ES2884398T3 - Formas cristalinas de 2-[(2s)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato - Google Patents

Formas cristalinas de 2-[(2s)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato Download PDF

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Masahiro Mizuno
Kazuhiro Maeda
Tsuneo Yasuma
Misaki Homma
Yuya Oguro
Naohiro Taya
Lei Zhu
John Bailey
Marianne Langston
Siddhesh Patil
Shruti Gour
Lilly Roy
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Abstract

Una forma cristalina de un compuesto 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2- d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo, en donde el Compuesto 1 tiene la estructura **(Ver fórmula)** en donde la forma cristalina es la Forma I caracterizada por: (i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2θ a 15.2 ± 0.2, 17.8 ± 0.2 y 27.6 ± 0.2, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recolectó utilizando radiación Cu Kα, y/o (ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en Angstroms a espaciamientos interplanos (d) de 21.6 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 5.8 ± 0.2, 5.4 ± 0.2, 5.0 ± 0.2 y 3.2 ± 0.2, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recolectó usando radiación Cu Kα, y/o (iii) un patrón de RMN de 13C en estado sólido que incluye picos característicos expresados en ppm a 32.2 ± 0.5, 30.2 ± 0.5, 29.3 ± 0.5, 28.2 ± 0.5, 25.3 ± 0.5 y 24.8 ± 0.5.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de 2-[(2s)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metiMH-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato
Campo
La presente divulgación se refiere a la forma (I) cristalina del compuesto 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo, en donde el Compuesto 1 tiene la estructura:
Figure imgf000002_0001
La divulgación también se refiere a procesos para preparar la forma (I) cristalina del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo. La divulgación se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo, el uso del compuesto 1 cristalino en métodos para inhibir un ciclo 7 de división celular (Cdc7) en un mamífero o en métodos para tratar un cáncer mediado por el ciclo 7 de división celular en un mamífero.
Una característica del cáncer es la proliferación celular anormal con un mecanismo de control roto. La mayoría de las células cancerosas crecen más rápidamente que las células de los tejidos normales. Durante el ciclo de división celular, la duplicación de cromosomas es esencial y la replicación del a Dn en la fase S del ciclo de división celular está estrictamente regulada. Se ha confirmado que la inhibición de la replicación del ADN es una terapia eficaz para el tratamiento del cáncer y, por ejemplo, los inhibidores de la replicación del ADN como la hidroxiurea (HU), la gemcitabina y los metabolitos activos del 5-fluorouracilo se utilizan ampliamente como agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer en práctica clínica.
Cdc7 es una serina/treonina quinasa evolutivamente bien conservada y se sabe que juega un papel importante en el inicio de la replicación del ADN. La actividad de Cdc7 quinasa se controla mediante la unión con su asociado activador. Desde la última etapa de la fase G1 a la fase S, Cdc7 forma un complejo con Dbf4 (también conocido como ASK) y fosforila el sustrato Cdc7 para controlar la transición de la fase G1 a la fase S. Estudios recientes han informado que Cdc7 juega un papel importante tanto en la replicación del ADN como en las vías de señalización del daño del a Dn .
En los últimos años, Cdc7 se ha considerado una diana atractiva para el tratamiento del cáncer. La sobreexpresión de Cdc7 se observa en muchas líneas de células cancerosas y tumores clínicos, incluidos los tumores asociados con el cáncer de mama, el cáncer colorrectal y el cáncer de pulmón. En algunas líneas de células cancerosas, se encuentra un aumento en el número de copias cromosómicas de un factor de activación, Dbf4. Curiosamente, una línea de células cancerosas y una línea de células de fibroblastos sin transformar muestran diferentes respuestas a la supresión de la expresión de Cdc7 usando ARNip. La supresión de la expresión de Cdc7 usando ARNip provoca la detención de la fase S en las líneas celulares cancerosas e induce la apoptosis, mientras que en las células normales induce la detención de la fase G1 de una manera dependiente de la actividad de p53. Además, el Cdc7 se activa en células sometidas a estrés de replicación, y la apoptosis inducida por hidroxiurea y etopósido aumenta en las células reguladas negativamente por Cdc7. Por consiguiente, un inhibidor de Cdc7, como agente único o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, podría ser útil para un tratamiento selectivo del cáncer.
Homma M. et al., Patente de los Estados Unidos No. 8.722.660 B2, una entrada de etapa nacional de PCT/JP2011/053303 (publicada como WO 2011/102399), divulga compuestos que son inhibidores eficaces de Cdc7. Los compuestos son útiles para inhibir la actividad Cdc7 quinasa in vitro e in vivo y son útiles para el tratamiento de trastornos de la proliferación celular, particularmente cáncer.
La Patente de los Estados Unidos No. 8.722.660 B2 divulga adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para el tratamiento o terapia de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la Cdc7 quinasa, que incluyen enfermedades proliferativas como el cáncer.
La síntesis de 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona y/o tautómeros de la misma (Compuesto 1 crudo) se describió en el Ejemplo 178 de la Patente de los Estados Unidos No. 8.722.660 B2. La fabricación a gran escala de una composición farmacéutica plantea muchos desafíos para el químico y el ingeniero químico. Si bien muchos de estos desafíos se relacionan con el manejo de grandes cantidades de reactivos y el control de reacciones a gran escala, la producción y el manejo del producto activo final plantea desafíos especiales vinculados a la naturaleza de la forma cristalina final, también denominada en el presente documento como la sustancia farmacéuticamente activa. El producto activo no solo debe prepararse con alto rendimiento, ser estable y ser capaz de aislarse fácilmente, sino que los procesos de fabricación también deben controlarse de manera que la forma cristalina deseada se produzca de manera confiable y consistente. La estabilidad y pureza de la forma cristalina de la preparación farmacéutica deben considerarse durante cada paso del proceso de fabricación, incluida la síntesis, el aislamiento, el almacenamiento a granel, la formulación farmacéutica y el almacenamiento a largo plazo.
La sustancia farmacéuticamente activa utilizada para preparar composiciones farmacéuticas debe ser lo más pura posible y su estabilidad en almacenamiento a largo plazo debe garantizarse en diversas condiciones ambiente. Estas propiedades son útiles para prevenir la aparición de productos de degradación no intencionados en las composiciones farmacéuticas, ya que los productos de degradación pueden ser potencialmente tóxicos o dar como resultado simplemente una reducción de la potencia de la composición.
Una preocupación principal para la fabricación a gran escala de compuestos farmacéuticos es que la sustancia activa debe tener un polimorfo cristalino estable para asegurar parámetros de procesamiento y calidad farmacéutica consistentes. Si se usa una forma cristalina inestable, el polimorfo cristalino puede cambiar durante la fabricación y/o el almacenamiento, lo que da como resultado problemas de control de calidad e irregularidades en la formulación. Tal cambio puede afectar la reproducibilidad del proceso de fabricación, dando como resultado formulaciones finales que no cumplen con los requisitos estrictos y de alta calidad impuestos a las formulaciones de composiciones farmacéuticas. A este respecto, debe observarse en general que cualquier cambio en el estado sólido de una composición farmacéutica que pueda mejorar su estabilidad física y química imparte una ventaja significativa sobre las formas menos estables del mismo fármaco. Además, es fundamental que se desarrolle un proceso de fabricación robusto que produzca de manera consistente la sustancia activa. La existencia de múltiples formas cristalinas con solubilidades cercanas crea un desafío difícil en la fabricación a gran escala de compuestos farmacéuticos.
Cuando un compuesto cristaliza a partir de una solución o suspensión, puede cristalizar con diferentes disposiciones de celosía espacial, una propiedad denominada "polimorfismo". Cada una de las formas cristalinas se conoce como "polimorfo". Si bien los polimorfos de una sustancia dada tienen la misma composición química, pueden diferir entre sí con respecto a una o más propiedades físicas, como solubilidad, disociación, densidad real, disolución, punto de fusión, forma del cristal, comportamiento de compactación, propiedades de flujo, y/o estabilidad en estado sólido.
Como se describió en general anteriormente, el comportamiento polimórfico de los fármacos puede ser de gran importancia en farmacología. Las diferencias en las propiedades físicas exhibidas por los polimorfos afectan parámetros prácticos como la estabilidad de almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (importante en la formulación y fabricación del producto), así como las tasas de disolución (un factor importante para determinar la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de manera que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando es un polimorfo que cuando es otro polimorfo), cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan durante el almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable), o ambos (por ejemplo, las tabletas de un polimorfo son más susceptibles de descomponerse a alta humedad). Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento. Por ejemplo, es más probable que un polimorfo forme solvatos que hacen que la forma sólida se agregue y aumente la dificultad de manipulación de los sólidos. Alternativamente, la forma de las partículas y la distribución del tamaño pueden ser diferentes entre un polimorfo con respecto a otro, lo que conduce a mayores desafíos al filtrar la sustancia farmacéuticamente activa para eliminar las impurezas.
Si bien se desean formulaciones de fármacos que tengan propiedades físicas y químicas mejoradas, no existen medios predecibles para preparar nuevas formas de fármacos (por ejemplo, polimorfos y otras formas cristalinas nuevas) de moléculas existentes para tales formulaciones. Estas nuevas formas proporcionarían consistencia en las propiedades físicas en una variedad de entornos comunes para la fabricación y el uso de la composición. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas formas de fármacos que sean útiles para inhibir la actividad de la Cdc7 quinasa in vitro e in vivo, y que sean útiles para el tratamiento de trastornos de la proliferación celular, particularmente cáncer, y otros trastornos asociados con la actividad de la Cdc7 quinasa ya que tienen propiedades adecuadas para la fabricación y formulación a gran escala.
La presente invención se refiere a una forma cristalina, definida a continuación, de 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo, en donde el Compuesto 1 tiene la estructura:
Figure imgf000004_0001
y en donde la forma cristalina es la Forma I.
Esta forma tiene propiedades que son útiles para la fabricación, formulación farmacéutica y/o almacenamiento a gran escala. La presente divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden este Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo; y a métodos de uso de dicho compuesto, incluido el tratamiento de varias enfermedades, trastornos o afecciones como se describe en el presente documento.
Algunas realizaciones de la divulgación se refieren a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y dicho Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo.
También se describen métodos para tratar a un sujeto que necesita un inhibidor de la Cdc7 quinasa, administrando una cantidad eficaz de dicho Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo.
En la invención, el compuesto es la Forma I Cristalina del Compuesto 1 como se define a continuación. Se describe además el Compuesto 1 en Forma A Cristalina como se define a continuación. En los métodos descritos en el mismo, el compuesto puede ser una mezcla de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la forma cristalina del Compuesto 1 A.
La invención cubre métodos para preparar formas cristalinas del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo, en los que el compuesto es la Forma I Cristalina del Compuesto 1. Se describen otros métodos en los que el compuesto es la Forma A Cristalina del Compuesto 1. El compuesto puede ser una mezcla de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la forma cristalina del Compuesto 1 A.
