JP2022542518A - 終末糖化産物の抑制剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、次式の化合物（ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ２、Ｒ６およびＸは本明細書中で定義される。）、これと同一の医薬組成物、およびそれを必要とする被験者に、ＡＧＥ－および／またはＡＬＥ－関連合併症を治療または進行抑制する方法を提供する。TIFF2022542518000041.tif7195【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月１日付け米国暫定特許出願第６２／８８１，６０７号、および米国暫定特許出願第の優先権の利益を主張している。６３／００６，７０６、２０２０年４月７日に申請したもので、いずれも引用により全面的に組み込まれている。
この出願は、化学、医学、腎疾患、血管疾患、高脂血症、高血糖、終末糖化産物、糖尿病の合併症および脂質過酸化最終産物の分野に関するものである。
終末糖化産物（ＡＧＥｓ）は、正常な老化の間に長寿命組織タンパク質に蓄積する炭水化物由来の化学修飾および架橋である。高血糖時のＡＧＥｓの蓄積速度の増加は、網膜症、腎症、神経障害、アテローム性動脈硬化症、および循環器疾患を含むが、これらに限定されない糖尿病の長期合併症の発症に関係している。さらに、ＡＧＥ形成は、正常な老化過程、関節炎、結合組織疾患、アミロイド症、およびアルツハイマー病のような神経変性アミロイド疾患のような、多くの他の病理に関係している。
脂質過酸化最終産物（ＡＬＥ）は脂質由来の化学修飾および架橋であり、正常加齢時に長寿命組織タンパク質にも蓄積し、糖尿病および非糖尿病動物モデルのいずれにおいても高脂血症、血管疾患、腎疾患と関連している。Ｎε－（カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）や、Ｎε－（カルボキシエチル）リジン（ＣＥＬ）のようないくつかの化合物は炭水化物か脂質のどちらかに由来する可能性があることが現在認識されており、ＡＧＥ／ＡＬＥと命名されている。ペントシジンのような他の化合物は真のＡＧＥであると思われるが、マロンジアルデヒド‐リジン（ＭＤＡ‐Ｌｙｓ）やヒドロキシノネナール‐リジン（ＨＮＥ‐Ｌｙｓ）のような他の化合物は脂質に由来するＡＬＥであることが認められている。
高血糖症および／または高脂血症に伴うＡＧＥおよびＡＬＥ関連合併症の発症機序の解明は、発症に極めて重要である治療と予防のための合理的な療法である。しかし、これらの糖尿病性合併症に潜在的に寄与する異なる可能性のある病原性機序の相対的重要性に関するコンセンサスは現時点では存在しない。
化合物ピリドキサミンは、最近、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＡＧＥとＡＬＥ形成の両方を阻害し、高血糖症、高脂血症、および高血糖症‐高脂血症動物モデルにおける、ＡＧＥおよびＡＬＥ関連合併症の治療および予防に有用であることが示されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。このような合併症には、糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体除去障害、網膜症、神経障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、大動脈における肥満関連合併症、冠動脈閉塞症、および高血圧症が含まれ；ならびに透析関連心疾患の罹病率および死亡率、透析関連アミロイド症、透析患者における腹膜の透過性の透析関連増加、透析患者における腎不全進行、ならびに透析患者における限外濾過不全および腹膜破壊の阻害を含む透析関連障害が含まれるが、これらに限定されない。
しかしながら、それを必要とする患者、特に高血糖症および／または高脂血症患者における、ＡＧＥおよびＡＬＥ関連合併症の発生を治療または抑制するさらなる選択肢に対する当該技術分野における必要性が依然として存在する。
米国特許第５，９８５，８５７号明細書 国際出願公開第００／２１５１６号パンフレット 国際出願公開第００／２３０６３号パンフレット
本開示は、化合物、医薬的組成物、およびそれを必要とする被験者におけるＡＧＥ－および／またはＡＬＥ－関連合併症の発症を治療または進行抑制の方法を提供する。
したがって、一態様において、開示は、本明細書に記載される新規化合物、およびその医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、方法は、高血糖症および／または高脂血症に罹患している被験者に、開示の化合物または医薬組成物の、１つまたはそれ以上を投与することを含む。
別の態様において、開示はさらに、糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体除去障害、網膜症、神経障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、膠原病、アミロイド症、肥満関連合併症、大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、および高血圧症；透析関連心疾患、透析関連アミロイド症、透析患者における腹膜の透析関連透過性の増大、透析患者の腎不全進行、透析患者の限外濾過不全および腹膜破壊を含む透析関連障害の治療または進行抑制の方法を提供する。前記方法は、本明細書に記載される本開示の有効量の、１つまたはそれ以上の化合物、またはその医薬上許容可能な塩を、そのような処置を必要とする被験者に投与することを含む。
第一の態様において、本開示は式（Ｉ）、
Figure 2022542518000002
 の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供し、ここで、
ＸはＮ、Ｎ-ＯまたはＣＲ１であり；
Ｇは-ＯＨ、-ＳＨ、-ＮＨ２、または-Ｎ（ＲＧ）２であり、ここで、ＲＧは水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたは-Ｃ（Ｏ）（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり；
Ａは、
Figure 2022542518000003
 であり、
ここで
ＹはＮ；
ＺはＣＨ２、Ｃ（Ｈ）ＲＡ、Ｃ（ＲＡ）２、Ｏ、またはＮＲＡであり；
ｍは０、１、２、または３であり；
ただし、
ｍが０の場合、ＺはＣＨ２、Ｃ（Ｈ）ＲＡ、またはＣ（ＲＡ）２、および
ｍが２の場合、ＺはＯであり；
ＲＡは、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ハロゲン、-ＯＲＡ１、-Ｎ（ＲＡ１）２、-ＳＲＡ１、-Ｓ（Ｏ）ＲＡ１、-Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１、-ＣＯＯＲＡ１、-ＣＯＮ（ＲＡ１）２、または-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-ＯＲＡ１であり、
ここで、ＲＡ１は、水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または２つのＲＡ１が、それらがＮ-原子とともに結合してモルホリニルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｂは、式
Figure 2022542518000004
 であり、
ここで、
環Ｄは（ｉ）単環式、および
（ｉｉ）不飽和または芳香族、
ＲＣ’は水素；
Ｇ１はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＮ’であり、
Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立してＮ、Ｏ、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、またはＮＲＮ’であり、ここで、各Ｒ３は独立して、-Ｚ３-Ｍ-Ｚ４-ＲＺであり、ここで、Ｍは-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｓ）-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、または存在せず、
Ｚ３とＺ４は独立して-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ（ＲＮ３）-、または存在せず、ここで、
ＲＮ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
ＲＮ３は独立してハロゲン、-ＯＨ、アミノ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１-Ｃ６）ジアルキルアミノ、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、またはアロイルである、１つまたはそれ以上の基で任意に置換され；
ＲＺは-Ｈ、-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、-（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、-（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル、または-（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、-（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、-ヘテロ環、-アリール、または-ヘテロアリールであり、ここで、
ＲＺは少なくとも１つのＲＺ’で任意に置換され、ここで、
各ＲＺ’は独立して、-ハロゲン、-ＯＲ、-（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ、-ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、-シアノ、-ニトロ、-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、-（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、-（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
ただし、Ｍが-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-であるか、または存在しない場合には、Ｚ３とＺ４の少なくとも１つについても存在せず；
あるいは２つのＲ３は合わせてオキソとし、
ＲＮ’は水素または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅ結合は、独立して単結合か二重結合であり、
ただし、
（ｉ）環Ｄの２つの連続する原子がともに酸素ではなく；
（ｉｉ）２つの連続した結合はともに二重結合ではなく；
（ｉｉｉ）もし、ａまたはｂが二重結合の場合、ＲＣ’は存在せず；および、
（ｉｖ）もし、ａまたはｅが二重結合の場合、ＲＮ’は存在せず；
（ｖ）もし、ｂまたはｃが二重結合の場合、Ｇ１はＯまたはＳではなく；
（ｖｉ）もし、ｃまたはｄが二重結合の場合、Ｇ２はＯではなく；
（ｖｉｉ）もし、ｄまたはｅが二重結合の場合、Ｇ３はＯではなく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、またはＲｃであり、
ただし、Ｘ＝ＣＲ１のとき、
（ｉ）Ｒ２、Ｒ６、およびＲＮ１はフェニルではなく；
（ｉｉ）Ｒｃはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（Ｃ２-Ｃ６）アルケニルではなく；
（ｉｉｉ）および、Ｇ１＝Ｎを合わせても、Ｇ２はＯではなく、および
（ｉｖ）２つのＲＣを合わせてもオキソではなく、
ただし、Ｘ＝Ｎのとき、および、
（ｉ）Ｇ１がＮ、Ｇ３がＣＲ３、およびＧ２がＮ、さらにｂとｄ結合がそれぞれ二重結合であり、全て同時に存在し、または、
（ｉｉ）Ｇ１がＮ、Ｇ３がＣ（Ｏ）、Ｇ２がＮＲＮ’、さらにｂ結合が二重結合であり、全て同時に存在し；
Ｒ２またはＲ６のいずれかが、-ＮＨ-アリール、または-ＮＨ-ヘテロアリールではない、またはその医薬上許容可能な塩ではない。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
ＺがＣＨ２、Ｃ（Ｈ）ＲＡ、Ｃ（ＲＡ）２、またはＯであり；
ｍは０または２であり、
ただし、
ｍが０の場合、ＺはＣＨ２、Ｃ（Ｈ）ＲＡ、またはＣ（ＲＡ）２、および
ｍが２の場合、Ｚは０である。
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ＸはＮであり、Ｇは水素である。
別の実施形態において、本開示は以下の式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｂは芳香族であり；
Ｇ１はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＮ’であり；および
Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立してＯ、Ｎ、またはＣＲ３である。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｂがイミダゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロイル、またはイソオキサゾイルであり、ここで各炭素原子がＲ３によって置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｂがイミダゾリルであり、ここで各炭素原子がＲ３によって置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、各Ｒ３が独立してＲＺ３であり、ここで、
ＲＺ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、ここで、ＲＺ３が任意に少なくとも１つのＲＺ３’と置換され、ここで、
各ＲＺ３’は独立してハロゲン、シアノ、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Ｒは独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルである。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２とＲ６がそれぞれ水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、またはＲＺ６であり、ここで、
ＲＺ６は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ６は任意に少なくとも１つのＲＺ６’と置換され、
ここで各ＲＺ６’は独立してハロゲン、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで各Ｒは独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルである。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ＲＮ’が水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで
ＲＮ’は、独立してハロゲン、-ＯＲＮ’’、-ＮＲＮ’’ ２、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルの１つまたはそれ以上の基と任意に置換され、ここで、
各ＮＲＮ’’は独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ａは、
Figure 2022542518000005
 であり、
ここでｎは０、１、２または３である。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ａは、
Figure 2022542518000006
 である。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ａは、
Figure 2022542518000007
 である。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ＲＡが（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１は水素、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ＲＡが（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-ＯＲＡ１、または-ＣＯＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１は水素、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または２つのＲＡ１が、それらがＮ-原子とともに結合してモルホリニルを形成する。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｂは芳香族ではなく、およびＧ１、Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立してＯ、Ｎ、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、またはＮ（ＲＮ’）である。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｂはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、トリアゾリジニル、またはテトラゾリジニルであり、ここで、各炭素は２つのＲ３によって置換され、および各窒素はＲＮ’によって置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、各Ｒ３が独立してＲＺ３であり、ここで、
ＲＺ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ３は任意で少なくとも１つのＲＺ３’と置換され、ここで、
各ＲＺ３’は独立して、-ハロゲン、-シアノ、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２とＲ６がそれぞれ水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、または-ＲＺ６であり、ここで、
ＲＺ６が、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ６は任意で少なくとも１つのＲＺ６’と置換され、
ここで各ＲＺ６’は独立して、ハロゲン、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルであり、
ここで、ＲＺ６’は任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、各ＲＮ’が水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ1-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
ＲＮ’は、独立して、ハロゲン、-ＯＲＮ’’、-ＮＲＮ’’ ２、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、または-（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルの１つまたはそれ以上の群と任意に置換され、
ここで、各ＲＮ’’は独立して、水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ＸはＣＲ１であり、Ｇは水素である。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は-ＣＮ、-ＮＯ２、ハロゲン、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、-Ｃ（Ｏ）Ｒ４、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、-Ｓ（Ｏ）Ｒ４、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、
各Ｒ４は独立して、水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、-ＯＨ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、-ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１、-ＣＮ、-ＮＯ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルである少なくとも１つの群と任意に置換され、ここで
Ｒ４１は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｂは芳香族であり；および
Ｇ１はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＮ’であり；および
Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立してＯ、Ｎ、またはＣＲ３である。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｂがイミダゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロイル、またはイソキサゾイルであり、ここで、各炭素原子がＲ３によって置換されている。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｂがイミダゾリルであり、ここで、各炭素原子がＲ３によって置換されている。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、各Ｒ３が独立してＲＺ３であり、ここで、
ＲＺ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ３は任意に少なくとも１つのＲＺ３’と置換され、ここで、
各ＲＺ３’は独立してハロゲン、-ＣＮ、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２とＲ６が、それぞれ水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、または-ＲＺ６であり、ここで、
ＲＺ６は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ６は任意に少なくとも１つのＲＺ６’で置換され、
ここで、各ＲＺ６’は独立してハロゲン、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルであり、
ここで、ＲＺ６’が任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ＲＮ’は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
ＲＮ’は独立してハロゲン、-ＯＲＮ’’、-ＮＲＮ’’ ２、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルの１つまたはそれ以上の群で置換され、
ここで、各ＲＮ’’は、独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキルとアルコキシは、任意に１つまたはそれ以上のＲ’で置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｂが芳香族ではなく、Ｇ１、Ｇ２、とＧ３がそれぞれ独立してＯ、Ｎ、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、またはＮ（ＲＮ’）である。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｂがピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、トリアゾリジニル、またはテトラゾリジニルであり、ここで、各炭素が２つのＲ３によって置換され、各窒素がＲＮ’によって置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、各Ｒ３が独立してＲＺ３であり、ここで、
ＲＺ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ３は任意に少なくとも１つのＲＺ３’と置換され、ここで、
各ＲＺ３’は独立してハロゲン、-ＣＮ、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２とＲ６がそれぞれ水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、または-ＲＺ６であり、ここで、
ＲＺ６は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ６は任意に少なくとも１つのＲＺ６’と置換され、
ここで、各ＲＺ６’は独立してハロゲン、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルであり、
ここで、ＲＺ６’は任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
各ＲＮ’が独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
ＲＮ’は独立してハロゲン、-ＯＲＮ’’、-ＮＲＮ’’ ２、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルの１つまたはそれ以上の群と任意に置換され、ここで
各ＲＮ’’は独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、およびアルコキシは任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2022542518000008
Figure 2022542518000009
Figure 2022542518000010
Figure 2022542518000011
 または医薬上許容されるその塩である。
別の実施形態において、本開示は式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2022542518000012
 または医薬上許容される塩
を、提供する。
