JP6985271B2 - アルキニルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物 - Google Patents
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Description
この出願は、2015年12月18日に出願された米国仮出願第62/269,533号の優先権を主張し、その明細書はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
R1は、C1〜8アルクまたはN、O、またはSから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含有する3〜10員環の飽和、部分的飽和、または非飽和の炭素環式または複素環式の環によって置換されたエチニル(前記C1〜8アルクは、ハロ、−OH、−OC1〜4アルク、−NH2、−NHC1〜4アルク、−OC(=O)C1〜4アルク、または−N(C1〜4アルク)C1〜4アルクから選択される0、1、2、3、または4つのR8基によって置換されており、前記炭素環式または複素環式の環は、ハロ、−OH、−C1〜4アルク、−C1〜4ハロアルク、−OC1〜4アルク、−OC1〜4ハロアルク、−NH2、−NHC1〜4アルク、−OC(=O)C1〜4アルク、または−N(C1〜4アルク)C1〜4アルクから選択される0、1、2、3、または4つのR9基によって置換されている)であり;
R2は、H、ハロ、C1〜6アルク、またはC1〜6ハロアルクであり;
R3は、−O−C1〜6アルクであり;
R4は、5〜6員環のヘテロアリールであり;
R6及びR7の各々は水素であり;そして
R5a;R5b;R5c;R5d;及びR5eの各々は独立して水素またはハロである)。
中間体A1:1−エチニル−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン
10℃のDCM(48.7mL)中の1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(1.5g、9.73mmol)の撹拌溶液に、CDI(2.368g、14.60mmol)を三分して5分にわたって添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでTEA(2.99mL、21.42mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.899g、19.47mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。LC−MS及びTLC(KMNO4染色による)による分析は、生成物への完全な転化を示している。
窒素雰囲気下で、THF(13.19mL)中のN−メトキシ−N−メチル−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(1.3g、6.59mmol)の冷却溶液に、水素化アルミニウムリチウム(THF中1M)(6.14mL、6.14mmol)を、シリンジを介して滴下して添加した。得られた混合物を0℃で45分間撹拌した。LC−MSによる分析は、出発材料の完全な消費を示した。次いで混合物を−5℃に冷却し、2Mの重硫酸カリウムの水溶液(13.95mL、13.95mmol)でピペットを介して滴下して処理した。混合物を30分間激しく撹拌した。次いで混合物をMTBEで希釈した。有機層を回収し、濃縮して、純粋なアルデヒド(250mg、1.81mmol、27.5%の収率)を得た。1HNMR(400MHz、クロロホルム−d) δ ppm 9.70 (s,1H) 1.40 − 1.48 (m,4H)。
メタノール(6mL)中の1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルバルデヒド(500mg、3.62mmol)の混合物に炭酸カリウム(1g、7.24mmol)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、1mLのMeOH中のOhira−Bestmann試薬(0.652mL、4.35mmol)の溶液で処理した。混合物を2時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び水で希釈した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、注意深く濃縮してアセチレンを得た。1H NMR(400
MHz、クロロホルム−d) δ ppm 2.66 − 2.70 (m,1H) 1.40 − 1.46(m,4H)。
10℃のDCM(19.97mL)中の2−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(シス及びトランス混合物)(2g、12.98mmol)の撹拌溶液に、CDI(3.16g、19.47mmol)を三分して5分にわたって添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、TEA(3.98mL、28.6mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.53g、26.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、3N HCl溶液を添加することによって急冷した。有機部分を回収し、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。有機部分を回収し、濃縮し、5〜50%EtOAc/ヘプタン中で精製して、N−メトキシ−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(660mg、3.35mmol、25.8%の収率)を得た。MSm/z=198(M+H)。
0℃のTHF(16.74mL)中のN−メトキシ−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド(0.66g、3.35mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液(3.68mL、3.68mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を0℃で45分間撹拌した。LC−MSによる分析は、出発材料の完全な消費を示した。混合物を−5℃に冷却し、重硫酸カリウム(Aq.1M)(9mL、8.34mmol)で滴下して処理した。これを30分間激しく撹拌した。次いで混合物をMTBEで希釈した。有機層を回収し、濃縮して、純粋なアルデヒドを得た。
トリフェニルホスフィン(3.19g、12.17mmol)及びジクロロメタン(15.21mL)の溶液を0℃で5分間撹拌した。四臭化炭素(2.017g、6.08mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた不均質のオレンジ色の混合物を、2mLのDCM中の2−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルバルデヒド(0.42g、3.04mmol)の溶液で処理した。混合物を室温まで1時間かけて加温し、2時間撹拌した。反応物を20mLのヘプタンで処理し、得られた混合物を1時間激しく撹拌した。得られた茶色の沈殿物を回収し、濾液を濃縮して透明な油を得た。これを10%DCM/ヘプタン中で希釈し、濃縮した。得られた沈殿物を除去し、濾液を濃縮して4−(2,2−ジブロモビニル)−1,1−ジフルオロシクロヘキサンをオレンジ色の油(820mg、2.80mmol、92%の収率)として得た。