En particular, la presente invención está dirigida a:
una forma cristalina de un compuesto 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo,
en donde la forma cristalina es la Forma I caracterizada por:
(i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2Theta a 15.2 ± 0.2, 17.8 ± 0.2 y 27.6 ± 0.2, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recolectó utilizando radiación Cu Ka, y/o
(ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en Angstroms en espaciamientos interplanos (d) de 21.6 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 5.8 ± 0.2, 5.4 ± 0.2, 5.0 ± 0.2 y 3.2 ± 0.2, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recolectó usando radiación Cu Ka, y/o
(iii) un patrón de RMN de 13C en estado sólido que incluye picos característicos expresados en ppm a 32.2 ± 0.5, 30.2 ± 0.5, 29.3 ± 0.5, 28.2 ± 0.5, 25.3 ± 0.5 y 24.8 ± 0.5”.
Breve descripción de los dibujos
En las descripciones que siguen, "XRPD" significa difracción de rayos X en polvo, "RMNes" significa resonancia magnética nuclear de estado sólido y "ORTEP" significa Programa de Elipsoide Térmico de Oak Ridge.
La FIGURA 1 es un patrón XRPD de la Forma 1 Cristalina del Compuesto 1.
La FIGURA 2 es un espectro de 13C RMNes de la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
La FIGURA 3 es un patrón XRPD de la Forma A Cristalina del Compuesto 1.
La FIGURA 4 es un espectro de RMNes de 13C de la Forma A Cristalina del Compuesto 1.
La FIGURA 5 es una superposición de los patrones de XRPD de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la Forma A Cristalina del Compuesto 1.
La FIGURA 6 es una superposición de una parte de los espectros de 13C RMNes para la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la Forma A Cristalina del Compuesto 1.
La Figura 7 muestra la solubilidad de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la Forma A Cristalina del Compuesto 1 en agua/DMSO a 60°C.
La FIGURA 8 es una figura ORTEP de la estructura cristalina de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 con los átomos de hidrógeno omitidos.
La FIGURA 9 es una figura ORTEP de la estructura cristalina de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 con los átomos de hidrógeno omitidos.
Descripción detallada
Definiciones y abreviaturas
Como se usó anteriormente, y a lo largo de la descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados.
Como se usa en este documento, el "% p" y el "% en peso" se usan indistintamente y se refieren al porcentaje en peso.
Como se usa en este documento, los términos "compuesto cristalino", "compuesto" y "forma cristalina de un compuesto" se usan indistintamente.
Como se usa en este documento, los términos "forma cristalina del Compuesto 1" y "Compuesto 1 cristalino" se usan indistintamente.
Como se usa en este documento, los términos "una preparación cruda del Compuesto 1" y "Compuesto 1 crudo" se refieren a 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona y/o tautómeros de los mismos. La síntesis del Compuesto 1 crudo se describió en el Ejemplo 178 de la Patente de los Estados Unidos No. 8.722.660 B2. Como ejemplo no limitante, la tautomerización del Compuesto 1 crudo puede ocurrir en los grupos pirazol y pirimidina del Compuesto 1 crudo. Ejemplos específicos de tautomerización que pueden ocurrir en el Compuesto 1 crudo incluyen:
Figure imgf000005_0001
Ejemplos específicos no limitantes de estructuras isoméricas de los tautómeros incluidos son:
Figure imgf000005_0002
2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4 (3H)-ona y
Figure imgf000006_0001
2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(5-metiMH-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona.
Como se usa en este documento, los términos "Forma I" y "Forma I Cristalina del Compuesto 1" se usan indistintamente y describen la Forma I cristalina de 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo, como se caracteriza en algunas realizaciones por los datos mostrados en las FIGURAS 1,2, 7 y 8.
Como se usa en este documento, los términos "Forma A" y "Forma A Cristalina del Compuesto 1" se usan indistintamente y describen la Forma A cristalina de 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno [3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo, como se caracteriza en algunas realizaciones por los datos mostrados en las FIGURAS 3, 4, 7 y 9.
Como se usa en este documento, los términos "Forma A/I" y "Forma cristalina A/I del Compuesto 1" se usan indistintamente, y describen una mezcla de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 y la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
Como se usa en este documento, "cristalino" se refiere a un sólido en donde los átomos, moléculas o iones constituyentes están empaquetados en un patrón tridimensional repetido ordenado regularmente que tiene una estructura química muy regular. Para los propósitos de esta solicitud, los términos "forma cristalina" y "polimorfo" son sinónimos; los términos distinguen entre cristales que tienen diferentes propiedades (por ejemplo, diferentes patrones de XRPD, diferentes resultados de barrido DSC o diferentes patrones de RMN de estado sólido de 13C).
Como se usa en el presente documento, "sustancialmente cristalino" se refiere a formas sólidas del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo que son al menos un porcentaje en peso particular de cristal. Los porcentajes de peso particulares incluyen 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% y 99.9%. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a formas sólidas que son al menos un 70% cristalinas. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a formas sólidas que son al menos 80% cristalinas. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a formas sólidas que son al menos un 85% cristalinas. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a formas sólidas que son al menos un 90% cristalinas. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a formas sólidas que son al menos un 95% cristalinas.
Como se usa en este documento, el término "hidrato" se refiere a un solvato en donde la molécula de disolvente es H2O que está presente en una cantidad estequiométrica definida de al menos 1:1 de agua:2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona y/o tautómeros de los mismos, e incluye, por ejemplo, monohidratos, dihidratos y trihidratos.
Como se usa en este documento, el término "hemihidrato" se refiere a un solvato en donde la molécula de disolvente es H2O que está presente en una cantidad estequiométrica definida de 0.5:1 agua:2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona y/o tautómeros de los mismos.
Como se usa en este documento, el término "concentración de dosis" se refiere a la cantidad de un compuesto específico presente en una forma de dosificación.
Como se usa en este documento, el término "mezcla" se refiere a los elementos combinados de la mezcla independientemente del estado de fase de la combinación (por ejemplo, líquido o líquido/cristalino).
Como se usa en este documento, el término "siembra" se refiere a la adición de material cristalino a una solución o mezcla para iniciar la cristalización.
Como se usa en este documento, el término de distribución del tamaño de partícula "D10" se refiere al diámetro de partícula en donde el 10% de la masa de una muestra está compuesto por partículas de un diámetro menor que el diámetro D10.
Como se usa en el presente documento, el término de distribución del tamaño de partícula "D50" se refiere al diámetro de partícula al cual el 50% de la masa de una muestra está compuesta por partículas de un diámetro menor que el diámetro D50.
Como se usa en el presente documento, el término de distribución del tamaño de partícula "D90" se refiere al diámetro de partícula al cual el 90% de la masa de una muestra está compuesta por partículas de un diámetro menor que el diámetro D90.
Como se usa en este documento, las expresiones "compuesto cristalino 1 y/o tautómeros del mismo" y similares se entiende que significan un compuesto 1 cristalino y todas sus formas tautoméricas. Como ejemplo no limitante, la tautomerización del compuesto 1 cristalino puede ocurrir en los grupos pirazol y pirimidina del Compuesto cristalino 1. Ejemplos específicos de tautomerización que pueden ocurrir en el Compuesto 1 incluyen:
Figure imgf000007_0001
Ejemplos específicos no limitantes de estructuras isoméricas de los tautómeros incluidos son:
Figure imgf000007_0002
2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato, y
Figure imgf000007_0003
2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(5-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato.
En un aspecto, la presente divulgación está relacionada con cristalinos 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-ilo)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo, en donde el Compuesto 1 tiene la estructura:
Figure imgf000008_0001
Se proporciona en este documento una variedad de información de caracterización para describir formas cristalinas del Compuesto 1. Debe entenderse, sin embargo, que no toda esa información es necesaria para que un experto en la técnica determine que una forma particular está presente en una composición determinada. La determinación de una forma particular se puede lograr usando cualquier parte de la información caracterizadora que un experto en la técnica reconocería como suficiente para establecer la presencia de una forma particular, por ejemplo, incluso un solo pico distintivo puede ser suficiente para un experto en la técnica para apreciar que tal forma particular está presente.
Al menos una de las formas cristalinas de la divulgación tiene propiedades que hacen que las formas sólidas sean adecuadas para la fabricación de formulaciones farmacéuticas a gran escala. Al menos una de las formas cristalinas puede proporcionar propiedades físicas y químicas deseables, incluyendo baja higroscopicidad y estabilidad química y óptica. Como ejemplo no limitativo, tanto la Forma I Cristalina del Compuesto 1 como la Forma A Cristalina del Compuesto 1 no son higroscópicas a 25°C ni a 40°C. Como ejemplo no limitativo adicional, tanto la Forma I Cristalina del Compuesto 1 como la Forma A Cristalina del Compuesto 1 son química y ópticamente estables a 60°C/75% de humedad relativa (abierto) durante al menos ocho semanas. Como ejemplo adicional no limitativo, tanto la Forma I Cristalina del Compuesto 1 como la Forma A Cristalina del Compuesto 1 son química y ópticamente estables a 80°C (cerrado) durante al menos ocho semanas.
Algunas realizaciones de la divulgación están dirigidas a las formas sólidas del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo, en las que al menos un porcentaje en peso particular de la forma sólida es cristalino. En algunas realizaciones, la forma sólida del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo es sustancialmente cristalina. Ejemplos no limitantes de una forma cristalina o sustancialmente cristalina del compuesto 1 incluyen la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la forma cristalina del compuesto 1 A. Algunas realizaciones de la divulgación también se refieren a una forma sólida del compuesto 1 y/o tautómeros del mismo, en donde al menos un porcentaje en peso particular de la forma sólida es cristalino, lo que excluye una o más formas cristalinas designadas de un porcentaje en peso particular de la forma sólida. Los porcentajes de peso particulares incluyen 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% y 99.9%. Cuando un porcentaje en peso particular de la forma sólida es cristalino, el resto de la forma sólida es la forma amorfa del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo.
Otras realizaciones de la divulgación están dirigidas a que el Compuesto 1 y/o los tautómeros del mismo sean una forma cristalina, o que sean sustancialmente una forma cristalina. La forma cristalina puede ser un porcentaje en peso particular del Compuesto cristalino 1. Los porcentajes en peso particulares incluyen 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% y 99.9%. Cuando un porcentaje en peso particular del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo es una forma cristalina designada, el resto del Compuesto 1 es alguna combinación de la forma amorfa del Compuesto 1 y una o más formas cristalinas del Compuesto 1 excluyendo la forma cristalina designada forma cristalina. En algunas realizaciones, la forma sólida del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo es al menos el 95% en peso de una forma cristalina. En algunas realizaciones, la forma sólida del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo es al menos el 90% en peso de una forma cristalina. En algunas realizaciones, la forma sólida del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo es al menos un 85% en peso de una forma cristalina. En algunas realizaciones, la forma sólida del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo es al menos 80% en peso de una forma cristalina.
En la siguiente descripción de formas sólidas del Compuesto 1, se pueden describir realizaciones de la divulgación con referencia a una forma cristalina particular del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo, caracterizados por una o más propiedades como se discute en este documento. Las descripciones que caracterizan las formas cristalinas también pueden usarse para describir la mezcla de diferentes formas cristalinas que pueden estar presentes en una forma cristalina del Compuesto 1. Sin embargo, las formas cristalinas particulares del Compuesto 1 también pueden caracterizarse por una o más de las características del polimorfo como se describe en el presente documento, con o sin tener en cuenta la referencia a una forma cristalina particular.