別の態様において、本開示は、ここで開示される化合物、および医薬上許容可能な塩を含む医薬的組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の化合物を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者における、１つまたはそれ以上のＡＧＥ－および／またはＡＬＥ－関連合併症の治療または進行抑制の方法を提供する。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の医薬上の組成物を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者における、１つまたはそれ以上のＡＧＥ－および／またはＡＬＥ－関連合併症の治療または進行抑制の方法を提供する。
一実施形態において、１つまたはそれ以上のＡＧＥ－および／またはＡＬＥ－関連合併症は、タンパク質老化の加速、網膜症、腎障害、タンパク尿、糸球体除去障害、神経障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、循環器疾患、神経変性アミロイド疾患、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、膠原病、アミロイド症、肥満関連合併症、大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、高血圧症からなる群より選択され；および透析関連心疾患症、透析関連アミロイド症、透析患者の腹膜の透析関連透過性の増大、透析患者における腎不全進行、透析患者の限外濾過不全と腹膜破壊からなる群より選択される透析関連障害から選択される。
別の態様において、本開示は、糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体除去障害、網膜症、神経障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、膠原病、アミロイド症、肥満関連合併症または大動脈の平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、および高血圧症からなる群；および透析関連心疾患症、透析関連アミロイド症、透析患者における腹膜の透析関連透過性の増大、透析患者の腎不全進行、および透析患者の限外濾過不全および腹膜破壊を含む透析関連障害より選択される、１つまたはそれ以上の障害の治療または進行抑制の方法を提供し、ここで、この方法は、前記治療を必要とする被験者に本明細書に記載の有効量の化合物を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体除去障害、網膜症、神経障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、膠原病、アミロイド症、肥満による合併症または大動脈の平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、および高血圧からなる群；および透析関連障害、透析関連心臓疾患および死亡率、透析関連アミロイド症、透析患者の透析関連腹膜透過性増加、透析患者の腎不全進行、および透析患者の限外濾過不全および腹膜破壊を含む透析関連障害より選択される、１つまたはそれ以上の障害の治療または進行抑制の方法を提供し、ここで、この方法は、前記治療を必要とする被験者に本明細書に記載の有効量の医薬上の組成物を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、上述の１つまたはそれ以上の化合物および医薬上許容可能な担体を含む医薬的組成物を提供する。以下に、医薬組成物の好ましい実施形態を記載する。
さらなる態様において、本開示は、それを必要とする被験者に１つまたはそれ以上のＡＧＥ－および／またはＡＬＥ－関連合併症の発症を治療または進行抑制の方法を提供し、それを必要とする被験者に、本開示の１つまたはそれ以上の化合物または医薬的組成物を投与することを含む。本明細書中で使用される「ＡＧＥ－および／またはＡＬＥ－関連合併症」とは、タンパク質老化の加速、網膜症、腎障害、タンパク尿、糸球体除去障害、神経障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、循環器疾患、神経変性アミロイド疾患、すなわち、アルツハイマー病、糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体除去障害、網膜症、神経障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、アミロイド症、肥満による合併症または大動脈の平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、酸化ストレス関連疾患、および高血圧症、および透析関連障害、透析関連心臓疾患および死亡率、透析関連アミロイド症、透析患者の透析関連腹膜透過性増加、透析患者の腎不全進行、および透析患者の限外濾過不全および腹膜破壊を含む透析関連障害を含むが、これらに限定されない。
さらなる態様において、本開示は、糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体除去障害、網膜症、神経障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、膠原病、アミロイド症、肥満による合併症または大動脈の平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、および酸化ストレス関連障害、および高血圧症、および透析関連障害、透析関連心臓疾患および死亡率、透析関連アミロイド症、透析患者の透析関連腹膜透過性増加、透析患者の腎不全進行、および透析患者の限外濾過不全および腹膜破壊を含む透析関連障害の、１つまたはそれ以上の発症を治療または進行抑制の方法を提供し、ここで、この方法は、本開示の有効量の１つまたはそれ以上の化合物、またはその医薬上許容可能な塩を、そのような治療を必要とする被験者に投与することを含む。
好ましい実施形態において、この方法は、高脂血症および／または高血糖症に罹患している患者を治療するため、または上記のような高脂血症および／または高血糖症から生じる合併症の発生を抑制するために用いられる。
本開示のこの態様の方法は、特定のメカニズムによって限定されるものではないが、本開示の化合物は、ＡＧＥおよび／またはＡＬＥ生成を抑制する能力に基づいて、これらの合併症の治療または進行抑制し、したがって、ＡＧＥおよび／またはＡＬＥの蓄積に関連する合併症の発症または進行を抑制するのに役立つと考えられる。
定義
本明細書中で使用される「治療」または「治療する」とは、（ａ）障害の重症度を低下させること；（ｂ）治療する障害に特徴的な症状の発現を制限または予防すること；（ｃ）治療する障害に特徴的な症状の悪化を抑制すること；（ｄ）その障害を以前に有した患者における障害の再発を制限または予防すること；および（ｅ）その障害に対して以前に症状があった患者における症状の再発を制限または予防することの、１つまたはそれ以上を達成することを意味する。
本明細書中で使用される、用語「の、進行抑制」は、障害または合併症を発症するリスクのある個人において、障害または合併症の発症を予防または最小化することを意味する。
本明細書中で使用される「存在しない」という用語は、グループが単結合によって置換されることを意味する。基を結合で置き換えると、結合と定義されている２つの結合部分が結果ならば、次のようになる－結合－結合基は単結合に還元されると理解される。
本明細書で用いる「アルケニル」という言葉は、２～１０個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２-プロペニル、２メチル-２-プロペニル、３-ブテニル、４-ペンテニル、５-ヘキセニル、２-ヘプテニル、２-メチル-１-ヘプテニル、および３-デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、ここで定義するように、酸素原子を介して親分子部分に付加されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的なものとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２-プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルキル」という言葉は、１～１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的なものとしては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルヘキシル、２，２-ジメチルペンチル、２，３-ジメチルペンチル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、ｎ-ノニル、およびｎ-デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「アルカノイル」は、本明細書中で定義されるカルボニル１基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例としては、アセチル、１-オキソプロピル、２，２-ジメチル-１-オキソプロピル、１-オキソブチル、および１-オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、２～１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例としては、アセチルエニル、１-プロピニル、２-プロピニル、３-ブチニル、２-ペンチニル、および１-ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、あるいはシクロアルキルに縮合したフェニル、あるいはシクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリールは、二環式アリール内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式アリールの代表的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、およびテトラヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式アリールはアントラセンもしくはフェナントレン、またはシクロアルキルに縮合した二環式アリール、またはシクロアルケニルに縮合した二環式アリール、またはフェニルに縮合した二環式アリールである。三環式アリールは、三環式アリール内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。三環式アリール環の代表例は、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニル、およびテトラヒドロフェナントレニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「アリールアルコキシカルボニル」は、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義されるアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニルの代表的な例としては、ベンジルオキシカルボニル１およびナフス-２-イルメトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「アリールアルキル」は、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２-フェニルエチル、３-フェニルプロピル、および２-ナフス-２-イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「アロイル」は、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義されるアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表的な例としては、ベンゾイルおよびナフトイルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される「シクロアルキル」なる語は、３～８個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を意味し、シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「シクロアルカノイル」は、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表的な例としては、シクロプロピルカルボニル、２-シクロブチルカルボニル、およびシクロヘキシルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、-Ｃｌ、-Ｂｒ、-Ｉまたは-Ｆを意味する。
