテロシクリルがアジリジニルまたはテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルからなる群から選択されるものである。
本発明の一つの態様、すなわち態様８０は、Ｒ１１がＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈ、Ｒ１８で任意に置換されたＣ３‐Ｃ８シクロアルキルまたはＲ１８で任意に置換されたヘテロシクリルである態様３４‐５８のいずれかの化合物を包含する。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様８１は、Ｒ１１が‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈ、Ｒ１８で任意に置換された‐Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキルまたはＲ１８で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐である態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様８２は、Ｒ１１がＲ１８で任意に置換されたＣ３‐Ｃ８シクロアルキルまたはＲ１８で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐である態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様８３は、Ｒ１１がＲ１８で任意に置換されたＣ３‐Ｃ８シクロアルキルである態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様８４は、Ｒ１１がＲ１８で任意に置換されたＣ３‐Ｃ６シクロアルキルである態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。
式ＩＩに基づいた特定の態様は、態様８５のもの、すなわちＲ１１がそれぞれＲ１８で任意に置換されたシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである態様８１‐８４の化合物を含む。態様８６において、態様８１‐８４のいずれか１つの化合物は、それぞれのＲ１８がハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈおよび‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択されるのである。態様８７において、態様８１‐８４のいずれかの化合物は、それぞれのＲ１８が‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈおよび‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択されるのである。態様８８において、態様８１‐８４のいずれかの化合物は、それぞれのＲ１８が‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択されるのである。態様８９において、態様８１‐８４のいずれかの化合物は、それぞれのＲ１８が‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択されるのである。
本発明の一つの態様、すなわち態様９０は、Ｒ１１が非置換のＣ３‐Ｃ８シクロアルキルであり；またはＲ１１が非置換のＣ３‐Ｃ６シクロアルキルであり；またはＲ１１が、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様９１は、Ｒ１１がＲ１８で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐である態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様９２は、Ｒ１１がＲ１８で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２‐であり；またはＲ１１が非置換の（Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２‐であり；またはＲ１１が、それぞれＲ１８で任意に置換されたシクロプロピル‐ＣＨ２‐、シクロペンチル‐ＣＨ２‐またはシクロヘキシル‐ＣＨ２‐であり；またはＲ１１がシクロプロピル‐ＣＨ２‐、シクロペンチル‐ＣＨ２‐またはシクロヘキシル‐ＣＨ２‐であり；またはＲ１１がＲ１８で任意に置換されたシクロヘキシル‐ＣＨ２‐；またはＲ１１が非置換のシクロヘキシル‐ＣＨ２‐である態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。態様９０‐９２のいずれか１つに基づいた特定の態様は、それぞれのＲ１９が‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される態様９３のものを含む。
本発明の一つの態様、すなわち態様９４は、Ｒ１１がＣ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）または‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈである態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。本発明のもう一つの態様、すなわち態様９５は、Ｒ１１が‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）または‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈである態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。本発明の一つの態様、すなわち態様９６は、Ｒ１１が‐ＣＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２‐ＣＯＣＨ３または‐ＣＨ２ＣＨ２‐ＣＯ２Ｈである態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。
本発明のもう一つの態様、すなわち態様９７は、Ｒ１１がＲ１８で任意に置換されたヘテロシクリルである態様３４‐５８および８０のいずれかの化合物を包含する。態様９８において、ヘテロシクリルは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ジアゼパニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル、１,４,５,６‐テトラヒドロピラジン‐２‐イル、２,３,４,７‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１,４‐ジアゼピン１‐イル、１,４,５,６‐テトラヒドロピリジン‐３‐イル、４,５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐３‐イルおよび３,４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１,４‐オキサジン‐６‐イルからなる群から選択される。態様９９において、ヘテロシクリルは、アジリジニルまたはテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イルからなる群から選択される。
式ＩＩの特定の化合物は：
Figure 0007012289000018
Figure 0007012289000019
Figure 0007012289000020
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明のその他の特定の化合物は：
Figure 0007012289000021
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
治療適用
本発明は、グラム陰性菌感染症を治療する方法であって、このような治療を必要としている被験体に本発明の１つまたは複数の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。特定のグラム陰性菌は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏwａｚｅｋｉｉ）、Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｔｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびトラコーマ病原体（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）である。一つの態様において、グラム陰性菌は、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）である。もう一つの態様において、グラム陰性菌は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ Ｂａｕｍａｎｎｉｉ）である。
具体的な腸内細菌科は、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、プロビデンシア属（Ｐｒｏvｉｄｅｎｃｉａ）、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、セデセア属（Ｃｅｄｅｃｅａ）、エドバルシエラ属（Ｅｄwａｒｄｓｉｅｌｌａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）およびエンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）からなる群から選択される。
もう一つの側面において、本発明は、グラム陰性菌における脱アセチル化酵素を阻害する方法であって、本発明の１つまたは複数の化合物の有効量と細菌が接触することを含む方法を提供する。具体的な脱アセチル化酵素は、ＬｐｘＣである。
医薬組成物
もう一つの側面において、本開示は、式Ｉに関して上述されたとおりの化合物の１つまたは複数および適切な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の正確な性質は、組成物のための所望の用途によるだろうし、および獣医学的用途に適切な、または許容されることからヒト用途に適切な、または許容されるまでの範囲であり得る。組成物は、１つまたは複数のさらなる化合物を任意に含んでいてもよい。
このような疾患を治療する、または予防するために使用されるときに、本明細書において記述した化合物は、単独で、１つまたは複数の化合物の混合物として、またはこのような疾患および／またはこのような疾患と関連する症候を治療するために有用なその他の薬剤との混合物において、または組み合わせて投与されてもよい。また、化合物は、混合物において、またはステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチングまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチングまたはＩｇＧ合成、β‐アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキセート、抗ＴＮＦ剤、レツクシン（ｒｅｔｕｘｉｎ）、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤および抗ヒスタミン薬などのその他の障害または疾患を治療するために有用な薬剤と組み合わせて投与されてもよい。化合物は、化合物それ自体の形態で、または化合物を含む医薬組成物として投与されてもよい。
化合物（類）を含む医薬組成物は、従来の混合する、溶解する、造粒する、糖剤化し微粒子状にする、乳化する、カプセル化する、封入する、または凍結乾燥過程の方法によって製造されてもよい。組成物は、薬学的に使用されることができる製剤への化合物の加工を容易にする１つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して従来の様式において製剤化されてもよい。
化合物は、前述したように、医薬組成物それ自体で、または水和物、溶媒和化合物、Ｎ‐オキシドまたは薬学的に許容される塩の形態で製剤化されてもよい。典型的には、このような塩は、水性溶液において対応する遊離酸および塩基より可溶性であるが、しかしまた、対応する遊離酸および塩基より低い溶解度を有する塩が形成され得る。
医薬組成物は、たとえば局所的、眼内、経口、頬側、全身、経鼻、注射、経皮、直腸で、膣で、その他または吸入またはガス注入による投与に適切な形態を含む実質的に任意の投与の様式に適した形態をとり得る。
局所的な投与については、化合物（類）は、周知技術であるように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液、その他として製剤化されてもよい。全身製剤は、注射、たとえば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与のためにデザインされたもの並びに経皮、経粘膜経口または肺投与のためにデザインされたものを含む。
有用な注射可能の製剤は、水性または油性媒体における活性化合物（類）の無菌の懸濁液、溶液またはエマルジョンを含む。また、組成物は、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化する薬剤を含んでいてもよい。注射のための製剤は、たとえばアンプル剤において、または複数用量容器において、単位剤形であってもよく、および添加保存剤を含んでいてもよい。あるいは、注射可能な製剤は、使用の前に、無菌の発熱物質フリー水、緩衝液、デキストロース溶液、その他を含むが限定されない適切な媒体との再構成のために粉末形態において提供されてもよい。この目的で、活性化合物（類）は、凍結乾燥などの任意の公知の技術によって乾燥され、および使用の前に再構成されてもよい。
経粘膜投与については、浸透されるバリアに適切な浸透剤が、製剤において使用される。このような浸透剤は、当該技術分野において公知である。
経口投与については、医薬組成物は、結合剤（たとえば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤で従来の手段によって製造される、たとえばトローチ剤、錠剤またはカプセルの形態をとってもよい。錠剤は、たとえば糖、フィルムまたは腸溶コーティングで当該技術分野において周知の方法によって被覆されていてもよい。
経口投与のための液体製剤は、たとえばエリキシル、溶液、シロップ剤または懸濁液の形態をとってもよく、またはこれらは、使用の前に水またはその他の適切な媒体との構成のための乾燥製品としてあってもよい。このような液体製剤は、懸濁剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加した食用脂）；乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）；非水溶媒体（たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、クレモフォール（商標）または分画された植物油）；および保存剤（たとえば、メチルまたはプロピル‐ｐ‐ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加物と従来の手段によって製造されてもよい。また、製剤は、適切なように、緩衝液塩、保存剤、香味料、着色剤および甘味剤を含んでいてもよい。