Para analizar una forma cristalina particular, se usa comúnmente el análisis cristalográfico por difracción de rayos X en polvo (XRPD). A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, cuando se identifica una forma cristalina del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo usando uno o más picos característicos de XRPD dados como ángulos 20, se entiende que cada uno de los valores 20 significa el valor dado ± 0.2 grados. Se observa que los valores de XRPD (especialmente, un valor en el lado del ángulo bajo (el valor d es grande) pueden cambiar ligeramente dependiendo del estado de pulverización de la muestra.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, cuando se identifica una forma cristalina del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo utilizando uno o más picos característicos de XRPD dados como espaciamientos interplanos (d), se entiende que cada uno de los valores d significa el valor dado. ± 0.2 Angstroms.
A lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones, cuando se identifica una forma cristalina del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo utilizando uno o más picos característicos de 13C RMN expresados en ppm, se entiende que cada uno de los valores de ppm significa el valor dado ± 0.5 ppm.
Se describe el compuesto cristalino 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo, en donde el Compuesto 1 tiene la estructura
Figure imgf000009_0001
El Compuesto cristalino 1 puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 4.1 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 12.2 ± 0.2 y 16.3 ± 0.2. El compuesto cristalino 1 puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 4.1 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 26.4 ± 0.2 y 27.0 ± 0.2.
El Compuesto cristalino 1 puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en Angstroms a espaciamientos interplanos (d) de 21.6 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 7.3 ± 0.2 y 5.4 ± 0.2. El Compuesto cristalino 1 puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en Angstroms a espaciamientos interplanos (d) de 21.6 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 5.4 ± 0.2, 5.0 ± 0.2, 3.4 ± 0.2 y 3.2 ± 0.2.
El compuesto cristalino 1 puede caracterizarse por un patrón de RMN de 13C en estado sólido que incluye picos característicos expresados en ppm a 159.7 ± 0.5, 158.4 ± 0.5, 145.1 ± 0.5, 140.6 ± 0.5, 135.5 ± 0.5, 121.2 ± 0.5, 114.5 ± 0.5, 60.4 ± 0.5, 53.8 ± 0.5, 46.5 ± 0.5 y 14.5 ± 0.5.
En la invención, el Compuesto cristalino 1 es la Forma I Cristalina del Compuesto 1. La FIGURA 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
La Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 15.2 ± 0.2, 17.8 ± 0.2 y 27.6 ± 0.2. En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 4.1 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.8 ± 0.2 y 27.6 ± 0.2. En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 4.1 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2 y 27.6 ± 0.2. En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 4.1 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 26.4 ± 0.2, 27.0 ± 0.2, 27.6 ± 0.2 y 30.4 ± 0.2.
En otra alternativa, la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en Angstroms en espaciamientos interplanos (d) 21.6 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 5.8 ± 0.2, 5.4 ± 0.2, 5.0 ± 0.2 y 3.2 0.2. En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en Angstroms en espaciamientos interplanos (d) de 21.6 0.2, 10.9 0.2, 7.3 0.2, 5.8 ± 0.2, 5.4 ± 0.2, 5.0 ± 0.2, 4.3 0.2, 3.4 ± 0.2, 3.3 ± 0.2, 3.2 0.2 y 2.9 ± 0,2.
En algunas realizaciones, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIGURA 1.
La FIGURA 2 muestra un espectro de RMNes de 13C de la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
En otra alternativa, la Forma I se caracteriza por un patrón de RMN de 13C de estado sólido que incluye picos característicos expresados en ppm a 32.2 0.5, 30.2 ± 0.5, 29.3 ± 0.5, 28.2 0.5, 25.3 0.5 y 24.8 0.5. En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por un patrón de RMN de 13C de estado sólido que incluye picos característicos expresados en ppm a 159.7 0.5, 158.4 0.5, 145.1 0.5, 144.8 0.5, 140.6 ± 0.5, 135.7 ± 0.5, 135.3 ± 0.5, 121.2 ± 0.5, 114.7 ± 0.5, 114.5 ± 0.5, 60.4 ± 0.5, 53.8 ± 0.5, 46.5 ± 0.5, 32.2 ± 0.5, 30.2 ± 0.5, 29.3 0.5, 28.2 0.5, 25.3 0.5, 24.8 0.5, y 14.5 0.5.
En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por un patrón de RMN de 13C de estado sólido sustancialmente como se muestra en la FIGURA 2.
La FIGURA 8 muestra una figura ORTEP de la estructura cristalina de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 con los átomos de hidrógeno omitidos.
En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por cristales incoloros. En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por cristales prismáticos. En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por un sistema cristalino monoclínico. En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por un grupo espacial P21 (#4). En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por los parámetros de la red de cristal único: a = 6.2263(1) A; b = 43.5007(8) A; c = 6.7944(2) A; p = 117.207(2)°; y V = 1636.65(6) A3. En algunas otras realizaciones, la Forma I se caracteriza por cualquiera de los parámetros cristalográficos enumerados en el Ejemplo 14.
En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por una figura ORTEP con átomos de hidrógeno omitidos sustancialmente como se muestra en la FIGURA 8.
En algunas realizaciones, la Forma I se caracteriza por espectroscopia Raman de baja frecuencia que incluye picos característicos de 17.4 ± 0.4 cm-1 y alrededor de 11 cm-1 como un pico de hombro.
En algunas realizaciones, la solubilidad de la Forma I en agua/DMSO a 60°C es sustancialmente como se muestra en la Figura 7.
En algunas realizaciones, la Forma I no es higroscópica a 25°C. En algunas realizaciones, la Forma I no es higroscópica a 40°C. En algunas realizaciones, la Forma I no es higroscópica a temperaturas que oscilan entre 25°C y 40°C.
En algunas realizaciones, la Forma I es química y ópticamente estable a 80°C (entorno cerrado) durante al menos ocho semanas. En algunas realizaciones, la Forma I es química y ópticamente estable a 60°C/75% de humedad relativa (ambiente abierto) durante al menos ocho semanas.
También se describe la Forma A Cristalina del Compuesto 1.
La FIGURA 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma cristalina del compuesto 1 A. La forma A puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 17.6 0.2, 18.2 0.2 y 19.7 0.2. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 4.1 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 12.2 0.2, 16.3 0.2, 17.6 0.2, 18.2 0.2 y 19.7 0.2. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 4.1 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 12.2 0.2, 16.3 0.2, 17.6 0.2, 18.2 0.2, 19.7 0.2, 26.5 0.2, 27.1 0.2 y 29.9 0.2. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 4.1 0.2, 8.1 0.2, 12.2 0.2, 16.3 0.2, 17.6 0.2, 18.2 0.2, 19.7 0.2, 24.1 0.2, 26.5 0.2, 27.1 ± 0.2 y 29.9 0.2.
La Forma A se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en Angstroms en espaciamientos interplanos (d) de 5.1 0.2, 4.9 0.2 y 4.5 0.2. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en Angstroms en espaciamientos interplanos (d) de 21.5 0.2, 10.9 0.2, 7.3 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 5.1 0.2, 4.9 ± 0.2 y 4.5 0,2. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en Angstroms en espaciamientos interplanos (d) de 21.5 0.2, 10.9 0.2, 7.3 ± 0.2, 5.5 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 4.9 0.2, 4.5 0.2, 3.4 ± 0.2, 3.3 ± 0.2 y 3.0 0.2. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en Angstroms en espaciamientos interplanos (d) de 21.5 0.2, 10.9 0.2, 7.3 0.2, 5.5 0.2, 5.1 ± 0.2, 4.9 ± 0.2, 4.5 ± 0.2, 3.7 ± 0.2, 3.4 ± 0.2, 3.3 ± 0.2 y 3.0 ± 0.2.
La forma A puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la FIGURA 3.
La FIGURA 4 muestra un espectro de RMNes de 13C de la Forma A Cristalina del Compuesto 1.
La forma A puede caracterizarse por un patrón de RMN de 13C en estado sólido que incluye picos característicos expresados en ppm a 32.1 0.5, 30.8 0.5, 28.8 0.5 y 25.2 0,5. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un patrón de RMN de 13C de estado sólido que incluye picos característicos expresados en ppm a 159.7 ± 0.5, 158.5 ±0.5, 144.8 ± 0.5, 140.6 ± 0.5, 135.6 ± 0.5, 121.0 ± 0.5, 114.6 ± 0.5, 60.3 ± 0.5, 53.4 0.5, 46.6 0.5, 32.1 0.5, 30.8 0.5, 28.8 0.5, 25.2 0.5 y 14.5 0.5.
La forma A puede caracterizarse por un patrón de RMN de 13C de estado sólido sustancialmente como se muestra en la FIGURA 4.
La FIGURA 9 muestra una figura ORTEP de la estructura cristalina de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 con los átomos de hidrógeno omitidos.
La forma A se puede caracterizar por cristales incoloros. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por cristales en plaquetas. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un sistema cristalino monoclínico. En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un grupo espacial C2 (#5). En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por los parámetros de la red: a = 12.031(2) Á; b = 6.2460(8) Á; c = 21.947(4) Á; p = 95.26(1)°; y V = 1642.3(4) Á3. En algunas otras realizaciones, la Forma A se caracteriza por cualquiera de los parámetros cristalográficos enumerados en el Ejemplo 14.
En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por una figura ORTEP con átomos de hidrógeno omitidos sustancialmente como se muestra en la FIGURA 9.
En algunas realizaciones, la Forma A se caracteriza por espectroscopia Raman de baja frecuencia que incluye picos característicos a 15.6 ± 0.4 cm-1.
En algunas realizaciones, la solubilidad de la Forma A en agua/DMSO a 60°C es sustancialmente como se muestra en la FIGURA 7.
En algunas realizaciones, la Forma A no es higroscópica a 25°C. En algunas realizaciones, la Forma A no es higroscópica a 40°C. En algunas realizaciones, la Forma A no es higroscópica a temperaturas que oscilan entre 25°C y 40°C.
En algunas realizaciones, la Forma A es química y ópticamente estable a 80°C (ambiente cerrado) durante al menos ocho semanas.
En algunas realizaciones, la Forma A es química y ópticamente estable a 60°C/75% de humedad relativa (ambiente abierto) durante al menos ocho semanas.
También se describe una mezcla de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la forma cristalina del compuesto 1 A. Métodos de uso y composiciones farmacéuticas.
El compuesto 1 y/o tautómeros del mismo y sus formas cristalinas son útiles como agentes para la profilaxis o el tratamiento del cáncer. Por consiguiente, el Compuesto 1 puede usarse para inhibir la acción excesiva o anormal de Cdc7 en mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un cristalino 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4)-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo, en donde el Compuesto 1 tiene la estructura:
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En la invención, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1 Forma cristalina I. Se describe además una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 Forma cristalina A. La composición farmacéutica también puede comprender una mezcla de Compuesto 1 Forma cristalina I y Compuesto 1 Forma cristalina A.
Se describe un método para inhibir un ciclo 7 de división celular en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de un Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo o una composición farmacéutica que comprende un Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo.
También se describe un método para el tratamiento del cáncer en un mamífero, en donde dicho cáncer está mediado por el ciclo 7 de división celular, que comprende administrar una cantidad eficaz de un Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo o una composición farmacéutica que comprende un Compuesto cristalino 1 y/o tautómeros del mismo.