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、クロロメチル、２-フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２-クロロ-３-フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは５または６員環である。５員環は２個の二重結合と１、２、３、４個の窒素原子と、任意に１個の酸素または硫黄原子からなる。６員環は３個の二重結合と１、２、３、４個の窒素原子からなる。５員または６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に連結される。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは二環式ヘテロアリールに含まれる任意の窒素原子、または任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロアリールの代表例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびチエノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリールオイル」は、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルの代表的な例としては、ｆｕｒ-３-イルカルボニル、ｌＨ-イミダゾール-２-イルカルボニル、ｌＨ-イミダゾール-４-イルカルボニル、ピリジン-３-イルカルボニル、６-クロロピリジン-３-イルカルボニル、ピリジン-４-イルカルボニル、（６-（トリフルオロメチル）ピリジン-３-イル）カルボニル、（６-（シアノ）ピリジン-３-イル）カルボニル、（２-（シアノ）ピリジン-４-イル）カルボニル、（５-（シアノ）ピリジン-２-イル）カルボニル、（２-（クロロ）ピリジン-４-イル）カルボニル、ピリミジン-５-イルカルボニル、ピリミジン-２-イルカルボニル、チエン-２-イルカルボニル、およびチエン-３-イルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」とは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環、および３、４、５、６または７員環を意味する。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１つのヘテロ原子を含む。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合、およびＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。６または７員環は、０個、１個または２個の二重結合、およびＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される、２個または３個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環は、単環式ヘテロ環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に連結される。ヘテロ環の代表例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジル、ジアゼパニル、１，３-ジオキサニル、１，３-ジオキソラニル、１，３-ジチオラニル、１，３-ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１-ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリン スルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクロイル」は、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書中で定義されるヘテロ環を意味する。
「酸化ストレス」は、活性酸素種および派生フリーラジカルの特異的増加として定義される。酸化－ストレス関連状態には、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、炎症性疾患、関節炎、癌、電離放射線被ばく、および/または化学療法剤、急性呼吸緊迫症候群、心筋梗塞、および脳卒中、膵炎、または腸潰瘍、および老化が含まれる（米国特許第５，７００，６５４号明細書および同第５，４６２，９４６号明細書参照）。
本明細書中で使用される用語「酸化物」は-Ｏ部分を意味する；例えば、当業者に周知されているように、窒素への酸化物基の結合がＮ-オキシド化合物を形成する。このような化合物では、酸素は正式な負電荷をもち、窒素は正式な正電荷をもつので、化合物全体は正味電荷がゼロである。
本明細書中で使用される用語「オキソ」は＝Ｏ部分を意味する。
製剤組成および用法
本化合物は、個々に、または組み合わせて、通常、医薬組成物の形成で投与することができる。このような組成物は、医薬当業者で周知の方法で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
本開示の化合物は、唯一の活性薬剤として投与することができ、または、本開示の方法を実施するのに有用な、ピリドキサミン、アミノグアニジン、国際特許公開第２００４／０１９８８９号パンフレットに開示されている化合物（ＢＳＴ ４９９６、ＢＳＴ ４９９７、およびＢＳＴ－１４６；インシュリン、メトホルミン、およびチアゾリジンジオンのような、血糖抑制を促進する薬剤；ならびにアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、エンドセリン受容体拮抗薬、およびレニン阻害薬のような抗高血圧薬を含むが、これらに限定されない、１つまたはそれ以上の化合物と組み合わせて使用することができる。組み合せて投与する場合、治療薬は、同時にまたは異なる時間で投与される別々の組成物として処方することができ、または治療薬を単一の組成物として投与することができる。
化合物は、固形形態（粒剤、粉末剤または坐剤を含む）、または液状形態（例えば、溶液剤、懸濁剤、または乳剤）で構成されていてもよく、本開示の化合物は様々な溶液に適用され、滅菌などの従来の医薬的操作に使用されてもよく、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤が含まれていてもよい。
本開示の化合物は、経口、局所、非経口、吸入、スプレー、または直腸内で、通常の非毒性の医薬的に許容可能な担体、補助剤および賦形剤を含む投与単位製剤で投与することができる。本明細書中で用いられる用語「非経口的」としては、経皮的、皮下的、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または髄腔内の注射もしくは注入手法等が含まれる。さらに、本開示の化合物および医薬上許容可能な担体を含む医薬製剤が提供される。本開示の１つまたはそれ以上の化合物は、１つまたはそれ以上な非毒性の医薬上許容可能な担体、および／またはする希釈剤および／または補助剤、および所望される他の活性成分と関連して存在する。本開示の化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、トローチ、水性または油性の懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、乳剤、硬カプセルまたは軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルとして経口使用に適した形態である。
経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤剤からなる群より選択される、１つまたはそれ以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容可能な賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような、不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤、および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技術によりコーティングされることもある。場合によっては、このようなコーティングは、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長期間にわたる持続的な作用を提供するために、既知の技術により調製され得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル、またはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用することができる。
経口使用の処方は、有効成分を不活性賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合するハードゼラチンカプセル剤、または有効成分を水または油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセル剤として呈することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル－メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、およびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールに由来するエチレンオキシドの部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルとの縮合生成物、およびエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルとの縮合生成物であるヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。水性懸濁液はまた、１つまたはそれ以上の防腐剤、例えばエチル、またはｎ-プロピル、ｐ-フヒドロキシ安息香酸、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の芳香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有していてもよい。
油性懸濁液は有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁物は、濃厚剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味料およびフレーバー剤は、口当たりのよい経口調剤を提供するために付加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれ以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤もしくは懸濁剤は、すでに上記で言及されたものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味料、芳香剤および着色剤も存在し得る。
本開示の医薬組成物はまた、水中油型乳化剤の形成であってもよい。油性相は、植物油、または鉱油もしくはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステル、または部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳化剤はまた、甘味剤および芳香剤を含有していてもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースなどの甘味剤と配合することができる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤剤、芳香剤および着色剤を含有していてもよい。医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３-ブタンジオール中の溶液のように、無毒な非毒性の非許容希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液でもよい。用い得る許容可能な賦形剤および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などが有る。さらに、滅菌、固定油がある溶媒または懸濁媒体として従来使用されてきた。この目的では、合成モノ－もしくはジグリセリドを含めた無刺激の不揮発製油を使用できる。注射用製剤の製造ではオレイン酸などの脂肪酸も用いる。
本開示の化合物および医薬組成物は、例えば薬物の直腸投与のために、坐剤の形成で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って薬物を放出するために直腸内で融解する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。そのような材料としては、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
本開示の化合物および医薬的組成物は、無菌媒体中で非経口的に投与され得る。薬剤は、用いる賦形劑と濃度とによっては、賦形劑に懸濁、または溶解することができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの補助剤を賦形剤に溶解することができる。
一日、約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ重量、より好ましくは０．１ｍｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ重量、さらに好ましくは約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ重量の投与量レベルで、上記の適応条件の治療において有用である。キャリヤ物質と組み合わせて一回投与用のものを調製するための活性成分の量は、治療するホストおよび特定の投与方式に応じて変化する。投与単位形態は、一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの間の有効成分を含有する。