−78℃のテトラヒドロフラン(6.97mL)中の1−(2,2−ジブロモビニル)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン(0.410g、1.395mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘプタン中2.5M;1.395mL、3.49mmol)をシリンジを介して滴下して添加した。得られた混合物を−78℃で40分間撹拌した。この時点でのTLC分析は、出発材料の完全な消失を示した。次いで反応混合物にトリメチルクロロシラン(0.624mL、4.88mmol)を、シリンジを介して滴下して添加した。反応物を30分間かけて周囲温度に加温し、1時間撹拌した。次いで混合物をエーテル及び水で希釈した。有機部分を回収し、その体積の半分に濃縮し、シリカゲルのパッドに通した。次いでこれを濃縮して、トリメチル((2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エチニル)シラン(180mg、0.873mmol、62.6%の収率)のシス及びトランス混合異性体を得た。(180mg、0.873mmol、62.6%の収率)。1HNMR(400MHz、クロロホルム−d) δ ppm 1.85 − 2.15 (m,2H) 1.61 − 1.68(m,2H),0.51 (s,9H)。
(s、9H)。
中間体B1:ラセミ体のペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート
シクロヘキサン(2.5L)中の4−ブロモ−アニリン(500g、2.90mol、2.0当量、Saibain Chem)の溶液に、ヨウ素(368g、1.45mol、1.0当量、Qualigens)を添加し、混合物を50℃で加熱した。30分後、反応混合物は均質になった。30%過酸化水素水溶液(250mL、Spectrochem)を反応混合物に添加した。反応物を50℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(5.0L)で希釈し、亜硫酸ナトリウム(4.0L中2.5Kg)水溶液で洗浄した。有機層を水(3.0L)及びブライン(3.0L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;メッシュサイズ60〜120、溶離0〜20%酢酸エチル及びヘキサン)によって精製して、4−ブロモ−2−ヨードアニリン(650g、75.0%)を灰色がかった白色の固体として得た。TLC溶媒系:100%ヘキサン。生成物のRf:0.6。MS(ESI、陽イオン)m/z:297.0(M+1)。1H
NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.72 (d,J = 2.5 Hz,1H),7.23 (dd,J = 8.4,2.1 Hz,1H),6.62
(d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H)。
DMF(5.0L)中の4−ブロモ−2−ヨードアニリン(750g、2.51mol、1.0当量)の溶液に、アクリル酸エチル(277g、2.76mol、1.1当量、Avra)及び重炭酸ナトリウム(680g、6.29mol、2.5当量)を添加した。反応混合物を窒素で20分間脱気し、続いて酢酸パラジウム(28.8g、128.27mmol、0.05当量、Hindustan Platinum)を添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、そのCELITE(登録商標)床を酢酸エチル(2×500mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;メッシュサイズ60〜120、溶出ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)によって精製して、(E)−エチル3−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)アクリレート(620g、77.0%)を黄色の固体として得た。TLC溶媒系:ヘキサン中20%酢酸エチル。生成物のRf:0.4。MS(ESI、陽イオン)m/z;270.2(M+1)。1H
NMR (400 MHz,DMSO) δ 7.75 (d,J = 16.1 Hz,1H),7.57 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.16 (dd,J =
9.1,2.4 Hz,1H),6.66 (d,J = 8.6 Hz,1H),6.43 (d,J = 8.6 Hz,1H),5.81 (s,2H),4.20 (q,J
= 7.2 Hz,2H),1.27 (t,J = 7.2 Hz,3H)。
1,4−ジオキサン(4.0L)中の(E)−エチル3−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)アクリレート(620g、2.29mol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(1.26L、8.88mol、3.9当量、GLR)を添加し、窒素で20分間脱気した。反応混合物にキサントホス(92.9g、106mmol、0.05当量、GLR)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(84g、91.0mmol、0.04当量、Hindustan Platinum)を添加した。混合物を窒素でパージし、30分間80℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ベンジルメルカプタン(455.5g、3.67mol、1.6当量、Alfa Aesar)を添加し、反応物を80℃で更に4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(4.0L)で希釈した。混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、そのCELITE(登録商標)床を酢酸エチル(2×1.0L)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗材料を得、これをクロマトグラフィ(シリカゲル;メッシュサイズ60〜120、溶出0〜40%酢酸エチル及び石油エーテル)によって精製して、(E)−エチル3−(2−アミノ−5−(ベンジルチオ)フェニル)アクリレート(520g、72.0%)を黄色の固体として得た。TLC溶媒系:ヘキサン中30%酢酸エチル。生成物のRf:0.4。MS(ESI、陽イオン)m/z;314.1(M+1)。1H
NMR (400 MHz,DMSO) δ 7.79 (d,J = 16.1 Hz,1H),7.37 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.25 − 7.17
(m,5H) 7.10 (dd,J = 8.4,2.1 Hz,1H),6.61 (d,J = 8.3 Hz,1H),6.32 (d,J = 15.2 Hz,1H),5.75
(s,2H),4.20 (q,J = 7.2 Hz,2H),4.01 (s,2H),1.27 (t,J = 7.2 Hz,3H)。
DCM(5.0L)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−メトキシベンゼン(500.0g、2.44mol、1.0当量)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀(686.0g、2.68mol、1.1当量、Angene)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。ヨウ素(678.0g、2.68mol、1.1当量)を反応物に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCM(3.0L)で希釈し、CELITE(登録商標)を通して濾過した。CELITE床をDCM(2×1.0L)で洗浄し、濾液を20%水性チオ硫酸ナトリウム(3.0L)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3.0L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをクロマトグラフィ(シリカゲル;メッシュサイズ60〜120、溶離0〜5%酢酸エチル及びヘキサン)によって精製して、1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨード−5−メトキシベンゼン(720g、87%)を灰色がかった白色の固体として得た。TLC溶媒系:100%ヘキサン。生成物のRf:0.6。MS(ESI、陽イオン)m/z:331.0(M+1)。1H
NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.55 (d,J = 7.2 Hz,1H),6.95 (d,J = 5.6 Hz,1H),3.89
(s,3H)。
トルエン(2.5L)中の(E)−エチル3−(2−アミノ−5−(ベンジルチオ)フェニル)アクリレート(300g、958.1mmol、1.0当量)及び1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨード−5−メトキシベンゼン(348.0g、1051.6mmol、1.1当量)の溶液に、Cs2CO3(468g、1436.3mmol、1.5当量、Spectrochem)を添加し、混合物を窒素で20分間脱気した。Pd2(dba)3(35g、38.2mmol、0.04当量、Hindustan Platinum)及びキサントホス(44.6g、76.4mmol、0.08当量、GLR)を反応混合物に添加し、混合物を110℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(2.0L)で希釈し、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗材料を得、これをヘキサン(3.0L)中5%酢酸エチルと30分間撹拌することによって精製し、濾過して(E)−エチル3−(5−(ベンジルチオ)−2−((4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アミノ)フェニル)アクリレート(350g、71%)を黄色の固体として得た。TLC溶媒系:ヘキサン中30%酢酸エチル。生成物のRf:0.5。MS(ESI、陽イオン)m/z;516.2(M+1)。1H
NMR (400 MHz,DMSO) δ 7.73 − 7.61 (m,3H),7.34 − 7.15 (m,6H),7.02 (d,J = 11.4 Hz,1H),6.60
(d,J = 21.2 Hz,1H),6.33 (d, J = 14.1 Hz,1H),4.26 (s,2H),4.16 − 4.09 (m,2H),3.81
(s,3H),1.22 (t,J = 7.2 Hz,3H)。注:NHプロトンは観察されなかった。
メタノール(2.5L)中の(E)−エチル3−(5−(ベンジルチオ)−2−((4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アミノ)フェニル)アクリレート(250.0g、484.0mmol、1.0当量)の溶液に、トリ(n−ブチル)ホスフィン(酢酸エチル中50%溶液、48.9mL、96.8mmol、0.2当量、Spectrochem)を添加し、反応混合物を70℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをヘキサン(1.0mL)中5%酢酸エチルと共に撹拌することによって精製し、濾過して6−(ベンジルチオ)−1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)キノリン−2(1H)−オン(201.0g、88%)を灰色がかった白色の固体として得た。TLC溶媒系:ヘキサン中30%酢酸エチル。生成物のRf:0.3。MS(ESI、陽イオン)m/z;470.0(M+1)。1H
NMR (400 MHz,DMSO) δ 7.92 (d,J = 9.1 Hz,1H),7.79 (d,J = 1.7 Hz,1H),7.65 (d,J = 6.1
Hz,1H),7.57 (d,J = 8.8 Hz,1H),7.40 − 7.22 (m,6H),6.68 (d,J = 9.6 Hz,1H),6.56 (d,J
= 8.8 Hz,1H),4.24 (s,2H),3.69 (s,3H)。
アセトニトリル(2.5L)中の6−(ベンジルチオ)−1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)キノリン−2(1H)−オン(250.0g、531.5mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸(200mL)及び水(130mL)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(188.5g、956.7mmol、1.8当量、Aldrich)を20分かけて少しずつ添加し、5℃未満の内部温度を維持した。得られた懸濁液を0〜5℃で窒素下で45分間撹拌した。次いでアセトニトリル(200mL)中のペンタフルオロフェノール(127.2g、690.95mmol、1.3当量、Apollo)の溶液を5分かけて添加し、続いてNEt3(307.7mL、2.12mol、4.0当量)を20分かけて添加し、5℃未満の内部温度を維持した。混合物を0〜5℃で30分間撹拌し続けた。水(4.0L)を添加し、酢酸エチル(2×2.0L)で抽出した。有機層をブライン(1.0L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをイソプロピルアルコール:ヘキサン(1:1、1.0L)と共に撹拌することによって精製し、濾過してラセミ体のペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(190g、60%)を白色の固体として得た。TLC溶媒系:石油エーテル中30%酢酸エチル、生成物のRf:0.4。MS(ESI、陽イオン)m/z;594.2(M+1)。1H−NMR
(400 MHz,DMSO) δ 8.60 (d,J = 2.0 Hz,1H),8.26 (d,J = 9.8 Hz,1H),7.95 (dd,J = 2.2,9.1
Hz,1H),7.70 (t,J = 8.6 Hz,2H),6.95 − 6.88 (m,2H), 3.72 (s,3H)。
ラセミ体のペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(上記の中間体B1を参照、76.90g)を、Chiralcel OJカラム(40%MeOH/60%CO2)を介して分離して、(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート及び(M)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネートを淡黄色の綿状固体として得た。ピーク1のデータ:m/z(ESI)594.0(M+H)+。ピーク2のデータ:m/z(ESI)594.0(M+H)+。
250mLの丸底フラスコ内の(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(6.00g、10.10mmol)及び3−アミノイソキサゾール(0.821ml、11.11mmol)のTHF(200mL)溶液を0℃に冷却し、THF中1.0Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(21.20ml、21.20mmol)を滴下して添加した。黄色の溶液を0℃で15分間撹拌した後、それを1N HClで0℃で急冷し、EtOAcで3回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡褐色の残留物を得た。Et2Oを添加し、スラリーを粉砕し、超音波処理した。濾過により灰色がかった白色の固体を得、これをEt2Oで2回洗浄し、真空中で乾燥させて3.88gの生成物を灰色がかった白色の固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(12gのシリカゲル、35%〜100%EtOAc/ヘプト勾配)を介して精製して、追加の1.36gの生成物を淡黄色の綿状固体として得た。合計で5.24gの(P)−1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミドを得た。m/z(ESI)494.1(M+H)+。
