JP2022517842A - 7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の新規な結晶形態 - Google Patents
7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の新規な結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
本明細書では、7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド(リボシクリブとしても公知である)のコハク酸塩の新規な結晶形態、それを含む医薬組成物、それを使用した治療方法及びそれを製造する方法が提供される。
Description
関連出願
本出願は、2019年1月23日に出願された米国仮特許出願第62/795,799号に対する優先権及びその利益を主張するものであり、その内容はこれにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年1月23日に出願された米国仮特許出願第62/795,799号に対する優先権及びその利益を主張するものであり、その内容はこれにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の新規な結晶形態、それを含む医薬組成物、それを使用した治療方法及びそのような形態を得るための方法に関する。
式(I):
の化合物7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド及びその合成は、国際公開第2010/020675(A1)号パンフレット、実施例74に詳細に記載されている。国際公開第2010/020675号パンフレットは、式(I)の化合物が、貴重な薬理学的特性を有しており、例えば、(1)サイクリン依存性キナーゼ(特に、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及びCDK9から選択されるサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤として;及び(2)グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3(GSK-3)のモジュレーター及び/又は阻害剤として使用できることを開示している。式(I)の化合物は、リボシクリブとしても公知である。
の化合物7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド及びその合成は、国際公開第2010/020675(A1)号パンフレット、実施例74に詳細に記載されている。国際公開第2010/020675号パンフレットは、式(I)の化合物が、貴重な薬理学的特性を有しており、例えば、(1)サイクリン依存性キナーゼ(特に、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及びCDK9から選択されるサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤として;及び(2)グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3(GSK-3)のモジュレーター及び/又は阻害剤として使用できることを開示している。式(I)の化合物は、リボシクリブとしても公知である。
一態様では、本発明は、7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドコハク酸塩の新規な結晶形態、即ちリボシクリブコハク酸塩の新規な結晶形態に向けられる。
一実施形態では、新規な結晶形態は、Mod.E又は形態Eとも呼ばれる変態Eである。変態Eは、リボシクリブコハク酸塩の無水結晶形態である。
別の実施形態では、新規な結晶形態は、Mod.F若しくは形態Fとも呼ばれる変態Fである。変態Fは、無水リボシクリブヘミコハク酸塩である。
更に別の実施形態では、新規な結晶形態は、変態HB若しくはMod.HB若しくは形態HBと呼ばれる。変態HBは、リボシクリブコハク酸塩二水和物である。
更に別の実施形態では、新規な結晶形態は、変態HA若しくはMod.HA若しくは形態HAと呼ばれる。変態HAは、リボシクリブコハク酸塩の水和形態(例えば、半水和物、若しくは一水和物、又は2:1~1:1若しくは3:1~2:1若しくは3:2~2:1の範囲に及ぶリボシクリブ:水の比率を備える水和物)である。
本明細書で使用する用語「ヘミコハク酸塩」は、2分子の式(I)の化合物対1分子のコハク酸塩対イオン若しくはコハク酸の化学量論比を有する塩を指す。式(I)の化合物のヘミコハク酸塩は、下記に示すように表すことができる。
本明細書で使用するように、及び他に特に明記しない限り、用語「コハク酸塩(succinate)」若しくは「コハク酸塩(succinate salt)」は、式(I)の化合物(即ち、リボシクリブ)対コハク酸塩対イオン若しくはコハク酸の有望な化学量論比(例えば、1:1、1:2、2:1等)を有する塩を指す。言い換えれば、用語「コハク酸塩(succinate)」若しくは「コハク酸塩(succinate salt)」には、本明細書の式(II)によって記載されるヘミコハク酸塩(又は一コハク酸塩)が含まれるがそれらに限定されない。同様に用語「水和物」若しくは「水和形態」は、他に特に明記されない限り、半水和物、一水和物又は二水和物が含まれるがそれらに限定されない式(I)の化合物(即ち、リボシクリブ)対水分子の実行可能な化学量論比(例えば、1:1、1:2、2:1等)を有する水和物を指す。
特定の形態を特徴付けるために使用される名称、例えば「E、F、HA若しくはHB」は、類似若しくは同一の物理的及び化学的特徴を有する任意の他の物質に関して制限すると見なすべきではなく、むしろこれらの名称は本明細書に提示した特徴付け上方に従って解釈すべき単なる識別子であると理解すべきである。
別の態様では、本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の新規な結晶形態(変態E、変態F、変態HB又は変態HA)を含む医薬組成物にも向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約5重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約20重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約30重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約40重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約50重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約60重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約70重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約80重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約90重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、リボシクリブ又はその塩が実質的に純粋な変態Eである医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約90重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約80重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約70重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約60重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約50重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約40重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約30重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約20重量/重量%~約30重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約30重量/重量%~約40重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Eが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約20重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、実施形態Eがリボシクリブ又はその塩の総量の10重量/重量%まで(例えば、約10重量/重量%未満、約0重量/重量%~約10重量/重量%、約0.5重量/重量%~10重量/重量%又は約5重量/重量%まで、約3重量/重量%まで又は約3重量/重量%~約5重量/重量%)である医薬組成物に向けられる。