本明細書に記載される化合物を含む医薬的組成物は、それを必要とする個体に投与される。好ましい実施形態において、被験者は哺乳動物であり；より好ましい実施形態において、被験者はヒトである。治療用途において、組成物は、本開示の方法を実施するのに十分な量で投与される。これらの使用に有効な量は、化合物の性質（比活性など）、投与経路、障害の段階および重症度、被験者の重量および全身の健康状態、ならびに処方医の判断を含む因子に依存するが、これらに限定されない。活性化合物は広い用量範囲にわたって有効である。しかし、上記の関連する状況に照らして、実際に投与される化合物の量は、医師によって決定されるであろうことは理解されるであろう。したがって、上記の用量範囲は、いかなる形でも本開示の範囲を限定するものではない。
ヒト以外の哺乳類への投与のためには、その組成物を動物用飼料または飲料水に加えてもよい。これらの動物用飼料および飲料水組成物を処方して、動物が食事中または一日の全経過を通じて適切な量の組成物を摂取するようにすることが便利でる。また、飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物を提示するのも便利である。
開示の化合物の調製
本開示の化合物およびプロセスは、本開示の化合物が調製され得る方法を例示する以下の合成スキームに関連してよりよく理解されるであろう。出発原料は、商業的供給源から入手するか、当業者に既知である十分に確立された文献方法により調製することができる。
反応は、使用した試薬および材料に適切であり、実施される変換に適した溶媒中で行われる。有機合成の当業者は、分子上に存在する機能性が、提案された変換と一致するべきであることを理解するであろう。これは、時に、本開示の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修正するか、または別工程スキームよりも一つの特定の工程スキームを選択する判断を必要とするであろう。
また、この分野における任意の合成経路の計画において別の大きな考慮事項は、本開示に記載された化合物に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。訓練を受けた開業医に代わる多くの選択肢を記述する権威ある説明は、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓである（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）。適切な保護基としては、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、およびベンジル（Ｂｎ）保護基が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法は、以下の例によってさらに例示されるが、これは、範囲または精神における本開示をそれらに記載された特定の手順および化合物に限定するものとして解釈されない。
一般的手順：プロトン（ｌＨ ＮＭＲ）のための核磁気共鳴スペクトルを記録し、Ｖａｒｉａｎ ２００（２００ ＭＨｚ）ＮＭＲシステムを用いて分析した。化学シフト（δ）値は内部標準としてテトラメチルシランに対するｐｐｍ（百万分の１）で表される：ｓ、シングレット；ｐ、ペンテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードシングレット。ＨＰＬＣ分離を用いて、標的化合物の純度を測定した。Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｐｈｅｎｙｌカラムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ技術１２６０インフィニティシステム上でＨＰＬＣ分析を行った。他のピークに対する主要ピークの吸光度（２５４ｎｍ）ピーク面積を用いて純度を測定した。ＬＣＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）ＥＣＣ１８カラムを使用して、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ（登録商標）ＬＣＱ ＬＣ／ＭＳシステムで行った。ＬＣ-ＭＳ分析に以下の条件を適用した：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；流量：０．５０ｍｌ／分；勾配：溶媒Ａ（９５％、０～０．５分）、溶媒Ａ（９５％～５０％、０．５～５分）、溶媒Ｂ（５０％、５～１０分）、溶媒Ｂ（５０～９５％、１０～１２分）、溶媒Ｂ（９５％、１２～１３分）。すべての溶媒はＳｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、またはＡｌｆａ Ａｅｓａｒから購入し、受領時に使用した。ピリドキサール塩酸塩、メチルアゼチジン-３-カルボン酸塩、１-メチルピペラジンをＣｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．より購入した。モルホリン、ピロリジン、グリオキサール、および水酸化アンモニウム溶液をＳｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。１５Ｎ-アンモニウム水酸化物（３．３Ｍ）はＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ研究所から購入した。
概要：以下のスキーム１に示す化学に基づいて、ミリグラム量で４つの化合物４、５、８および９を作成した。これら４つから、２つの化合物（５および８）を２５ｇスケールまで合成し、１５Ｎ標識化合物１３および１４（図１）も合成した。以前に合成された中間体からの最終化合物の合成のための合成スキームおよび実験手順を以下に提示した。
スキーム１．化合物４、５、８および９を合成する合成スキーム
Figure 2022542518000013
 図１：１５Ｎ-標識化合物１３および１４の構造
Figure 2022542518000014
ピリドキサール塩酸塩１を室温でグリオキサール（４０％）と水酸化アンモニウム（２８％）で処理し、イミダゾール誘導体２を得た。還流条件下でトルエン中の塩化チオニルで処理し、イミダゾール誘導体３を得た。イミダゾール誘導体３を室温でＮ-メチルピペラジン、モルホリンおよびピロリジンで処理し、それぞれ最終化合物４、５および９を得た。最終化合物８を得るために、室温でイミダゾール誘導体３をまずトリエチルアミンの存在下で、メチルアゼチジン-３-カルボキシレート塩酸塩で処理し、続いて得られたメチルエステル誘導体７を加水分解してメチルアゼチジン-３-カルボキシレート８を得た。
上記合成経路を用いて２５ｇスケールまで２つの化合物（５および８）を合成した。化合物５および８の１５Ｎ-標識化合物（反応式２）を合成するために、塩酸ピリドキサール１を室温でグリオキサール（４０％）、および１５Ｎ-水酸化アンモニウム（３．３Ｍ）で処理し、イミダゾール誘導体１０を得た。還流条件下でトルエン中の塩化チオニルで処理し、イミダゾール誘導体１１を得た。次に室温でモルホリンで処理し、最終化合物１４を得た。最終化合物１３を得るために、イミダゾール誘導体１１をまず室温でトリエチルアミン存在下でメチルアゼチジン-３カルボン酸塩で処理し、続いて得られたメチルエステル誘導体１２を加水分解して１５Ｎ-標識アゼチジン-３カルボン酸誘導体１３を得た。
スキーム２．１５Ｎ-標識化合物１３および１４を合成する合成スキーム
Figure 2022542518000015
４つの化合物４、５、８、９は全て、カラムクロマトグラフィーによって精製され、ＨＣｌ塩として得られた化合物８を除いて、それらの遊離塩基として得た。化合物５および８のスケールアップも成功裏に行われた。化合物８はそのスケールアップ過程で結晶化により精製した。遊離塩基としての１５Ｎ－標識化合物１４、およびＨＣＩ塩としての１３も、カラムクロマトグラフィーにより成功裏に合成され、精製された。
イミダゾール誘導体２（ＰＴＧ-４９９７、ＣＶ-１０２０６）の合成
Figure 2022542518000016
メタノール（１２ ｖｏｌ）中のピリドキサール塩酸塩１（１ ｅｑ.）に、ＮａＣｌ／氷浴を使用して５℃に冷却し、グリオキサール溶液（４０％、４ ｖｏｌ）を添加した。次いで、アンモニア溶液（２８％、４ ｖｏｌ）を、温度を５～１０℃の間に保ちながら滴下した。初めはやや黄色の均質な混合物が赤色となった。完全に添加した後、混合物を５℃でさらに４時間撹拌し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物をろ過して存在する固体粒子をいくつか除去し、メタノールを３５℃で蒸発させた。水層は酢酸エチルで６回抽出した。結合した有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて粗化合物を得、これを１：１酢酸エチルとジエチルエーテル混合液で４０分間攪拌した。得られた固形物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥させてイミダゾール誘導体２を淡褐色固体として得た。収率：３３％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２.５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３２-７．３５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８４（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃｌ０Ｈｌ１Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２０６．１；発現：２０６．１に対して算出したｍ／ｚ。ＨＰＬＣ純度：９２．４％（２５４ｎｍ）
イミダゾール誘導体３（ＰＴＧ-５２０，ＣＶ-１０２２３）の合成
Figure 2022542518000017
トルエン（２０ ｖｏｌ）中のイミダゾール誘導体２（１ ｅｑ.）に塩化チオニル（５ ｖｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、冷トルエンで洗浄して、イミダゾール誘導体３を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収率：８３％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．８１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．９２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ）、８．５８（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）。
イミダゾール誘導体４、５および９の合成
Figure 2022542518000018
最終化合物４、５、および９を合成する一般的手順：塩化メチレン（４２ ｖｏｌ）中のイミダゾール誘導体３（ｌ ｅｑ.）に、Ｎ-メチルピペラジン、またはモルホリンまたはピロリジン（１０ ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液は水洗し、ブライン溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（塩化メチレン中メタノール０～５％）を用いて精製し、純生成物（ＴＬＣ）を含む画分をプールして蒸発させて純生成物４、５、９を得た。
Ｎ-メチルピペラジン誘導体４（ＣＶ-１０１９１、ＰＴＧ-６０５）淡褐色固体；収率：２８．４％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．４０-２．８０（ｂｒ ｓ、１１Ｈ，（ＣＨ２）４、ＣＨ３）、３．６３（ｓ，２Ｈ、ＣＨ２）、７．１４（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）、７．２４－７．２５（ｍ，ｌＨ、Ａｒ）、７．８７（ｓ，ｌＨ Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２８８．２；発現：２８８．２で算出したｍ／ｚ。ＨＰＬＣ純度：９９．５％（２５４ｎｍ）
Ｎ-モルホリン誘導体５（ＣＶ-１０１９２、ＰＴＧ-６３０）淡褐色固体；収率：４５％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ，（ＣＨ２）２），３．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７７（ｂｒ ｓ，４Ｈ、（ＣＨ２）２）、７．１６（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）、７．２５-７．２６（ｍ，ｌＨ，Ａｒ）、７．８９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃｌ４Ｈｌ８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２７５．１で計算したｍ／ｚ；発現：２７５．２。ＨＰＬＣ純度：９６．３％（２５４ｎｍ）
