JP2017516867A - 抗増殖性化合物としての1h−1,8−ナフチリジン−2−オン - Google Patents
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Abstract
Description
の新規抗増殖性1H−1,8−ナフチリジン−2−オン又はその医薬上許容される塩及びそれらの調製及び温血動物におけるチロシンキナーゼ阻害に関連する障害の治療処置における使用に関する。
L1は、不飽和炭素結合;好ましくは炭素−炭素三重結合又は炭素−炭素二重結合から選ばれるリンカーであり;
L2は、NHC(O)−、C(O)NH−から選ばれるリンカーであり;
環Aとしては、置換された5又は6員のアリール又はヘテロアリール環が挙げられるが、これらに限定されない。]
の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
実施例1
4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド(開発コード:NRC21T)
ESI MS m/z 299 (100%).
4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(E)−2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)ビニル]ベンズアミド(開発コード:NRC20T)
N−[4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]フェニル]−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(開発コード:NRC19T)
4−メチル−N−[3−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド(開発コード:NRC18T)
4−メチル−N−[3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド(開発コード:NRC17T)
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミドベンズアミド(開発コード:NRC16T)
N−[4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]フェニル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドベンズアミド(開発コード:NRC15T)
4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドベンズアミド(開発コード:NRC14T)
N−[4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドベンズアミド(開発コード:NRC13T)
in vitro薬効評価:
全ての実験化合物を抗癌化合物のスクリーニングに用いられる標準的な細胞株を用いてin vitro薬効について評価した。
実験化合物及び標準対照薬剤(ポナチニブ)を、in vitro試験のために10mMの濃度で細胞培地及びDMSOに溶解した。さらに、原液を同じ細胞培地で希釈し、0.1nm〜10μmの濃度で用いた。MTTアッセイによる細胞増殖を以下のように行った。96ウェルプレートに1ウェルあたり1000〜10,000の細胞を播種した。10μm〜0.1nMの範囲で異なる濃度のPon−21Tを3回加えた。必要期間24〜72時間NRC−21Tで細胞をインキュベートした後、15μlの5mg/mlのMTTを加え、37℃、5%CO2でさらに4時間インキュベートした。4時間後、ホルマザン結晶を、37℃で終夜可溶化緩衝液に溶解した。吸光度を570〜630nmの二重波長でElisaリーダーにより測定した。MTTアッセイにより、NRC21TのIC50値を計算した。MTTアッセイにより得られたC50値を、表1Aおよび表1Bにまとめた。対照、ポナチニブ及びNRC21Tでの細胞を倒立顕微鏡下で撮影し、示した(図3)。
マトリゲル浸潤アッセイ
特定の濃度のNRC21Tの存在下でのBaF3/T315i変異白血病癌細胞のin vitro侵襲性を評価した。T315i細胞(3X105)を300μlの無血清培地に懸濁し、マトリゲル(Millipore,カタログ番号ECM550,米国)で予めコートしたトランスウェルチャンバーの上部区画に入れた。チャンバーの下部区画に500μl血清培地(10%FBS)を満たし、細胞を72時間移動させた。インキュベーション後、細胞を固定し、キットと共に提供される色素で染色し、Elisaプレートリーダーを用いて560nmで定量した。特定の濃度のNRC−21Tの存在下でのT315i細胞のin vitroマトリゲルアッセイを、表2及び図4に示した。
NRC21TのMTDの測定[MTD試験をOECDガイドライン420に従って行った]
試験を体重18〜30グラムの5匹(2匹の雄+3匹の雌)のスイスアルビノマウスを用いて行った。全ての動物を薬剤経口投与前の3時間絶食させた。全ての動物にそれらの体重に応じて試料をすぐに投与した。実験薬の投与後、全ての動物を1/2時間、1時間、2時間、4時間観察し、死亡率を14日間観察した。14日後に、全ての生き残った動物を解剖し、胃を切開し、GITを介した薬剤吸収を観察した。
・ NRC21T:MTD>2000mg.kg,p.o(単回投与14日観察)
・ ポナチニブ:MTD=50mg/kg,p.o(単回投与14日観察)
結論:ICHガイドラインに従えばNRC21TのMTDが2000mg/kg,p.oを上回るため、NRC21Tは、ポナチニブよりも安全な実験薬であると推測される。また、NRC21Tはポナチニブと同等のIC50値を有する。したがって、本発明の実験薬NRC21Tは、安全性及び薬効に関して優れた候補として立証される。
試験を18匹のヌードマウス(9匹の雄+9匹の雌)を用いて行った。ヌードマウスの体重測定をはじめに細胞株の接種前に行い、以下のような群とした:
II群:NRC21T(3匹の雄+3匹の雌)
III群:ポナチニブ(3匹の雄+3匹の雌)
SCIDマウスにおけるNRC21Tの生存期間の立証[Clackson etal. 2009, cancer cells November 6; 16(5): 401−412]
試験を30匹のSCIDマウス(15匹の雄+15匹の雌)を用いて行った。全てのSCIDマウスでT315I細胞株を1×106細胞/0.1mlの濃度で尾静脈の静脈内に注射した。以下のようにグループ分けをした:
II群:NRC21T(5匹の雄+5匹の雌)(200mg/kg,p.o)
III群:ポナチニブ(5匹の雄+5匹の雌)(10mg/kg,p.o)
生存期間
Claims (10)
- 式I:
[式中:
L1は、不飽和炭素結合;好ましくは炭素−炭素三重結合又は炭素−炭素二重結合から選ばれるリンカーであり;
L2は、NHC(O)−、C(O)NH−から選ばれるリンカーであり;
環Aとしては、置換された5又は6員アリール又はヘテロアリール環が挙げられるが、これらに限定されない。
ただし、環Aは;
からなる群から選ばれる。]
の化合物又はそのN−オキシド若しくはその医薬上許容される塩。 - 式の化合物が:
a. 4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
b. 4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(E)−2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)ビニル]ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
c. N−[4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]フェニル]−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
d. 4−メチル−N−[3−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
e. 4−メチル−N−[3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
f. N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミドベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
g. N−[4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]フェニル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
h. 4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドベンズアミド又はその医薬上許容される塩、
i. N−[4−メチル−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドベンズアミド又はその医薬上許容される塩
からなる群から選ばれる。 - 化合物4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド又はその医薬上許容される塩。
- 式II
[式中、L1は式Iの化合物で定義された通りである。]
の化合物を、式III
[式中、L2及びAは式Iの化合物の定義の通りである。]
の化合物と反応させることを特徴とする式I
[式中、L1、L2及び環Aは請求項1で定義された通りである。]
の化合物又はそのN−オキシド若しくはその医薬上許容される塩の合成方法。 - 3−ハロ−4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを、適切な触媒及び溶媒の存在下で6−エチニル−1H−1,8−ナフチリジン−2−オンと反応させること及び得られた化合物を任意で医薬上許容される塩に変換することによる4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド又はその医薬上許容される塩の調製方法。
- 医薬上許容される担体と共に請求項1に記載の式Iの化合物又はそのN−オキシド若しくはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- 医薬上許容される担体と共に請求項2に記載の式の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- 医薬上許容される担体と共に4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物又はそのN−オキシド若しくはその医薬上許容される塩を投与することを含む白血病の治療方法。
- 4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(7−オキソ−8H−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチニル]ベンズアミド又はその医薬上許容される塩を投与することを含む白血病の治療方法。
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