DCM(2.0L)中の2−ブロモ−1−クロロ−4−メトキシベンゼン(176.0g、7946mmol、1.0当量、Aurum pharmatech)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀(224.6g、8641mmol、1.1当量、Angene)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。ヨウ素(221.0g、8641mmol、1.1当量)を反応物に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCM(2.0L)で希釈し、セライトを通して濾過した。セライト床をDCM(2×1.0L)で洗浄した。濾液を20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(3.0L)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2.0L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;メッシュサイズ60〜120、溶離0〜5%酢酸エチル及び石油エーテル)によって精製して、化合物−2(200g、72.4%)を灰色がかった白色の固体として得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:非イオン化。1H NMR
(400 MHz,DMSO−d6) δ 7.99 (s,1H),7.35 (s,1H),3.86
(s,3H)。
(E)−エチル3−(2−アミノ−5−(ベンジルチオ)フェニル)アクリレート(中間体B1の調製の工程3を参照)50.0g、160mmol)、1−ブロモ−2−クロロ−4−ヨード−5−メトキシベンゼン66.5g、191mmol)、キサントホス(4.62g、7.98mmol)、Pd2(dba)3(3.65g、3.99mmol)、及び炭酸セシウム(72.8g、223mmol)をフラスコに入れた。還流冷却器を取り付け、反応物を窒素雰囲気下に置いた。CPME(319ml)を添加し、反応物を90℃で36時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1000mLのEtOAcと1000mLの水との間で分配した。層を分離し、水層を200mLのEtOAcで抽出した。組み合わされた有機層をシリカプラグを介して注ぎ、茶色の溶液を得た。その溶液を約100mLの溶媒が残るまで濃縮し、不均質な茶色のスラッジを得た。イソプロパノール(500mL)を溶液に添加し、黄色の固体を沈殿させた。黄色の固体を(200mLのイソプロパノールですすいで)真空濾過によって回収し、所望の生成物(E)−エチル3−(5−(ベンジルチオ)−2−((4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ)フェニル)アクリレート(76.4g、143mmol、90%の収率)を黄色の固体として得た。m/z(ESI)531.9(M−H)−。
(E)−エチル3−(5−(ベンジルチオ)−2−((4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ)フェニル)アクリレート(73.2g、137mmol)及びMeOH(687ml)をフラスコに入れ、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%)(15.01ml、54.9mmol)を添加し、還流冷却器を取り付けた。フラスコを70℃の加熱浴中に下げ、70℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、3インチのシリカプラグを介して注ぎ、黒色の粒状物を除去した。シリカプラグ上で粉砕された生成物を、プラグを介してDCMで洗浄した。母液をその体積の半分に濃縮し、次いでIPA(500mL)を添加し、溶液を再度濃縮した。追加の500mLのIPAを添加し、黄褐色の固体を沈殿させた。黄褐色の固体を真空濾過によって回収して、6−(ベンジルチオ)−1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)キノリン−2(1H)−オン(50.34g、103mmol、75%の収率)を暗い黄褐色の粉末状の固体として得た。m/z(ESI)486.0(M+H)+。
6−(ベンジルチオ)−1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)キノリン−2(1H)−オン(46.34g、95mmol)、アセトニトリル(298ml)、酢酸(11.34ml)、及び水(7.46ml)をフラスコに入れた。溶液を0℃に冷却した。その溶液に、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(18.75g、95mmol)を固体として一度に添加し、10分間撹拌した。追加の0.3当量の1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(5.63g、28.6mmol)、次いで0.2当量の1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(3.75g、19.04mmol)を、スルホニルクロライド6−(ベンジルスルフィニル)−1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)キノリン−2(1H)−オンへの転化が完了するまで添加した。この時点で、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノールを含有する事前に計量したバイアルからの移動を助けるために10mLのアセトニトリルを使用して、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノール(21.03g、114mmol)を加温液体(室温で粘着性のある固体)として添加した。次いで、TEA(53.1ml、381mmol)を添加漏斗から添加した。添加中、白色の煙が生成された。溶液を0℃で30分間維持し、次いで室温に加温し、20分間撹拌した。反応混合物を1:1のブライン:水(500mL)及びEtOAc(700mL)との間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2×400mL)で抽出した。両方の層が白色固体を懸濁させた。組み合わされた有機層を濾過して懸濁固体を除去し、濃縮して茶色のスラッジを得た。回収された固体は、澄んだ生成物のペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネートであり、これを取っておいた。残った茶色のスラッジをIPA(500mL)に取り込み、黄褐色の固体を沈殿させ、これを(200mLのIPAですすいで)減圧濾過によって回収して、追加の19.961gのペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネートを得た。水層は依然として黄褐色の懸濁固体を有し、これをDCM(2×500mL)で抽出した。組み合わされた有機層を濃縮して、4.542gのペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネートを黄褐色の固体として得た。3つのロットを組み合わせて、36.21g、59.3mmol(62.3%の収率)のペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネートを得た。1H NMR(400
MHz,DMSO−d6) δ 8.60 (d,J = 2.35 Hz,1H),8.19 −
8.31 (m,1H), 7.96 (dd,J = 2.30,9.05 Hz,1H),7.82 − 7.89 (m,1H),7.74 − 7.80 (m,1H),6.92
− 6.98 (m,1H),6.84 − 6.91 (m,1H),3.71 − 3.80(s,3H)。m/z(ESI)609.9(M+H)+。
ラセミ体のペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(36.21g)を50%イソプロパノール/50%CO2で溶離させて(S,S)Whelk−Oカラム(5ミクロン、5×15cm)を介してキラルSFCによって分離して、(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート及び(M)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネートを得た。ピーク1のデータ:m/z(ESI)609.9(M+H)+。ピーク2のデータ:m/z(ESI)609.9(M+H)+。