Ｎ-ピロリジン誘導体９（ＣＶ-１０２１５、ＰＴＧ-６５０）淡茶色固体；収率：４７％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝１．８５－１．９１（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２）２）、２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ，（ＣＨ２）２）、３．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．１２－７．１３（ｍ，ＩＨ，Ａｒ）、７．２３－７．２６（ｍ，ｌＨ，Ａｒ）、７．９０（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２５９．３で計算したｍ／ｚ；発現：２５９．２。ＨＰＬＣ純度：９５．０％（２５４ｎｍ）。
アゼチジン３-カルボン酸誘導体８の合成：
Figure 2022542518000019
塩化メチレン（４０ ｖｏｌ）中のイミダゾール誘導体３（１棟梁ｅｑ.）に、３-メチルアゼチジンカルボキシレート（１．５ｅｑ.）、トリエチルアミン（８ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解した。有機層は水洗し、ブライン液で硫酸ナトリウムをかけて乾燥した。溶媒を濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（塩化メチレン中メタノール０～５％）を用いて精製し、純生成物（ＴＬＣ）を含む画分をプールして蒸発させて純生成物７を得た。
３-メチルアゼチジンカルボン酸誘導体７（ＰＴＧ-６４１、ＣＶ-１０２２４）茶色ゲル；収率：４１％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．２８－３．６４（ｍ，５Ｈ，（ＣＨ２）２，ＣＨ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．９４（ｂｒ ｓ，ｌＨ，ＮＨ）、７．３０－７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８７（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈｌ８Ｎ４Ｏ３＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：３０３．３で計算したｍ／ｚ；発現：３０３．１。
ＴＨＦ-水（１：１）（２４ｖｏｌ合体）中の３-メチルアゼチジンカルボキシレート誘導体７（１ ｅｑ.）に、２ Ｎ ＮａＯＨ（２ｅｑ.）溶液を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して水に溶かし、ｐＨ４～５まで酸性化した。混合液を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（クロロフォルム：メタノール：水－１６：６：１）を用いて残留物を精製し、純生成物（ＴＬＣ）を含む画分をプールして蒸発させて純生成物８を得た。本剤のスケールアップの間、粗残留物を水-メタノール １：１で処理して精製し、生成固体をろ過してメタノールで洗浄し、乾燥した。
アゼチジン３-カルボン酸誘導体８（ＣＶ-１０１９３、ＰＴＧ-６４０）淡黄色固体；収率：６６％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．６２（ｐ，ｌＨ，ＣＨ）、４．１４－４．３８（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２）２，）、４．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．５１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８９（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃｌ４Ｈｌ６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２８９．１で計算したｍ／ｚ；発現：２８９．１。
１５Ｎ－標識化合物１３および１４の合成
Figure 2022542518000020
化合物１３および１４の１５Ｎ-標識化合物を、次のスキーム２で与えられるように合成した。
イミダゾール誘導体１０：メタノール（１２ ｖｏｌ）中のピリドキサール塩酸塩１（１ ｅｑ.）に、ＮａＣｌ／氷浴を使用して５℃に冷却し、グリオキサール溶液（４０％、４ ｖｏｌ）を添加した。次に、１５Ｎ-水酸化アンモニウム（３．３Ｍ、１０ ｖｏｌ）を５～１０℃に保ちながら滴加した。初めはやや黄色の均一な混合物が赤色となった。完全に添加した後、混合物を５℃でさらに４時間撹拌し、反応混合物を常温で一晩撹拌した。反応終了後、メタノールを３５℃で蒸発させた。水層は酢酸エチルで６回抽出した。結合した有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗化合物を得、これを酢酸エチルとジエチルエーテル混液１：１で４０分間攪拌した。得られた固形物をジエチルエーテルでろ過洗浄し、乾燥してイミダゾール誘導体１０を淡褐色固体とした。収率：２６．５％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．３０-７．３５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．８５（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１ＮＮ１５ ２Ｏ２＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２０８．１で計算したｍ／ｚ；発現：２０８．１．
イミダゾール誘導体１１．トルエン（２０ ｖｏｌ）中のイミダゾール誘導体１０（１ ｅｑ.）に、塩酸チオニル（５ ｖｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、冷トルエンで洗浄して、イミダゾール誘導体１１を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収率：３８％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．５４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．６０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ）、８．０２（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０ＮＮ１５ ２Ｏ＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２２６．１で計算したｍ／ｚ；発現：２２６．１．
１５Ｎ－標識化合物１４の合成：塩化メチレン（５０ ｖｏｌ）中のイミダゾール誘導体１１（１ ｅｑ.）にモルホリン（１０ ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解した。有機層は水洗し、ブライン液で硫酸ナトリウムをかけて乾燥した。溶媒を濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（塩化メチレン中メタノール０～５％）を用いて精製し、純生成物（ＴＬＣ）を含む画分をプールして蒸発させて純生成物１４を得た。
１５Ｎ－モルホリン誘導体１４（ＣＶ－１０２１２，ＰＴＧ-６３０の１５Ｎ誘導体）淡黄色ゲル；収率：６２．７％；ｌＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ，（ＣＨ２）２）、３．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７７（ｂｒ ｓ，４Ｈ，（ＣＨ２）２）、７．１４－７．１９（ｍ，ｌＨ，Ａｒ）、７．２３－７．３０（ｍ，ｌＨ，Ａｒ）、７．８９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２ １５Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２７７．３で計算したｍ／ｚ；発現：２７７．２。ＨＰＬＣ純度：９４．０％（２５４ｎｍ）
１５Ｎ標識アゼチジン３-カルボン酸誘導体１３の合成
塩化メチレン中のイミダゾール誘導体１１（１ｅｑ.）に、３-メチルアゼチジンカルボキシレート（１．５ｅｑ.）、トリエチルアミン（８ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレンに溶解した。有機層は水洗し、ブライン液で硫酸ナトリウムをかけて乾燥した。溶媒を濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＪ（塩化メチレン中メタノール０～５％）を用いて精製し、純生成物（ＴＬＣ）を含む画分をプールして蒸発させて純生成物１２を得た。
３-カルボン酸メチルアゼチジン誘導体１２。茶色ゲル；収率：４５％；ＩＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．２５-３．４０（ｍ，ｌＨ，ＣＨ）、３．５３-３．５７（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２）２）、３．６９-３．７４（ｍ，５Ｈ，ＣＨ３，ＣＨ２）、７．２２-７．２６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．９１（ｓ，ｌＨ，Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ３＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：３０５．１で計算したｍ／ｚ；発現。
ＴＨＦ-水（１：１）中の３－メチルアゼチジンカルボキシレート誘導体１２（１ ｅｑ.）に、２Ｎ ＮａＯＨ（２ ｅｑ.）溶液を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して水に溶かし、ｐＨ４～５まで酸性化した。混合液を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ（クロロフォルム：メタノール：水－１６：６：１）を用いて残留物を精製し、純生成物（ＴＬＣ）を含む画分をプールして蒸発させて純生成物１３とした。
１５Ｎ-標識アゼチジン３-カルボン酸誘導体１３（ＣＶ-１０２１３、ＰＴＧ-６４０の１５Ｎ標識誘導体）：淡黄色固体；収率：６６％；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝２．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．２５－３．４２（ｍ，ｌＨ，ＣＨ）、４．１８－４．４０（ｍ，４Ｈ，（ＣＨ２）２）、４．５９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．４１-７．４５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．７９（ｓ，ｌＨ，
Ａｒ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ １５Ｎ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２９１．１で計算したｍ／ｚ；発現：２９１．１．ＨＰＬＣ純度：９１．４％（２５４ｎｍ）

Claims (57)

  1. 式
    Figure 2022542518000021
     またはそれらの医薬上許容可能な塩の化合物であって、ここで、
    ＸはＮ、Ｎ-ＯまたはＣＲ１であり；
    Ｇは-ＯＨ、-ＳＨ、-ＮＨ２、または-Ｎ（ＲＧ）２であり、ここで、ＲＧは水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルまたは-Ｃ（Ｏ）（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり；
    Ａは、
    Figure 2022542518000022
     であり、ここで
    ＹはＮ；
    ＺはＣＨ２、Ｃ（Ｈ）ＲＡ、Ｃ（ＲＡ）２、Ｏ、またはＮＲＡであり；
    ｍは０、１、２、または３であり；
    ただし、
    ｍが０の場合、ＺはＣＨ２、Ｃ（Ｈ）ＲＡ、またはＣ（ＲＡ）２、および
    ｍが２の場合、ＺはＯまたはＮＲＡであり；
    ＲＡは、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ハロゲン、-ＯＲＡ１、-Ｎ（ＲＡ１）２、-ＳＲＡ１、-Ｓ（Ｏ）ＲＡ１、-Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１、-ＣＯＯＲＡ１、-ＣＯＮ（ＲＡ１）２、または-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-ＯＲＡ１であり、
    ここで、ＲＡ１は、水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または-Ｃ（Ｏ）（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または２つのＲＡ１が、それらがＮ-原子とともに結合してモルホリニルを形成し；
    ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
    Ｂは、式
    Figure 2022542518000023
     であり、
    ここで、
    環Ｄは（ｉ）単環式、および
    （ｉｉ）不飽和または芳香族、
    ＲＣ’は水素；
    Ｇ１はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＮ’であり、
    Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立してＮ、Ｏ、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、またはＮＲＮ’であり、ここで、各Ｒ３は独立して、-Ｚ３-Ｍ-Ｚ４-ＲＺであり、ここで、Ｍは-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｓ）-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、または存在せず、
    Ｚ３とＺ４は独立して-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ（ＲＮ３）-、または存在せず、ここで、ＲＮ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
    ＲＮ３は独立してハロゲン、-ＯＨ、アミノ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１-Ｃ６）ジアルキルアミノ、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、またはアロイルである、１つまたはそれ以上の基で任意に置換され；
    ＲＺは-Ｈ、-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、-（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、-（Ｃ１-Ｃ６）アルキニル、または-（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、-（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、-（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、-ヘテロ環、-アリール、または-ヘテロアリールであり、ここで、
    ＲＺは少なくとも１つのＲＺ’で任意に置換され、ここで、
    それぞれのＲＺ’は独立して、-ハロゲン、-ＯＲ、-（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ、-ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、-シアノ、-ニトロ、-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、-（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、-（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、
    ただし、Ｍが-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-であるか、または存在しない場合には、Ｚ３とＺ４の少なくとも１つについても存在せず；
    あるいは２つのＲ３は合わせてオキソとし、
    ＲＮ’は水素または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルであり；
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅ結合は、独立して単結合か二重結合であり、
    ただし、
    （ｉ）環Ｄの２つの連続する原子がともに酸素ではなく；
    （ｉｉ）２つの連続した結合はともに二重結合ではなく；
    （ｉｉｉ）もし、ａまたはｂが二重結合の場合、ＲＣ’は存在せず；および、
    （ｉｖ）もし、ａまたはｅが二重結合の場合、ＲＮ’は存在せず；
    （ｖ）もし、ｂまたはｃが二重結合の場合、Ｇ１はＯまたはＳではなく；
    （ｖｉ）もし、ｃまたはｄが二重結合の場合、Ｇ２はＯではなく；
    （ｖｉｉ）もし、ｄまたはｅが二重結合の場合、Ｇ３はＯではなく；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、またはＲｃであり、
    ただし、Ｘ＝ＣＲ１のとき、
    （ｖ）Ｒ２、Ｒ６、およびＲＮ１はフェニルではなく；
    （ｖｉ）Ｒｃはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（Ｃ２-Ｃ６）アルケニルではなく；
    （ｖｉｉ）および、Ｇ１＝Ｎを合わせても、Ｇ２はＯではなく、および
    （ｖｉｉｉ）２つのＲＣを合わせてもオキソではなく、
    ただし、Ｘ＝Ｎのとき、および、
    （ｉ）Ｇ１がＮ、Ｇ３がＣＲ３、およびＧ２がＮ、さらにｂとｄ結合がそれぞれ二重結合であり、全て同時に存在し、または、
    （ｉｉ）Ｇ１がＮ、Ｇ３がＣ（Ｏ）、Ｇ２がＮＲＮ’、さらにｂ結合が二重結合であり、全て同時に存在し；
    Ｒ２またはＲ６のいずれかが、-ＮＨ-アリール、または-ＮＨ-ヘテロアリールではない、またはその医薬上許容可能な塩ではない化合物。
  2. ＸがＮであり、Ｇが-ＯＨである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｂは芳香族であり；
    Ｇ１はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＮ’であり；および
    Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立してＯ、Ｎ、またはＣＲ３である請求項２に記載の化合物。
  4. Ｂがイミダゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロイル、またはイソオキサゾイルであり、ここで各炭素原子がＲ３によって置換される請求項３に記載の化合物。
  5. Ｂがイミダゾリルであり、ここで各炭素原子がＲ３によって置換される請求項４に記載の化合物。
  6. 各Ｒ３が独立してＲＺ３であり、ここで、
    ＲＺ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであって、ここで、ＲＺ３が任意に少なくとも１つのＲＺ３’と置換され、ここで、
    各ＲＺ３’は独立してハロゲン、シアノ、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、各Ｒは独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルである請求項４または５に記載の化合物。
  7. Ｒ２とＲ６がそれぞれ水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、またはＲＺ６であり、ここで、
    ＲＺ６は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ６は任意に少なくとも１つのＲＺ６’と置換され、
    ここで各ＲＺ６’は独立してハロゲン、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで各Ｒは独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルである請求項５に記載の化合物。
  8. ＲＮ’が水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで
    ＲＮ’は、独立してハロゲン、-ＯＲＮ’’、-ＮＲＮ’’ ２、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルの１つまたはそれ以上の基と任意に置換され、ここで、
    各ＮＲＮ’’は独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである請求項５に記載の化合物。
  9. Ａは、
    Figure 2022542518000024
     であり、
    ここでｎは０、１、２または３である請求項５に記載の化合物。
  10. Ａが、
    Figure 2022542518000025
     である請求項５に記載の化合物。
  11. Ａが、
    Figure 2022542518000026
     である請求項５に記載の化合物。
  12. ＲＡが（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１は水素、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルである請求項９～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｂは芳香族ではなく、およびＧ１、Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立してＯ、Ｎ、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、またはＮ（ＲＮ’）である請求項２に記載の化合物。
  14. Ｂはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、トリアゾリジニル、またはテトラゾリジニルであり、ここで、各炭素は２つのＲ３によって置換され、および各窒素はＲＮ’によって置換される請求項１３に記載の化合物。
  15. 各Ｒ３が独立してＲＺ３であり、ここで、
    ＲＺ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ３は任意で少なくとも１つのＲＺ３’と置換され、ここで、
    各ＲＺ３’は独立して、-ハロゲン、-シアノ、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ２とＲ６がそれぞれ水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、または-ＲＺ６であり、ここで、
    ＲＺ６が、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ６は任意で少なくとも１つのＲＺ６’と置換され、
    ここで各ＲＺ６’は独立して、ハロゲン、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルであり、
    ここで、ＲＺ６’は任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される請求項１４に載の化合物。
  17. 各ＲＮ’が水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ1-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
    ＲＮ’は、独立して、ハロゲン、-ＯＲＮ’’、-ＮＲＮ’’ ２、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、または-（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルの１つまたはそれ以上の群と任意に置換され、
    ここで、各ＲＮ’’は独立して、水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される請求項１４に記載の化合物。
  18. Ａが、
    Figure 2022542518000027
     であり、
    ここでｎは０、１、２または３である請求項１４に記載の化合物。
  19. Ａが、
    Figure 2022542518000028
     である請求項１８に記載の化合物。
  20. Ａが、
    Figure 2022542518000029
     である請求項１４に記載の化合物。
  21. ＲＡが（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１は水素、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルである請求項１８～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. ＸがＣＲ１であり、Ｇが水素である請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ１は-ＣＮ、-ＮＯ２、ハロゲン、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、-Ｃ（Ｏ）Ｒ４、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、-Ｓ（Ｏ）Ｒ４、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２であり、ここで、
    各Ｒ４は独立して、水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ２-Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、