La forma cristalina de la invención del compuesto (I) o la composición farmacéutica respectiva es útil para el tratamiento del cáncer. Ejemplos no limitantes de cáncer incluyen cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de recto, cáncer anal, cáncer colorrectal familiar, cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, tumor del estroma gastrointestinal), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, mesotelioma maligno), mesotelioma, cáncer de páncreas (por ejemplo, cáncer del conducto pancreático, tumor endocrino pancreático), cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer de esófago, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma adenoescamoso, cáncer de duodeno pequeño), cáncer intestinal, cáncer de mama (por ejemplo, carcinoma intraductal infiltrante, carcinoma intraductal no infiltrante, cáncer de mama inflamatorio), cáncer de ovario (por ejemplo, carcinoma epitelial de ovario, tumor de células germinales extragonadal, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno), tumor de testículo, cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata dependiente de hormonas, cáncer de próstata no dependiente de hormonas), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular, cáncer primario de hígado, cáncer de vías biliares extrahepáticas), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma medular de tiroides), cáncer de riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de células transicionales de pelvis renal y de vías urinarias), cáncer de útero (por ejemplo, cáncer de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, sarcoma de útero), tumor cerebral (por ejemplo, meduloblastoma, glioma, astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, adenoma hipofisario), retinoblastoma, cáncer de piel (por ejemplo, tumor de células basales, maligno melanoma), sarcoma (por ejemplo, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos), tumor óseo maligno, cáncer de vejiga urinaria, cáncer hematológico (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemia, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, enfermedad proliferativa crónica de la médula ósea), cáncer primario desconocido] , un inhibidor del crecimiento del cáncer, un agente supresor de la metástasis del cáncer, un promotor de la apoptosis.
Un Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo o una composición farmacéutica que comprende un Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo es útil para el tratamiento de cáncer hematológico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas.
Un Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo o una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo se pueden administrar por vía oral.
Se puede formular una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo en una forma de dosificación oral. Una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo se puede administrar por vía oral.
Los ejemplos de una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen una preparación oral tal como una cápsula.
En la invención, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1 Forma cristalina I.
También se describe una composición farmacéutica que comprende la Forma A Cristalina del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1 Forma cristalina I y además comprende una carga. En algunas realizaciones, dicha carga es manitol o lactosa. En algunas realizaciones, dicha carga está presente en una cantidad que varía de 49 a 90% en peso de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el Compuesto 1 Forma cristalina I y además comprende un agente de deslizamiento. En algunas realizaciones, dicho agente de deslizamiento es dióxido de silicio coloidal. En algunas realizaciones, dicho agente de deslizamiento está presente en una cantidad que varía del 1 al 4% en peso de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una mezcla de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la forma cristalina del compuesto 1 A.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende el Compuesto 1 cristalino forma I y/o tautómeros del mismo y al menos una carga elegida entre manitol y lactosa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende el Compuesto 1 cristalino forma I y/o tautómeros del mismo y manitol, en donde el manitol está presente en una cantidad que varía de 49 a 90% en peso de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención comprende el Compuesto 1 cristalino forma I y/o tautómeros del mismo y lactosa, en donde la lactosa está presente en una cantidad que varía de 49 a 90% en peso de la composición farmacéutica.
En cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, la composición farmacéutica de la presente invención que comprende el Compuesto 1 cristalino forma I y/o tautómeros del mismo comprende además dióxido de silicio coloidal. En algunas realizaciones, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad que varía del 1 al 4% en peso de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende la forma I del compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo está en forma de cápsula.
En algunas realizaciones, dicha cápsula comprende además al menos una carga y al menos un agente de deslizamiento. En algunas realizaciones, dicha carga es manitol. En algunas realizaciones, dicho agente de deslizamiento es dióxido de silicio coloidal.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 cristalino forma I y/o tautómeros del mismo en forma de cápsula comprende de 5 a 15% en peso de forma cristalina del Compuesto 1 y/o tautómeros del mismo, de 85 a 95% en peso de carga y de 0.5 a 2% de agente de deslizamiento con respecto al peso de la cápsula, excluida la cubierta de la cápsula. En algunas realizaciones, la carga es manitol. En algunas realizaciones, el agente de deslizamiento es dióxido de silicio coloidal. En algunas realizaciones, la cubierta de la cápsula comprende del 20 al 30% en peso con respecto al peso total de la cápsula.
En la invención, la forma cristalina es la Forma I Cristalina del Compuesto 1. Se describe además una realización, en donde la forma cristalina es la forma cristalina A del compuesto 1. La forma cristalina puede ser una mezcla de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 y el compuesto 1 Forma cristalina I.
Aunque la cantidad de un Compuesto 1 cristalino y/o tautómeros del mismo en una composición farmacéutica de la presente divulgación varía dependiendo de la forma de la composición farmacéutica, generalmente está presente en una cantidad que varía de 0.01 a 99.9% en peso, por ejemplo 2 a 85% en peso, tal como 5 a 70% en peso, con respecto al peso de la composición farmacéutica completa.
Aunque la cantidad del aditivo en una composición farmacéutica de la presente divulgación varía dependiendo de la forma de la composición farmacéutica, generalmente está presente en una cantidad que varía del 1 al 99.9% en peso, por ejemplo, del 10 al 90% en peso, en relación con el peso de la composición farmacéutica completa.
Las formas cristalinas de la presente divulgación son estables y tienen baja toxicidad y pueden usarse de forma segura. Si bien la dosis diaria varía dependiendo de la condición y el peso corporal del mamífero, la vía de administración y similares, en el caso de, por ejemplo, una forma cristalina de la divulgación se puede administrar por vía oral en la forma de una composición farmacéutica descrita en este documento para un mamífero para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, la dosis administrada a un adulto (peso corporal de aproximadamente 60 kg) es de 30 mg por vía oral una o dos veces al día.
Métodos sintéticos generales
El descubrimiento de métodos para preparar las formas cristalinas descritas en este documento fue particularmente desafiante debido a las solubilidades relativas cercanas de las formas cristalinas. De hecho, el desarrollo de procesos de fabricación sólidos y consistentes de la divulgación requirió una comprensión profunda del comportamiento de cristalización de los compuestos y la termodinámica asociada. En un aspecto, la Forma I Cristalina del Compuesto 1 se obtiene mediante un método que comprende la etapa de recristalizar una preparación cruda del compuesto 1 y/o tautómeros del mismo a partir de una mezcla que comprende DMSO y al menos otro disolvente elegido entre agua, acetonitrilo y acetona.
En algunas realizaciones, la mezcla comprende DMSO y agua. En algunas realizaciones, la mezcla comprende una relación en volumen de 10:1 a 12:1 DMSO:agua. En algunas realizaciones, el DMSO está presente en una cantidad que varía de 9.6 a 10.6 ml de DMSO/g de Compuesto 1. En algunas realizaciones, la concentración de agua varía de 0 a 8% en peso con respecto a la cantidad total de DMSO y agua.
En algunas realizaciones, la mezcla comprende DMSO y acetona. En algunas realizaciones, la mezcla comprende una relación en volumen de 10:1 de DMSO:acetona. En algunas realizaciones, la mezcla comprende DMSO, acetona y agua. En algunas realizaciones, la mezcla comprende una relación en volumen de 2,4:1:1 DMSO: acetona:agua.
En otro aspecto, la Forma I Cristalina del Compuesto 1 se obtiene mediante un método que comprende la suspensión de la Forma A Cristalina del Compuesto 1, o una mezcla de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 con la Forma I Cristalina del Compuesto 1, en una mezcla que comprende DMSO y agua.
En algunas realizaciones, la suspensión se agita a aproximadamente 300 rpm. En algunas realizaciones, la suspensión se calienta a una temperatura que varía de 55°C a 65°C. En algunas realizaciones, la suspensión se agita durante aproximadamente un período de tiempo que varía de 12 a 26 horas. En algunas realizaciones, la suspensión que comprende la Forma A Cristalina del Compuesto 1 y una mezcla que comprende DMSO y agua se hace circular a través de un molino húmedo.
La Forma A Cristalina del Compuesto 1 se puede obtener mediante un método que comprende la etapa de recristalizar una preparación cruda del compuesto 1 a partir de una mezcla que comprende DMSO, etanol y agua. En algunas realizaciones, la mezcla comprende una relación en volumen de 1.6:1:3.5 DMSO:etanol:agua.
La Forma A Cristalina del Compuesto 1 se puede obtener mediante un método que comprende la etapa de recristalizar una preparación cruda del compuesto 1 a partir de una solución que comprende al menos un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo o tolueno.
La Forma A Cristalina del Compuesto 1 se puede obtener mediante un método que comprende la etapa de recristalizar una preparación cruda del compuesto 1 a partir de una mezcla que comprende agua y al menos un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, alcohol isopropílico, tetrahidrofurano y trifluoroetanol.
La Forma A Cristalina del Compuesto 1 se puede obtener mediante un método que comprende la etapa de recristalizar una preparación cruda del compuesto 1 a partir de una mezcla que comprende agua y etanol.
La Forma A Cristalina del Compuesto 1 se puede obtener mediante un método que comprende la etapa de recristalizar una preparación cruda del compuesto 1 a partir de una mezcla que comprende heptano y al menos un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, alcohol isopropílico o butan-2-ona.
La Forma A Cristalina del Compuesto 1 se puede obtener mediante un método que comprende la etapa de recristalizar una preparación cruda del compuesto 1 a partir de una mezcla que comprende éter diisopropílico y al menos un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, alcohol isopropílico o butan-2-ona.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un proceso para preparar el compuesto de una cualquiera de las varias realizaciones descritas en el presente documento, en donde el proceso comprende:(i) (A1-1a) mezclar el Compuesto 1 en DMSO para formar una solución y calentar la solución a una temperatura que varía de 50°C a 60°C;
(ii) (A1-1b) filtrar opcionalmente la solución;
(iii) (A 1-2) añadir agua precalentada a una temperatura en el intervalo de 50°C a 60°C a la solución para formar una mezcla mientras se mantiene una temperatura interna de la mezcla en el intervalo de 50°C a 60°C;
(iv) (A1-3) sembrar la mezcla de la Etapa (A1-2) con semilla de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 para formar una primera mezcla sembrada;
(v) (A1-4) agregar agua precalentada a una temperatura que varía de 50°C a 60°C a la primera mezcla sembrada para formar una segunda mezcla sembrada, mientras se mantiene una temperatura interna de la segunda mezcla sembrada que varía de 50°C a 60°C y agitando la segunda mezcla sembrada a una temperatura que varía de 50°C a 60°C;
(vi) (A1-4) llevar a envejecimiento la segunda mezcla sembrada resultante de la Etapa (A1-4) para proporcionar la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, la cantidad total de disolvente presente en cualquiera de los pasos (A1-1a) a (A1-4) varía de 9.6 a 10.6 ml de disolvente/g de Compuesto 1, en donde el disolvente comprende DMSO y agua.
En algunas realizaciones, la concentración del agua presente en cualquiera de las etapas (A1-1a) a (A1-4) varía de 0 a 8% en peso con respecto a la cantidad total de agua y DMSO.
En algunas realizaciones, la concentración del agua en el paso (A1-3) varía de 3.5 a 4.3% en peso con respecto a la cantidad total de agua y DMSO.
