JP6877407B2 - Ntrk関連障害の治療に有用な化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年8月26日に出願されたU.S.S.N.62/210,264からの優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
式(I)
環Aおよび環Bはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
L1およびL2はそれぞれ独立して、結合、−C(O)−、−N(R1)−、−N(R1)−C(O)−、−C(O)−N(R1)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−、−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−N(R1)−C(O)−(C1−C6アルキレン)−、および−C(O)−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−から選択され、ここで、各アルキレンは互いに独立して、0〜5個出現するR’で置換され、
RAおよびRBはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシル、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)R1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−C(O)R1、−SR1、−S(O)2R1、−S(O)2−N(R1)(R1)、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2R1、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2−N(R1)(R1)、−N(R1)(R1)、−C(O)−N(R1)(R1)、−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)S(O)2R1、および−P(O)(R1)(R1)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するRaで置換されるか、または2個のRAもしくは2個のRBは、それらが結合している炭素原子(複数可)と共に結合して、0〜5個出現するRaで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各R1は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、アルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するRbで置換されるか、または2個のR1は、それらが結合している原子(複数可)と共に結合して、0〜5個出現するRbで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
RaおよびRbはそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するR’で置換され、
各R’は互いに独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または2個のR’は、それらが結合している原子(複数可)と共に結合して、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、かつ
pは、0、1、2、3、4、または5であり、
qは、0、1、2、3、または4である。
本明細書で使用する場合、「患者」、「対象」、「個体」、および「宿主」という用語は、異常なNTRK発現(すなわち、NTRKを介したシグナル伝達によるNTRK高活性)または生物学的活性に関連した疾患もしくは障害を患っているか患っていると疑われるヒトもしくは非ヒト動物を指す。
ee=(90−10)/100=80%。
本発明は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、もしくは同位体標識体、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
式(I)
環Aおよび環Bはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
L1およびL2はそれぞれ独立して、結合、−C(O)−、−N(R1)−、−N(R1)−C(O)−、−C(O)−N(R1)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−、−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−N(R1)−C(O)−(C1−C6アルキレン)−、および−C(O)−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−から選択され、ここで、各アルキレンは互いに独立して、0〜5個出現するR’で置換され、
RAおよびRBはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシル、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)R1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−C(O)R1、−SR1、−S(O)2R1、−S(O)2−N(R1)(R1)、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2R1、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2−N(R1)(R1)、−N(R1)(R1)、−C(O)−N(R1)(R1)、−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)S(O)2R1、および−P(O)(R1)(R1)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するRaで置換されるか、または2個のRAもしくは2個のRBは、それらが結合している炭素原子(複数可)と共に結合して、0〜5個出現するRaで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各R1は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、アルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するRbで置換されるか、または2個のR1は、それらが結合している原子(複数可)と共に結合して、0〜5個出現するRbで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
RaおよびRbはそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するR’で置換され、
各R’は互いに独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または2個のR’は、それらが結合している原子(複数可)と共に結合して、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、かつ
pは、0、1、2、3、4、または5であり、
qは、0、1、2、3、または4である。
ここで、「*」は、環Bに結合しているL2部分を表す。いくつかの実施形態では、L1は−NH−であり、L2は−C(O)−であり、環Bはピロリジニルである。いくつかの実施形態では、L1は−NH−であり、L2は−C(O)−であり、環Bはピロリジン−1−イルである。
環Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
L1は、結合、−C(O)−、−N(R1)−、−N(R1)−C(O)−、−C(O)−N(R1)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−、−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−N(R1)−C(O)−(C1−C6アルキレン)−、および−C(O)−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−から選択され、ここで、各アルキレンは互いに独立して、0〜5個出現するR’で置換され、
RAおよびRBはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシル、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)R1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−C(O)R1、−SR1、−S(O)2R1、−S(O)2−N(R1)(R1)、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2R1、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2−N(R1)(R1)、−N(R1)(R1)、−C(O)−N(R1)(R1)、−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)S(O)2R1、および−P(O)(R1)(R1)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するRaで置換されるか、または2個のRAもしくは2個のRBは、それらが結合している炭素原子(複数可)と共に結合して、0〜5個出現するRaで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各R1は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、アルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するRbで置換されるか、または2個のR1は、それらが結合している原子(複数可)と共に結合して、0〜5個出現するRbで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
RaおよびRbはそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するR’で置換され、
各R’は互いに独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または2個のR’は、それらが結合している原子(複数可)と共に結合して、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、かつ
pは、0、1、2、3、4、または5であり、
qは、0、1、2、3、または4である。
の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、もしくは同位体標識体、または上述のもののいずれかの薬理学的に許容される塩を特徴とし、式中、
環Aおよび環Bはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
RAおよびRBはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシル、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)R1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−C(O)R1、−SR1、−S(O)2R1、−S(O)2−N(R1)(R1)、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2R1、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2−N(R1)(R1)、−N(R1)(R1)、−C(O)−N(R1)(R1)、−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)S(O)2R1、および−P(O)(R1)(R1)から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するRaで置換されるか、または2個のRAもしくは2個のRBは、それらが結合している炭素原子(複数可)と共に結合して、0〜5個出現するRaで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各R1は互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、アルキル、チオアルキル、アルコキシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するRbで置換されるか、または2個のR1は、それらが結合している原子(複数可)と共に結合して、0〜5個出現するRbで独立して置換されたシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
R1aは、水素、C1−C6アルキル、および重水素化したC1−C6アルキルから選択され、
R1bは、水素およびC1−C6アルキルから選択され、
RaおよびRbはそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから選択され、ここで、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は互いに独立して、0〜5個出現するR’で置換され、
各R’は互いに独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびシアノから選択されるか、または2個のR’は、それらが結合している原子(複数可)と共に結合して、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、かつ
pは、0、1、2、3、4、または5であり、
qは、0、1、2、3、または4である。
本発明の医薬組成物は、1つ以上の本発明化合物および生理学的または薬理学的に許容される1つ以上の担体を含む。用語「薬理学的に許容される担体」は、任意の対象組成物もしくはその成分の運搬または輸送に使用される薬理学的に許容される物質、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒または封じ込め物質を指す。各担体は、対象組成物およびその成分と適合性があるという意味で「許容される」必要があり、患者に対して有害であってはならない。薬理学的に許容される担体として使用され得る物質の例をいくつか挙げると、(1)乳糖、グルコースおよびショ糖といった糖、(2)コーンスターチおよびジャガイモデンプンといったデンプン、(3)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースといったセルロースおよびその誘導体、(4)粉末トラガカント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)カカオ脂および坐剤ワックスといった添加剤、(9)ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油といった油、(10)プロピレングリコールといったグリコール、(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールといったポリオール、(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルといったエステル、(13)寒天、(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムといった緩衝剤、(15)アルギン酸、(16)パイロジェンフリー水、(17)等張性生理食塩水、(18)リンゲル液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝溶液、ならびに(21)医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質がある。
薬理学的に許容される塩および重水素化された変化体を含め、本発明の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物で標準的な製薬手順によって決定することができる。LD50は、集団の50%にとって致死的な用量である。ED50は、集団の50%において治療的に有効な用量である。毒性と治療効果の用量比(LD50/ED50)が治療係数である。高い治療係数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用してもよいが、非感染細胞への損傷を最小限に抑えて副作用を低減させるために、そのような化合物を患部組織部位に指向させる送達システムを設計するよう注意しなければならない。
NTRK融合は、いくつかの種類の癌への関与が示唆されている。これらの融合は、受容体の天然または野生型形態と同一である完全なNTRKキナーゼドメインを有しているため、本明細書で使用する場合、野生型NTRKと同一のキナーゼドメインを有する任意のNTRKタンパク質(NTRK1、2または3)を「野生型NTRK」と呼ぶことにする。変異はNTRKキナーゼドメインで起こり得、キナーゼ阻害剤治療に抵抗性を示す変異体をもたらす。これらの耐性変異は、構造生物学およびコンピュータ解析の使用、ならびに配列が変化することで異なるアミノ酸のコドンを生じさせるコドン配列を調べることによって予測可能である。別法として、所与の阻害剤に対する耐性変異は、その阻害剤(例えば、公知のNTRK野生型阻害剤)の投与、および変異誘発促進剤、例えばENUへの細胞暴露によって実験的に同定可能である。細胞を洗浄し、その後、選択化合物の濃度を高くしながら播種する(2−100X増殖IC50)。その後、3〜4週間目に自然増殖細胞のあるウェルを回収する。特に、グリシン残基からアルギニン残基への変化を生じさせる、NTRK融合内の595番目のアミノ酸(NTRK1野生型での番号付け)での変異(以後、「G595R」とする)を両方の方法により同定した。その後、この変異は、臨床評価が行われているNTRK阻害剤2剤に対する有意な耐性を付与することが実証された(下記表に示す)。表に示すように、化合物は、野生型NTRKに対して活性であるが、NTRK融合のG595R変異体に対する活性は顕著に劣る。