経口投与のための製剤は、周知であるように、化合物の放出を制御するために適切に製剤化されてもよい。頬側投与については、組成物は、従来の様式において製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとってもよい。投与の直腸および膣経路については、化合物（類）は、カカオバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む溶液（保持浣腸については）坐剤または軟膏として製剤化してもよい。
経鼻の投与または吸入またはガス注入による投与については、化合物（類）は、適切な噴霧剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、過フッ化炭化水素、二酸化炭素またはその他の適切な気体を用いて加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達されることができる。加圧エアロゾルの場合において、用量単位は、弁を提供してメーターで測られた量を送達することよって決定されてもよい。吸入器または注入器における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）は、化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで製剤化してもよい。
眼内投与については、化合物（類）は、眼への投与のために適切に、溶液、エマルジョン、懸濁液、その他として製剤化してもよい。眼に化合物を投与するために適切な様々な媒体は、当該技術分野において公知である。
長期にわたる送達については、化合物（類）は、注入または筋肉内注射による投与のためのデポー調整物として製剤化することができる。化合物は、適切な重合体または疎水性材料（たとえば、許容される油におけるエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と、またはやや溶けにくい誘導体として、たとえばやや溶けにくい塩として製剤化されてもよい。あるいは、経皮吸収のために化合物をゆっくり放出する粘着盤またはパッチとして製造された経皮の送達系は、使用されてもよい。この目的で、透過エンハンサーを、化合物（類）の経皮の透過を容易にするために使用してもよい。
あるいは、その他の薬学的送達系を使用してもよい。リポソームおよびエマルジョンは、化合物（類）を送達するために使用されてもよい送達媒体の周知の例である。また、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの一定の有機溶媒は、通常より大きな毒性という代償を払うが、使用されてもよい。
医薬組成物は、必要に応じて、化合物（類）を含む１つまたは複数の単位剤形を含んでいてもよいパックまたはディスペンサ容器であってもよい。パックは、たとえばブリスター包装などの金属またはプラスチック箔を含んでいてもよい。パックまたはディスペンサ容器は、投与のための説明書が添付してあってもよい。
本明細書において記述された化合物（類）またはその組成物は、たとえば治療される特定の疾患を治療する、または予防するのに有効な量において、意図された結果を達成するのに有効な量において一般に使用されるだろう。治療上の利益によってとは、患者が、まだ根底にある障害で苦しめられているかもしれないにも関わらず、患者が、感覚または状態における改善を報告するような、治療されている根底にある障害の根絶または寛解および／または根底にある障害と関連する症候の１つまたは複数の根絶または寛解が意味される。また、治療上の利益は、改善が現実化されるかどうかにかかわらず、疾患の進行を停止させる、または遅らせることを一般に含む。
投与される化合物（類）の量は、たとえば治療される特定の指標、投与の様式、所望の利益が予防的または治療的かどうか、治療される指標の重症度および患者の年齢および重量、特定の化合物の生体利用効率、投与の選択された経路下で活性薬物化合物（類）への対話割合および効率、その他を含む因子の多様性に依存するだろう。
特定の使用のための化合物の有効投薬量および投与の様式の決定は、十分当業者の能力の範囲内である。有効投薬量は、インビトロでの活性および代謝アッセイから初めに見積もられてもよい。たとえば、動物における使用のための化合物の初回投薬量は、インビトロアッセイと同程度で測定される特定の化合物のＩＣ５０で、またはそれより上で代謝産物活性化合物の循環血液または血清中濃度を達成するように製剤化してもよい。所望の投与経路を介して特定の化合物の生体利用効率を考慮して、投薬量を算出してこのような循環血液または血清中濃度を達成することは、十分当業者の能力の範囲内である。また、化合物の初回投薬量は、動物モデルなどのインビボデータから見積もることができる。上で記述された種々の疾患を治療する、または予防するために活性代謝物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、周知技術である。また、生体利用効率および／または活性代謝物への化合物の代謝を試験するために適切な動物モデルは、周知である。当業者は、このような情報をルーチン的に適応して、ヒト投与のために適切な特定の化合物の投薬量を決定することができる。
典型的には、投薬量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、しかし数ある中で上で考察したその他の要因、活性化合物の活性、化合物の生体利用効率、その代謝動態およびその他の薬物動態学的特性、投与の様式および種々のその他の要因に応じてより高くても、または低くてもよい。投薬量および間隔は、治療敵または予防的効果を維持するために十分である化合物（類）および／または活性代謝物化合物の血漿レベルを提供するように個々に調整されてもよい。たとえば、化合物は、１週につき１回、１週につき数回（たとえば、１日おき）、１日につき１回または１日につき複数回投与されてもよく、とりわけ、投与の様式、治療される具体的指標および処方する医師の判断に依存する。局所的局部的な投与などの、局所的投与または選択的な摂取の場合において、化合物（類）および／または活性代謝物化合物（類）の有効な局所的濃度は、血漿濃度に関連がないかもしれない。当業者は、過度の実験なしで有効な投薬量を最適化することができるだろう。
定義
本明細書に使用される以下の用語および表現は、示した意味を有する。
本明細書に使用される用語は、命名された置換基とその親部分との間の結合の結合次数を示すために、単一のダッシュ「‐」または二重のダッシュ「＝」構えに付けられ、および／または後に付けられてもよく；単一のダッシュは、単結合を示し、および二重のダッシュは、二重結合を示す。単一または二重のダッシュの非存在下で、単結合は、置換基とその親部分との間に形成され；さらに、置換基は、ダッシュが別途示さない限り、「左から右に」読まれることを意図されると理解される。たとえば、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシカルボニルオキシおよび‐ＯＣ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ６アルキルは、同じ官能性を示す；同様に、アリールアルキルおよび‐アルキルアリールは、同じ官能性を示す。
本明細書に使用される用語「アルケニル」は、特に明記しない限り、炭素を２～１０含み、および少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含む直鎖状または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、エテニル、２‐プロペニル、２‐メチル‐２‐プロペニル、３‐ブテニル、４‐ペンテニル、５‐ヘキセニル、２‐ヘプテニル、２‐メチル‐１‐ヘプテニル、３‐デセニルおよび３,７‐ジメチルオクタ‐２,６‐ジエニルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されたように、酸素原子を介して親分子部分に付加されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２‐プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アルキル」は、特に明記しない限り炭素原子を１～１０含む直鎖状または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ‐ヘキシル、３‐メチルヘキシル、２,２‐ジメチルペンチル、２,３‐ジメチルペンチル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニルおよびｎ‐デシルを含むが、限定されない。「アルキル」基が、２つのその他の部分の間の連結する基であるとき、次いで、それはまた、直鎖状または分枝鎖でもよく；例は、‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）‐および‐ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２‐を含むが、限定されない。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、‐（ＣＨ２）ｎ‐であり、ｎは、正整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２または２～３である。置換されたアルキレン鎖は、メチレン水素原子が、置換基で置換されるポリメチレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基について下で記述されたものを含む。また、アルキレン鎖は、脂肪族基または置換された脂肪族基と１つまたは複数の位置にて置換されてもよい。
本明細書に使用される用語「アルキニル」は、炭素原子を２～１０含み、および少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を含む直鎖状または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例は、アセチレニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、３‐ブチニル、２‐ペンチニルおよび１‐ブチニルを含むが、限定されない。
本明細書に使用される用語「アリール」は、フェニル（すなわち、単環式アリール）または少なくとも１つのフェニル環または芳香族二環式環系において炭素原子だけを含む芳香族二環式環を含む二環式環系を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチルまたは単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニルまたは単環式ヘテロシクリルに縮合されるフェニルであることができる。二環式アリールは、二環系のフェニル部分の中に含まれる任意の炭素原子またはナフチルまたはアズレニル環を持つ任意の炭素原子を介して親分子部分に付着する。二環式アリールの縮合された単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル部分は、１つまたは２つのオキソおよび／またはチア基で任意に置換される。二環式アリールの代表例は、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン‐１‐イル、ジヒドロインデン‐２‐イル、ジヒドロインデン‐３‐イル、ジヒドロインデン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロインドール‐４‐イル、２,３‐ジヒドロインドール‐５‐イル、２,３‐ジヒドロインドール‐６‐イル、２,３‐ジヒドロインドール‐７‐イル、インデン‐１‐イル、インデン‐２‐イル、インデン‐３‐イル、インデン‐４‐イル、ジヒドロナフタレン‐２‐イル、ジヒドロナフタレン‐３‐イル、ジヒドロナフタレン‐４‐イル、ジヒドロナフタレン‐１‐イル、５,６,７,８‐テトラヒドロナフタレン‐１‐イル、５,６,７,８‐テトラヒドロナフタレン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロベンゾフラン‐４‐イル、２,３‐ジヒドロベンゾフラン‐５‐イル、２,３‐ジヒドロベンゾフラン‐６‐イル、２,３‐ジヒドロベンゾフラン‐７‐イル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール‐４‐イル、ベンゾ［ｄ］[１,３］ジオキソール‐５‐イル、２Ｈ‐クロメン‐２‐オン‐５‐イル、２Ｈ‐クロメン‐２‐オン‐６‐イル、２Ｈ‐クロメン‐２‐オン‐７‐イル、２Ｈ‐クロメン‐２‐オン‐８‐イル、イソインドリン‐１,３‐ジオン‐４‐イル、イソインドリン‐１,３‐ジオン‐５‐イル、インデン‐１‐オン‐４‐イル、インデン‐１‐オン‐５‐イル、インデン‐１‐オン‐６‐イル、インデン‐１‐オン‐７‐イル、２,３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキサン‐５‐イル、２,３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキサン‐６‐イル、２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン３（４Ｈ）‐オン‐５‐イル、２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン３（４Ｈ）‐オン‐６‐イル、２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン３（４Ｈ）‐オン‐７‐イル、２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１,４］オキサジン３（４Ｈ）‐オン‐８‐イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン‐２（３Ｈ）‐オン‐５‐イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン‐２（３Ｈ）‐オン‐６‐イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン‐２（３Ｈ）‐オン‐７‐イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン‐２（３Ｈ）‐オン‐８‐イル、キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン‐５‐イル、キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン‐６‐イル、キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン‐７‐イル、キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン‐８‐イル、キノキサリン‐２（１Ｈ）‐オン‐５‐イル、キノキサリン‐２（１Ｈ）‐オン‐６‐イル、キノキサリン‐２（１Ｈ）‐オン‐７‐イル、キノキサリン‐２（１Ｈ）‐オン‐８‐イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２（３Ｈ）‐オン‐４‐イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２（３Ｈ）‐オン‐５‐イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２（３Ｈ）‐オン‐６‐イルおよびベンゾ［ｄ］チアゾール‐２（３Ｈ）‐オン‐７‐イルを含むが、限定されない。一定の態様において、二環式アリールは、（ｉ）ナフチルまたは（ｉｉ）５または６員の単環式シクロアルキル、５または６員の単環式シクロアルケニルまたは５または６員の単環式ヘテロシクリルのいずれかに融合されたフェニル環であり、融合されたシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。