本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の新規な無水結晶形態である変態Eを用いる治療方法に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約5重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約20重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約30重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約40重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約50重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約60重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約70重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約80重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約90重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、リボシクリブ又はその塩が実質的に純粋な変態Fである医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約90重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約80重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約70重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約60重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約50重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約40重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約30重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約20重量/重量%~約30重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約30重量/重量%~約40重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%~約20重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態Fがリボシクリブ又はその塩の総量の10重量/重量%まで(例えば、約10重量/重量%未満、約0重量/重量%~約10重量/重量%、約0.5重量/重量%~10重量/重量%又は約5重量/重量%まで、約3重量/重量%まで又は約3重量/重量%~約5重量/重量%)である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の新規な無水結晶形態である変態Fを用いる治療方法に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約3重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約5重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約20重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約30重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約40重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約50重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約60重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約70重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約80重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約90重量/重量%以上である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、リボシクリブ又はその塩が実質的に純粋な変態HBである医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%~約90重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%~約80重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%~約70重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%~約60重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%~約50重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%~約40重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%~約30重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約20重量/重量%~約30重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約30重量/重量%~約40重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
一実施形態では、本発明は、リボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物であって、変態HBが、リボシクリブ又はその塩の総量の約10重量/重量%~約20重量/重量%である医薬組成物に向けられる。
本明細書に開示した医薬組成物中の各特定形態(即ち、変態E、F、HA又はHB)の濃度(例えば、重量パーセンテージ又はモルパーセンテージ)は、XRPD(X線粉末回折)データ分析等の従来型方法によって測定及び決定することができる。
本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の新規な結晶形態である変態HBを用いる治療方法に向けられる。
本発明は、更にリボシクリブコハク酸塩の変態A及びEの変態の組み合わせを含む医薬組成物に向けられる。
本発明は、リボシクリブコハク酸塩の変態A及びHBの変態の組み合わせを含む医薬組成物に向けられる。
本発明は、リボシクリブコハク酸塩の変態E及びHAの変態の組み合わせを含む医薬組成物に向けられる。
本発明は、7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドのコハク酸塩の数種の新規な結晶形態に向けられる。7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドは、そのINN(国際一般的名称)であるリボシクリブによっても知られている。
別の実施形態では、新規な結晶形態は、Mod.F若しくは形態Fとも呼ばれる変態Fである。変態Fは、無水リボシクリブヘミコハク酸塩である。
更に別の実施形態では、新規な結晶形態は、変態HB若しくはMod.HB若しくは形態HBと呼ばれる。変態HBは、リボシクリブコハク酸塩二水和物である。
更に別の実施形態では、新規な結晶形態は、変態HA若しくはMod.HA若しくは形態HAと呼ばれる。変態HAは、リボシクリブヘミコハク酸塩の水和形態である。
本発明は、更に変態E及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクル若しくは賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