本発明の化合物は、その塩およびN−酸化物を含め、公知の有機合成技術を使用して調製でき、また下記スキームの経路など、多数ある可能な合成経路の任意の経路にしたがって合成できる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択できる好適な溶媒中で実施可能である。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒凝固温度から溶媒沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発原料(反応物質)、中間体、または生成物との反応性を実質的に示さなくてよい。所与の反応は、1種の溶媒中でも、または2種以上の混合溶媒中でも実施可能である。特定の反応ステップに応じて、当業者は特定の反応ステップに好適な溶媒を選択することができる。
LC−MS:特に明記しない限り、すべての液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)データ(純度および同一性についての試料分析)は、Agilentモデル−1260LCシステムで、Agilent Poroshel120(EC−C18、粒径2.7um、カラムサイズ3.0×50mm)逆相カラムを接続した、ES−APIイオン化法によるAgilentモデル6120質量分析計を摂氏22.4度で使用して得られたものである。移動相は、0.1%ギ酸含有水と0.1%ギ酸含有アセトニトリルの混合溶媒で構成した。移動相は、水性95%/有機5%から水性5%/有機95%への一定グラジエントで4分間として実施した。流量は1mL/分で一定にした。
特定の化合物では、一般合成は、ジ−ハロゲン化物置換1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの適切な窒素保護(P)で開始する。窒素保護された二環体を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基を使用して、適切な条件下、例えば、芳香族求核置換反応条件下で、ピリミジン環のハロゲン化物にて適切に置換された環Aで置換することにより、環Aで置換された二環体を提供することができる。ピラゾール環のハロゲン化物をパラジウム介在性カルボニル挿入反応条件下で置換した後、加水分解させることにより生成物カルボン酸を提供することができる。カルボン酸を適切なカップリング条件下、例えばアミドカップリング反応条件下で環Bと反応させることにより、環Aおよび環Bで置換された窒素保護済み化合物を得る。保護基の除去により式Iの化合物を得ることができる。
一般合成スキーム1のわずかに具体的なバージョンを上記合成プロトコル1に示す。合成プロトコルは、3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1のSEM基保護で開始する。SEMで保護された複素環2を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基を使用して、芳香族求核置換反応条件下アミノアルコールで置換することにより、アミン置換された複素環3を提供することができる。3−ブロモ・ピラゾロ・ピリミジン(3−bromo pyrazolo pyrimidine)3を、DMF−MeOH混合溶媒中でパラジウム介在性カルボニル挿入反応に供し、メチルエステル4を得る。NaOH処理でのエステルの加水分解後、カルボン酸をアミドカップリング反応条件下でベンジルアミンまたはピロリジンと反応させ5、SEMで保護された化合物6を得る。TBAFを使用するか、または酸性条件下、SEM保護基を除去して最終化合物7を得ることができる。以下に記載の化合物を、合成プロトコル1、2、または3にそれぞれ詳述される一般合成1、2または3を使用して調製した。
特定の化合物では、一般合成は、4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の適切な窒素保護(P)で開始する。窒素保護された二環体は、塩化チオニルなどの塩素化試薬存在下、塩素化しアミンと結合させることができる。得られる化合物を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基を使用して、適切な条件下、例えば、芳香族求核置換反応条件下、ピリミジン環のハロゲン化物にて適切に置換された環Aで置換することにより、環Aで置換された二環体を提供することができる。保護基の除去により式Iの化合物を得ることができる。この一般合成を使用して以下に記載の化合物を調製することができる。さらに、キラルHPLCを用いて、式I、(Ia)、(Ia−1)、(Ia−2)、(Ib)、(Ib−1、(Ib−2)、II、(IIa)、(IIb)、(IIc)の化合物のキラル混合物を分割することができる。
一般合成スキーム2のわずかに具体的なバージョンを上記合成プロトコル2に示す。合成プロトコルは、SEMで保護された4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸1で開始され、これを塩化チオニル/DMFで塩素化した後、緩やかな加熱下、ベンジルアミンまたはピロリジンと結合させることにより、SEMで保護された化合物2を得ることができる。SEMで保護された複素環2を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基を使用して、芳香族求核置換反応条件下アミノアルコールで置換することにより、アミン置換された複素環3を提供することができる。TBAFを使用するか、または酸性条件下、SEM保護基を除去して最終化合物4を得ることができる。
特定の化合物では、一般合成は、4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の適切な窒素保護(P)で開始する。アミドカップリング条件を使用してカルボン酸をアミンに結合させることができる。得られる化合物は、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基を使用して、適切な条件下、例えば、芳香族求核置換反応条件下で、塩化チオニルを使用して塩素化した後、ピリミジン環の塩化物にて、適切に置換された環Aで置換することにより、環Aで置換された二環体を提供することができる。保護基の除去により式Iの化合物を得ることができる。この一般合成を使用して以下に記載の化合物を調製することができる。さらに、キラルHPLCを用いて、式I、(Ia)、(Ia−1)、(Ia−2)、(Ib)、(Ib−1、(Ib−2)、II、(IIa)、(IIb)、(IIc)の化合物のキラル混合物を分割することができる。
一般合成スキーム3のわずかに具体的なバージョンを上記合成プロトコル3に示す。合成プロトコルは、SEMで保護された4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸1で開始され、これをアミドカップリング条件下、ベンジルアミンまたはピロリジンと結合させることができる。SEMで保護された複素環2を、ジオキサンなどの極性溶媒に溶解させたジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基を使用して芳香族求核置換反応条件下で塩化チオニル/DMFで塩素化した後、アミノアルコールで置換することにより、アミン置換された複素環3を提供することができる。TBAFを使用するか、または酸性条件下、SEM保護基を除去して最終化合物4を得ることができる。
ステップ1:3−ブロモ−4−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの合成
3−ブロモ−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(10.00g、42.84mmol)のDMF溶液(50.00mL)に、NaH(2.57g、64.25mmol)を0℃で数回に分けて加えた。0.5時間攪拌した後、反応物にSEM−Cl(8.57g、51.40mmol)を0℃で0.5時間かけて滴加した。反応物を25℃までゆっくり加温し、16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.88)で反応完了が示された後、50mlのH2Oによって反応をゆっくりと停止させた。EtOAc(50mL、3回)を用いて混合物を抽出し、有機層を食塩水(20mL、3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1)で精製し、3−ブロモ−4−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを無色油状物として得た(6.20g、収率:39.80%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.70 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.00 (s, 9H).