本明細書に使用される用語「シアノ」および「ニトリル」は、‐ＣＮ基を意味する。
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式シクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、炭素原子を３～８含む環状炭化水素基であり、このような基は、飽和することができ、または不飽和でありえ、しかし芳香族でない。一定の態様において、シクロアルキル基は、完全に飽和する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。二環式シクロアルキル環系は、架橋された単環式環または融合した二環式環である。架橋された単環式環は、単環式環の２つの非隣接した炭素原子が、１と３との間のさらなる炭素原子のアルキレンブリッジによって連結される単環式シクロアルキル環を含む（すなわち、形態‐（ＣＨ２）W‐の架橋基、式中wは、１、２または３である）。二環式環系の代表例は、ビシクロ[３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンを含むが、限定されない。融合された二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールのいずれかに融合される単環式シクロアルキル環を含む。架橋された、または融合された二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環の中に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に付着する。シクロアルキル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。一定の態様において、融合された二環式シクロアルキルは、フェニル環、５または６員の単環式シクロアルキル、５または６員の単環式シクロアルケニル、５または６員の単環式ヘテロシクリルまたは５または６員の単環式ヘテロアリールのいずれかに融合された５または６員の単環式シクロアルキル環であり、融合された二環式シクロアルキルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって任意に置換される。
本明細書に使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉまたは‐Ｆを意味する。
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、アルキルまたはアルコキシ基をいい、およびそれは、１つまたは複数のハロゲン原子で置換される。
本明細書に使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの複素環式芳香族環を含む単環式ヘテロアリールまたは二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環であることができる。５員環は、２つの二重結合および１、２、３または４つの窒素原子および任意に１つの酸素または硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合および１、２、３または４つの窒素原子からなる。５または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合する。単環式ヘテロアリールの代表例は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チェニル、トリアゾリルおよびチアジアジニルを含むが、限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリルまたは単環式ヘテロアリールに融合された単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の融合されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。二環式ヘテロアリールが、融合されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環を含むとき、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含んだ任意の炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合する。二環式ヘテロアリールがベンゾ環に融合された単環式ヘテロアリールであるとき、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系内で任意の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合する。二環式ヘテロアリールの代表例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニリル、５,６‐ジヒドロキノリン‐２‐イル、５,６‐ジヒドロイソキノリン‐１‐イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５,６,７,８‐テトラヒドロキノリン‐２‐イル、５,６,７,８‐テトラヒドロキノリン‐３‐イル、５,６,７,８‐テトラヒドロキノリン‐４‐イル、５,６,７,８‐テトラヒドロイソキノリン‐１‐イル、チエノピリジニル、４,５,６,７‐テトラヒドロベンゾ［Ｃ］［１,２,５］オキサジアゾリルおよび６,７‐ジヒドロベンゾ［Ｃ］［１,２,５］オキサジアゾール‐４（５Ｈ）‐オニルを含むが、限定されない。一定の態様において、融合された二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５または６員の単環式シクロアルキル、５または６員の単環式シクロアルケニル、５または６員の単環式ヘテロシクリルまたは５または６員の単環式ヘテロアリールのいずれかに融合された５または６員の単環式ヘテロアリール環であり、融合されたシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。
本明細書に使用される用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単環式ヘテロ環または二環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、環が飽和する、または不飽和である、しかし芳香族でない、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３、４、５、６または７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含む。５員環は、０または１つの二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３つのヘテロ原子を含むことができる。６または７員環は、０、１または２つの二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３つのヘテロ原子を含む。単環式ヘテロ環は、単環式ヘテロ環の中に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合する。単環式ヘテロ環の代表例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１,３‐ジオキサニル、１,３‐ジオキソラニル、１,３‐ジチオラニル、１,３‐ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１,１‐ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルを含むが、限定されない。二環式ヘテロ環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロ環または単環式ヘテロアリールのいずれかに融合される単環式ヘテロ環である。二環式ヘテロ環は、二環式環系の単環式ヘテロ環部分の中に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合する。二環式ヘテロシクリルの代表例は、２,３‐ジヒドロベンゾフラン‐２‐イル、２,３‐ジヒドロベンゾフラン‐３‐イル、インドリン‐１‐イル、インドリン‐２‐イル、インドリン‐３‐イル、２,３‐ジヒドロベンゾチエン‐２‐イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ‐１Ｈ‐インドリルおよびオクタヒドロベンゾフラニルを含むが、限定されない。ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。一定の態様において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５または６員の単環式シクロアルキル、５または６員の単環式シクロアルケニル、５または６員の単環式ヘテロシクリルまたは５または６員の単環式ヘテロアリールに融合された５または６員の単環式ヘテロシクリル環であり、二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって任意に置換される。
本明細書に使用される用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
本明細書に使用される用語「飽和する」は、参照された化学的構造が任意の複数の炭素‐炭素結合を含まないことを意味する。たとえば、本明細書で定義されたように飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピルおよび同様のものを含む。
本明細書に使用される用語「置換された」は、指定された部分の水素ラジカルが特定された置換基のラジカルで置換されることを意味するが、ただし、置換は安定な、または化学的に可能な化合物を生じることを条件とする。用語「置換可能な」は、指定された原子に関して使用されるときに、原子に付着したものが水素ラジカルであることを意味し、およびそれは、適切な置換基のラジカルで置換されることができる。
本明細書に使用される句「１つまたは複数」の置換基は、利用できる結合位置の数に基づいて１から可能な置換基の最大数に等しい多数の置換基をいい、ただし、安定性および化学的実現可能性の上記の条件が適合することを条件とする。特に明記しない限り、任意に置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置にて置換基を有してもよく、および置換基は同じでも、または異なってものいずれでもよい。本明細書に使用される用語「独立して選択される」は、同じ、または異なる値が、単一の化合物において所与の変数の複数の例について選択されてもよいことを意味する。
本明細書に使用される用語「チア」は、＝Ｓ基を意味する。
本明細書に使用される用語「不飽和の」は、参照された化学的構造が、少なくとも１つの複数の炭素‐炭素結合を含むが、しかし芳香族ではないことを意味する。たとえば、本明細書で定義したように不飽和のシクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルおよび同様のものを含む。
この開示の一定の化合物が、互変異性の形態で存在してもよいことは、当業者にとって明らかだろうし、および化合物の全てのこのような互変異性の形態が、開示の範囲内である。特に明記しない限り、また、本明細書において示される構造は、構造の全ての立体化学形態；すなわち、それぞれの不斉中心についてのＲおよびＳ構成を含むことが意味される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマーおよびジアステレオ異性混合物は、開示の範囲内である。ＲおよびＳ立体化学異性体並びにその全ての混合物は、開示の範囲内に含まれる。
「薬学的に許容される」は、正当な医学的な判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比率に相応した、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題または合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織との接触に適切である、またはヒトまたは家畜における使用に許容されるとしてアメリカ食料医薬品局によって別途承認された、これらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいう。
「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩の両方をいう。
「治療上有効な量」は、被験体に投与されたときに、本明細書において記述された疾患または障害のために効果的治療に十分である化合物のその量をいう。「治療上有効な量」を構成する化合物の量は、化合物、障害およびその重症度および治療される被験体の年齢によって変化するだろうが、当業者によってルーチンで決定することができる。
本明細書に使用される「治療すること」または「治療」は、本明細書において記述された疾患または障害の治療を包含し、被験体、好ましくはヒトにおいて、および：
ｉ．疾患または障害を阻害すること、すなわちその発症を抑えること；
ｉｉ．疾患または障害を軽減すること、すなわち障害を後退させること；
ｉｉｉ．障害の進行を遅らせること；および／または
ｉv．疾患または障害の１つまたは複数の症候の進行を阻害する、軽減する、寛解させる、または遅らせること、を含む。
「被験体」は、本明細書において記述した１つまたは複数の疾患および障害で苦しめられる、または苦しめられる可能性を有する哺乳動物、好ましくはヒトまたはヒト小児などの温血動物をいう。
製造の方法
本開示の化合物は、公知の化学反応および手順の使用によって製造されてもよい。開示の化合物を合成するための代表的な方法は、下に示してある。たいてい所望の標的化合物のために必要とされる置換基の性質が合成の好ましい方法を決定することが理解される。これらの方法の全ての可変の基は、これらが下に具体的に定義されない場合、一般的な記述に記載されているのと同様である。
非対称ジインの合成は、最近広範な研究の対象であった。文献の調査により、ジインを種々の状態下で形成することができ、および多くの有用な方法が報告されてきたことを示す。Ｂａｌａｒａｍａｎは、好気的条件下で１,２‐ジクロロエタン中のピペリジンの化学量論的量の存在下で銅（ＩＩ）アセテートの触媒作用量（０．１当量）を使用することによって、対称および非対称１,３‐ジインの合成を改善した（Ｂａｌａｒａｍａｎ Ｋ，Ｋｅｓａvａｎ V（２０１０）Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｃｏｐｐｅｒ（ＩＩ）Ａｃｅｔａｔｅ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｈｏｍｏ‐ ａｎｄ Ｈｅｔｅｒｏｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ａｌｋｙｎｅｓ ａｔ Ａｍｂｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ‐Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ２０１０：３４６１‐３４６６）。この方法で、非対称１,３ジインの収率は、６０％を超えた。アルキニルハライドおよび末端アルキンを使用した非対称ジインのその他の合成が報告されてきた（Ｙｕｅ Wｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ‐Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｓｐ‐Ｃｓｐ Ｃｒｏｓｓ‐Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｉｎｓｐｉｒｅｄ ｂｙ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ａｎｇｅw Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ ５１：９５４７‐９５５１；Ｈｕａｎ‐Ｆｅｎｇ Ｊｉａｎｇ Ａ‐ＺW（２００７）Ｃｏｐｐｅｒ‐Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ‐Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｂｒｏｍｏａｌｋｙｎｏｌｓ wｉｔｈ Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ａｌｋｙｎｅｓ ｉｎ Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｂｏｎ Ｄｉｏｘｉｄｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １１：１６４９‐１６５４）。