En algunas realizaciones, la distribución del tamaño de partícula para los cristales semilla de la etapa (A1-3) se caracteriza por un D10 que varía de 2 a 6 |jm, D50 que varía de 9 a 32 |jm o D90 que varía de 32 a 62 |jm.
En algunas realizaciones, la cantidad de cristales de siembra añadidos en la etapa (A1-3) varía de 0.5 a 1.0% en peso con respecto a la cantidad total de Compuesto 1.
Ejemplos
Abreviaturas
DMF dimetilformamida
DSC calorimetría diferencial de barrido
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
IPE éter isopropílico
MeOH metanol
MEK metiletilcetona
THF tetrahidrofurano
TMS tetrametilsilano
HRMS espectro de masas de alta resolución
% ee exceso enantiomérico%
hr hora
min minuto
m/z masa a carga
MS espectro de masas
RMN resonancia magnética nuclear
RP LC-MS cromatografía líquida de fase inversa-espectrometría de masas
RT temperatura ambiente
XRPD difracción de rayos X en polvo
s singlete
t triplete
m multiplete
br ancho
J constante de acoplamiento
rpm revoluciones por minuto
% Porcentaje en peso (a menos que se especifique lo contrario)
En este documento, la butan-2-ona también se denomina metiletilcetona (abreviada como MEK).
En los siguientes ejemplos, las proporciones mostradas para sistemas de disolventes mixtos son proporciones de volumen a menos que se especifique lo contrario. Además, % indica % en peso a menos que se especifique lo contrario.
Métodos generales
Resonancia magnética nuclear de protones (1H-RMN). Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H) se obtuvieron en un espectrómetro Varian Mercury 300 en DMSO-d6 a 600 MHz.
Resonancia magnética nuclear de carbono 13 en estado sólido (13C RMNes). Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono 13 (13C) en estado sólido se registraron en un espectrómetro Bruker Avance III de 500 MHz equipado con una sonda CPMAS con sonda de resonancia doble H-F/X de 4 mm. Los espectros se recolectaron utilizando la polarización cruzada protón/carbono-13 a 12.5 kHz con un tiempo de contacto de 700 ms, un retardo de relajación de 10 s y un desacoplamiento SPINAL64 de 100 kHz. Se aplicó un ensanchamiento de línea de 10 Hz al espectro antes de la Transformación de Fourier. Se utilizó TMS como estándar interno para calibrar los cambios químicos. Los desplazamientos químicos se informan en la escala TMS utilizando el carbono carbonilo de la glicina (176.70 ppm) como referencia secundaria.
Difracción de rayos X en polvo (XRPD). Los patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se recolectaron usando un difractómetro de rayos X Bruker AXS D8 Advance con radiación Cu Ka a 40 kV y 40 mA. Aproximadamente 100 mg de muestra se aplanaron suavemente en el centro de un portamuestras VeroWhitePlus de 50 mm de diámetro para el análisis de difracción en polvo. La muestra se analizó como una exploración continua de 2.9° a 35° 20 utilizando ángulos acoplados bloqueados 20/0 con un tamaño de paso de 0.025° 20 y un tiempo de recopilación de datos de 0.4 segundos por paso. La muestra se llevó a cabo en condiciones ambiente y todos los análisis de datos se realizaron utilizando el software EVA versión 9.0.
En algunos experimentos, se recolectaron patrones de difracción de rayos X en polvo usando un Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokio, Japón) con radiación Cu-Ka generada a 50 mA y 40 kV. Se colocó una muestra en una placa de silicona a temperatura ambiente. Los datos se recolectaron de 2° a 35° (20) con un tamaño de paso de 0.02 ° y una velocidad de exploración de 6°/min.
Contenido de agua. El contenido de agua se determinó usando un medidor de humedad Karl Fischer (medidor de humedad Hiranuma AQ-7, producto de Hiranuma Sangyo Co., Ltd.).
Difracción de rayos X monocristalino. Los datos de difracción de rayos X se registraron en un Rigaku R-AXIS RAPID (Rigaku, Tokio, Japón) con radiación Cu-Ka monocromática con grafito. La recolección de datos se realizó a 25°C. Las estructuras cristalinas se resolvieron mediante métodos directos y se refinaron mediante un procedimiento de mínimos cuadrados de matriz completa. Los átomos que no son de hidrógeno se refinaron anisotrópicamente y los átomos de hidrógeno se ubicaron geométricamente y se refinaron utilizando un modelo de conducción. Todos los cálculos se realizaron utilizando el paquete de software cristalográfico Crystal Structure (Rigaku, Tokio, Japón), excepto los cálculos de solución directa y refinamiento, que se realizaron utilizando SHELXL-97. Los diagramas de empaque se generaron utilizando Mercury.
Espectroscopia Raman. Los espectros Raman de baja frecuencia se recolectaron utilizando un sistema RXN1 y un detector CCD refrigerado por aire (Kaiser Optical Systems, Inc., Ann Arbor, MI, Estados Unidos) Equipado con un módulo SureBlock TRUMICRO (Ondax Inc., Monrovia, CA Estados Unidos) con un láser de excitación de 976 nm. Los datos se recopilaron utilizando una lente de objetivo de 10 veces con una exposición de 10 segundos. El cambio Raman se calibró utilizando azufre.
Ejemplo 1 (referencia). Recristalización de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 a partir de diversas soluciones. Se investigó la recristalización de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 en diversas condiciones de disolvente. Como se muestra en la Tabla 1, la Forma A Cristalina del Compuesto 1 se disolvió en 12 disolventes. Se añadió uno de agua, heptano o IPE como antidisolvente para mantener el estado de saturación. La recristalización en heptano produjo una cantidad suficiente de sólidos para el análisis después de un enfriamiento gradual. Los análisis de XRPD y TGA/DSC indicaron que los sólidos obtenidos de MEK o THF/IPE eran amorfos (Tabla 1). Los cristales obtenidos a partir de THF, trifluoroetanol, THF/heptano, cloroformo/heptano, cloroformo/IPE y trifluoroetanol/IPE se caracterizaron como solvatos mediante análisis de XRPD y TGA/DSC. Se confirmó que los cristales obtenidos de todos los demás disolventes eran la Forma A Cristalina del Compuesto 1 basándose en el análisis XRPD.
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recolectaron usando un Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokio, Japón) con radiación Cu-Ka generada a 50 mA y 40 kV. Se colocó una muestra en una placa de silicona a temperatura ambiente. Los datos se recolectaron de 2° a 35° (20) con un tamaño de paso de 0.02° y una velocidad de exploración de 6°/min.
Tabla 1. Resumen del estudio de recristalización
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continuación
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Ejemplo 2 (referencia). Preparación de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 usando DMSO/etanol/agua
El Compuesto 1 crudo se obtuvo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 178, Patente de los Estados Unidos No. 8.722.660 B2. El compuesto 1 crudo (300 g) se suspendió en d Ms O (1560 ml) y etanol (930 ml). A continuación, la suspensión se disolvió calentando de 75°C a 85°C. Después de la confirmación de la disolución, se llevó a cabo una filtración para eliminar el polvo y el residuo se lavó con una solución mixta de DMSO (1040 ml) y etanol (620 ml). El filtrado y la solución de lavado después de la filtración de eliminación de polvo se combinaron y se agitaron entre 75°C y 85°C. Después de la confirmación de que no hubo precipitación, se añadió agua (5580 ml) gota a gota durante 1 hora o más a la misma temperatura. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más. Después de la confirmación de la precipitación de los cristales, la mezcla se dejó enfriar entre 20°C y 30°C y se agitó durante 2 horas o más. Después de agitar, los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con agua (3000 ml) y acetona (1500 ml) sucesivamente para dar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron a presión reducida a 60°C para dar el Compuesto 1 en forma de cristales (Compuesto 1 Forma cristalina A, 207.3 g, rendimiento 69.1%). Los cristales de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 obtenidos (193.3 g) se pulverizaron en un molino de chorro para dar un polvo cristalino (producto pulverizado, cristal de forma A, 188.9 g). Los cristales obtenidos contenían un 2.5% de agua y se caracterizaron por un patrón XRPD con picos específicos en valores d (o espaciamientos d) de 21.5, 10.9, 7.3, 5.4, 5.0, 4.9, 4.5, 3.7, 3.4, 3.3 y 3.0 A.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 81.39-1.48 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.75 (t, J=11.1 Hz, 1H), 1.87 (br s, 1H), 2.24­ 2.36 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.80-2.97 (m, 1H), 3.07 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H).
Analítica calculada para C17H20N5O15S: C, 58.27; H, 5.75; N, 19.98; O, 6.85; S, 9.15. Experimental: C, 58.22; H, 5.80; N, 20.03; S, 9.09.
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recolectaron usando un Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokio, Japón) con radiación Cu-Ka generada a 50 mA y 40 kV. Se colocó una muestra en una placa de silicona a temperatura ambiente. Los datos se recolectaron de 2° a 35° (20) con un tamaño de paso de 0.02° y una velocidad de exploración de 6°/min.
Ejemplo 3. Preparación de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 usando DMSO/acetona
El Compuesto 1 crudo se obtuvo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 178 de la Patente de los Estados Unidos No. 8.722.660 B2. El compuesto 1 crudo (35 g) se suspendió en DMSO (105 ml). Después, la suspensión se disolvió calentando de 70°C a 80°C. Después de la confirmación de la disolución, se llevó a cabo una filtración para eliminar el polvo y el residuo se lavó con DMSO (70 ml). El filtrado y la solución de lavado después de la filtración de eliminación de polvo se combinaron y se agitaron entre 70°C y 80°C. Después de la confirmación de la ausencia de precipitación, se dejó enfriar la mezcla de 50°C a 60°C. Después de enfriar, se añadió gota a gota acetona (1750 ml) durante 1 hora o más a la misma temperatura. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más. Después de la confirmación de la precipitación de los cristales, la mezcla se dejó enfriar entre 20°C y 30°C y se agitó durante 1 hora o más. Después de agitar, los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con acetona (350 ml) para dar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron a presión reducida a 60°C para dar el Compuesto 1 en forma de cristales (Compuesto 1 Forma cristalina I, 26.5 g, rendimiento del 75.7%). Los cristales de Forma I Cristalina del Compuesto 1 obtenidos (21.5 g) se pulverizaron en un molino de chorro para dar un polvo cristalino (producto pulverizado, cristal de forma I, 18.2 g). Los cristales obtenidos contenían un 2.6% de agua y se caracterizaban por un patrón de XRPD con picos específicos en valores d (o espaciamientos d) de 21.6, 10.9, 7.2, 5.8, 5.4, 5.0, 4.3, 3.4, 3.3, 3.2 y 2.9 A.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 81.39-1.48 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.75 (t, J=11.1 Hz, 1H), 1.87 (br s, 1H), 2.25­ 2.36 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.81-2.97 (m, 1H), 3.07 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H).
Analítica calculada para C17H20N5O15S: C, 58.27; H, 5.75; N, 19.98; O, 6.85; S, 9.15. Experimental: C, 58.22; H, 5.73; N, 19.84; S, 9.12.