本発明は、更に変態HB及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクル若しくは賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
本発明は、更に変態HA及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクル若しくは賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
本発明は、更にサイクリン依存性キナーゼ、(特に、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及びCDK9から選択されるサイクリン依存性キナーゼ)の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に治療有効量の変態Eを投与する工程を含む方法に向けられる。
本発明は、更にサイクリン依存性キナーゼ、(特に、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及びCDK9から選択されるサイクリン依存性キナーゼ)の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に治療有効量の変態HBを投与する工程を含む方法に向けられる。
本発明は、更にサイクリン依存性キナーゼ、(特に、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及びCDK9から選択されるサイクリン依存性キナーゼ)の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に治療有効量の変態HAを投与する工程を含む方法に向けられる。
サイクリン依存性キナーゼの阻害に反応するそのような疾患としては、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化管癌、扁平上皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌若しくは膀胱癌、又はより広い意味で腎臓癌、脳腫瘍若しくは胃癌;白血病、過形成、胃癌、結腸癌、喉頭癌、リンパ系癌、尿生殖路癌、骨肉腫、前立腺癌、小細胞性肺癌、神経膠腫癌、結腸直腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、食道癌、造血細胞癌、リンパ腫、骨髄腫、甲状腺濾胞腺癌;間葉細胞起源の腫瘍、例えば線維肉腫若しくは横紋筋肉腫;中枢神経系若しくは末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫若しくは神経鞘腫;黒色腫;精上皮腫;奇形癌;骨肉腫;色素性乾皮症;角化棘細胞腫;甲状腺濾胞腺癌;カポジ肉腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫が挙げられるがそれらに限定されない。
特定の一実施形態では、疾患は、閉経後女性のホルモン受容体(HR)陽性、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)陰性の進行性若しくは転移性乳癌である。
本明細書で使用する「実質的に純粋な」は、形態に関して使用する場合、化合物の重量に基づいて、90、91、92、93、94、95、96、97、98及び99重量%超を含む、及び約100重量%の化合物と同等を更に含む、90重量%超の純度を有する化合物を意味する。残りの物質は、化合物の他の形態、及び/又は反応不純物及び/又はその調製から発生する加工不純物を有する。例えば、リボシクリブコハク酸塩の結晶形態は、それが現時点で公知である、及び一般的に当該技術分野において受け入れられている(例えば、欧州薬局方若しくはUSP)手段によって測定して、90重量%超の純度を有するという点で実質的に純粋であると見なすことができるが、ここで残りの10重量%未満の物質は、リボシクリブコハク酸塩の他の形態及び/又は反応不純物を含む、及び/又は加工不純物を含む。
「治療有効量」は、それを必要とする対象に投与された場合に、サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害によって緩和される疾患状態のための治療を達成するために十分である化合物の量を意味することが意図されている。治療有効であろう本発明の所定の化合物の量は、疾患状態及びそれらの重症度、それを必要とする対象の同一性等の因子に依存して変動するであろうが、その量は、当業者であれば日常的に決定することができる。
「少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクル若しくは賦形剤」は、当業者であれば容易に選択することができ、所望の投与様式によって決定されるであろう。好適な投与様式の具体的な実施例としては、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸投与が挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者には好適であると認識可能な任意の医薬形態を取ることができる。好適な医薬形態としては、固体、半固体、液体又は凍結乾燥製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソーム剤及びエーロゾル剤等が挙げられる。
X線回折ピーク位置に関して「実質的に同じ」若しくは「に従って実質的に」という用語は、典型的なピーク位置及び強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置(2θ)が多少の装置間変動(通常、0.2°程度)を示すことを理解していよう。更に、当業者は、相対ピーク強度が、装置間変動、並びに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面及び当業者に知られた他の因子に起因する変動を示し、定性的尺度としてのみ解釈されるべきであることを理解していよう。
本明細書及び特許請求の範囲の両方における冠詞「1つの」及び「その」は、本明細書で他に特に指示されない限り、又は状況によって明確に矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると見なすことができる。用語「含む(comprising)」、「有する」、「化学式の~である(being of a chemical formula)」におけるような「~である(being of)」、「含む(including)」及び「含有する(containing)」は、別途注記のない限り、未決事項(即ち、「それに限定されない、含む」を意味する)と見なすべきである。更に、一実施形態において「含む」又は別の非限定的用語が使用される場合は常に、同一実施形態が中間用語「~から本質的に成る」又は限定的用語「~から成る」を使用してより厳密に請求され得ることを理解されたい。
用語「約」、「およそ」又は「おおよその」は、数値と結び付けて使用された場合、一群又は一連の数値が含まれることを意味する。例えば、「約X」は、±20%、±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.2%又は±0.1%のX(ここで、Xは数値である)である一連の数値を含む。一実施形態では、用語「約」は、特定の数値の10%超又は10%未満である一連の数値に関する。別の実施形態では、用語「約」は、特定の数値の5%超又は5%未満である一連の数値に関する。別の実施形態では、用語「約」は、特定の数値の1%超又は1%未満である一連の数値に関する。
数値の範囲の列挙は、本明細書で別段の指示がない限り、範囲内にある各個別の数値を個別に参照する簡略化された方法として役立つことが単に意図され、各個別の値は、本明細書に個別に引用されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で使用する範囲は、他に明記しない限り、その範囲の2つの限度値を含む。例えば、用語「X~Yの間」及び「X~Yの範囲」は、X及びY並びにそれらの間の整数を含む。他方、一連の個別値が本開示において言及される場合、2つの終点としての2つの個別値の何れかを含む(XRPDパターンにおける2θ値を除く)任意の範囲も又本開示に含まれる。例えば、表現「90、91、92、93、94、95、96、97、98及び99重量%の純度」は、更に「90重量%~95重量%の範囲に及ぶ純度」、「93重量%~97重量%の範囲に及ぶ純度」又は「90重量%~99重量%の範囲に及ぶ純度」も又意味し得る。
変態Eは、無水である。国際公開第2012/064805号パンフレットに開示された結晶形態は、以下では変態A若しくはMod.Aと呼ばれる。