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.65 (br.s,1 H)
8.71 − 8.75 (m,1 H) 8.36 (d,J = 2.18 Hz,1 H) 8.21 (d,J = 9.59 Hz,1 H) 7.82 (dd,J
= 8.97,2.23 Hz,1 H) 7.48 (d,J = 9.23 Hz,1 H) 7.37 (d,J = 6.32 Hz,1 H) 6.76 − 6.81
(m,2 H) 6.40 − 6.45 (m,1 H) 3.67 (s,3 H) 2.86 − 3.06 (m,1 H) 1.81 − 2.12 (m,8 H)。
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.66 (br.s,1 H)
8.71 − 8.74 (m,1 H) 8.37 (d,J = 2.13 Hz,1 H) 8.22 (d,J = 9.69 Hz,1 H) 7.82 (dd,J
= 8.97,2.23 Hz,1 H) 7.54 (d,J = 9.17 Hz,1 H) 7.39 (d,J = 6.22 Hz,1 H) 6.78 − 6.85
(m,2 H) 6.43 − 6.45 (m,1 H) 3.71 (s,3 H) 1.57(s,6 H)。
DMF(12mL)中の(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(中間体B4を参照、1.4g、2.429mmol))に、エチニルシクロペンタン(Aldrich)?1.144g、12.15mmol)、ヨウ化銅(i)(10.70μl、0.316mmol)、Pd−テトラキス(0.281g、0.243mmol)、及びジイソプロピルアミン(1.731mL、12.15mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで1N HCl水溶液及びEtOAcで徐々に処理し、10分間撹拌した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その体積の半分に濃縮した。有機部分を冷却すると、灰色がかった白色の沈殿物が形成した。これを回収し、乾燥させて、(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−(シクロペンチルエチニル)−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(0.8g、1.36mmol、55.9%の収率)を得た。MSm/z=590(M+H)。
テトラヒドロフラン(3mL)中の(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−(シクロペンチルエチニル)−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(284mg、0.409mmol)とイソキサゾール−3−アミン(51.6mg、0.614mmol)との混合物を氷浴内に置き、15分間冷却した。次いでLHMDS(THF中1M)(0.90mL、0.901mmol)をシリンジを介して滴下して添加した。混合物を更に15分間撹拌した。反応物を1N水性HCl(50mL)で徐々に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、次いで濃縮して黄色の残留物を得た。これをヘプタン中の10〜80%{EtOAc/EtOHブレンド(3:1)}中で精製して、(P)−1−(4−(シクロペンチルエチニル)−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(80mg、0.163mmol、39.9%の収率)を淡黄色の固体として得た。MSm/z=490(M+H)。1H
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.59 (br.s, 1 H)
8.64 − 8.68 (m,1 H) 8.30 (d,J = 2.23 Hz,1 H) 8.15 (d,J = 9.64 Hz,1 H) 7.77 (dd,J
= 8.99,2.20 Hz,1 H) 7.17 − 7.25 (m,2 H) 7.05 − 7.12 (m,1 H) 6.64 − 6.77 (m,2 H)
6.38 − 6.40 (m,1 H) 3.62 (s,3 H) 2.82 − 2.90 (m,1 H) 1.91 − 1.99 (m,2 H) 1.51 −
1.73 (m,6 H)。
((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチニル)トリメチルシラン(中間体A4)の代わりにトリメチル((2−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エチニル)シラン(中間体A3)を使用したことを除き、実施例1の(P)−1−(4−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エチニル)−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミドのものと類似の手法で標記化合物を調製した。MSm/z=548(M+H)。1H
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.61 (br.s,1 H)
8.66 − 8.69 (m,1 H) 8.32 (d,J = 2.18 Hz,1 H) 8.17 (d,J = 9.69 Hz,1 H) 7.79 (dd,J
= 8.99,2.20 Hz,1 H) 7.45 (d,J = 9.23 Hz,1 H) 7.35 (d,J = 6.32 Hz,1 H) 6.71 − 6.77
(m,2 H) 6.38 − 6.41 (m,1 H) 3.62 (s,3 H) 2.22 − 2.31 (m,1 H) 1.32 − 1.41 (m,2 H)
1.14 − 1.18 (m,1H)
次いでシス及びトランス混合物を超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)を介して分離した。使用したカラムはChiralpak OJ−Hであった。移動相をアイソクラティック条件(15%のメタノールを用いてCO2)下で移動させて以下を得た:
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.61 (br.s,1 H)
8.66 − 8.69 (m,1 H) 8.32 (d,J = 2.18 Hz,1 H) 8.17 (d,J = 9.69 Hz,1 H) 7.79 (dd,J
= 8.99,2.20 Hz,1 H) 7.45 (d,J = 9.23 Hz,1 H) 7.35 (d,J = 6.32 Hz,1 H) 6.71 − 6.77
(m,2 H) 6.38 − 6.41(m,1 H) 3.62 (s,3 H) 2.26 − 2.32 (m,1 H) 1.39 − 1.46 (m,2 H)
1.05 − 1.11 (m,1 H)及び
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.61 (br.s, 1 H)
8.66 − 8.69 (m,1 H) 8.32 (d,J = 2.18 Hz,1 H) 8.17 (d,J = 9.69 Hz,1 H) 7.79 (dd,J
= 8.99,2.20 Hz,1 H) 7.45 (d,J = 9.23 Hz,1 H) 7.35 (d,J = 6.32 Hz,1 H) 6.71 − 6.77
(m,2 H) 6.38 − 6.41 (m,1 H) 3.62 (s,3 H) 2.24 − 2.28 (m,1 H) 1.35 − 1.43 (m,2 H)
1.11 − 1.13 (m,1H)。
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.67 (br.s,1 H)
8.71 − 8.74(m,1 H) 8.37 (d,J = 2.18 Hz,1 H) 8.23 (d,J = 9.64 Hz,1 H) 7.83 (dd,J
= 8.97,2.23 Hz,1 H) 7.54 (d,J = 9.17 Hz,1 H) 7.42 (d,J = 6.22 Hz,1 H) 6.76 − 6.84