3−ブロモ−4−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.50g、6.87mmol)と(1R,2R)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩(945.38mg、6.87mmol)とのジオキサン混合溶液(15mL)に、DIPEA(1.78g、13.74mmol)を加え、反応混合物を70℃で16時間撹拌放置した。TLC(PE:EtOAc=5:1)で出発原料が完全に消費されたことが示されたら、混合物を減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1から10:1)で精製し、(1R,2R)−2−((3−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロペンタン−1−オールを黄色油状物として得た(2.10g、4.41mmol、収率:64.22%)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.13−4.12 (m, 2H), 3.69−3.65 (m, 2H), 2.40−2.39 (m, 1H), 2.20−2.18 (m, 1H), 1.95−1.84 (m, 2H), 1.72−1.61 (m, 2H), 0.97 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 0.00 (s, 9H).
(1R,2R)−2−((3−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロペンタン−1−オール(2.10g、4.90mmol)のDMF(10mL)とMeOH(15mL)との混合溶液に、Pd(dppf)Cl2(717.07mg、980.00umol)およびEt3N(1.49g、14.70mmol)をCO(50psi)雰囲気下で一度に加え、反応混合物を70℃で30時間撹拌放置した。TLC(PE:EtOAc=1:1)およびLCMSで出発原料が完全に消費されたことが示されたら、混合物をろ過してろ液を減圧濃縮し、メチル4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシラートを黄色油状物として得(2.70g、粗生成物)、それを、さらに精製せずに直接使用した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.14 (br.s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.70 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.40−2.38 (m, 1H), 2.20−2.17 (m, 1H), 1.93−1.79 (m, 4H), 0.98 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.00 (s, 9H).
メチル4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシラート(2.70g、6.63mmol)のMeOH混合溶液(10mL)にH2O(10mL)を加え、その後、NaOH(530.01mg、13.25mmol)を一度に加えた。その後、反応混合物を26℃で16時間撹拌放置した。LCMSおよびTLC(PE:EtOAc=1:1)で出発原料が完全に消費されたことが示されたら、減圧濃縮によってMeOHを除去し、残渣をEtOAcで洗浄した(8mL、2回)。その後、水性HCl(1N)をpH<7まで加えたところ、白色析出物の生成が観察された。ろ過により固体を回収して真空乾燥し、4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を白色固体として得た(1.20g、収率:37.89%)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.40 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.37−4.32 (m, 1H), 4.22−4.19 (m, 1H), 3.75 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.39−2.36 (m, 1H), 2.11−2.06 (m, 1H), 1.96−1.91 (m, 2H), 1.78−1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.00 (s, 9H).
4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(100.00mg、254.12umol)と(2R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン(55.87mg、304.95umol)とのDMF混合溶液(2mL)に、HATU(144.94mg、381.18umol)およびEt3N(128.57mg、1.27mmol)を20℃で加え、反応物を20℃で16時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、H2O(5mL)を混合物に加え、EtOAcで反応物を抽出し(10mL、3回)、食塩水で洗浄した(5mL、3回)。その後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(PE:EtOAc=1:1、Rf=0.5)で精製し、((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)(4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)メタノンを無色油状物として得た(20.00mg、収率:14.09%)。
((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)(4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)メタノン(20.00mg、35.80umol)のジオキサン溶液(20mL)に、TBAF(80.61mg、358.00umol)を20℃で加え、反応物80℃で16時間加熱した。TLC(EtOAc、Rf=0.1)で反応完了が示された後、溶液を濃縮し、10mlのH2Oを残渣に加えた。溶液をEtOAcで抽出し(10mL、3回)、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を酸性の分取HPLC(MeOH/H2O/TFA溶媒系)で精製し、((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)(4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)メタノンを茶色固体として得た(11.10mg、収率:72.37%)。
ステップ1:(1R,2R,4R)−2−((3−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−(メチルスルホニル)シクロペンタン−1−オールの合成
3−ブロモ−4−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300.00mg、824.83umol)のジオキサン混合溶液(10.00mL)に、DIPEA(319.80mg、2.47mmol)および(1R,2R,4R)−2−アミノ−4−(メチルスルホニル)シクロペンタン−1−オール(195.71mg、907.31umol)を加え、混合物を90℃で32時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、混合物を濃縮して1,4−ジオキサンを除去し、残渣をDCM(20mL)に溶解させた。有機層を水で洗浄し(10mL、4回)、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、(1R,2R,4R)−2−((3−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−(メチルスルホニル)シクロペンタン−1−オールを白色固体として得た(350.00mg、収率:83.78%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (s, 1H), 6.23 (br.s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.50 (br.s, 1H), 4.26−4.24 (m, 1H), 3.70−3.66 (m, 3H), 2.97 (br.s, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.37−2.20 (m, 2H), 0.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.00 (s, 9H).