    Ｒ４はそれぞれが、独立して、ハロゲン、-ＯＨ、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、-ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４１、-ＣＮ、-ＮＯ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルである少なくとも１つの群と任意に置換され、ここで
    Ｒ４１は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｂは芳香族であり；および
    Ｇ１はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＮ’であり；および
    Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立してＯ、Ｎ、またはＣＲ３である請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｂがイミダゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロイル、またはイソキサゾイルであり、ここで、各炭素原子がＲ３によって置換される請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｂがイミダゾリルであり、ここで、各炭素原子がＲ３によって置換される請求項２５に記載の化合物。
  27. 各Ｒ３が独立してＲＺ３であり、ここで、
    ＲＺ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ３は任意に少なくとも１つのＲＺ３’と置換され、ここで、
    各ＲＺ３’は独立してハロゲン、-ＣＮ、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ２とＲ６が、それぞれ水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、または-ＲＺ６であり、ここで、
    ＲＺ６は（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ６は任意に少なくとも１つのＲＺ６’で置換され、
    ここで、各ＲＺ６’は独立してハロゲン、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルであり、
    ここで、ＲＺ６’が任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される請求項２６に記載の化合物。
  29. ＲＮ’は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
    ＲＮ’は独立してハロゲン、-ＯＲＮ’’、-ＮＲＮ’’ ２、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルの１つまたはそれ以上の群で置換され、
    ここで、各ＲＮ’’は、独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキルとアルコキシは、任意に１つまたはそれ以上のＲ’で置換される請求項２７に記載の化合物。
  30. Ａが、
    Figure 2022542518000030
     であり、
    ここでｎは０、１、２または３である請求項２６に記載の化合物。
  31. Ａが、
    Figure 2022542518000031
     である請求項３０に記載の化合物。
  32. Ａが、
    Figure 2022542518000032
     である請求項２６に記載の化合物。
  33. ＲＡが（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１は水素、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルである請求項３０～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｂは芳香族ではなく、およびＧ１、Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立してＯ、Ｎ、ＣＲ３、Ｃ（Ｒ３）２、またはＮ（ＲＮ’）である請求項２３に記載の化合物。
  35. Ｂはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、トリアゾリジニル、またはテトラゾリジニルであり、ここで、各炭素は２つのＲ３によって置換され、および各窒素はＲＮ’によって置換される請求項３４に記載の化合物
  36. 各Ｒ３が独立してＲＺ３であり、ここで、
    ＲＺ３は水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ３は任意で少なくとも１つのＲＺ３’と置換され、ここで、
    各ＲＺ３’は独立して、-ハロゲン、-ＣＮ、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ２とＲ６がそれぞれ水素、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、または-ＲＺ６であり、ここで、
    ＲＺ６が、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、ＲＺ６は任意で少なくとも１つのＲＺ６’と置換され、
    ここで各ＲＺ６’は独立して、ハロゲン、-ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルであり、
    ここで、ＲＺ６’は任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される請求項３５に記載の化合物。
  38. 各ＲＮ’が独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルカノイル、ヘテロシクロイル、アロイル、ヘテロアロイル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシカルボニルであり、ここで、
    ＲＮ’は独立してハロゲン、-ＯＲＮ’’、-ＮＲＮ’’ ２、-ＮＯ２、-ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキルの１つまたはそれ以上の群と任意に置換され、ここで
    各ＲＮ’’は独立して水素、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、（Ｃ１-Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３-Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、およびアルコキシは任意に１つまたはそれ以上のＲ’と置換される請求項３５に記載の化合物
  39. Ａが、
    Figure 2022542518000033
     であり、
    ここでｎは０、１、２または３である請求項３５に記載の化合物。
  40. Ａが、
    Figure 2022542518000034
     である請求項３９に記載の化合物。
  41. Ａが、
    Figure 2022542518000035
     である請求項３５に記載の化合物。
  42. ＲＡが（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または-（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-ＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１は水素、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキルである請求項３９～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. ＲＡが（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ６）アルキル-ＯＲＡ１、または-ＣＯＯＲＡ１であり、ここで、ＲＡ１は水素、または（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、または２つのＲＡ１が、それらがＮ-原子とともに結合してモルホリニルを形成する請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  44. ＺがＣＨ２、Ｃ（Ｈ）ＲＡ、Ｃ（ＲＡ）２、またはＯであり；
    ｍは０または２であり、
    ただし、
    ｍが０の場合、ＺはＣＨ２、Ｃ（Ｈ）ＲＡ、またはＣ（ＲＡ）２、および
    ｍが２の場合、Ｚは０である請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Figure 2022542518000036
    Figure 2022542518000037
    Figure 2022542518000038
    Figure 2022542518000039
     であり、
    またはそれらの医薬上許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
  46. Figure 2022542518000040
     であり、
    またはそれらの医薬上許容可能な塩である化合物。
  47. 医薬上許容可能な塩の形態である請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 亜鉛（Ｚｎ２＋）塩の形態である請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 亜鉛塩がＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、Ｚｎ（ＮＯ３）２、ＺｎＳＯ４、Ｚｎ３（ＰＯ４）２、またはＺｎ（ＯＨ）２である請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｚｎ２＋と１：１の化学量論で複合体化する請求項４８または４９に記載の化合物。
  51. Ｚｎ２＋と２：１の化学量論で複合体化する請求項４８または４９に記載の化合物。
  52. Ｚｎ２＋と３：１の化学量論で複合体化する請求項４８または４９に記載の化合物。
  53. ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、またはマグネシウム（Ｍｇ２＋）塩の形態である請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
  55. １つまたはそれ以上のＡＧＥ－および／またはＡＬＥ－関連合併症の治療または進行抑制の方法であって、請求項１～５３のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物、または請求項５４に記載の１つまたはそれ以上の医薬上の組成物をそれを必要とする被験者に投与することを含む方法。
  56. １つまたはそれ以上のＡＧＥ－および／またはＡＬＥ－関連合併症は、タンパク質老化の加速、網膜症、腎障害、タンパク尿、糸球体除去障害、神経障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、循環器疾患、神経変性アミロイド疾患、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、膠原病、アミロイド症、肥満関連合併症、大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、高血圧症からなる群；および透析関連心疾患症、透析関連アミロイド症、透析患者の腹膜の透析関連透過性の増大、透析患者における腎不全進行、透析患者の限外濾過不全と腹膜破壊からなる群より選択される透析関連障害から選択される請求項５５に記載の方法。
  57. １つまたはそれ以上の障害を治療または進行抑制する方法であって、糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体除去障害、網膜症、神経障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病関連高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、膠原病、アミロイド症、肥満関連合併症または大動脈の平滑筋細胞の増殖、冠動脈閉塞症、および高血圧症からなる群；および透析関連心疾患症、透析関連アミロイド症、透析患者における腹膜の透析関連透過性の増大、透析患者の腎不全進行、および透析患者の限外濾過不全および腹膜破壊を含む透析関連障害より選択される、１つまたはそれ以上の障害を治療または進行抑制するための請求項１～５３のいずれか一項に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量、または請求項５４に記載の１つまたはそれ以上の医薬組成物をそのような治療を必要とする被験者に投与することを含む方法。
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