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recolectaron usando un Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokio, Japón) con radiación Cu-Ka generada a 50 mA y 40 kV. Se colocó una muestra en una placa de silicona a temperatura ambiente. Los datos se recolectaron de 2° a 35° (20) con un tamaño de paso de 0.02° y una velocidad de exploración de 6°/min.
Ejemplo 3-2. Preparación de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 usando DMSO/acetonitrilo
El Compuesto 1 crudo se obtuvo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 178 de la Patente de los Estados Unidos No. 8.722.660 B2. Se suspendió el compuesto 1 crudo (1 g) en DMSO (5 ml). Después, la suspensión se disolvió calentando de 75°C a 80°C. Después de la confirmación de la disolución, se añadió gota a gota acetonitrilo (50 ml) durante 1 hora o más a la misma temperatura. Se dejó enfriar la mezcla de 60°C a 70°C y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora o más. Después de la confirmación de la precipitación de los cristales, la mezcla se dejó enfriar entre 20°C y 30°C y se agitó durante 1 hora o más. Después de agitar, los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con acetonitrilo (10 ml) para dar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron a presión reducida a 60°C para dar el Compuesto 1 en forma de cristales (Compuesto 1 Forma cristalina I, 862 mg, rendimiento 86.2%).
Ejemplo 3-3 (referencia). Preparación de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 usando etanol/agua
El Compuesto 1 crudo se obtuvo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 178, Patente de los Estados Unidos No. 8.722.660 B2. Se suspendió el Compuesto 1 crudo (9.53 g) en una solución de etanol y agua (100/1, v/v, 400 ml). Después, la suspensión se calentó de 75°C a 85°C. Se añadió lentamente una solución de etanol-agua (100/1, v/v, 380 ml) a la misma temperatura para dar una solución. La solución se dejó enfriar de 20°C a 30°C y se agitó durante 16 h. Los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con etanol (60 ml) para dar el Compuesto 1 en forma de cristales (Compuesto 1 Forma cristalina A, 7.73 g, rendimiento 81.1%). Los cristales obtenidos contenían un 2.6% de agua y se caracterizaron por un patrón de XRPD con picos específicos en valores d (o espaciamientos d) de 22.1, 11.0, 7.3, 5.5, 5.1,4.9, 4.5, 3.7, 3.4, 3.3 y 3.0 A.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 81.37-1.61 (m, 4H), 1.69-1.91 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.77-2.94 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.91 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 12.24 (br s, 1H). Analítica calculada para C17H20N5O1.5S: C, 58.26; H, 5.75; N, 19.98. Experimental: C, 58.09; H, 5.69; N, 19.84.
Ejemplo 4. Preparación de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 usando DMSO/acetona/agua
El Compuesto 1 crudo se obtuvo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 178 de la Patente de los Estados Unidos No. 8.722.660 B2. Se disolvió el compuesto 1 crudo (30 g) en DMSO (300 ml) a una temperatura de 20°C a 30°C. Después de la confirmación de la disolución, se llevó a cabo una filtración de eliminación de polvo y se obtuvo una solución de filtrado. El residuo se lavó con DMSO (60 ml) y se obtuvo una solución de lavado. Se agitó una solución mixta de acetona (150 ml) y agua (150 ml) de 45°C a 55°C y se añadieron gota a gota 45 ml de la solución filtrada durante 10 a 30 min a la misma temperatura. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. A la mezcla, se le añadieron gota a gota 15 ml de la solución filtrada durante 3 a 10 min a la misma temperatura. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más. Después de la confirmación de la precipitación de los cristales, se añadió gota a gota el resto de la solución filtrada durante 1 a 2 horas a la misma temperatura. Después de la adición gota a gota, la solución de lavado se añadió gota a gota a la misma temperatura. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de agitar, se dejó enfriar la mezcla de 20°C a 30°C y se agitó durante 1 hora o más. Después de agitar, los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con agua (150 ml) y acetona (150 ml) sucesivamente para dar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron a presión reducida a 60°C para dar el Compuesto 1 en forma de cristales (Compuesto 1 Forma cristalina I, 25.9 g, rendimiento 86.3%). Ejemplo 5. Conversión en suspensión de la forma cristalina A/I del compuesto 1 en la Forma I Cristalina del Compuesto 1
Se suspendió una mezcla de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 y la Forma I Cristalina del Compuesto 1, denominada en el presente documento forma cristalina A/I del compuesto 1 (5 g) en una mezcla de DMSO (60 ml) y agua (5.15 ml). Luego, la suspensión se calentó de 55°C a 65°C y se agitó durante 12 horas o más. A continuación, se recogió por filtración una parte de los sólidos. Como resultado de las mediciones de XRPD, se confirmó que la forma cristalina A/I del compuesto 1 se convertía en la Forma I Cristalina del Compuesto 1. Después de la confirmación de la conversión, la mezcla se dejó enfriar de 20°C a 30°C durante 3 horas y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más. A continuación, se recogió por filtración una parte de los sólidos. Como resultado de las mediciones de XRPD, se confirmó la identificación de los cristales como Forma I Cristalina del Compuesto 1. Después de la confirmación, se añadió gota a gota una mezcla de acetona (25 ml) y agua (25 ml) durante 30 min o más a 20°C a 30°C. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora o más. Después de agitar, los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con agua (25 ml) y acetona (25 ml) sucesivamente para dar cristales húmedos. Los cristales húmedos obtenidos se secaron a presión reducida a 60°C para dar el Compuesto 1 en forma de cristales (Compuesto 1 Forma cristalina I, 4.7 g, rendimiento del 94.0%).
Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recolectaron usando un Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokio, Japón) con radiación Cu-Ka generada a 50 mA y 40 kV. Se colocó una muestra en una placa de silicona a temperatura ambiente. Los datos se recolectaron de 2° a 35° (20) con un tamaño de paso de 0.02° y una velocidad de exploración de 6°/min.
Ejemplo 6. El cristal del compuesto 1 se forma a diversas concentraciones y contenidos de agua.
Para estudiar los efectos de (i) la concentración del Compuesto 1 y (ii) el contenido de agua sobre la forma cristalina del Compuesto 1, se realizó el siguiente cribado.
La Forma A Cristalina del Compuesto 1 se disolvió completamente en 5 ml de DMSO/g de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 a 80°C y se filtró a través de un filtro de membrana de poros de 0.22 pm. Luego, parte de la solución resultante se diluyó 4/3, 2 o 3 veces con DMSO. Las soluciones del Compuesto 1 se añadieron a acetona que contenía varios porcentajes de agua a 55°C. Las soluciones se incubaron a 55°C durante 1 hora y se agitaron a 300 rpm mientras se enfriaban a 25°C a 3°C/h. Se recogió el precipitado de cada solución y se estudió la forma cristalina de los precipitados mediante análisis XRPD. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recolectaron usando un Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokio, Japón) con radiación Cu-Ka generada a 50 mA y 40 kV. Se colocó una muestra en una placa de silicona a temperatura ambiente. Los datos se recolectaron de 2° a 35° (20) con un tamaño de paso de 0.02° y una velocidad de exploración de 6°/min. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
_________ Tabla 2. Formas cristalinas a diversas concentraciones y contenidos de agua____________ Final Contenido de agua en acetona antes de la adición de la solución de DMSO (% v / v) concentración (g/l) 0 0.1 0.2 0.3 0.5 0.7 1.0 1.5 2 3 5 7 10 20 30 50
Figure imgf000019_0001
A: Se obtuvo un cristal de la Forma A Cristalina del Compuesto 1.
I: Se obtuvo el cristal de la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
A+I: Se obtuvo una mezcla de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 y la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
S: No precipitó ningún sólido.
Este resultado demostró que, a altas concentraciones de Compuesto 1 (es decir, 18.2 g/l), la Forma I Cristalina del Compuesto 1 puro no cristalizará a menos que el contenido de agua en acetona antes de la adición de la solución de DMSO sea bajo (es decir, menos del 0.7% v/v).
Se determinó el contenido de agua adecuado para estudios de optimización adicionales para obtener la Forma I Cristalina del Compuesto 1 basándose en los resultados del cribado. Luego, se añadió gota a gota el Compuesto 1 en solución de DMSO (10 ml de DMSO/g de Compuesto 1) a una mezcla de acetona y agua (10 ml de acetona/agua por g de Compuesto 1) a 50°C con varias velocidades de adición. Con base en los resultados, que se muestran en la Tabla 3 a continuación, la velocidad de adición del Compuesto 1 en la solución de DMSO debe ser lenta durante la adición para obtener la Forma I Cristalina del Compuesto 1. En estas condiciones, la adición rápida favoreció la formación de la forma Cristalino A del compuesto 1.
Tabla 3. Formas cristalinas del Compuesto 1 obtenidas usando diversos procedimientos de adición Procedimiento de adición Contenido de agua en acetona Forma cristalina Producir Adición:10 min 20 Forma A 82.4% Adición:60 min 20 Forma A 80.9% 1. Adición 1 vol:10 min 20 Forma A/I* 77.8% 2. Agitación:1 h
3. Adición 9 vol:10 min
(continuación)
Procedimiento de adición Contenido de agua en acetona Forma cristalina Producir 1. Adición 1 vol:10 min 20 Forma I 79.2% 2. Agitación:1 h
3. Adición 9 vol:65 min
1. Adición 1.5 vol:15 min 50 Forma I 90.2% 2. Agitación:1 h
3. Adición 8.5 vol:60 min
* La forma A/I denota una mezcla de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la Forma A Cristalina del Compuesto 1
Ejemplo 7. Solubilidad de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la Forma A Cristalina del Compuesto 1 en regulador fosfato 200 mM (pH 6.8).