本発明者は、本発明の化合物に効率的な、および拡張性のある経路を特定した。したがって、一つの側面において、本開示は、式：
Figure 0007012289000022
 の化合物またはその塩を製造するための方法であって、遷移金属触媒および塩基の存在下において、１,１‐ジフルオロアセトンとＣ１‐Ｃ６アルキルα‐イソシアノアセタートを反応させることを含む方法を提供する。この方法によって製造される代表的な化合物は：
Figure 0007012289000023
 である。
開示の一つの側面は、式：
Figure 0007012289000024
 またはその塩の化合物を製造するための方法であって、Ｒは、任意に置換されたＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
遷移金属触媒および塩基の存在下において、Ｒ‐Ｃ（Ｏ）‐ＣＨＦ２とＣ１‐Ｃ６アルキルα‐イソシアノアセタートを反応させて、式：
Figure 0007012289000025
 のオキサゾリンを得ることを含み、Ｒは、任意に置換されたＣ１‐Ｃ６アルキルである方法を提供する。一つの態様において、本開示は、式：
Figure 0007012289000026
 の化合物またはその塩を製造するための方法であって、遷移金属触媒および塩基の存在下において、１,１‐ジフルオロアセトンとＣ１‐Ｃ６アルキルα‐イソシアノアセタートを反応させて、式：
Figure 0007012289000027
 のオキサゾリンを得ることを含む方法を提供する。一つの態様において、方法は、オキサゾリンを加水分解することをさらに含む。この方法によって製造される代表的な化合物は：
Figure 0007012289000028
 である。
前の方法の一つの態様において、遷移金属触媒は、約０．０１モル％～約１０モル％または約０．１モル％～約１０モル％または約１モル％～約１０モル％または約０．０１モル％～約５モル％または約０．１モル％～約５モル％または約１モル％～約５モルまたは約２モル％～約５モル％または約３モル％～約５モル％の量で存在する。前述の方法の一つの態様において、遷移金属触媒は、銅（Ｉ）触媒、たとえば、ＣｕＣｌである。
前述の方法の一つの態様において、塩基は、約０．０１モル％～約１０モル％または約０．１モル％～約１０モル％または約１モル％～約１０モル％または約０．０１モル％～約５モル％または約０．１モル％～約５モル％または約１モル％～約５モル％または約４モル％～約６モル％または約３モル％～約７モル％の量で存在する。前述の方法における使用のための適切な塩基の例は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ｎ‐ブチルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、エチレンジアミンまたはメチルアミン、モルホリンである。
前述の方法の一つの態様は、スキーム１に図示される。
Figure 0007012289000029
ジフルオロアセトン１をメチルα‐イソシアノアセタート２と反応させてオキサゾリン３のジアステレオ異性混合物を生じる（ａおよびｂ）。反応を４モル％ＣｕＣｌおよび５モル％ＴＥＡの存在下で周囲温度にて乾燥１,１‐ジクロロエタンにおいて行った。オキサゾリンジアステレオマー３ａ／３ｂの比率は、８７：１３であり、これは触媒および溶媒の除去後に粗製反応混合物のＮＭＲ化学シフトによって決定した。また、反応溶媒としてＤＣＭとＤＣＥを交換することにより、化学収量およびジアステレオ選択性に関して類似の結果を提供した。ジアステレオ異性比率の制御は、エステルアルキル基の性質を修飾することによって達成することができる。たとえば、ジフルオロアセトン１を別途同一の反応条件下でエチルα‐イソシアノアセタートと反応させたときに、オキサゾリンジアステレオマー３ａ／３ｂの比率は、減少した。室温におけるメタノール性ＨＣｌにおけるオキサゾリン３ａおよび３ｂのジアステレオ異性混合物の加水分解により、対応するアミノ酸ハイドロクロライド塩４ａおよび４ｂを生成した。所望のジアステレオマー４ａは、適切な溶媒システムから再結晶によって高純度において得ることができる。たとえば、ジアステレオマー４ａは、４２％の化学収量で室温にてＭｅＯＨ／ＭＴＢＥから再結晶の後に＞９９％の純度において得られた。光学的に純粋５を得るために、アミノ酸ハイドロクロライド塩４ａをＮａ２ＣＯ３を使用して中和し、およびラセミ体のない塩基をアセトン中で室温にて（‐）‐１０‐カンフルスルホン酸（（‐）‐ＣＳＡ）の等モル量と反応させた。反応混合物を冷却すると、所望のアミノエステル５を所望の単一のエナンチオマーの６０％収率で得た。光学純度を以下の通りに１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲを使用して確立した：ＣＤ３ＯＤにおける（＋）‐酒石酸の１０倍の過剰の存在下でラセミ体のハイドロクロライド塩の１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲは、十分に分離されたピークを持つスペクトルを得た。特に、１９Ｆ、α‐ＣＨおよびラセミ体のメチルエステルのＣＨ３のエステルは、過剰な酒石酸の存在下において記録したときに十分に分離され、および容易に同定された。ＣＤ３ＯＤにおける１０倍の過剰の（＋）酒石酸の存在下で５の光学的に純粋な試料の再結晶されたものの１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲが、所望のエナンチオマーに対応するピークの１つのセットだけを示したことに留意されたい。
開示のもう一つの側面は、式Ｉ、Ｉ‐Ａ、ＩＩまたはＩＩ‐Ａのベンズアミドを製造するための方法を提供する。また、この側面は、国際公開番号WＯ ２０１２／０３１２９８号およびWＯ ２０１５／０２４０１０号において開示されたベンズアミド化合物のいずれか１つを製造するための方法を提供する。この側面の方法は：
式：
Figure 0007012289000030
 のａ‐アミノエステルを
式：
式中Ｙ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ７、Ｒ１７、ｍおよびｎは、上で定義されたのと同様である、
Figure 0007012289000031
 の適切な安息香酸とカップリングして、

所望のベンズアミドを生成することを含む。
種々のカップリング方法のいずれかを所望のアミドを生成するために利用することができる。この方法の代表的な態様は、スキーム２に図示される。
Figure 0007012289000032
アミノエステル５およびジアセチレン安息香酸６をＥＤＣ／ＨＯＢｔ条件下でカップリングしてジアセチレンエステル７を提供した。ヒドロキシルアミンおよびナトリウムメトキシドで７の処理により、２工程にわたって６７％収量でヒドロオキサメート８を提供した。
開示のもう一つの側面は、式：
Figure 0007012289000033
 のベンズアミド化合物またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法であって、
式中ｑは、整数０、１、２、３または４であり；
Ｒ２１は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈ、Ｒ２８で任意に置換された‐Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｒ２８で任意に置換された（Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐、Ｒ２８で任意に置換されたアリール、Ｒ２８で任意に置換された（アリール）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐、Ｒ２８で任意に置換されたヘテロアリール、Ｒ２８で任意に置換された（ヘテロアリール）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐、Ｒ２８で任意に置換されたヘテロシクリルまたはＲ２８で任意に置換された（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐であり、
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）およびアミノ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＳＨ、‐Ｓ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＮＨＣＯＮＨ２、‐ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）および‐ＮＨＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）からなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１‐Ｃ６アルキルまたはＣ１‐Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ２５は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２、‐ＣＯ２Ｈおよび‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２６は、水素またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ２７は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシおよびＣ１‐Ｃ６ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；および
それぞれのＲ２８は、ハロゲン、‐Ｎ０２、‐ＣＮ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルキル、‐ＮＨ２、‐ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＯＨ、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６ハロアルコキシ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐（Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ２（‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル））、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐ＮＨ（Ｓ０２Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＯＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ（ＮＨ）ＮＨ‐ＯＨ、‐ＣＯＮＨ‐ＮＨ２、‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐ＣＯ２Ｈ、‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）２、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯＮＨ‐ＯＨ、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）、‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２Ｈおよび‐Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐ＣＯ２（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択され；または２つのＲ２８は、同じ炭素原子に付着したときに＝Ｏを形成し；
方法は、
式：
Figure 0007012289000034
 のハロエチニル化合物を遷移金属触媒および塩基の存在下で、式
Figure 0007012289000035
 の置換アルキンと反応させることを含み、
式中Ｘは、ハロゲン（たとえば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）である、方法を提供する。
この方法の一つの態様において、遷移金属触媒は、約０．０１モル％～約１０モル％または約０．１モル％～約１０モル％または約１モル％～約１０モル％または約０．０１モル％～約５モル％または約０．１モル％～約５モル％または約１モル％～約５モル％または約２モル％～約５モル％または約３モル％～約５モル％の量で存在する。この方法の一つの態様において、遷移金属触媒は、たとえばＣｕＣｌ‐ＣｕＩ‐ＣｕＢｒなどの銅（Ｉ）触媒であり；または遷移金属触媒は、たとえばＣｕ（ＯＡｃ）２などの銅（ＩＩ）触媒である。この方法の一つの態様において、塩基は、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ｎ‐ブチルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、エチレンジアミンまたはメチルアミン、モルホリンである。
反応は、適切な溶媒の存在下で都合よく実施される。適切な溶媒は、ジクロロメタンなどの極性の非プロトン性溶媒を含む。
この方法の一つの態様は、スキーム３に図示される。
Figure 0007012289000036
触媒としての銀のトリフルオロアセタートの存在下でＮ‐ブロモスクシンイミドとメチル４‐エチニルべンゾアートの処理により、８２％収量で４‐（ブロモエチニル）ベンゾアートを提供した。４‐エチニルベンゼンアミン（１．０５当量）の純粋な化学量論的量と４‐（ブロモエチニル）ベンゾアートおよび触媒としての銅（ＩＩ）アセテート（０．０５当量）の反応を効率的に進めて中間体ジインを生じた（９２％収量）。天然中間体ジインを加水分解して精製されていないジアセチレン酸６を生じることができる。
開示のもう一つの側面は、式：
Figure 0007012289000037
 のアミンハイドロクロライド塩の結晶形態を提供する。