変態E、変態F、変態HA、変態HB及び/又は比較物質である変態Aは、単結晶X線データ、X線粉末回折(XRPD)、DSC、カールフィッシャー滴定法等を含む様々な方法によって特徴付けられる。
一実施形態では、変態Eは、11.0°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°及び17.2°+/-0.2°の角度で°2θで表示される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態Eは、11.0°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、17.2°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°及び23.0°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも4つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。更に別の実施形態では、変態Eは、8.8°+/-0.2°、11.0°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、13.7°+/-0.2°、15.7°+/-0.2°、17.2°+/-0.2°、18.7°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°、21.1°+/-0.2°、23.0°+/-0.2°及び24.9°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも5つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。更に尚別の実施形態では、変態Eは、7.9°+/-0.2°、8.8°+/-0.2°、11.0°+/-0.2°、12.4°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、13.7°+/-0.2°、15.7°+/-0.2°、17.2°+/-0.2°、18.7°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°、21.1°+/-0.2°、23.0°+/-0.2°及び24.9°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも7つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態Eは、図2又は表4に実質的に従っているX線粉末回折パターンを示す。
一実施形態では、変態Fは、4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°及び12.6°+/-0.2°(CuKα λ=1.5406Å)の角度にある°2θで表示されるX線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態Fは、4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°及び22.8°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも3つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。更に別の実施形態では、変態Fは、4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°、22.8°+/-0.2°及び26.6°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも4つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。更に尚別の実施形態では、変態Fは、4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°、22.8°+/-0.2°、26.6°+/-0.2°及び29.4°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも5つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態Fは、図3又は表5に実質的に従っているX線粉末回折パターンを示す。
一実施形態では、変態HBは、6.4°+/-0.2°及び20.6°+/-0.2°の角度にある°2θで表示される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態HBは、6.4°+/-0.2°、20.1°+/-0.2°、20.6°+/-0.2°、22.7°+/-0.2°及び26.5°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも3つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。更に別の実施形態では、変態HBは、6.4°+/-0.2°、7.4°+/-0.2°、10.1°+/-0.2°、10.7°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、20.1°+/-0.2°、20.6°+/-0.2°、22.7°+/-0.2°、26.5°+/-0.2°及び33.9°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも5つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態HBは、図4又は表6に実質的に従っているX線粉末回折パターンを示す。
一実施形態では、変態HAは、4.7°+/-0.2°、18.5°+/-0.2°及び22.1°+/-0.2の°2θで表示される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態HAは、4.7°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、18.5°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°、21.6°+/-0.2°及び22.1°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも4つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。更に別の実施形態では、変態HAは、4.7°+/-0.2°、10.7°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、16.2°+/-0.2°、17.9°+/-0.2°、18.5°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°、21.6°+/-0.2°、22.1°+/-0.2°、26.2°+/-0.2°及び28.8°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも5つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。更に尚別の実施形態では、変態HAは、4.7°+/-0.2°、8.9°+/-0.2°、10.7°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、16.2°+/-0.2°、17.9°+/-0.2°,18.5°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°、21.6°+/-0.2°、22.1°+/-0.2°、26.2°+/-0.2°及び28.8°+/-0.2°から選択される°2θで表示される少なくとも8つの特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、変態HAは、図5又は表7に実質的に従っているX線粉末回折パターンを示す。
別の態様では、本発明は、変態Eを製造するプロセスであって:有機溶媒(例えば、イソプロパノール等のアルコール)中の約0.1mg/mL~約1.0mg/mL(例えば、約0.2~0.8mg/mL、03~0.7mg/mL、0.35~0.5mg/mL、0.4~0.6mg/mL)のリボシクリブ一コハク酸塩の溶液を提供する工程であって、ここでこの溶液は実質的に水を含んでおらず、第1期間(例えば、少なくとも約3日間、5日間、7日間、10日間、14日間若しくは少なくとも約21日間)に渡って約50℃~約80℃(例えば、約55~65℃、約60℃)の範囲に渡る第1温度で(例えば、振とう下で)維持される工程;第1温度で混合物を形成するために変態Aを溶液に添加する工程;及び変態Eを得るために第2期間(例えば、少なくとも約12時間、少なくとも約1日間、2日間、3日間若しくは少なくとも約4日間)に渡り第1温度で混合物を(例えば、振とう下で)維持した後に混合物から有機溶媒(例えば、イソプロパノール)を除去する(例えば、蒸発させる)工程を含むプロセスに関する。一実施形態では、得られた変態Eは、シード材料である。