Aproximadamente 2 mg de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 preparada en el ejemplo 2 o la Forma I Cristalina del Compuesto 1 preparada en el ejemplo 3-2 y 2 ml de regulador fosfato 200 mM (pH 6.8) se añadieron a un tubo de ensayo de vidrio. El tubo de ensayo se agitó vigorosamente y se incubó a 10°C, 20°C, 30°C o 40°C durante 20 horas. Después de la incubación, la suspensión se centrifugó y el sobrenadante se filtró a través de un filtro de membrana de poro de 0.22 |jm. Las soluciones de filtrado se diluyeron 2 veces con regulador de perclorato de sodio 50 mM (pH 2.5)/acetonitrilo (1/1, v/v). La concentración se determinó por HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Solubilidad de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la Forma A Cristalina del Compuesto 1 en regulador ____________________________________ fosfato 200 mM (pH 6.8).____________________________________
Solubilidad (jg/ml)
Temperatura (°C) 10 20 30 40 Forma A 102 104 115 136 Forma I 63 71 80 99
Ejemplo 8. Recristalización de la Forma I Cristalina del Compuesto 1
Se disolvió la Forma I Cristalina del Compuesto 1 (9.5 kg, 97.1% ee) en DMSO (85.5 l, 9.0 ml de DMSO/g de compuesto 1). La solución se calentó a 60°C. La mezcla de reacción se filtró para pulir mientras se mantenía una temperatura de la mezcla de aproximadamente 60°C. Las líneas de transferencia se enjuagaron con DMSO (6.7 l, 0.7 ml de DMSO/g de Compuesto 1). Se combinaron la solución del Compuesto 1 y la solución de enjuague. Después, la solución del Compuesto 1 se calentó a 60°C. Se añadió agua precalentada a 60°C (4.0 l, 0.43 ml de agua/g de Compuesto 1) a la solución del Compuesto 1 durante 1 hora mientras se mantenía una temperatura interna de 60°C. Se cargaron cristales de siembra de Compuesto 1 Forma I cristalina (106.0 g, 1.1% en peso) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. Se añadió agua precalentada a 60°C (3.9 l, 0.41 ml de agua/g de Compuesto 1) a la suspensión del Compuesto 1 durante 3 horas mientras se mantenía una temperatura del lote de 60°C. Una vez completada la adición de agua, la suspensión se agitó a 60°C durante un mínimo de 4.5 horas. Se tomó una muestra de la suspensión y se filtró para obtener cristales. Los cristales se analizaron mediante XRPD. Si los cristales de la muestra no eran todos de la Forma I Cristalina del Compuesto 1, se continuó la agitación. Se tomaron muestras y luego se analizaron cada 6 horas hasta que el XRPD no detectó la Forma A Cristalina del Compuesto 1 en los cristales de muestra. La reacción se enfrió a 25°C en 5 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 3 ml de 2:1/acetona:agua (28.5 l) por g de sólido dos veces. Los sólidos se secaron al vacío a 60°C durante 18 horas para proporcionar 7.3 kg (rendimiento del 76.8%) del producto deseado. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. La HPLC mostró que el producto obtenido tenía una pureza >99% y la HPLC quiral mostró un 99.1% ee. El análisis por XRPD confirmó que el producto obtenido era la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
Se recolectaron patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) usando un difractómetro de rayos X Bruker AXS D8 Advance con radiación Cu Ka a 40 kV y 40 mA. Aproximadamente 100 mg de muestra se aplanaron suavemente en el centro de un portamuestras VeroWhitePlus de 50 mm de diámetro para el análisis por difracción en polvo. La muestra se analizó como una exploración continua de 2.9° a 35° 20 utilizando ángulos acoplados bloqueados 20/0 con un tamaño de paso de 0.025° 20 y un tiempo de recopilación de datos de 0.4 segundos por paso. El análisis de la muestra se llevó a cabo en condiciones ambiente y todos los análisis de datos se realizaron utilizando el software EVA versión 9.0.
Ejemplo 9. Conversión en suspensión de la forma cristalina A/I del compuesto 1 para obtener la Forma I Cristalina del Compuesto 1
Se añadieron DMSO (240 ml, 3380 mmol, 12 ml de DMSO/g de la forma cristalina A/I del compuesto 1) y agua (20.6 ml, 1140 mmol, 1 ml de agua/g de la forma cristalina A/I del compuesto 1) a un Reactor OptiMax de 500 ml. A continuación, se añadió al reactor la forma cristalina A/I del compuesto 1 (20.00 g, 58.58 mmol). La suspensión resultante se agitó a 300 rpm y se calentó a 60°C. Después de agitar durante 26 horas, se retiró una muestra de la suspensión, se filtró en caliente y se lavó con una cantidad mínima de acetona:agua 1:1 para producir aproximadamente 100 mg de sólidos, que se sometieron al análisis XRPD y se encontró que era el Compuesto 1. Forma cristalina I. La suspensión espesa a granel se enfrió a 22°C durante 6 horas y se agitó a 22°C durante la noche. Por la mañana, la suspensión se filtró y se lavó dos veces con 60 ml de acetona:agua 2:1. La torta de filtración se secó durante 72 horas a 45°C al vacío. El XRPD del sólido seco a granel mostró que era la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
Se recolectaron patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) usando un difractómetro de rayos X Bruker AXS D8 Advance con radiación Cu Ka a 40 kV y 40 mA. Aproximadamente 100 mg de muestra se aplanaron suavemente en el centro de un portamuestras VeroWhitePlus de 50 mm de diámetro para el análisis por difracción en polvo. La muestra se analizó como una exploración continua de 2.9° a 35° 20 utilizando ángulos acoplados bloqueados 20/0 con un tamaño de paso de 0.025° 20 y un tiempo de recopilación de datos de 0.4 segundos por paso. El análisis de la muestra se llevó a cabo en condiciones ambiente y todos los análisis de datos se realizaron utilizando el software EVA versión 9.0.
Ejemplo 10. Conversión en suspensión de la forma cristalina A/I del compuesto 1 con molienda en húmedo para obtener la Forma I Cristalina del Compuesto 1
Se añadieron DMSO (240 ml, 3380 mmol, 12 ml de DMSO/g de la forma cristalina A/I del compuesto 1) y agua (20.6 ml, 1140 mmol, 1 ml de agua/g de la forma cristalina A/I del compuesto 1) a un Reactor OptiMax de 500 ml conectado a un molino húmedo de rotor-estator recirculante de IKA a escala de laboratorio. A continuación, se añadió al reactor la forma cristalina A/I del compuesto 1 (20.00 g, 58.58 mmol). La suspensión resultante se hizo circular a través del molino húmedo (ajustado a 10.000 rpm) durante 1 min. A continuación, la suspensión se pasó una vez a través del molino húmedo y se transfirió de nuevo al reactor OptiMax. A continuación, la suspensión se calentó a 60°C. Después de agitar durante 17.5 horas a 60°C, se retiró una muestra de la suspensión, se filtró en caliente y se lavó con una cantidad mínima de acetona:agua 1:1 para producir aproximadamente 100 mg de sólidos, que se sometieron a análisis XRPD y se encontró que era la Forma cristalina del Compuesto 1. La suspensión se enfrió a 22°C durante 6 horas y se agitó a 22°C durante la noche. Por la mañana, la suspensión se filtró y se lavó dos veces con 60 ml de acetona:agua 2:1. La torta de filtración se secó durante 72 horas a 45°C al vacío. El análisis XRPD del sólido seco a granel mostró que era la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
Se recolectaron patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) usando un difractómetro de rayos X Bruker AXS D8 Advance con radiación Cu Ka a 40 kV y 40 mA. Aproximadamente 100 mg de muestra se aplanaron suavemente en el centro de un portamuestras VeroWhitePlus de 50 mm de diámetro para el análisis por difracción en polvo. La muestra se analizó como una exploración continua de 2.9° a 35° 20 utilizando ángulos acoplados bloqueados 20/0 con un tamaño de paso de 0.025° 20 y un tiempo de recopilación de datos de 0.4 segundos por paso. La muestra se llevó a cabo en condiciones ambiente y todos los análisis de datos se realizaron utilizando el software EVA versión 9.0.
Ejemplo 11. Disolución de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la forma cristalina A del compuesto I en agua/DMSO a 60°C
Se añadió una solución de DMSO/agua con un contenido de agua conocido a un vial de vidrio y se calentó a 60°C. Se añadieron al vial cristales de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 o la Forma A Cristalina del Compuesto 1 hasta que se obtuvo una suspensión. La suspensión se agitó mediante agitación magnética y se incubó durante 24 horas a 60°C. Después de la incubación, la suspensión se filtró a 60°C. Se tomaron muestras de 10 |jl del filtrado y se diluyeron con 990 j l de acetonitrilo/agua (1/1, v/v). La concentración de la muestra del Compuesto 1 se determinó mediante HPLC. A 60°C, la solubilidad de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 en agua/DMSO fue menor que la solubilidad de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 en agua/DMSO (Figura 7). Los resultados de la solubilidad experimental se resumen a continuación en las Tablas 5 y 6.
Tabla 5. Solubilidad de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 en agua/DMSO a 60°C % de agua por volumen Solubilidad (mg/ml)
0 134.0
3 108.0
(continuación)
% de agua por volumen Solubilidad (mg/ml)
4 92.15
4.5 74.80
6 65.82
8 34.82
Tabla 6. Solubilidad de la Forma A Cristalina del Compuesto 1 en agua/DMSO a 60°C
% de agua por volumen Solubilidad (mg/ml)
Figure imgf000022_0001
8
Ejemplo 12. Selección de cargas para composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 1 Forma cristalina I
Se evaluó la compatibilidad de las siguientes cargas con la Forma I Cristalina del Compuesto 1:
• Lactosa (FlowLac 100® [Mutchler, Inc; Harrington Park, Nueva Jersey, Estados Unidos])
• Manitol (Pearlitol 100SD® [Roquette America, Inc; Geneva, IL, Estados Unidos])
• Almidón 1500 (StarCap 1500® [Colorcon, Inc; Harleysville, PA, Estados Unidos])
• Fosfato de dicalcio anhidro (A-Tab® [Innophos, Inc; Cranbury, NJ, Estados Unidos])
Debido a que la epimerización del Compuesto 1 se cataliza en presencia de un ácido, se incluyó ácido L-glutámico al 10% en las mezclas evaluadas para facilitar el desarrollo de un ensayo indicador de estabilidad. Las composiciones de formulación utilizadas para el estudio se describen en la Tabla 7. Para evaluar la estabilidad, las mezclas se almacenaron en las condiciones aceleradas de 60°C/75% de HR durante dos semanas. Se usó una mezcla que no contenía carga, sino una cantidad equivalente de ácido como control en el ensayo indicador de estabilidad. Los resultados del estudio de compatibilidad se muestran en la Tabla 8.
Tabla 7. Composición de mezclas para selección de carga
Cantidad (% p/p)
Componente Proveedor F1 F2 F3 F4 F5 F6 Compuesto1 Forma cristalina (micronizado) F.I.S. 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 50.0 Aerosil 200 Evonik Industries 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 Ácido L-glutámico Sigma Aldrich 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 49.0 Manitol Roquette 79.0 - - - - -Lactosa (Flowlac 100) Mutchler, Inc - 79.0 - - - -Almidón 1500 Colorcon, Inc - - 79.0 - - -Fosfato de dicalcio anhidro (A-tab) Innophus - - - 79.0 - -MCC PH101 Asahi Kasei Corp - - - - 79.0 -MCC = Celulosa microcristalina.
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El MCC PH101 y el fosfato de dicalcio mostraron un mayor aumento en la impureza quiral a la semana y no se probaron a las 2 semanas. El manitol, la lactosa y el almidón demostraron un aumento aceptable de la impureza quiral a las 2 semanas.
Ejemplo 13. Preparación de formulación en cápsula del Compuesto 1 Forma cristalina I
Para preparar una formulación en cápsula de la Forma I Cristalina del Compuesto 1, se pesaron manitol, dióxido de silicio coloidal y Forma I Cristalina del Compuesto 1 y se añadieron a un mezclador en V. A continuación, los polvos se mezclaron en el mezclador en V durante 5 minutos a 25 rpm. La mezcla resultante se pasó a través de un Comil equipado con un tamiz 032R (810 micrómetros) para diluir el Compuesto 1 Forma Cristalina I y los excipientes manitol y dióxido de silicio coloidal. La mezcla combinada se mezcló en un mezclador en V durante 5 minutos a 25 rpm. La uniformidad de la mezcla se evaluó como parte de las pruebas en proceso. La mezcla final se recogió y encapsuló en cápsulas usando un proceso de encapsulación manual. Las cápsulas se pulieron utilizando equipo manual e instrumentado. Las cápsulas pulidas se inspeccionaron para detectar contaminación metálica, se verificó el peso y se clasificaron como parte de las pruebas en proceso. Las cápsulas clasificadas por peso se envasaron a granel en un tambor de polietileno de alta densidad (HDPE) revestido con bolsas de polietileno dobles.