(1R,2R,4R)−2−((3−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−(メチルスルホニル)シクロペンタン−1−オール(350.00mg、691.03umol)のMeOH(10.00mL)/DMF(2.00mL)混合溶液に、Et3N(139.85mg、1.38mmol)およびPd(dppf)Cl2(25.28mg、34.55umol)を加えた。添加後、CO下(50Psi)、混合物を75℃で16時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示されたら、混合物を濃縮して粗生成物を得て、それを分取TLC(PE:EtOAc=0:1)で精製してメチル4−(((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシラートを赤色固体として得た(250.00mg、収率:74.50%)。
メチル4−(((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシラート(250.00mg、514.80umol)のMeOH(10.00mL)/H2O混合溶液(5.00mL)にNaOH(41.18mg、1.03mmol)を加え、それを20℃で16時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示されたら、混合物を濃縮してMeOHを除去した。水層をEtOAcで洗浄し(3mL、2回)してHCl(1M)でpH=4まで酸性化し、その後、混合物をろ過し、ろ滓を真空乾燥させて4−(((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を黒色/茶色固体として得た(180.00mg、収率:74.14%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.43−4.40 (m, 1H), 4.17−4.12 (m, 1H), 3.85−8.82 (m, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.03 (s, 3H), 2.45−2.41 (m, 2H), 1.99−1.91 (m, 2H), 0.92 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.00 (s, 9H).
4−(((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(60.00mg、127.23umol)のDMF混合溶液(2.00mL)に、DIPEA(16.44mg、127.23umol)、(2,5−ジフルオロフェニル)メタンアミン(36.42mg、254.46umol)およびT3P(40.48mg、127.23umol)を加えた。添加後、混合物を20℃で1時間撹拌し、LCMSで反応の完了が示された。混合物を水(4mL)に加え、EtOAcで抽出し(5mL、3回)、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してN−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−(((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミドを赤色油状物として得た(50.00mg、粗生成物)。
N−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−(((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(50.00mg、83.79umol)のDCM溶液(5.00mL)を、TFA混合液(5.00mL)中で20℃にて16時間撹拌し、その後、LCMSで反応の完了が示された。混合物を濃縮して粗生成物を得て、それを分取HPLC(TFA)およびキラルHPLCで精製した(分割された異性体の保持時間はそれぞれ7.46分および9.20分であった)。N−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−(((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(2.80mg、収率:7.16%)およびN−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−(((1S,2S,4S)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(4.00mg、収率:10.23%)を白色固体として得た。これらの化合物のLC−MS条件は以下のとおりであった:流量=0.8mL・min−1、移動相:99%[水+0.375‰ v/v TFA]と1%[CH3CN+0.188‰ v/v TFA]から開始し、この条件下で0.4分、その後、3.0分かけて10%[水+0.375‰ v/v TFA]と90%[CH3CN+0.188‰ v/v TFA]まで変化させ、その後、0.45分かけて100%[CH3CN+0.188‰ v/v TFA]まで変化させ、最後に0.01分かけて99%[水+0.375‰ v/v TFA]と1%[CH3CN+0.188‰ v/v TFA]まで変化させた後、この条件下で0.64分行った。純度はそれぞれ、98.887%および96.551%であった。
ステップ1:(1S,2R,5S)−2−((3−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロシクロペンタン−1−オール
3−ブロモ−4−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(600.00mg、1.65mmol)と2−アミノ−5−フルオロ−シシクロペンタノール(196.58mg、1.65mmol)とのジオキサン混合溶液(15mL)に、DIPEA(426.49mg、3.30mmol)を加えた。混合物を110℃で16時間撹拌し、その後、TLC(PE/EtOAc=1:1)で反応の完了が示された。混合物を25℃に冷却し、50℃で減圧濃縮した。残渣にEtOAc(50mL)を加え、有機相をH2Oで洗浄し(20mL、3回)、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空濃縮して(1S,2R,5S)−2−((3−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロシクロペンタン−1−オールを得た(600.00mg、粗生成物)。残渣を、それ以上精製せずに直接次ステップで使用した。
(1S,2R,5S)−2−((3−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロシクロペンタン−1−オール(600.00mg、1.34mmol)のMeOH/DMF溶液(20mL、v:v=2/1)に、N2下、Pd(dppf)Cl2(49.17mg、67.21umol)およびEt3N(408.03mg、4.03mmolを加えた。懸濁液を真空下で脱気し、COで数回パージした。混合物をCO下(50psi)で70℃にて16時間撹拌し、その後、TLC(PE/EtOAc=1:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をろ過してろ液を濃縮し、メチル4−(((1R,2S,3S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシラートを得た(700.00mg、粗生成物)。粗生成物をそれ以上精製せずに直接使用した。
メチル4−(((1R,2S,3S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシラート(700.00mg、1.65mmol)のMeOH/H2O溶液(15mL、v/v=2/1)にNaOH(132.00mg、3.30mmol)を一度に加え、それを25℃で2時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、混合物を40℃で減圧濃縮した。水相をpH=4に調整してろ過し、4−(((1R,2S,3S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を白色固体として得た(700.00mg、粗生成物)。