更に別の態様では、本発明は、変態Eを製造するプロセスであって:(a)約70℃~約85℃(例えば、約72~78℃、約73~77℃、約74~76℃、約75℃)の範囲に渡る第2温度で第1有機溶媒(例えば、2-プロパノール等のアルコール)中のコハク酸の溶液を提供する工程;(b)約60℃~約85℃(例えば、約62~80℃、約72~78℃、約73~77℃、約74~76℃、約75℃)の範囲に渡る第3温度で第2有機溶媒(例えば、2-プロパノール等のアルコール)中のリボシクリブの遊離塩基の溶液を提供する工程;(c)(例えば、予備加熱した平板フィルター、活性炭素フィルターカートリッジ及び粒子フィルターに渡って予備加熱した(例えば、約75℃)輸送ラインを介して)結晶化容器へリボシクリブの遊離塩基の溶液を移送する工程;(d)約60℃~約85℃(例えば、62~80℃、約72~78℃、約73~77℃、約74~76℃、約75℃)の範囲に渡る第4温度で前記結晶化容器へコハク酸の溶液を添加する(例えば、粒子フィルターに通して移送する)工程;(e)混濁混合物を得るために(例えば、約15分間に渡り中速~高速で攪拌した後に)(d)における添加が完了した直後に、(例えば、予測リボシクリブコハク酸塩収率に関連する少なくとも1質量/%のシード結晶を含む、2-プロパノールの懸濁液中におけるような)純粋Mod Eのシード結晶を添加する工程;(f)変態Eを得るために混濁混合物を約0℃~約20℃(例えば、約5~15℃若しくは約10℃)の第5温度へ冷却する工程;(g)任意選択的に変態Eを混合物から分離する工程(例えば、変態Eを濾過によって単離することによって)及び任意選択的に2-プロパノール等の有機溶媒を用いて濾過した固体をすすぎ洗う工程;及び(h)任意選択的に例えば、60℃のジャケット温度及び例えば≦20mbarで工程(g)から得られた変態Eを乾燥させる工程を含むプロセスに関する。
以下では、本発明の特定の実施形態について、下記の実施例を参照することによって具体的に説明しよう。これらの実施例は、本発明を例示することによって単に開示されるものであり、決して本発明の範囲を限定することは意図すると見なすべきではないと理解されたい。
実施例1
変態Eのためのシード材料を製造する工程
変態Eは、シード材料の非存在下で製造するのは極めて困難である。Mod.Eを製造するために、下記の実験を実施した。
変態Eのためのシード材料を製造する工程
変態Eは、シード材料の非存在下で製造するのは極めて困難である。Mod.Eを製造するために、下記の実験を実施した。
60℃の無水イソプロパノール中において、0.35~0.50mg/mLの範囲に渡る濃度にあるリボシクリブ一コハク酸塩の溶液3.5mLに、ビーズ3個の活性化モレキュラーシーブ
を添加した。生じた混合物は、低周波数で(例えば、振動型振とう器による)緩徐な振とう下で2週間維持した。約10mgのリボシクリブコハク酸塩Mod Aを反応混合物に添加し、溶液は60℃で更に2日間に渡り振とう下に維持した。モレキュラーシーブビーズを取り除き、溶液を緩徐に蒸発乾固させた。XRPD分析によって確証された、Mod.E及び微量のモレキュラーシーブから構成される生じた粉末は、下記に記載するように、その後の実験のために使用した。
を添加した。生じた混合物は、低周波数で(例えば、振動型振とう器による)緩徐な振とう下で2週間維持した。約10mgのリボシクリブコハク酸塩Mod Aを反応混合物に添加し、溶液は60℃で更に2日間に渡り振とう下に維持した。モレキュラーシーブビーズを取り除き、溶液を緩徐に蒸発乾固させた。XRPD分析によって確証された、Mod.E及び微量のモレキュラーシーブから構成される生じた粉末は、下記に記載するように、その後の実験のために使用した。
実施例2
シード材料を使用したMod.Eの製造
コハク酸を2-プロパノール中に72~78℃で溶解させた。
シード材料を使用したMod.Eの製造
コハク酸を2-プロパノール中に72~78℃で溶解させた。
リボシクリブの遊離塩基を72~78℃で2-プロパノール中に溶解させた。(遊離塩基は、典型的には62℃超で溶解する)。30分間まで攪拌した後に、透明又は僅かに濁った溶液が得られた。
2-プロパノール中のリボシクリブの遊離塩基の溶液は、予備加熱した平面フィルター、活性炭素フィルターカートリッジ及び粒子フィルターを介して予備加熱した(75℃)移送ラインを通して結晶化容器(75℃のジャケット温度)へ移送された。移送ラインは、温2-プロパノールを用いてすすぎ洗いした。
2-プロパノール中のコハク酸の溶液をおよそ60分間に渡り粒子フィルターを通して73~77℃の結晶化容器中のリボシクリブ遊離塩基溶液へ移送した。添加が完了した直後に、2-プロパノール中の純粋Mod Eのシード結晶(最小1質量/%が予想リボシクリブコハク酸塩収率と関連していた)の懸濁液を添加した。中速~高速の撹拌速度で撹拌を持続すると、およそ15分間後に、濁度が観察されるはずである。コハク酸を含有していた容器を2-プロパノールですすぎ洗いし、この懸濁液をおよそ20時間かけて10℃の内部温度へ緩徐に冷却させた。
生成物は、Nutscheフィルターに通して濾過することにより単離し、ウエットケーキを2-プロパノールですすぎ洗いした。ウエットフィルターケーキは、次に60℃のジャケット温度及び≦20mbarで乾燥させた。
実施例3
リボシクリブコハク酸塩二水和物、変態HBの形成
リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、二水和物形態の変態HBに変換させることができる。これは、70%超の相対湿度(RH)の水分活性に曝露させた場合に発生し得る。この転換率は、40℃/75%RHでのバルクにおいて観察される。形質転換は、適切な水分活性を備える溶媒媒介性条件において観察される。
リボシクリブコハク酸塩二水和物、変態HBの形成
リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、二水和物形態の変態HBに変換させることができる。これは、70%超の相対湿度(RH)の水分活性に曝露させた場合に発生し得る。この転換率は、40℃/75%RHでのバルクにおいて観察される。形質転換は、適切な水分活性を備える溶媒媒介性条件において観察される。
変態HBも又、変態Eから転換され得る。リボシクリブコハク酸塩の変態HBは、25℃での≧0.68の水分活性(aH2O)にあるリボシクリブコハク酸塩の懸濁液平衡から得た。これは5℃、25℃及び50℃でのエタノールと水との混合液中での懸濁液平衡において見出された。それは25℃での純水中の懸濁平衡の生成物の主要成分として得ることができる。
実施例4
XRPD
Bruker D8 Advance;LynxEye検出器;Cu-Kα放射線;標準測定条件:Bragg-Brentano反射配置、40kV及び40mAチューブパワー、0.02°2θ増分量、37-sステップ時間、2.5~50°2θ走査範囲。粉末試料は、深さ0.1mmのケイ素単結晶試料ホルダー内で測定した。平面を得るために僅かな圧力を加える以外は、試料を調製する際に特別な処置は使用しなかった。全ての測定のために、環境大気を使用した。測定中、全試料を回転させた。
XRPD
Bruker D8 Advance;LynxEye検出器;Cu-Kα放射線;標準測定条件:Bragg-Brentano反射配置、40kV及び40mAチューブパワー、0.02°2θ増分量、37-sステップ時間、2.5~50°2θ走査範囲。粉末試料は、深さ0.1mmのケイ素単結晶試料ホルダー内で測定した。平面を得るために僅かな圧力を加える以外は、試料を調製する際に特別な処置は使用しなかった。全ての測定のために、環境大気を使用した。測定中、全試料を回転させた。
実施例5
リボシクリブコハク酸塩の変態AのXRPD
リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、反射モードでXRPDによって特性解析し、X線回折図は図1に提示した。
リボシクリブコハク酸塩の変態AのXRPD
リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、反射モードでXRPDによって特性解析し、X線回折図は図1に提示した。
下記の表3は、銅Kα源を用いて反射モードで測定した、リボシクリブコハク酸塩の変態AについてのXRPDピークを示している。
実施例6
リボシクリブコハク酸塩の変態EのXRPD
リボシクリブコハク酸塩の変態Eは、反射モードでXRPDによって特徴付けられた(図2を参照されたい)。
リボシクリブコハク酸塩の変態EのXRPD
リボシクリブコハク酸塩の変態Eは、反射モードでXRPDによって特徴付けられた(図2を参照されたい)。