Una fórmula representativa del lote de fabricación para producir aproximadamente 45.455 cápsulas que comprenden aproximadamente 10 mg de concentración de compuesto 1 Forma cristalina I, aproximadamente 45.000 cápsulas que comprenden aproximadamente 25 mg de dosis de Compuesto 1 Forma cristalina I y aproximadamente 28.125 cápsulas que comprenden aproximadamente 80 mg de dosis de Compuesto 1 la Forma cristalina I se proporciona en la Tabla 9. Como se usa en este documento, la potencia de la dosis o la potencia de la dosis para la cápsula está representada por el peso aproximado de la sustancia farmacológica activa (Compuesto 1 Forma cristalina I).
Tabla 9. Fórmula del lote de fabricación para cápsulas que comprenden el compuesto 1 Forma cristalina I_____ Ingrediente Cantidad para 45.455 Cantidad para 45.000 Cantidad para 28.125 unidades de dosis de 10 mg unidades de dosis de 25 mg unidades de dosis de 80 mg Compuesto 1 Forma 454.55 g 1125.00 g 2250.00 g cristalina Ia
Manitolb 4495.45 g 3330.00 g 2205.00 g Dióxido de silicio 50.00 g 45.00 g 45.00 g coloidal
Cubierta para 1727.27 g 1710.00 g 1350.00 g cápsulas
a Peso real ajustado con base en un ensayo de sustancia farmacológica y contenido de humedad para dar la potencia deseada por cápsula.
b Cantidad real ajustada con base en la cantidad de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 utilizada para dar la potencia deseada por cápsula.
Ejemplo 14. Difracción de rayos X de cristal único
Los parámetros cristalográficos de las formas cristalinas del Compuesto 1 se resumen en la Tabla 10. En la estructura cristalina de rayos X de la Forma Cristalina del Compuesto 1, una molécula de agua está localizada en el eje de simetría doble. Por lo tanto, una celda unitaria asimétrica contiene una molécula de 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona y la mitad de una molécula de agua. Por otro lado, una celda unitaria asimétrica en la estructura cristalina de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 contiene dos moléculas de 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona con diferentes conformaciones entre sí y una molécula de agua. Las celdas unitarias asimétricas sugieren que la Forma A Cristalina del Compuesto 1 y la Forma I Cristalina del Compuesto 1 son hemihidratos. Las cifras del Programa de Elipsoide Térmico Oak Ridge (ORTEP) de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 y la Forma A Cristalina del Compuesto 1 se muestran en las Figuras 8 y 9, respectivamente.
Tabla 10. Parámetros cristalográficos de los cristales del compuesto 1 Forma cristalina Forma A Forma I
Temperatura 298 K 298 K
Fórmula molecular C1/H19NsOS^0.5 H2O C17H19N5OS • 0.5 H2O Peso molecular 349.43 349.43
Color y forma cristalina Incolora, plaqueta Incolora, prisma
(continuación)
Forma cristalina Forma A Forma I
Sistema cristalino Monoclínico Monoclínico
Parámetro de red a = 12.031(2) A 6.2263(1) A
b = 6.2460(8) A 43.5007(8) A
c = 21.947(4) A 6.7944(2) A
p = 95.26(1)° 117.207(2)°
V = 1642.3(4) 1636.65(6) A 3
Grupo espacial C2 (#5) P21 (#4)
Z 4 4
R (I>2.00a (I)) 0.1253 0.0594
Rw 0.3662 0.1502
Flack x 0.04(7) 0.004(18)
Además, el análisis de la estructura de rayos X también se realizó usando otro cristal con mayor calidad y los cálculos de refinamiento se realizaron usando SHELXL-2014. El átomo de hidrógeno del agua se identificó con éxito en los nuevos mapas de diferencia de Fourier, mientras que su ubicación no se pudo determinar en mapas anteriores debido a la baja calidad de los datos. Los átomos de hidrógeno de un grupo metilo y el agua se ubicaron en una síntesis de diferencia de Fourier y los demás se ubicaron geométricamente. Todos los átomos de hidrógeno se refinaron utilizando un modelo de conducción. El parámetro optimizado final se muestra en la Tabla 11.
Tabla 11. Parámetros cristalográficos optimizados de los cristales del compuesto 1
Forma A Forma I
Temperatura 298 K 298 K
Fórmula molecular C17H-I9N5OS-0.5H2O C17H19N5OS -0.5H2O Peso molecular 350.44 350.44
Sistema cristalino monoclínico monoclínico
a (A) 12.0363(4) 6.23273(11)
b (A) 6.2487(2) 43.4973(8)
c (A) 21.9410(7) 6.79041(13)
Ejemplo 15. Preparación de la forma cristalina I del compuesto I a partir del compuesto I crudo
Se disolvió el compuesto 1 crudo (16.0 kg) en DMSO (144 l, 9.0 ml de DMSO/g de compuesto 1). La solución se calentó a 60°C. La mezcla de reacción se filtró para pulir mientras se mantenía una temperatura de la mezcla de aproximadamente 60°C. Las líneas de transferencia se enjuagaron con DMSO (11.2 l, 0.7 ml de DMSO/g de Compuesto 1). Se combinaron la solución del Compuesto 1 y la solución de enjuague. Después, la solución del Compuesto 1 se calentó a 60°C. Se añadió agua precalentada a 60°C (6.9 l, 0.43 ml de agua/g de Compuesto 1) a la solución del Compuesto 1 durante 1 hora mientras se mantenía una temperatura interna de 60°C. Se cargaron cristales de siembra de Compuesto 1 Forma I cristalina (190.0 g, 1.2% en peso) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. Se añadió agua precalentada a 60°C (6.5 l, 0.41 ml de agua/g de Compuesto 1) a la suspensión del Compuesto 1 durante 3 horas mientras se mantenía una temperatura del lote de 60°C. Una vez completada la adición de agua, la suspensión se agitó a 60°C durante un mínimo de 4.5 horas. Se tomó una muestra de la suspensión y se filtró para obtener cristales. Los cristales se analizaron mediante XRPD. Si los cristales de la muestra no eran todos de la Forma I Cristalina del Compuesto 1, se continuó la agitación. Se tomaron muestras y luego se analizaron cada 6 horas hasta que el XRPD no detectó la Forma A Cristalina del Compuesto 1 en los cristales de muestra. La reacción se enfrió a 25°C en 5 h. Los sólidos se filtraron y lavaron con 3 vol de 2:1/acetona:agua (48 l) dos veces. Los sólidos se secaron al vacío a 60°C durante 18 horas para proporcionar 9.5 kg (rendimiento del 59.0%) del producto deseado. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. La HPLC mostró que el producto obtenido tenía una pureza> 99% y la HPLC quiral mostró un 97.1% ee. El análisis por XRPD confirmó que el producto obtenido era la forma cristalina del compuesto 1 I.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de un compuesto 2-[(2S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona hemihidrato (Compuesto 1) y/o tautómeros del mismo, en donde el Compuesto 1 tiene la estructura
Figure imgf000026_0001
en donde la forma cristalina es la Forma I caracterizada por:
(i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 20 a 15.2 ± 0.2, 17.8 ± 0.2 y 27.6 ± 0.2, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recolectó utilizando radiación Cu Ka, y/o
(ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos característicos expresados en Angstroms a espaciamientos interplanos (d) de 21.6 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 7.3 ± 0.2, 5.8 ± 0.2, 5.4 ± 0.2, 5.0 ± 0.2 y 3.2 ± 0.2, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recolectó usando radiación Cu Ka, y/o
(iii) un patrón de RMN de 13C en estado sólido que incluye picos característicos expresados en ppm a 32.2 ± 0.5, 30.2 ± 0.5, 29.3 ± 0.5, 28.2 ± 0.5, 25.3 ± 0.5 y 24.8 ± 0.5.
2. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1, en donde la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que además tiene picos característicos expresados en grados 20 a 4.1 ± 0.2, 8.1 ± 0. 2, 12.2 ± 0.2 y 16.3 ± 0.2.
3. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 2, en donde la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que además tiene un pico característico expresado en grados 20 a 19.0 ± 0.2.
4. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1, en donde la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que además tiene picos característicos expresados en Angstroms en espaciamientos interplanos (d) de 4.3 ± 0.2, 3.4 ± 0.2, 3.3 ± 0.2 y 2.9 ± 0.2.
5. La forma cristalina del compuesto de la reivindicación 1, en donde la Forma I se caracteriza por un patrón de RMN de 13C en estado sólido que incluye además picos característicos expresados en ppm a 159.7 ± 0.5, 158.4 ± 0.5, 145.1 ± 0.5, 144.8 ± 0.5, 140.6 ± 0.5, 135.7 ± 0.5, 135.3 ± 0.5, 121.2 ± 0.5, 114.7 ± 0.5, 114,5 ± 0.5, 60.4 ± 0.5, 53.8 ± 0.5, 46.5 ± 0.5 y 14.5 ± 0.5.
6. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. La forma cristalina del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero.
8. Un proceso para preparar la forma cristalina del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el proceso comprende:
1. (A1-1a) mezclar el Compuesto 1 en DMSO para formar una solución y calentar la solución a una temperatura que varía de 50°C a 60°C;
ii. (A1-1b) opcionalmente filtrar la solución;
iii. (A1-2) agregar agua precalentada a una temperatura que varía de 50°C a 60°C a la solución para formar una mezcla mientras se mantiene una temperatura interna de la mezcla que varía de 50°C a 60°C;
iv. (A1-3) sembrar la mezcla del Paso (A1-2) con semilla de la Forma I Cristalina del Compuesto 1 para formar una primera mezcla sembrada;
v. (A1-4) agregar agua precalentada a una temperatura que varía de 50°C a 60°C a la primera mezcla sembrada para formar una segunda mezcla sembrada, mientras se mantiene una temperatura interna de la segunda mezcla sembrada que varía de 50°C a 60°C y agitando la segunda mezcla sembrada a una temperatura que varía de 50°C a 60°C;
vi. (A1-4) llevar a envejecimiento la segunda mezcla sembrada resultante del Paso (A1-4) para proporcionar la Forma I Cristalina del Compuesto 1.
9. El proceso de la reivindicación 8, en donde la cantidad total de DMSO presente en cualquiera de las etapas (A1-1a) a (A1-4) varía de 9.6 a 10.6 ml de DMSO/g de Compuesto 1.
10. El proceso de la reivindicación 8 o 9, en donde la concentración del agua presente en una cualquiera de las etapas (A1-1a) a (A1-4) varía de 0 a 8% en peso con respecto a la cantidad total de agua y DMSO.
11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la concentración del agua en la etapa (A1-3) varía de 3.5 a 4.3% en peso con respecto a la cantidad total de agua y DMSO.
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde la distribución del tamaño de partícula para los cristales semilla de la etapa (A1-3) se caracteriza por un D10 que varía de 2 a 6 pm, D50 que varía de 9 a 32 pm, o D90 de 32 a 62 pm.
13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde la cantidad de cristales semilla añadidos en la etapa (A1-3) varía de 0.5 a 1.0% en peso con respecto a la cantidad total de Compuesto 1.
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