(m,2 H) 6.41 − 6.47 (m,1 H) 3.68 (s,3 H) 1.51 − 1.56 (m,2 H) 1.43 − 1.48 (m,2 H)。
NMR (500 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.67 (br.s,1 H)
8.71 − 8.74 (m,1 H) 8.31 − 8.35 (m,1 H) 8.20 (d,J = 9.67 Hz,1 H) 7.83 (dd,J = 8.92,2.04
Hz,1 H) 7.61 (s,1 H) 7.38 (s,1 H) 6.76 − 6.82 (m,2 H) 6.41 − 6.44 (m,1 H) 3.68 (s,3
H) 2.98 − 3.01 (m,1 H) 2.01 − 2.04 (m,2 H) 1.71 − 1.82 (m,6 H)。
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.66 (br.s,1 H)
8.71 − 8.74 (m,1 H) 8.31 − 8.35 (m,1 H) 8.22 (d,J = 9.64 Hz,1 H) 7.83 (dd,J = 8.97,2.23
Hz,1 H) 7.48 (d,J = 9.23 Hz,1 H) 7.34 (d,J = 6.32 Hz,1 H) 6.74 − 6.82 (m,2 H) 6.41
− 6.44 (m,1 H) 3.67 (s,3 H) 2.90 − 3.02 (m,1 H) 1.81 − 2.06 (m,6 H) 1.53 − 1.61
(m,2 H)。
DMF(12mL)中の(P)−1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(上記の中間体B2を参照、1.15g、2.327mmol)の混合物に、1−エチニルシクロペンタノール(Aldrich)0.799mL、6.98mmol)、ヨウ化銅(i)(0.012mL、0.349mmol)、Pd−テトラキス(0.403g、0.349mmol)及びジイソプロピルアミン(3.32mL、23.27mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで1N HCl水溶液及びEtOAcで徐々に処理し、10分間撹拌した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して茶色の残留物を得た。これをヘプタン中の10〜80%{EtOAc/EtOHブレンド(3:1)}中で精製して、(P)−1−(5−フルオロ−4−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(1.0g、1.91mmol、82%の収率)を淡黄色の固体として得た。MSm/z=524(M+H)。
2,2,2−トリフルオロエタノール(509μl)中の(P)−1−(5−フルオロ−4−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(80mg、0.153mmol)とトリフルオロ酢酸(1.177μl、0.015mmol)との混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いでDCM及び水で希釈した。有機部分を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の残留物を得た。これを逆相(20〜70%CH3CN/水;TFA改質剤)を介して精製して、(P)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)シクロペンチル)エチニル)フェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(36mg、0.059mmol、38.9%の収率)を白色の固体として得た。MSm/z=606(M+H)。1H
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.66 (br.s,1 H)
8.71 − 8.75 (m,1 H) 8.34 − 8.38(m,1 H) 8.23 (d,J = 9.64 Hz,1 H) 7.83 (dd,J = 8.97,2.23
Hz,1 H) 7.54 (d,J = 9.12 Hz,1 H) 7.45 (d,J = 6.22 Hz,1 H) 6.79 − 6.86 (m,2 H) 6.46
(d,J = 1.81 Hz,1 H) 4.21 (q,J = 9.21 Hz,2 H) 3.69 (s,3 H) 2.14 − 2.22 (m,2 H) 2.01
− 2.08 (m,2 H) 1.73 − 1.82 (m,4 H)。
(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−(シクロペンチルエチニル)−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(179mg、0.295mmol)及びピリダジン−3−アミン(36.4mg、0.383mmol)を丸底フラスコに入れた。DMSO(0.76ml)を添加して溶液を得、これを次いでTHF(2.21ml)で希釈した。フラスコを氷水浴中で15分間冷却し、次いでリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(678μl、0.678mmol)を2分かけて徐々に滴下して添加した。15分後、混合物を1N水性HCl及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ(50−g SNAP Ultraカラム、添加剤として10%DCMを有するヘプタン中の10〜70%の3:1EtOAc/EtOH溶液)によって精製した。純粋な生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して、(P)−1−(4−(シクロペンチルエチニル)−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−N−(ピリダジン−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(60mg、0.116mmol、39.3%の収率)を灰色がかった白色の固体として得た。1H
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 14.46 (br.s.,1 H)
8.25 − 8.38 (m,2 H) 8.19 (d,J = 9.64 Hz,1 H) 7.90 − 7.97 (m,1 H) 7.82 (dd,J = 8.81,1.76
Hz,1 H) 7.69 (dd,J = 9.54,4.25 Hz,1 H) 7.43 (d,J = 9.23 Hz,1 H) 7.32 (d,J = 6.43
Hz,1 H) 6.70 − 6.77 (m,2 H) 3.66 (s,3 H) 2.95 − 3.01 (m,1 H) 1.98 − 2.08 (m,2 H)
1.58 − 1.79 (m,6 H)。m/z(ESI)519.0(M+H)+。
NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 11.60 (br.s, 1 H)
8.67 (d,J = 1.81 Hz,1 H) 8.30 − 8.38 (m,1 H) 8.15 (d,J = 9.69 Hz,1 H) 7.76 (dd,J
= 8.97,2.23 Hz,1 H) 7.39 (d,J = 9.17 Hz,1 H) 7.26 (d,J = 6.38 Hz,1 H) 6.70 − 6.79
(m,2H) 6.39 (d,J = 1.76 Hz,1 H) 3.60 (s,3 H) 2.85 − 2.89 (m,1 H) 1.91 − 1.99 (m,2
H) 1.51 − 1.73 (m,6 H)。m/z(ESI)508.0(M+H)+。
本発明の例示的な化合物を試験する際に以下のアッセイを使用した。以下に記載された手順に従って試験されたそれらの実施例のデータを以下の表1に示す。
Nav1.7またはNav1.5のいずれかで安定にトランスフェクトされたHEK293細胞を、IonWorks(登録商標)Quattro自動電気生理システムを用いて製造業者の仕様(Molecular Devices、LLC、Sunnyvale、CA)に従って集団パッチクランプモードで記録した。連続的により大きな不活性化を誘発した一連の脱分極に応答して、ナトリウムチャネル電流を測定した。