この側面の一つの態様において、結晶形態は、単位胞パラメーターを有する単斜Ｐ １ ２１ １空間群である：ａ＝約１２．５Å、ｂ＝約５．５Å、ｃ＝約１４．５Å、α＝約９０°、β＝約１０３．８°、γ＝約９０°、容積＝約９６６Å３、Ｚ＝４および／または密度（計算した）１．５ｇ／ｃｍ３。もう一つの態様において、結晶形態は、単位胞パラメーターを有する単斜Ｐ １ ２１ １空間群である：ａ＝１２．４７６１（５）Å、ｂ＝５．４８８１（２）Å、ｃ＝１４．５３９３（５）Å、α＝９０°、β＝１０３．８１７（２）°、γ＝９０°、容積＝９６６．７０（６）Å３、Ｚ＝４および密度（計算した）１．５０９ｇ／ｃｍ３。
開示のさらにもう一つ側面は、式：
Figure 0007012289000038
 のアミンカンファースルホン酸塩の結晶形態を提供する。
この側面の一つの態様において、結晶形態は、単位胞パラメーターを有する斜方晶Ｐ ２１ ２１ ２１空間群である：ａ＝約６．３Å、ｂ＝約１２．８Å、ｃ＝約２２．９Å、α＝約９０°、β＝約９０°、γ＝約９０°、容積＝約１８５２．８（１０）Å３、Ｚ＝４および密度（計算した）約１．４９ｇ／ｃｍ３。一つの態様において、結晶形態は、単位胞パラメーターを有する斜方晶Ｐ ２１ ２１ ２１空間群である：ａ＝６．３３４７（２）Å、ｂ＝１２．７８１９（４）Å、ｃ＝２２．８８２４（７）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、容積＝１８５２．７８（１０）Å３、Ｚ＝４および密度（計算した）１．４８９ｇ／ｃｍ３。
一般的な手順
当業者は、以下の実施例によって証明されるように、本開示によって包含される化合物を生成するために出発材料および反応条件を変更しても、反応の順序を変化させても、およびさらなる工程を使用してもよいことを認識するだろう。開示された化合物を合成するために一般に公知の化学的合成のスキームおよび有用な条件を提供する多くの一般的な参照を利用可能である（たとえば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄvａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Wｉｌｅｙ‐ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；ｏｒ Vｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉvｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅw Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
出発材料を市販の供与源から得ることができ、または当業者に公知の確立した文献方法によって製造することができる。反応は、使用される試薬および材料に適した、および遂行される変換のために適した溶媒において行われる。分子上に存在する官能性は提唱された変換に一致しているはずであることは、有機合成の当業者によって理解されるだろう。これは、時には開示の所望の化合物を得るために、合成の工程の順序を変えるための、またはもう一方と比較して１つの特定の行程スキームを選択するための判断を必要とするだろう。
いくつかの場合において、一定の反応性の官能性の保護は、上の変換のいくつかを達成するために必要であり得る。一般に、このような保護基のための必要並びにこのような基を付着し、および取り除くために必要な条件は、有機合成の当業者にとって明らかだろう。訓練された実務家の多くの選択肢を記述する信頼すべき記述は、Ｊ．Ｆ．W．ＭｃＯｍｉｅ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉvｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅw Ｙｏｒｋ １９７３，ｉｎ Ｔ．W．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Wｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉvｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Wｉｌｅｙ，Ｎｅw Ｙｏｒｋ １９９９，ｉｎ “Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Vｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ)，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅw Ｙｏｒｋ １９８１，ｉｎ “Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ‐Wｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Vｏｌ．１５／１，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Vｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４，ｉｎ Ｈ．‐Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，Vｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Wｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２，ａｎｄ／ｏｒ ｉｎ Ｊｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉvａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Vｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４である。保護基は、公知技術の方法を使用して便利なその後の段階にて取り除かれてもよい。
ＬＣ／ＭＳ分析は、四重極質量分析器でＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣにおいて行う。ＬＣクロマトグラフィーは、０．５ｍＬ／分の流量にて水／アセトニトリル（それぞれ０．２％（v／v）のギ酸で）勾配でＡｇｉｌｅｎｔ ＸＤＢ‐Ｃ１８カラム（４．６５×５０ｍｍ、１．８μｍ）を使用した。ＨＲＭＳ解析は、Ｄｕｋｅ ＭＳセンターにて行う。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、蛍光指標でＳｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈプレート上で行う。プロトン（１Ｈ）および炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、それぞれVａｒｉａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて３００または４００ＭＨｚおよび７５または１００ＭＨｚにて記録する。化学シフト（δ）は、１Ｈ（ＴＭＳ ０．００にて）、１３Ｃ（ＤＭＳＯ ３９．５５にて、ＣＤＣｌ３ ７７．０にておよびＣＤ３ＯＤ ４９．０にて）に参照される百万分率（ｐｐｍ）において報告する。カラムクロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏ‐ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ機器においてシリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ４０‐６４μｍ）または包装されたＲｅｄｉＳｅｐカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．，リンカーン、ネブラスカ州）のいずれかを使用して行う。全ての感湿反応は、乾燥溶媒を使用して、および超高純度品質アルゴンのわずかな圧力下で実施する。ガラス製品を使用する少なくとも１２時間前に１４０℃にてオーブンにおいて乾燥し、および次いで、熱い間に素早く集め、ゴム中隔で封止し、およびアルゴン流下で冷却しておく。反応は、テフロンで被覆した磁気撹拌バーを使用して磁気的に撹拌する。市販の使い捨て注射器を試薬および溶媒を移すために使う。
開示の化合物の製造は、以下の実施例によってさらに例示され、および開示を範囲または精神においてこれらにおいて記述された具体的手順および化合物に限定するものとして解釈されない。全ての場合において、特に明記しない限り、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル固相を使用して行う。
実施例１
（４Ｓ,５Ｓ）‐メチル５‐（ジフルオロメチル）‐５‐メチル‐４,５‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボキシラート（３）
メチル２‐イソシアノアセテート（２０．００ｇ、２０１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）をアルゴン下で無水ＤＣＭ（３３０ｍＬ）中の１,１‐ジフルオロアセトン（２２．７８ｇ、２４２．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）ＣｕＣｌ（０．８０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびＴＥＡ（１．４１ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）の氷冷懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃にて撹拌して、および徐々に室温まで一晩（２０時間）温めた。生じた溶液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０％水性アンモニア（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄して、および乾燥した（無水Ｎａ２Ｓ０４）。溶媒の蒸発により、原料３（褐色液体、３５．５ｇ、９１％収量）を生成し、さらなる精製を伴わずに次の工程を実施したた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ１．３５（ｓ，３Ｈ)，１．５４（ｓ，０．５Ｈ)，３．６７（ｓ，０．５Ｈ)，３．７４（ｓ，３Ｈ)，４．４７（ｓ，０．１７Ｈ)，４．７８（ｓ，１Ｈ)，５．６９（ｔ，Ｊ＝１１０．８ Ｈｚ，１Ｈ)，５．８８（ｓ，Ｊ＝１０９．２ Ｈｚ，０．１７Ｈ)，６．９４（ｓ，１Ｈ)；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ１５．３６，４３．４２，５２．４７，１１４．１８（ｔ，Ｊ＝４９３．６ Ｈｚ)，１６８．７２；１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ‐１３０．００ ‐１３７．９１（ＡＢｑ，ｄ，２Ｆ，ＪＨＦ＝５９ Ｈｚ，ＪＦＦ＝３００ Ｈｚ)；δ‐１３２．９４（ｄ，Ｊ＝５５．６ Ｈｚ)，‐１３２．３３（ｄ，Ｊ＝５４．９ Ｈｚ)，‐１３０．５９（３０．６ Ｈｚ)，‐１２９．８１（Ｊ＝５３．７７)；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｓ [Ｍ＋Ｈ]＋ １９４．１。
メチル２‐アミノ‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタノアートハイドロクロライド（ラセミ４ａ）
アルゴン下で水浴において室温にて保持したメタノール（１８０ｍＬ）中のオキサゾリン３（３５．３０ｇ、１８２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液添加に滴状濃縮ＨＣｌ（３６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１４時間室温にて撹拌した。生じた溶液を濃縮して乾燥した。残留物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で希釈して、および２時間勢いよく撹拌した。懸濁液を濃縮して薄茶色の固体として原料４を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ１．３０（ｓ，３Ｈ)，１．４８（ｓ，０．５Ｈ)，３．８５（ｓ，０．５Ｈ)，３．８６（ｓ，３Ｈ)，４．１５（ｓ，０．１７Ｈ)，４．１６（ｓ，１Ｈ)，５．９５（ｔ，Ｊ＝１１４．４ Ｈｚ，０．１７Ｈ)，５．９９（ｔ，Ｊ＝１１０．４ Ｈｚ，１Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ‐１３４．２５，‐１３５．１５（ＡＢｑ，ｄ，２Ｆ，ＪＨＦ＝５９ Ｈｚ，ＪＦＦ＝３０１ Ｈｚ)；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ１５．８８，５２．６４，５５．９４，７１．２３（ｔ，Ｊ＝４２．４ Ｈｚ)，１１５．３９（ｔ，Ｊ＝４９２Ｈｚ)，１６６．６５；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｓ [Ｍ＋Ｈ]＋ １８４．１。粗生成物を室温にて～５５ｍＬのメタノールおよびＭＴＢＥ（～２７０ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液を２日間‐２０℃に放置してオフホワイトの固体としてラセミ４ａを生じた（１７．００ｇ、４２％収量）。あるいは、原料４を熱いアセトニトリル（～２００ｍＬ）から再結晶して、５６％収量でラセミ４ａを提供することができる。１Ｈ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)δ １．３０（ｓ，３Ｈ)，３．８７（ｓ，３Ｈ)，４．１６（ｓ，１Ｈ)，５．９９（ｔ，Ｊ＝１１０．４ Ｈｚ，１Ｈ)；１９Ｆ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)δ‐１３４．２５，‐１３５．１５（ＡＢｑ，ｄ，２Ｆ，ＪＨＦ＝５９ Ｈｚ，ＪＦＦ＝３０１ Ｈｚ)；１３Ｃ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)δ１５．８９，５２．６４，５５．９６，７１．２３（ｔ，Ｊ＝４２．５ Ｈｚ)，１１５．４０（ｔ，Ｊ＝４８９．９ Ｈｚ)；１９Ｆ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３)δ‐１３４．７０。
（２Ｓ,３Ｓ）‐メチル２‐アミノ４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタノアート（‐）ＣＳＡ（５）