下記の表4は、銅Kα源を用いて反射モードで測定した、リボシクリブコハク酸塩の無水変態EについてのXRPDピークを示している。
変態Eは、11.0°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°及び17.2°+/-0.2°でピークを備えるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる(CuKα λ=1.5406Å).
変態Eは、更に約22℃の温度で11.0°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、17.2°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°及び23.0°+/-0.2°から成る群から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
変態Eは、更に約22℃の温度で8.8°+/-0.2°、11.0°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、13.7°+/-0.2°、15.7°+/-0.2°、17.2°+/-0.2°、18.7°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°、21.1°+/-0.2°、23.0°+/-0.2°及び24.9°+/-0.2°から成る群から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
変態Eは、更に約22℃の温度で7.9°+/-0.2°、8.8°+/-0.2°、11.0°+/-0.2°、12.4°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、13.7°+/-0.2°、15.7°+/-0.2°、17.2°+/-0.2°、18.7°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°、21.1°+/-0.2°、23.0°+/-0.2°及び24.9°+/-0.2°から成る群から選択される6つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
実施例7
リボシクリブヘミコハク酸塩の変態FのXRPD
リボシクリブコハク酸塩の変態Fは、反射モードでXRPDによって特徴付けた(図3を参照されたい)。
リボシクリブヘミコハク酸塩の変態FのXRPD
リボシクリブコハク酸塩の変態Fは、反射モードでXRPDによって特徴付けた(図3を参照されたい)。
下記の表5は、銅Kα源を用いて反射モードで測定した、リボシクリブセミコハク酸塩の無水変態FについてのXRPDピークを示している。
変態Fは、4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°及び12.6°+/-0.2°でのピークを備えるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる(CuKα λ=1.5406Å)。
変態Fは、更に約22℃の温度で4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°及び22.8°+/-0.2°から成る群から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
変態Fは、更に約22℃の温度で4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°、22.8°+/-0.2°及び26.6°+/-0.2°から成る群から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
変態Fは、更に約22℃の温度で4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°、22.8°+/-0.2°、26.6°+/-0.2°及び29.4°+/-0.2°から成る群から選択される6つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
実施例8
リボシクリブコハク酸塩の変態HBのXRPD及びKF
リボシクリブコハク酸塩の変態HBは、XRPDによって特徴付け、図4に示した。
リボシクリブコハク酸塩の変態HBのXRPD及びKF
リボシクリブコハク酸塩の変態HBは、XRPDによって特徴付け、図4に示した。
下記の表6は、銅Kα源を用いて反射モードで測定した、リボシクリブコハク酸塩の変態HBについてのXRPDピークを示している。
水性条件下のこの形態の頻回な出現は、それが水和形態である可能性があるという仮説をもたらした。リボシクリブコハク酸塩の一水和物は、理論的には、3.2重量%のH2O、4.7重量%のセスキ水和物及び6.1重量%の二水和物を含有するであろう。リボシクリブコハク酸塩の変態HBのカールフィッシャー滴定は、一コハク酸塩二水和物である変態HBと一致する6.1重量%の含水量を明らかにする。
実施例9
リボシクリブヘミコハク酸塩水和物である変態HAのXRPD
リボシクリブのヘミコハク酸塩水和物である変態HAは、銅Kα源を用いる反射モードで、XRPDによって特徴付けた。回折図は、図5に提示した。
リボシクリブヘミコハク酸塩水和物である変態HAのXRPD
リボシクリブのヘミコハク酸塩水和物である変態HAは、銅Kα源を用いる反射モードで、XRPDによって特徴付けた。回折図は、図5に提示した。
実施例10
示差走査熱量測定法(DSC)
DSC試験は、下記の設定で実施した。
示差走査熱量測定法(DSC)
DSC試験は、下記の設定で実施した。
実施例11
リボシクリブコハク酸塩のMod AのDSC試験
リボシクリブコハク酸塩の変態AのDSC曲線は、分解に関連する加熱速度によって強度に影響を受ける。熱イベントは融解/分解に関連するので、関連エンタルピー値は、情報目的でのみ報告されている。表8を参照されたい。
リボシクリブコハク酸塩のMod AのDSC試験
リボシクリブコハク酸塩の変態AのDSC曲線は、分解に関連する加熱速度によって強度に影響を受ける。熱イベントは融解/分解に関連するので、関連エンタルピー値は、情報目的でのみ報告されている。表8を参照されたい。
変態Aは、DSCにおいて10K/分で加熱されると、約205℃で融解の後に分解が続くことを示している。
図6は、1分間当たり10℃の加熱速度での、リボシクリブコハク酸塩の変態AのDSCプロットを示している。
実施例12
リボシクリブコハク酸塩のMod EのDSC試験
リボシクリブコハク酸塩の変態EのDSC曲線は、分解に関連する加熱速度によって強度に影響を受ける。熱イベントは融解/分解に関連するので、関連エンタルピー値は、情報目的でのみ報告されている。表9を参照されたい。
リボシクリブコハク酸塩のMod EのDSC試験
リボシクリブコハク酸塩の変態EのDSC曲線は、分解に関連する加熱速度によって強度に影響を受ける。熱イベントは融解/分解に関連するので、関連エンタルピー値は、情報目的でのみ報告されている。表9を参照されたい。
図7は、1分間当たり10℃の加熱速度でのリボシクリブコハク酸塩の変態EのDSCプロットを示している。
実施例13
リボシクリブコハク酸塩の変態FのDSC試験
リボシクリブコハク酸塩の変態FのDSC曲線は、分解に関連する加熱速度によって強度に影響を受ける。熱イベントは融解/分解に関連するので、関連エンタルピー値は、情報目的でのみ報告されている。表10を参照されたい。
リボシクリブコハク酸塩の変態FのDSC試験
リボシクリブコハク酸塩の変態FのDSC曲線は、分解に関連する加熱速度によって強度に影響を受ける。熱イベントは融解/分解に関連するので、関連エンタルピー値は、情報目的でのみ報告されている。表10を参照されたい。
図8は、1分間当たり10℃の加熱速度でのリボシクリブコハク酸塩の変態FのDSCプロットを示している。
実施例14
リボシクリブコハク酸塩の変態HBのDSC試験
リボシクリブコハク酸塩二水和物である変態HBのDSC曲線は、極めて複雑である。第1イベントは、熱重量分析と良好に一致する2段階で発生する水分子の消失と関連する可能性が高い。これらのイベントは、動的条件に依存する可能性が高い。他の熱イベントは、解釈するのが困難である。
リボシクリブコハク酸塩の変態HBのDSC試験
リボシクリブコハク酸塩二水和物である変態HBのDSC曲線は、極めて複雑である。第1イベントは、熱重量分析と良好に一致する2段階で発生する水分子の消失と関連する可能性が高い。これらのイベントは、動的条件に依存する可能性が高い。他の熱イベントは、解釈するのが困難である。
Alるつぼ内で得られた標準DSCデータを密封金るつぼからのデータと比較すると、リボシクリブコハク酸塩HBは、約155℃で融解する。融解には、同様に分解が続く。