ヒトNav1.7で安定にトランスフェクトされたHEK293細胞を、PatchXpress自動電気生理システム(Molecular Devices、LLC、Sunnyvale、CA)を用いて全細胞電圧クランプモードで記録した。化合物の影響は、ナトリウムチャネルの部分的に不活性化した状態で測定した。細胞をクランプして20〜50%の不活性化を生じさせる保持電位とした。ナトリウム電流を引き起こすために、チャネルを−10mVに20m秒間パルス化することによって活性化した。この電圧プロトコルを実験を通して0.1Hzの速度で繰り返した。単一濃度の試験化合物を3分の持続時間、細胞に適用した。ピークナトリウム電流を化合物添加期間の終わりに測定して阻害率を決定した。濃度当たり3〜5個の細胞を試験し、IC50曲線を濃度の関数として阻害率に適合させた。本発明の代表的な化合物のデータを本明細書の表に示す。
Nav1.5で安定にトランスフェクトされた293細胞を、PatchXpress自動電気生理システムを用いて製造業者の仕様(Molecular Devices、LLC、Sunnyvale、CA)に従って全細胞電圧クランプモードで記録した。細胞を−50mVの保持電位で保持してナトリウムチャネルを不活性化した。ナトリウム電流を引き起こすために、電圧を−120mVに変化させてチャネルの一部を回復させ、0.1Hzで20m秒の持続時間の試験パルスを送達して0mVとした。単一濃度の試験化合物を5分の持続時間、細胞に適用した。ピークナトリウム電流を化合物添加期間の終わりに測定して阻害率を決定した。濃度当たり最少で2個の細胞を試験した。IC50曲線を濃度の関数として阻害率に適合させた。本発明の代表的な化合物のデータを本明細書の表に示す。
試験日に、試験の開始時に260〜300gの体重を有する動物(Naive、雄のSprague Dawleyラット)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られ得る。全ての動物は、0600で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に1ケージに2匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手し得る。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させるべきであり、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込まれるべきである。動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与(gavage)または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いでそれらのホームケージに戻される。投薬後で試験開始の少なくとも30分前に、動物は個々の試験チャンバに順応され得る。試験時に、各動物は、左後肢を露出させてタオルに優しく包まれ得る。リン酸緩衝生理食塩水中のホルマリン(2.5%)の希釈溶液が、左後肢の背側表面に30gの針で50μLの容量で皮下注入され得る。注入の直後に、小さな金属バンドが、LOCTITE(接着剤)を滴下して左後肢の足底側に固定され得る。動物を次いで試験チャンバ内に入れ、ホルマリン注入の10〜40分後にフリンチの数が記録され得る。フリンチは、歩行に関連しない注入された後肢の高速でかつ自発的な動きとして定義される。フリンチは、the University of California、San Diego Department of Anesthesiologyによって構築された自動痛覚分析器(Automated Nociception Analyzer)を用いて定量化され得る。個々のデータは、次の式:(−(個々のスコア−溶媒平均スコア)/溶媒平均スコア))*100=MPE%で計算された最大潜在効果%(MPE%)として表現され得る。
試験日に、試験の開始時に260〜300gの体重を有する動物(Naive、雄のSprague Dawleyラット)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られ得る。全ての動物は、0600で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に1ケージに2匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手し得る。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させるべきであり、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込まれるべきである。試験室から分離した室において、動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され得、次いで前処置が経過するまでそれらのホームケージに戻され得る。試験時に、動物はそれらのホームケージにおけるオープンフィールド試験室に移され得る。各動物は別個の試験室内に入れられ、動作追跡システムが開始される。試験室内のハウスライトは消されるべきであり、動物を30分間新しいオープンフィールドを探索させ得る。San Diego Instruments、San Diego、CAによって作製された自動動作追跡機を使用して、動物の動きを検出するための赤外線フォトビームを用いて動物の探索を捉え得る。これらの挙動には、このアッセイの主要評価項目として使用され得る基本的な動き及び垂直立ち上がりが含まれる。試験の終わりに、ハウスライトがつけられ得、動物が試験装置から取り除かれるべきである。データは、以下の方程式を使用して溶媒対照からの変化率として表現された。
試験の開始時に22〜30gの体重を有するマウス(Naive、雄のC57Bl/6)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られた。全ての動物は、0630で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容された。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に単独で収容され、自由に食べ物及び水を入手できた。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させ、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込んだ。動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いでそれらのホームケージに戻された。投薬後で試験開始の少なくとも5分前に、動物は個々の試験チャンバに順応された。試験時に、各動物は、左後肢を露出させて布製手袋に優しく包まれた。リン酸緩衝生理食塩水中のホルマリン(2%)の希釈溶液が、左後肢の背側表面に30gの針で20μLの容量で皮下注入された。次いで、動物を観察チャンバに入れ、ホルマリン注入後の60分間、挙動を記録した。疼痛様挙動は、歩行に関連しない注入された後肢の舐め及び/または免荷として定義された。
試験の開始時に22〜30gの体重を有するマウス(Naive、雄のC57Bl/6)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られた。全ての動物は、0630で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容された。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に単独で収容され、自由に食べ物及び水を入手できた。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させ、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込んだ。試験室から分離した室において、動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いで前処置が経過するまでそれらのホームケージに戻された。試験時に、動物はそれらのホームケージにおけるオープンフィールド試験室に移された。各動物は別個の試験室内に入れられ、動作追跡システムが開始された。試験室内のハウスライトを消し、動物を30分間新しいオープンフィールドを探索させた。Kinder Scientific、Poway、CAによって作製された自動動作追跡機を使用して、動物の動きを検出するための赤外線フォトビームを用いて動物の探索を捉えた。これらの挙動には、このアッセイの主要評価項目として使用された基本的な動き及び垂直立ち上がりが含まれる。試験の終わりに、ハウスライトをつけ、動物を試験装置から取り除いた。