水（１００ｍＬ）中のラセミ４（１６．７０ｇ、７６．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の氷浴冷却された溶液にアルゴン下でＮａ２ＣＯ３（２４．１７ｇ、２２８．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応混合物を１時間室温にて撹拌した。次いで、生じた溶液をＥｔＯＡｃ（６×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（無水Ｎａ２Ｓ０４）で乾燥した。溶媒の蒸発により、薄茶色の液体として遊離アミン（１４．０ｇ）を生成した。遊離アミン（１３．５０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解して、および（１Ｒ）（‐）‐１０カンフルスルホン酸（１７．１２ｇ、７３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。白い固体をフィルターに通して、およびアセトン（２０ｍＬ）で洗浄して、および乾燥して（‐）ＣＳＡ塩５（８．４０ｇ、収量２８％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ０．８３（ｓ，３Ｈ)，１．０９（ｓ，３Ｈ)，１．３０（ｓ，３Ｈ)，１．３７‐１．４２（ｍ，１Ｈ)，１．５７‐１．６４（ｍ，１Ｈ)，１．８８（ｄ，Ｊ＝１８．４ Ｈｚ，１Ｈ)，２．００‐２．０４（ｍ，２Ｈ)，２．２９‐２．３５（ｍ，１Ｈ)，２．５７‐２．６１（ｍ，１Ｈ)，３．００（ｄｄ，Ｊ１＝２０８ Ｈｚ，Ｊ２＝１４．８ Ｈｚ，１Ｈ)，３．８６（ｓ，３Ｈ)，４．２１（ｓ，１Ｈ)，５．９８（ｔ，Ｊ＝１１０ Ｈｚ，１Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ‐１３４．２３，‐１３５．１３（ＡＢｑ，ｄ，２Ｆ，ＪＨＦ＝５９ Ｈｚ，ＪＦＦ＝３０１ Ｈｚ)；１３Ｃ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)δ５．８２，１８．７３，１８．９８，２４．３２，２６．３９，４２．２４，４２．６１，４６．８０，５２．５９，５５．９９，５８．１６，７１．２３（ｔ，Ｊ＝４２．５ Ｈｚ)，１１５．４１（ｔ，Ｊ＝４９１ Ｈｚ)，１６６．７４，２１８．０６；１９Ｆ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ‐１３４．６８（ｔ，Ｊ＝１０６ Ｈｚ)。
メチル４‐（ブロモエチニル）ベンゾアート。アセトン（１００ｍＬ）中のメチル４‐エチニルべンゾアート（１０．００ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アルゴン下で室温にてＮＢＳ（１２．２４ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＣＦ３ＣＯ２Ａｇ（０．５３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を２時間室温にて撹拌した。生じた溶液を濃縮してアセトンを除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈して、およびＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×６０ｍＬ）、鹹水（６０ｍＬ）で洗浄して、および（無水Ｎａ２Ｓ０４）で乾燥した。溶媒の蒸発はにより、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン０‐１０％においてＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製されて、白色固体（１２．４ｇ、収量８３％）としてメチル４‐（ブロモエチニル）ベンゾアートを生じた粗生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ３．９（ｓ，３Ｈ)，７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ)，７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ)；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ５２．２５，５３．３６，７９．３９，１２７．２８，１２９．４７，１２９．９４，１３１．９３，１６６．３４；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｓ [Ｍ＋Ｈ]＋ ２４０．１
メチル４‐（（４‐アミノフェニル）ブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）ベンゾアート。銅（ＩＩ）アセテート（０．４５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温にて、およびアルゴン流下で、メチル（４‐ブロモエチルニル）ベンゾアート（１２．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ、アルゴンによって脱気した）中の４‐エチニルベンゼンアミン（６．２０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）に添加した。生じた懸濁液を水（４００ｍＬ）で希釈して、および室温にて３０分撹拌した。混合物を濾過して、および濾過した固体を水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を乾燥して、黄色固体として粗生成物（１３．５ｇ）を生成し、さらなる精製を伴わずに次の工程を実施した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ３．８３（ｓ，３Ｈ)，５．８５（ｓ，２Ｈ)，６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ)，７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ)，７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ)，７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ)；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ５３．０４，７１．７７，７８．２９，８０．４９，８６．９８，１０５．７３，１１４．２８，１２６．７４，１３０．０６，１３０．３２，１３２．９８，１３４．７６，１５１．６４，１６６．１９；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｓ [Ｍ＋Ｈ]＋ ２７６．１。
４‐（（４‐アミノフェニル）ブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）安息香酸（６）メタノール（１００ｍＬ）中の粗製化合物メチル４‐（（４‐アミノフェニル）ブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）ベンゾアート（１３．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、およびアルゴン流下で室温にて１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を１時間加熱して還流した。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈して、およびｐＨ～３まで濃縮ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過して、水で洗浄して、および真空下で乾燥して天然酸（６）（１１．５ｇ、２の工程、２工程について収量８８％）を生じ、およびこれを精製することなく次の工程を実施した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ)，７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ)，７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ)，７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ)；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ７２．９９，７７．２２，８１．２３，８５．０２，１１２．００，１１８．７９，１２５．８０，１３０．２４，１３１．９３，１３３．０７，１３４．６４，１４４．２３，１６７．１９；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｓ [Ｍ＋Ｈ]＋ ２６２．１。
（２Ｓ,３Ｓ）‐メチル２‐（４‐（（４‐アミノフェニル）ブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）ベンズアミド）‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタノアート（７）。無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のジアセチレンカルボン酸６（３．００ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で室温にてアミノエステル５（５．４０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．６４ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．８７ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃に冷却して、およびＤＩＥＡ（８．１ｍＬ、４５．９０ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。反応混合物を２時間０℃にて撹拌して、次いで１４時間室温に温めさせた。次いで、黄色溶液を濃縮して乾燥した。残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（８０ｍＬ）、鹹水（８０ｍＬ）で洗浄して、および乾燥した（無水Ｎａ２Ｓ０４）。粗産物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ０‐２．５％においてＭｅＯＨで溶離する）によって精製して、黄色の固体（４．２３ｇ、８０％）として７を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，３Ｈ)，３,７６（ｓ，３Ｈ)，４．２６７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１９．５ Ｈｚ，１Ｈ)，４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１９．８ Ｈｚ，１Ｈ)，４．８１（ｓ，１Ｈ)，６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ)，７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ)，７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ)，７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ‐１３１．０６，‐１３７．６１（ＡＢｑ，ｄ，２Ｆ，ＪＨＦ＝６０ Ｈｚ，ＪＦＦ＝３０ Ｈｚ)；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ２０．５１，５１６９，７０．９１,（７１．９４，７２．１９)，７６．８６，７９．０８，８４．７３,（８５．５０，８７．８３)，１０８．３４，１１４．２７，１２６．１９，１２７．２０，１２７．５７，１３２．１８，１３３．６０，１３３．８９，１５０．１６，１６８．１８，１７０．６０；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｓ [Ｍ＋Ｈ]＋ ４３７．１．ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ４算出された４２６．１３９１見出された：４２６．１３９２。
４‐（（４‐アミノフェニル）ブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）‐Ｎ‐（（２Ｓ,３Ｓ）‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐１－（ヒドロキシアミノ）‐３‐メチル‐１‐オキソブタン‐２‐イル）ベンズアミド（８）。無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解された７（４．００ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の氷***液に、メタノール溶液（１６．０ｍＬ、７０．５０ｍｍｏｌ、７．５当量）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（３．２７ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を、続いて２５％ナトリウムメトキシドを添加した。反応混合物をアルゴン下で、および２時間０℃にて撹拌し、次いで継続的に一晩（１４時間）撹拌しながら周囲温度に温めさせた。生じた黄色の懸濁液を回転蒸発器で凝縮して乾燥し、および得られた残留物を水（２００ｍＬ）および飽和されたＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）で処理し、およびＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（８０ｍＬ）、鹹水（８０ｍＬ）で洗浄して、および無水Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥した。溶媒の蒸発により、粗産物を得て、それをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭにおいて０‐５％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製して黄色の固体８として表題化合物を生成した：（３．２９ｇ、８２％収量）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ１．３６（ｓ，３Ｈ)，４．７３（ｓ，１Ｈ)，５．８０（ｔ，Ｊ＝１１２．２ Ｈｚ，１Ｈ)，６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ)，７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ)，７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ)，７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ‐１３０．００，‐１３７．９１（ＡＢｑ，ｄ，２Ｆ，ＪＨＦ＝６０ ＨＺ，ＪＦＦ＝３００ Ｈｚ)；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ１６．５４，５４．８７，７０．８１,（７２．６０，７２．９０，７３．１９)，７６．８３，７８．９７，８４．６８，１０８．３６,（１１２．７２，１１５．９６，１１９．２３)，１１４．２６，１２６．２７，１２７．５３，１３２．１６，１３３．４７，１３３．８４，１５０．１６，１６６．５２，１６７．５１；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｓ [Ｍ＋Ｈ]＋ ４２８．２．ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３０４ 算出された４２７．１３４４ 見出された４２７．１３４６。
実施例２
Figure 0007012289000039
トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、３．２当量）を無水ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の酸（２．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０４当量）、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、アミンＣＳＡ塩（４．９２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ。）およびＥＤＣ（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に室温にて一部添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで鹹水（７００ｍＬ）に希釈した。生じた懸濁液を１時間撹拌し、次いで不溶物を真空にて取り除いた。濾過ケークを１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、および週末にかけて真空下において乾燥した。ＬＣ／ＭＳによる濾過ケーク（白い粉状固体、４．３ｇ、～量。）の解析は、存在する唯一の生成物として所望の生成物を示した。アミドをさらなる精製のない次の工程において使用した。
Figure 0007012289000040
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のメチルエステル（４．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を氷‐ＮａＣｌ浴槽において冷却した。水性ヒドロキシルアミン（１５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、２０当量）およびＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ、２．４当量）を順に添加した。反応混合物をＴＬＣ（ヘキサンにおける５０％ＥｔＯＡｃ）による解析が出発エステルの完全な消費を示すまで、氷浴において撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈して、および飽和水性ＮＨ４ＣｌをｐＨ７‐８（一般的なｐＨ指示紙）まで添加した。ＭｅＯＨを回転蒸発器によって取り除き、および懸濁液を２時間室温にて置いた。不溶性物質（Ｉｎｓｏｕｂｌｅｓ）を減圧濾過によって取り除いた。濾過ケークをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、および真空下において乾燥して流動しやすい薄いクリーム色の固体（３．４ｇ、７８％）として純粋な生成物（Ｎ‐（（２Ｓ,３Ｓ）‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐１－（ヒドロキシアミノ）‐３‐メチル‐１‐オキソブタン‐２‐イル）‐［１,１’‐ビフェニル］‐４‐カルボキサミド）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ１０．９（ｂｓ，１Ｈ)，９．０４（ｂｓ，１Ｈ)，８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ)，７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ)，７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ)，７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ)，７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ)，７．４３（ｍ，１Ｈ)，５．８７（ｔ，Ｊ＝５６．０ Ｈｚ，１Ｈ)，４．６０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ)，１．２０（ｓ，３Ｈ)．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝‐１２８．０（ＡＢｑ １Ｆ，ＪＨＦ＝５８ Ｈｚ，ＪＦＦ＝２８０ Ｈｚ)，‐１３５．０（ＡＢｑ １Ｆ，ＪＨＦ＝６０ Ｈｚ，ＪＦＦ＝２８０ Ｈｚ)．ＥＳＩＭＳ＝３６３（Ｍ‐Ｈ)。
実施例３
Figure 0007012289000041
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のピバロイルクロライド（１．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）中のヒドロキサム酸（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液に室温にて滴状に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄して、および乾燥した（Ｎａ２Ｓ０４）。乾燥剤を濾過によって取り除いた。シリカゲル（～５ｇ）を濾液に添加して、および混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１））は、流動しやすい白い固体として生成物（Ｎ‐（（２Ｓ,３Ｓ）‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐１‐オキソ‐１‐（（ピバロイルオキシ）アミノ）ブタン‐２‐イル）‐［１,１’‐ビフェニル］‐４‐カルボキサミド）を生じた（２．１５ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ１２．１（ｂｓ，１Ｈ)，８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ)，７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ)，７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ)，７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ)，７．４３（ｍ，１Ｈ)，５．９６（ｔ，Ｊ＝５５．６ Ｈｚ，１Ｈ)，４．７５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ)，１．９３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ)，１．３４（ｓ，３Ｈ)，１．２３（ｓ，９Ｈ)．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝‐１２８．６（ＡＢｑ １Ｆ，ＪＨＦ＝５８ Ｈｚ，ＪＦＦ＝２９５ Ｈｚ)，‐１３５．４（ＡＢｑ １Ｆ，ＪＨＦ＝６０ Ｈｚ，ＪＦＦ＝２９５ Ｈｚ)．ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ)＝４４７（Ｍ‐Ｈ)。
実施例４
Figure 0007012289000042
アセトン（１００ｍＬ）中のメチル４‐エチニルべンゾアート（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温（ｒｔ）にてＮ‐ブロモスクシンイミド（１２．２５ｇ、６８．２５ｍｍｏｌ）を、続いて銀トリフルオロアセタート（５５２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下で室温にて撹拌した。２時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、および固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）、鹹水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳ０４）、および濃縮して黄色の固体（１２．７ｇ）としてメチル４‐（ブロモエチニル）ベンゾアートを生成した。固体は、それ自体を次の工程のために使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ＝３．８９（ｓ，３Ｈ)，７．４８ ｄ（２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ)，７．９６ ｄ（２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ)。
Figure 0007012289000043
メチル４‐（ブロモエチニル）ベンゾアート（４．３２ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびエチニルシクロプロパン（ｅｔｈｙｎｎｌｙｃｙｃｌｏｐｒｐａｎｅ）（１．４３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中にそこで溶解した。この溶液に、ＤＩＥＡ（９．７５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、および０℃にて混合物を撹拌した。混合物を１５分間アルゴンで除去した。Ｃｕｌ（３４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを空にして、およびアルゴンで満たした。反応混合物を１５分間０℃にて撹拌し、次いで混合物が懸濁液になった。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水（２００ｍＬ×３）、鹹水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して（無水Ｎａ２Ｓ０４）、および濃縮して黄色の固体を得た。ＴＬＣは、２つの新たな点を示した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（８０ｇシリカカートリッジ、ヘキサン類‐ＥｔＯＡｃ（０‐５０％）メチル４‐（シクロプロピルブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）ベンゾアート（２．４ｇ）に供給する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ＝０．８３‐０．８９（ｍ，４Ｈ)，１．３８‐１．４２（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ)，７．４８ ｄ（２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ)，７．９６ ｄ（２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ)。
Figure 0007012289000044
メチル４‐（シクロプロピルブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）ベンゾアート（２．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１６．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流にて加熱し、室温にて冷却しておいた。溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌを使用して～４に調整した。溶媒の大部分を真空において取り除いた。生じた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）、鹹水（１００ｍＬ×３）で洗浄して、乾燥して（無水Ｎａ２Ｓ０４）、および濃縮して黄色がかった白色固体（２．２ｇ）として４‐（シクロプロピルブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）安息香酸を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ＝０．７４‐０．７８（ｍ，２Ｈ)，０．８９‐０．９２（ｍ，２Ｈ)，１．４２‐１．４８（ｍ，１Ｈ)，７．５１ ｄ（２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ)，７．９６ ｄ（２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ)。
Figure 0007012289000045
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４‐（シクロプロピルブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）安息香酸（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に（ＨＡＴＵ（４．９３ｇ、１３ｍｍｏｌ））を添加した。混合物を０℃に冷却して、およびＤＩＥＡ（５．２ｍＬ ３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間０℃にて撹拌して、およびメチル（２Ｓ,３Ｓ）‐２‐アミノ‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタノアート（‐）カンファースルホン酸塩（４．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間０℃にて撹拌して、および室温まで温めさせた。反応が完了した後で、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって混合物を濃縮して、および残留物を水で処理した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）、鹹水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して（無水Ｎａ２Ｓ０４）、および濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーＤＣＭ‐メタノール（０‐３％）によって精製して黄色の固体（３．６ｇ）としてメチル（２Ｓ,３Ｓ）‐２‐（４‐（シクロプロピルブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）ベンズアミド）‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタノアートに供給した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３)：δ＝０．８１‐０．９１（ｍ，４Ｈ)，１．３５（ｓ，３Ｈ)，１．３８‐１．４５（ｍ，１Ｈ)，３．５５（ｓ，１Ｈ)，３．８１（ｓ，３Ｈ)，５．０１（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ)，５．７４（ｔ，Ｊ＝５６ Ｈｚ)，６．８８（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ)，７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ)，７．７２ ｄ（２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ)．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ＝‐１３７．１５（ＡＢｑ １Ｆ，ＪＨＦ＝６０ Ｈｚ，ＪＦＦ＝３０１ Ｈｚ)，‐１３１．１（ＡＢｑ １Ｆ，ＪＨＦ＝６０ Ｈｚ，ＪＦＦ＝３０１ Ｈｚ)．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ)＝３７６（Ｍ＋Ｈ)。
Figure 0007012289000046