4−(((1R,2S,3S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(100.00mg、243.01umol)とT3P(231.97mg、729.04umol)との混合物に、Et3N(49.18mg、486.03umol)のDMF溶液(2.00mL)を25℃で加え、続いて10分後、(2,5−ジフルオロフェニル)メタンアミン(69.57mg、486.03umol)を一度に加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、混合物を60℃で減圧濃縮し、N−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−(((1R,2S,3S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミドを得た(200mg、粗生成物)。残渣は精製せずに直接使用した。
N−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−(((1R,2S,3S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(200.00mg、372.70umol)のTFA/DCM混合溶液(15.00mL、v/v=1/1)を25℃で3時間撹拌した後、30℃で減圧濃縮した。残渣にMeOH(20mL)およびKOAc(100mg)を加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示されたら、混合物を30℃で減圧濃縮した。残渣を、酸性の分取HPLCに続いてキラル分取HPLCで精製し、N−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−(((1R,2S,3S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミドを白色固体として(25.00mg、収率:16.51%)、またN−(2,5−ジフルオロベンジル)−4−(((1S,2R,3R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミドを灰色固体として得た(30.00mg、収率:19.81%)。これらの化合物のLC−MS条件は以下のとおりであった:流量=0.8mL・min−1、移動相:95%[水+10mM NH4HCO3]と5%CH3CNから開始し、この条件下で0.4分、その後、2.6分かけて10%[水+10mM NH4HCO3]と90%CH3CNまで変化させ、その後、0.85分かけて100%CH3CNまで変化させ、最後に0.01分かけて95%[水+10mM NH4HCO3]と5%CH3CNまで変化させた後、この条件下で0.64分行った。それぞれ、純度97.125%および純度97.690%。
実施例4:(1R,2S,3R)−3−アミノシクロペンタン−1,2−ジオールの合成
ステップ1:(3aS,4S,6aR)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール
(3aR,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オン(92.00g、596.78mmol、1.00当量)のMeOH溶液(2.00L)に、Pd−C(10%、12g)を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2下(30psi)、20℃で4時間撹拌し、その時点でTLC(PE:EtOAc=3:1)により出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液にNaBH4(34.09g、901.14mmol、1.51当量)を0℃で数回に分けて加え、得られる混合物を20℃で0.5時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣にH2O(500mL)を加えた。EtOAcで混合物を抽出し(500mL、3回)、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、(3aS,4S,6aR)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オールを黄色油状物として得た(84.00g、収率:88.98%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.60 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.39 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.83 (br.s, 1H), 2.37−2.35 (m, 1H), 1.88−1.76 (m, 2H), 1.65−1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45−1.36 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).
N2下、(3aS,4S,6aR)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール(70.00g、442.51mmol、1.00当量)、イソインドリン−1,3−ジオン(80.00g、543.74mmol、1.23当量)およびPPh3(175.00g、667.20mmol、1.51当量)の撹拌した乾燥トルエン混合溶液(1.00L)に、DIAD(135.00g、667.62mmol、1.51当量)を滴加した。得られる混合物をN2下、80℃で20時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=80:1/50:1/20:1/10:1)で精製して2−((3aS,4R,6aR)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを白色固体として得た(90.00g、収率:70.79%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82−7.80 (m, 2H), 7.72−7.70 (m, 2H), 5.03−4.96 (m, 2H), 4.61−4.60 (m, 1H), 2.28−2.20 (m, 2H), 1.94−1.85 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
2−((3aS,4R,6aR)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(90.00g、313.25mmol、1.00当量)とNH2NH2.H2O(32.00g、626.50mmol、2.00当量)とのEtOH混合溶液(600.00mL)を80℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物をろ過して濃縮し、EtOH(500mL)を残渣に加えた。濃縮して溶媒を除去した後、PE(1000mL)を加え、混合物をろ過して濃縮し、(3aS,4R,6aR)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−アミンを黄色油状物として得て(41.00g、粗生成物)、放置すると黄色結晶として凝固した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.72 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 3.39 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.01−1.93 (m, 2H), 1.78−1.77 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.38−1.35 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.10 (br.s, 2H).
H2O(55.00mL)とHCl(5.00mL、12M)に溶解させた(3aS,4R,6aR)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−アミン(10.00g、63.61mmol、1.00当量)の混合溶液を20℃で2時間撹拌した。TLC(EtOAc:MeOH=10:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮して(1R,2S,3R)−3−アミノシクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩を黄色固体として得た(9.20g、収率:94.15%)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.03 (br.s, 1H), 3.90 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 3.48−3.41 (m, 1H), 2.25−2.19 (m, 1H), 2.05−2.02 (m, 1H), 1.75−1.65 (m, 1H), 1.58−1.56 (m, 1H).