生じた脱水後期は、加熱速度及びリボシクリブコハク酸塩関連期の典型的な溶融分解の関数としての融解イベントの依存性のために、指定できなかった。
図9は、密閉型金のるつぼ中で、1分間当たり10℃の加熱速度でのリボシクリブコハク酸塩二水和物である変態HBのDSCプロットを示している。
実施例15
変態Aの熱重量測定法
DSC試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、約200℃で分解される。30~180℃では、乾燥値の消失は0.05%未満であり、その後に分解が続く。
変態Aの熱重量測定法
DSC試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、約200℃で分解される。30~180℃では、乾燥値の消失は0.05%未満であり、その後に分解が続く。
図10は、1分間当たり10℃の加熱速度での変態Aの熱重量曲線を示している。
実施例16
変態Eの熱重量測定法
DSC試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩の変態Eは、約200℃で分解される。30~180℃では、乾燥値の消失は0.05%未満である。
変態Eの熱重量測定法
DSC試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩の変態Eは、約200℃で分解される。30~180℃では、乾燥値の消失は0.05%未満である。
図11は、1分間当たり10℃の加熱速度での変態Eの熱重量曲線を示している。
実施例17
変態Fの熱重量測定法
DSC試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩の変態Fは、約0.9℃で分解される。30~140℃では、乾燥値の消失は0.0%未満である。
変態Fの熱重量測定法
DSC試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩の変態Fは、約0.9℃で分解される。30~140℃では、乾燥値の消失は0.0%未満である。
図12は、1分間当たり10℃の加熱速度での変態Fの熱重量曲線を示している。
実施例18
変態HBの熱重量測定法
DSC試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩二水和物である変態HBは、約120℃で約5.8%の質量損失に対応する水分を損失した。この質量損失は、カールフィッシャーによって決定された水分(6.1%)と首尾一貫していることが見出された。約200℃で、この材料も又分解する。
変態HBの熱重量測定法
DSC試験と十分に一致して、リボシクリブコハク酸塩二水和物である変態HBは、約120℃で約5.8%の質量損失に対応する水分を損失した。この質量損失は、カールフィッシャーによって決定された水分(6.1%)と首尾一貫していることが見出された。約200℃で、この材料も又分解する。
図13は、1分間当たり10℃の加熱速度での変態HBの熱重量曲線を示している。
実施例19
吸湿性試験
A.吸着/脱離等温線:Mod A及びMod Eの無水変態
リボシクリブコハク酸塩の無水変態A及びEをDVS分析にかけた。
吸湿性試験
A.吸着/脱離等温線:Mod A及びMod Eの無水変態
リボシクリブコハク酸塩の無水変態A及びEをDVS分析にかけた。
結果は、図14及び15並びに表12に報告した。
図14は、25℃でのリボシクリブコハク酸塩の変態AのDVS等温線を示している。
図15は、25℃でのリボシクリブコハク酸塩の変態EのDVS等温線を示している。
上記に示したように、リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、25℃でDVSサイクルにおいて95%RHへ曝露させた場合に乾燥状態(0%RHに曝露させた場合)と比較して約0.7%の水を取り上げ、他方リボシクリブコハク酸塩の変態Eは、より低い質量変化(最大吸水率0.1%)を示す。
このデータセットは、92%HRに曝露させた場合、及び25℃での約0.7%である乾燥状態と比較して最高質量変化であるので、リボシクリブコハク酸塩の変態Aを僅かに吸湿性であると分類できることを示している。
対照的に、変態Eは、非吸湿性であると分類される。
B.吸着/脱離等温線:リボシクリブコハク酸塩二水和物HB
図16は、25℃でのリボシクリブコハク酸塩二水和物HBのDVS等温線を示している。
C.水和物形成の試験
i.1日間の様々な相対湿度での周囲温度への曝露
一連の様々な相対湿度を提供するために、リボシクリブコハク酸塩の変態Aからのアリコートを乾燥機内で無機塩の飽和溶液若しくは乾燥剤に曝露させた。
i.1日間の様々な相対湿度での周囲温度への曝露
一連の様々な相対湿度を提供するために、リボシクリブコハク酸塩の変態Aからのアリコートを乾燥機内で無機塩の飽和溶液若しくは乾燥剤に曝露させた。
リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、1日間、周囲温度で80%RHへ曝露させた場合に物理的に安定性である。1日間、92%RHに曝露させた場合、約4.7、6.4、12.0及び13.0°2θでの幾つかの追加のピークを検出することができる。これらのピークは、リボシクリブセミコハク酸塩の変態HAに割り当てることができる。
ピーク形状及びピーク相対強度に関する差は、組織効果及び試料調製に起因する。
ii.10日間の様々な相対湿度での周囲温度への曝露
類似の挙動は、10日後に観察されるが、92%RHに曝露させると完全転換が達成される。この物質は不良な結晶性を示し、熱重量測定法による乾燥時の損失は0.05%未満の数値を備える出発物質とは対照的に3.9%であると評価された。
類似の挙動は、10日後に観察されるが、92%RHに曝露させると完全転換が達成される。この物質は不良な結晶性を示し、熱重量測定法による乾燥時の損失は0.05%未満の数値を備える出発物質とは対照的に3.9%であると評価された。
十分な量の時間に渡って92%近く又はそれより高い相対湿度で曝露させると、リボシクリブコハク酸塩の変態Aは潮解し始めることが見出された。この(リボシクリブコハク酸塩の高濃縮溶液に対応する)潮解物質が、例えば低相対湿度への曝露によって乾燥させられると、この他の結晶形態に再結晶化し得る。この結晶形態は、更に変態HAであると同定された。この形態HAの更なる特徴付けは、それがリボシクリブ:コハク酸:水の2:1:1の比率を備えるリボシクリブのヘミコハク酸塩の水和形態を指すことを確証した。この期における含水量は、試料調製(例えば、必ずしも2:1:1ではないリボシクリブ:コハク酸:水の比率を備える)に依存して変動し得るが、Mod.HAのXRPDパターンは、図5に示したものと実質的に同一であると思われる。
D.高相対湿度へのMod Aの長期間曝露
様々な温度の75%RHで曝露させた様々なバッチ及び低保護パッケージング材料の長期安定性試験中、リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、40若しくは50℃で物理的に不安定であり、XRPDによって分析すると追加の回折ピークの出現をもたらした。
様々な温度の75%RHで曝露させた様々なバッチ及び低保護パッケージング材料の長期安定性試験中、リボシクリブコハク酸塩の変態Aは、40若しくは50℃で物理的に不安定であり、XRPDによって分析すると追加の回折ピークの出現をもたらした。
Claims (32)
- 前記変態Eの形態にある、請求項1に記載の結晶形態。
- 11.0°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°及び17.2°+/-0.2°(CuKα λ=1.5406Å)でのピークを備えるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる前記変態Eの形態にある、請求項2に記載の結晶形態。
- 約22℃の温度で、11.0°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、17.2°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°及び23.0°+/-0.2°から成る群から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、前記変態Eの形態にある、請求項1~3の何れか一項に記載の結晶形態。
- 約22℃の温度で8.8°+/-0.2°、11.0°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、13.7°+/-0.2°、15.7°+/-0.2°、17.2°+/-0.2°、18.7°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°、21.1°+/-0.2°、23.0°+/-0.2°及び24.9°+/-0.2°から成る群から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、前記変態Eの形態にある、請求項1~4の何れか一項に記載の結晶形態。