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル（２Ｓ,３Ｓ）‐２‐（４‐（シクロプロピルブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）ベンズアミド）‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブタノアート（３．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、‐１０℃にて５０％ヒドロキシルアミン溶液（１３．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（８２０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間その温度にて撹拌して、および次いで室温まで暖めた。混合物をＯＮでさらに撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、完全な変換を示した。混合物を濃縮した。残留物に、７にＰＨをする塩化アンモニウムを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×３）、鹹水（２００ｍＬ×２）で洗浄して、乾燥して（無水Ｎａ２Ｓ０４）濃縮して黄色の固体を得た。この固体をＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（０‐５％）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体（３．３ｇ）として４‐（シクロプロピルブタ‐１,３‐ジイン‐１‐イル）‐Ｎ‐（（２Ｓ,３Ｓ）‐４,４‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシ‐１‐（ヒドロキシアミノ）‐３‐メチル‐１‐オキソブタン‐２‐イル）ベンズアミドを生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ＝０．７３‐０．７８（ｍ，２Ｈ)，０．８６‐０．９２（ｍ，２Ｈ)，１．３３（ｓ，３Ｈ)，１．４０‐１．４９（ｍ，１Ｈ)，４．７０（ｓ，１Ｈ)，５．７７（ｔ，Ｊ＝５６ Ｈｚ)，７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ)，７．７９ ｄ（２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ)．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ＝‐０．６０，８．２，１６．２８，５４．６２，５９．３６，７２．２４，７２．６３，７６．５１，８８．８３，１１５．７１，１２５．７８，１２７．２７，１３２．１５，１３３．３２，１６６．２５，１６７．２３．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ)：δ＝‐１３８．０（ＡＢｑ １Ｆ，ＪＨＦ＝６０ Ｈｚ，ＪＦＦ＝３０２ Ｈｚ)，‐１３０．０（ＡＢｑ １Ｆ，ＪＨＦ＝６０ Ｈｚ，ＪＦＦ＝３０１ Ｈｚ)．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ)＝３７５（Ｍ‐Ｈ)。
実施例５‐５５
以下の化合物は、上で記述された手順に従って実質的に製造される：
Figure 0007012289000047
Figure 0007012289000048
Figure 0007012289000049
Figure 0007012289000050
Figure 0007012289000051
Figure 0007012289000052
実施例５６：生物学的実施例
最小阻止濃度（ＭＩＣ）
淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）の示した株の無線毛変異体をＧＣＢプレート上で一晩増殖させ、０．０１８（～１×１０７ｃｆｕ／ｍｌ）の最終的なＯＤ６００にてＫｅｌｌｏｇｇのサプリメントＩおよびＩＩ（Ｋｅｌｌｏｇｇ ｅｔ ａｌ．（１９６３）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ．Ｉ．Vｉｒｕｌｅｎｃｅ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｃｏｌｏｎｉａｌ vａｒｉａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ ８５，１２７４‐１２７９）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および２０ｍＭ重炭酸ナトリウムを伴うＧＣＢブロス中に再懸濁した。それぞれの株の一定分量（５μｌ）を２倍の希釈間隔にて化合物を含むＧＣＢプレート上へスポットした。ＭＩＣを抗生物質の最も低い濃度として定義し、このとき２４時間のインキュベーションの後に５コロニーよりも少ない。
ＦＡ１９は、抗生物質感受性株である（Ｍａｎｅｓｓ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ Ｓｐａｒｌｉｎｇ，Ｐ．Ｆ．（１９７３）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｄｕｅ ｔｏ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １２８，３２１‐３３０）。３５／０２は、２００２年にスウェーデンにおいて単離された淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）のセファロスポリン‐中間体耐性株である（Ｌｉｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ ｉｓｏｌａｔｅｓ wｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｃｅｆｉｘｉｍｅ ａｎｄ ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ wｉｔｈ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｐｅｎＡ，ｍｔｒＲ，ｐｏｒＢＩｂ，ａｎｄ ｐｏｎＡ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ５１，２１１７‐２１２２）。この株は、セファロスポリン耐性と関連するモザイクｐｅｎＡ遺伝子（ペニシリン結合タンパク質２の変異体をコードする）を含むが、しかし株は、完全には耐性でない。Ｈ０４１は、セフトリアキソンのＭＩＣ＝２‐４ｇ／ｍｌを有する淋菌性咽頭感染症を持つ日本の女性労働者から２００９年に単離した（Ｏｈｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｉｓ Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ａ ｆｕｔｕｒｅ ｅｒａ ｏｆ ｕｎｔｒｅａｔａｂｌｅ ｇｏｎｏｒｒｈｅａ？ Ｄｅｔａｉｌｅｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｈｉｇｈ‐ｌｅvｅｌ ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｔｒａｉｎ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ５５，３５３８‐３５４５）。Ｈ０４１は、耐性限界点（＞０．２５μｇ／ｍｌ）を上回るＭＩＣが確認された最初の臨床分離株であった。最後に、Ｆ８９は、セフトリアキソン＝２μｇ／ｍｌのＭＩＣを有する（Ｕｎｅｍｏ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｈｉｇｈ‐ｌｅvｅｌ ｃｅｆｉｘｉｍｅ‐ ａｎｄ ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ‐ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ ｉｎ Ｆｒａｎｃｅ：ｎｏvｅｌ ｐｅｎＡ ｍｏｓａｉｃ ａｌｌｅｌｅ ｉｎ ａ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｌｏｎｅ ｃａｕｓｅｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ５６，１２７３‐１２８０）。
「ＭＩＣ５０」は、標的生物の成長の５０％の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投薬量をいう。本発明の化合物は、約０．０１μｇ／ｍｌ～約４００μｇ／ｍｌの一般に範囲にするＭＩＣ値を有する。また、代表的な結果を表１に図示する。
Figure 0007012289000053
開示の方法において有用な化合物の抗生物質の活性を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびセパシア菌（Ｂ．Ｃｅｐａｃｉａ)を使用して最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定によって評価する。異なる病原体に対する実施例４のインビトロでの活性を表２に示す。
Figure 0007012289000054
インビボでのクリアランス
感染の雌マウスモデル：雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールスリバー研究所、近交系ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒマウスのＮＣＩフレデリック株、株コード５５５）を１０日間加圧滅菌されたケージおよび敷きわらにおいて、および加圧滅菌された水および固形飼料でＵＳＵ動物施設に順応させておいた。順化期間および細菌接種（４日目）より前の２日間の後に、腟塗抹標本を修正Wｒｉｇｈｔ染色液（Ｈｅｍ３、Ｆｉｓｈｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）で染色して、および調べて無発情期における、または発情周期の発情間期段階におけるマウスを同定した。これらの段階における５０のマウスに２１日で緩効性の、５ｍｇ １７‐βエストラジオールペレット（Ｉｎｎｏvａｔｉvｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）（Ｊｅｒｓｅ，Ａ．Ｅ．（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｏｎｏｃｏｃｃａｌ ｇｅｎｉｔａｌ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｐａｃｉｔｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ‐ｔｒｅａｔｅｄ ｍｉｃｅ．Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ ６７，５６９９‐５７０８）および所与の抗生物質を移植して、以下の通りにエストラジオール治療下で生じる共生菌叢の異常増殖を抑制した。ストレプトマイシン（ＳＴＭ）（２．４ｍｇ／マウス； Ｓｉｇｍａ、製品#Ｓ６５０１）を１日目から４日目を通して１日２回ＩＰ注射を介して投与した。トリメトプリム（ＴＭＰ）（０．４ｇ／Ｌ；ＭＰ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、#１９５５２７）を１日目から４日目を通して飲料水に与え、およびＴＭＰおよびＳＴＭ（５ｇ／Ｌ）の両方を０日目から研究期間の残りまで飲料水に与えた。２日目において、マウスにＰＢＳ中に懸濁された２０μｌの株Ｈ０４１ ｒｐｓＬを経膣的に接種した；懸濁液を１．２μＭフィルターを介して通過させて凝集体を取り除き、および５×１０５ＣＦＵ／ｍｌであると予測された６００ｎｍ（Ａ６００）において読む吸光度Ａ６００に合わせ、これは、マウスの８０％を感染させるために必要な生存可能な淋菌の数をマウスに接種するために必要な濃度である（感染用量８０；ＩＤ８０）。Ｈ０４１ ｒｐｓＬについて、ＩＤ８０は、１×１０４ＣＦＵ／マウスである。４日目において性周期の所望の段階における十分な数のマウスを得るために、マウスを３日間離して２つの群で感染させた。この時間フレームは、彼らに塗布した最初に発情間期でなかったマウスを性周期の発情間期のフェーズまで周期を戻させる。
膣の拭き取り検体を、膣への接種の後１日目および０日目においてＧｃのために定量的に培養して、治療の前に感染を確認した。また、拭き取り検体試料の部分をＨＩＡ寒天上へ接種して、共生菌叢をモニターした。試験および対照抗生物質投与は、０日目、細菌接種後の２日後に始め、０日目の後に培養を収集した。試験化合物実施例３および媒体対照を連続する合計４日間経口投与した。
実施例３の化合物は、この実験において経口投与されたときに淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）のＣＲＯＲ株に対してインビボでの有効性を示した。これらの結果は、多剤耐性によって生じた感染症を含み、ＣＲＯ耐性淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）を含む淋病を治療するための有望な候補として実施例３を支持する。
実施例３および実施例４についてのクリアランス結果をそれぞれ図２および図３に示す。
本明細書において記述した実施例および態様が、例示の目的のためだけあり、およびその観点における種々の改変または変更が当業者に示唆されるだろうし、およびこの出願の精神および範囲および添付の請求の範囲の範囲内に組み込まれるものと理解される。本明細書において引用された全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に援用される。

Claims (10)

  1. Figure 0007012289000055
    Figure 0007012289000056
     からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバントまたは希釈剤を含む医薬組成物。
  3. グラム陰性菌感染症の治療において使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. グラム陰性菌は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ Ｃｅｐａｃｉａ）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏwａｚｅｋｉｉ）、Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）またはトラコーマ病原体（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、グラム陰性菌における脱アセチル化酵素を阻害するための組成物。
  6. 脱アセチル化酵素は、ＬｐｘＣである、請求項５に記載の組成物。
  7. 式：
    Figure 0007012289000057
     の化合物またはその塩を製造するための方法であって：
    遷移金属触媒および塩基の存在下において１,１‐ジフルオロアセトンおよびＣ１‐Ｃ６アルキルα‐イソシアノアセタートを反応させることを含む、方法。
  8. 請求項７に記載の方法であって、オキサゾリンを加水分解することさらにを含む、方法。
  9. 式：
    Figure 0007012289000058
     の化合物の結晶であって、
    前記結晶の結晶形態は、単位胞パラメーター：ａ＝１２．４７６１（５）Å＝、ｂ＝５．４８８１（２）Å、ｃ＝１４．５３９３（５）Å、α＝９０°、β＝１０３．８１７（２）°、γ＝９０°、容積＝９６６．７０（６）Å３、Ｚ＝４および密度（計算された）１．５０９ｇ／ｃｍ３を有する単斜Ｐ １ ２１ １空間群である、化合物の結晶。
  10. Figure 0007012289000059
     である、化合物。
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