試験の開始時に260〜300gの体重を有する動物(Naive、雄のSprague Dawleyラット)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られ得る。全ての動物は、0600で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に1ケージに2匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手できる。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させ得、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込まれ得る。完全フロイントアジュバント(CFA)−熱アッセイは、馴化日、基準日、及び試験日からなる3日連続の試験スケジュールを使用し得る。1日目に、動物を試験室に持ち込み、標識化し、試験装置のそれらの個々の試験箱に入れ得る。動物を、少なくとも1時間は実際に試験することなくこの環境を探索させ得る。馴化後、動物をそれらのホームケージに戻して飼育場に戻し得る。2日目に、動物を試験室に戻して試験装置上に置き、鎮静化させ得る(典型的には30〜45分)。次いで基本的な熱閾値を次の手順で取得すべきである:鎮静化したらUgo Basileプランター装置を動物の左後肢の下に置く;始動ボタンを押し下げて着実に増加する熱源及びタイマーを作動させる;動物がその熱閾値に達すると、それはその後肢をひるませ(flinch)、タイマー及び熱刺激を停止する。このフリンチまでの潜伏(latency)は、試験の間の少なくとも5分間で、各動物について3回記録することができ、平均スコアを動物の基準閾値として使用し得る。試験後、動物に、25μg/50μlの完全フロイントアジュバントを左後肢に肢底内に注入し得る。次いで動物をそれらのホームケージに戻し、飼育場に戻す。試験日に、動物を熱試験装置に再度置き、上記で概説した手順でそれらのCFA後基準を得る。動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され得、次いでそれらのホームケージに戻され得る。試験の30分前に、動物は装置上に再度置かれ得る。前処置時間が経過すると、動物は上記の手順で再度試験され得る。データは、以下の式を用いて最大潜在効果率として表され得る:
最初の試験の開始時に150〜200gの体重を有する動物(Naive、雄のSprague Dawleyラット)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られ得る。全ての動物は、0600で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に1ケージに2匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手できる。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させ得る。次いでKim and Chung(1992)によって記載された方法に基づいて手術が実施され得る。簡潔には、動物はイソフルラン麻酔下に置かれ、無菌の手術野に置かれ得る。腰椎の領域が切除され、L4−L5における脊髄神経が露出される。L5脊髄神経が同定され、5−0シルク縫合できつく結紮される。筋肉は吸収性縫合糸で閉じられ得、皮膚は創傷クリップで閉じられ得る。動物は7〜14日間飼育場に戻され得、毎日監視され得る。試験日に、動物は試験室に持ち込まれ、個々の試験チャンバ内のワイヤメッシュ床上に置かれ得る。それらが穏やかになるまで、それらをチャンバに順応させ得る。次いで、較正された曲げ力を有する一連のSemmes−Weinsteinモノフィラメント(von Frey hairs)を適用して、Chaplanら(1994)によって説明された方法に従って痛覚過敏基準を決定する。簡潔には、基準値に達するまでフィラメントを増加する力(前の刺激に対して反応がなかった場合)または減少する力(前の刺激に対して反応があった場合)で適用する。動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いでそれらのホームケージに戻される。試験の30分前に、動物は装置上に再度置かれる。前処置時間が経過した後、上記の手順を繰り返して薬物有効性を決定する。データは、侵害挙動を引き起こすための平均グラム力として表現され得る。有意な主効果について溶媒群と比較したBonferroniを使用した事後分析で、分散分析(ANOVA)によって統計分析が実施され得る。
表1:生物学的データ
Claims (20)
- 式Iの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
R1は、C4〜8アルクまたはシクロプロピル環、シクロブチル環、もしくはシクロヘキシル環によって置換されたエチニルであり、前記C4〜8アルクは、1、2、3、または4つのハロによって置換され、前記シクロプロピル環、シクロブチル環、またはシクロヘキシル環は、1、2、3、もしくは4つのハロまたはC1〜4ハロアルクによって置換され;
R2は、H、ハロ、C1〜6アルク、またはC1〜6ハロアルクであり;
R3は、C1〜6アルク、C1〜6ハロアルク、−O−C1〜6アルク、または−CNであり;
R4は、イソキサゾリルまたはピリダジニルであり;
R6及びR7の各々は水素であり;そして
R5a;R5b;R5c;R5d;及びR5eの各々は独立して水素またはハロである) - R1が、−C≡C−C(CH3)2−CF3、−C≡C−シクロプロピル−CF3、または−C≡C−シクロヘキシル−(前記シクロヘキシルは2個のF原子によって置換されている)から選択される、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- R2が、H、フルオロ、クロロ、メチル、CF3、CHF2、またはCH2Fである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- R3がメトキシである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- R4がイソキサゾリルである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- R4がピリダジニルである、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- R5a;R5b;R5c;R5d;及びR5eの各々が水素である、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- 前記アトロプ異性体がPアトロプ異性体である、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
- Nav1.7によって媒介される疼痛、咳、または痒みを治療するための薬学的組成物であって、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を含む、前記薬学的組成物。
- 前記疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、またはがんに関連する疼痛から選択される、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記咳が、ウイルス感染後咳、ウイルス性咳、または急性ウイルス性咳から選択される、請求項11に記載の薬学的組成物。
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