- 約22℃の温度で7.9°+/-0.2°、8.8°+/-0.2°、11.0°+/-0.2°、12.4°+/-0.2°、13.0°+/-0.2°、13.7°+/-0.2°、15.7°+/-0.2°、17.2°+/-0.2°、18.7°+/-0.2°、20.0°+/-0.2°、21.1°+/-0.2°、23.0°+/-0.2°及び24.9°+/-0.2°から成る群から選択される6つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、前記変態Eの形態にある、請求項1~5の何れか一項に記載の結晶形態。
- 図2に示したものと実質的に一致しているX線粉末回折パターンを示す、前記変態Eの形態にある、請求項1~6の何れか一項に記載の結晶形態。
- 210(±2.5)℃での吸熱を備える示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、前記変態Eの形態にある、請求項2~7の何れか一項に記載の結晶形態。
- 前記変態Fの形態にある、請求項1に記載の結晶形態。
- 4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°及び12.6°+/-0.2°(CuKα λ=1.5406Å)でのピークを備えるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、前記変態Fの形態にある、請求項9に記載の結晶形態。
- 約22℃の温度で4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°及び22.8°+/-0.2°から成る群から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、前記変態Fの形態にある、請求項9又は10に記載の結晶形態。
- 約22℃の温度で4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°、22.8°+/-0.2°及び26.6°+/-0.2°から成る群から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、前記変態Fの形態にある、請求項9~11の何れか一項に記載の結晶形態。
- 約22℃の温度で4.9°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°、22.8°+/-0.2°、26.6°+/-0.2°及び29.4°+/-0.2°から成る群から選択される6つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、前記変態Fの形態にある、請求項9~12の何れか一項に記載の結晶形態。
- 図3に示したものと実質的に一致しているX線粉末回折パターンを示す、前記変態Fの形態にある、請求項9~13の何れか一項に記載の結晶形態。
- 206.8(±2.5)℃での吸熱を備える示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、前記変態Fの形態にある、請求項9~14の何れか一項に記載の結晶形態。
- 前記変態HBの形態にある、請求項1に記載の結晶形態。
- 6.4°+/-0.2°及び20.6°+/-0.2°(CuKα λ=1.5406Å)でのピークを備えるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、前記変態HBの形態にある、請求項16に記載の結晶形態。
- 約22℃の温度で、6.4°+/-0.2°、20.1°+/-0.2°、20.6°+/-0.2°、22.7°+/-0.2°及び26.5°+/-0.2°から成る群から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、前記変態HBの形態にある、請求項16又は17に記載の結晶形態。
- 約22℃の温度で、6.4°+/-0.2°、7.4°+/-0.2°、10.1°+/-0.2°、10.7°+/-0.2°、11.9°+/-0.2°、20.1°+/-0.2°、20.6°+/-0.2°、22.7°+/-0.2°、26.5°+/-0.2°及び33.9°+/-0.2°から成る群から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5406Å)を含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、前記変態HBの形態にある、請求項16~18の何れか一項に記載の結晶形態。
- 図4に示したものと実質的に一致しているX線粉末回折パターンを示す、前記変態HBの形態にある、請求項16~19の何れか一項に記載の結晶形態。
- 155.5(±2.5)℃での吸熱を備える示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、前記変態HBの形態にある、請求項16~20の何れか一項に記載の結晶形態。
- 少なくとも80、85、90、95%又は99重量%の前記変態を含む、請求項2~21の何れか一項に記載の結晶形態。
- 少なくとも95%又は99重量%の前記変態を含む、請求項2~21の何れか一項に記載の結晶形態。
- 前記変態は、実質的に純粋な形態にある、請求項2~21の何れか一項に記載の結晶形態。
- 請求項1~24の何れか一項に記載の前記結晶形態及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記結晶形態は、変態Eである、請求項25に記載の医薬組成物。
- アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン)又はエストロゲン受容体機能抑制物質(例えば、フルベストラント)又はそれらの組み合わせ等の1種以上の追加の治療薬を更に含む、請求項25又は26に記載の医薬組成物。
- サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害に反応する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項2~8又は21~24の何れか一項に記載の変態Eを投与する工程を含む方法。
- サイクリン依存性キナーゼの阻害に反応する状態又は疾患を治療又は予防するために医薬品を製造するための、請求項1~24の何れか一項に記載の結晶形態又は請求項25~27の何れか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 乳癌、例えばホルモン受容体陽性、ヒト上皮細胞増殖因子受容体2陰性(HR+/HER2-)乳癌(例えば局所性進行性又は転移性乳癌)を治療する際に使用するための、任意選択的に前記結晶形態が、アロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン)又はエストロゲン受容体機能抑制物質(例えば、フルベストラント)又はそれらの組み合わせと組み合わせて投与される、請求項1~24の何れか一項に記載の結晶形態又は請求項25~27の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 変態Eを製造するプロセスであって:
有機溶媒中の約0.1mg/mL~約1.0mg/mLのリボシクリブ一コハク酸塩の溶液を提供する工程であって、前記溶液は、実質的に水を含んでおらず、第1期間に渡り約50℃~約80℃の範囲内の第1温度で維持される工程;
第1温度で混合物を形成するために、変態Aを前記溶液を混合する工程;及び
変態Eを得るために第2期間に渡り前記第1温度で前記混合物を維持した後に前記混合物から前記有機溶媒を除去する工程を含むプロセス。 - 変態Eを製造するプロセスであって:
(a)約70℃~約85℃の範囲内の第2温度で第1有機溶媒中のコハク酸の溶液を提供する工程;
(b)約60℃~約85℃の範囲内の第3温度で第2有機溶媒中のリボシクリブの遊離塩基の溶液を提供する工程;
(c)リボシクリブの遊離塩基の溶液を結晶化容器へ移送する工程;
(d)コハク酸の前記溶液を約60℃~約85℃の範囲内の第4温度で前記結晶化容器へ添加する工程;
(e)(d)における添加が完了した直後、懸濁混合液を得るために純粋変態Eのシード結晶を添加する工程;
(f)変態Eを得るために約0℃~約20℃の範囲内の第5温度へ前記混濁混合物を冷却する工程;
(g)任意選択的に、前記混合物から変態Eを分離させ、任意選択的に前記濾過固体を有機溶媒によりすすぎ洗う工程;及び
(h)任意選択的に、工程(g)から得られた変態Eを乾燥させる工程を含むプロセス。
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