ステップ1:(3aS,4S,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール
0℃で撹拌した(3aR,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オン(90.00g、583.81mmol、1.00当量)とCeCl3.7H2O(240.00g、644.16mmol、1.10当量)とのMeOH混合溶液(2.00L)に、NaBH4(44.00g、1.16mol、1.99当量)を0.5時間かけて数回に分けて加えた。添加後、混合物を18℃で0.5時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮し、残渣にEtOAc(2000mL)を加え、溶液を18℃で0.5時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、ろ液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物(3aS,4S,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オールを淡黄色油状物として得て(79.00g、粗生成物)、それをさらに精製せずに直接次ステップで使用した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.88 (s, 2 H), 5.01 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.74 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.55 (dd, 1H, J = 9.6, 5.6 Hz), 2.76 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
0℃で撹拌した(3aS,4S,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール(40.00g、256.11mmol、1.00当量)のDCM混合溶液(50.00mL)にZnEt2(1M、1.00L、3.90当量)を滴加した。15分後、混合物にCH2I2(550.00g、2.05mol、8.02当量)を加え、それを20℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=1:1)で出発原料が消費されたことが示された。飽和NH4Cl溶液(200mL)によって混合物の反応を停止させ、その後、H2O(500mL)を加えた。混合物をDCMで抽出し(500mL、5回)、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=0:1/100:1/80:1/50:1/20:1/10:1/5:1)で精製し、(3aR,3bR,4aS,5S,5aS)−2,2−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ(Dimethylhexahydrocyclopropa)[3,4]−シクロペンタ[1,2−d][1,3]ジオキソール−5−オールを淡黄色油状物として与えた(18.00g、収率:41.29%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.87 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.53−4.45 (m, 2H), 2.34 (br.s, 1H), 1.85−1.82 (m, 1H), 1.64−1.62 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.98−0.94 (m, 1H), 0.63−0.60 (m, 1H).
N2下で撹拌した、(3aR,3bR,4aS,5S,5aS)−2,2−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ(Dimethylhexahydrocyclopropa)[3,4]−シクロペンタ[1,2−d][1,3]ジオキソール−5−オール(10.00g、58.75mmol、1.00当量)、イソインドリン−1,3−ジオン(12.00g、81.56mmol、1.39当量)およびPPh3(24.00g、91.50mmol、1.56当量)の乾燥トルエン混合溶液(500.00mL)に、DIAD(20.00g、98.91mmol、1.68当量)を滴加した。得られる混合物をN2下、80℃で20時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=80:1/50:1/30:1/20:1/10:1)で精製して2−((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)−2,2−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ(Dimethylhexahydrocyclopropa)[3,4]−シクロペンタ[1,2−d][1,3]ジオキソール−5−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを淡黄色油状物として得た(14.00g、収率:79.61%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86−7.83 (m, 2H), 7.74−7.72 (m, 2H), 5.37−5.34 (m, 1H), 4.78−4.76 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.01−1.95 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47−1.42 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.85−0.79 (m, 2H).
2−((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)−2,2−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ(Dimethylhexahydrocyclopropa)[3,4]−シクロペンタ[1,2−d][1,3]ジオキソール−5−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(14.00g、46.77mmol、1.00当量)とNH2NH2.H2O(4.78g、93.54mmol、2.00当量)とのEtOH混合溶液(200.00mL)を70℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物をろ過してろ液を濃縮し、残渣にEtOAc(20mL)を加えた。その後、混合物をろ過し、濃縮して(3aR,3bR,4aS,5R,5aS)−2,2−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ(Dimethylhexahydrocyclopropa)[3,4]シクロペンタ[1,2−d][1,3]ジオキソール−5−アミンを黄色油状物として得た(7.00g、収率:88.45%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.06−5.03 (m, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.45 (s, 1H), 1.73−1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43−1.39 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.74−0.67 (m, 2H).
H2O(5.500mL)とHCl(0.5mL、12M)に溶解させた(3aR,3bR,4aS,5R,5aS)−2,2−ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ(Dimethylhexahydrocyclopropa)[3,4]シクロペンタ[1,2−d][1,3]ジオキソール−5−アミン(1.00g、63.61mmol、1.00当量)の混合溶液を15℃で2時間撹拌した。TLC(EtOAc:MeOH=10:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮し、(1R,2R,3S,4R,5S)−4−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,3−ジオール*HClを黄色固体として得た(780mg g、収率:79.9%)。
ステップ1:((シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)メチル)ベンゼン
シクロペンタ−3−エン−1−オール(60.00g、713.27mmol)のTHF混合溶液(600.00mL)に、NaH(37.09g、927.25mmol)を0℃で数回に分けて加えた。発泡が止んだ後、ブロモメチルベンゼン(158.59g、927.25mmol)を0℃で45分かけて滴加し、その後、25℃まで加温し16時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=50/1)で反応の完了が示された。5℃未満の温度にて過剰のNaHの反応をMeOH(120mL)で停止させた。混合物を25℃まで加温してH2O(600.00mL)で希釈し、2つの層を分離させた。水相を酢酸エチルで抽出した(200mL、3回)。合わせた有機相を食塩水(200mL)で洗浄してからNa2SO4で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0)で精製し、((シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)メチル)ベンゼンを黄色油状物として得た(120.00g、収率:96.56%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38−7.28 (m, 5H), 5.72 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.35−4.30 (m, 1H), 2.64−2.59 (m, 2H), 2.50−2.46 (m, 2H).
((シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)メチル)ベンゼン(120.00g、688.71mmol)のDCM混合溶液(600.00mL)に、m−CPBA(297.68g、1.38mol)を0℃で一度に加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=20:1)で反応の完了が示された。混合物をろ過し、Na2SO3飽和水溶液を加えて過剰のm−CPBAを還元させ、ヨウ化デンプン試験で陰性が観察されるまで行った。混合物をろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0、20:1)で精製し、(1R,3R,5S)−3−(ベンジルオキシ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(56.00g、収率:42.74%)および(1R,3S,5S)−3−(ベンジルオキシ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(37.00g、収率:28.24%)を黄色油状物として得た。(1R,3S,5S)−3−(ベンジルオキシ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサンのスペクトル分析。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31−7.20 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.84−3.74 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.51−2.35 (m, 2H), 1.66−1.57 (m, 2H).(1R,3R,5S)−3−(ベンジルオキシ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサンのスペクトル分析。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31−7.15 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.85−3.74 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.51−2.35 (m, 2H), 1.66−1.60 (m, 2H).
(1R,3S,5S)−3−(ベンジルオキシ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(20.00g、105.13mmol)のEtOH溶液(760.00mL)とH2O(230.00mL)との混合溶液に、NH4Cl(20.98g、392.13mmol)、NaN3(24.00g、369.17mmol)を25℃で一度に加えた。混合物を80℃まで加熱し、16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)で反応の完了が示された。混合物を25℃に冷却してからEtOHをN2で除去し、水相をDCMで抽出した(100mL、3回)。合わせた有機相をH2Oで洗浄し(30mL、3回)、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空濃縮して(1S,2S,4R)−2−アジド−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1−オールを黄色油状物として得た(23.00g、収率:93.79%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43−7.28 (m, 5H), 4.58−4.47 (m, 2H), 4.27−4.25 (m, 1H), 4.11−4.08 (m, 1H), 3.66−3.61 (m, 1H), 2.49−2.44 (m, 2H), 2.16−2.13 (m, 1H), 1.89 (br.s, 1H), 1.87−1.80 (m, 2H).
(1S,2S,4R)−2−アジド−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1−オール(22.90g、98.17mmol)、Et3N(59.60g、589.02mmol)のDCM溶液(550mL)に、N2下、塩化アセチル(38.53g、490.85mmol)のDCM溶液(50mL)を0℃で30分かけて滴加し、その間、温度を5℃未満に維持した。その後、反応混合物を25℃まで加温し16時間撹拌した。TLC(PE:tOAc=10:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。H2O(100mL)をゆっくり加えて反応を停止させた。有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させてろ過してから、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1、50:1)で精製し、(1S,2S,4R)−2−アジド−4−(ベンジルオキシ)シクロペンチルアセタートを黄色油状物として得た(17.00g、収率:62.90%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37−7.28 (m, 5H), 5.24−5.12 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14−4.11 (m, 1H), 3.88−3.85 (m, 1H), 2.45−2.40 (m, 1H), 2.36−2.32 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95−1.88 (m, 2H).
(1S,2S,4R)−2−アジド−4−(ベンジルオキシ)シクロペンチルアセタート(8.80g、31.97mmol)のEtOH溶液(100.00mL)に、N2下、Pd(OH)2(4.42g、31.97mmol)を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2下(50psi)、70℃で32時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をろ過してろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1、2:1)で精製し、(1S,2S,4R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンチルアセタートを黄色固体として得た(3.80g、収率:45.84%)。
(1S,2S,4R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンチルアセタート(2.57g、9.91mmol)のDCM混合溶液(150.00mL)に、DAST(2.40g、14.87mmol)をN2下、−70℃で滴加した。混合物を−70℃で30分間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1)で反応の完了が示された。混合物を0℃に冷却してからNaHCO3水溶液(5mL、10%)を加え、10分間撹拌放置した。水相をEtOAcで抽出し(15mL、2回)、合わせた有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:AtOAc=20:1、10:1)で精製し、(1S,2S,4S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−フルオロシクロペンチルアセタートを黄色油状物として得た(700.00mg、収率:27.03%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.14 (s, 0.5H), 5.00 (br.s, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.14−4.13 (m, 1H), 2.49−2.47 (m, 2H), 2.07−1.94 (m, 3H), 1.81−1.74 (m, 2H), 1.43−1.41 (m, 9H).
(1S,2S,4S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−フルオロシクロペンチルアセタート(700.00mg、2.68mmol)のMeOH混合溶液(20.00mL)に、NaOH(160.80mg、4.02mmol)を一度に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)で反応の完了が示された。混合物を30℃で減圧濃縮し、tert−ブチル((1S,2S,4S)−4−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマートを白色固体として得た(650.00mg、粗生成物)。
tert−ブチル((1S,2S,4S)−4−フルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマート(650.00mg、2.96mmol)のMeOH/HCl混合溶液(20.00mL、4M)を25℃で1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1)で反応の完了が示された。混合物を30℃で減圧濃縮し、(1S,2S,4S)−2−アミノ−4−フルオロシクロペンタン−1−オール(相対立体化学)を白色固体として得た(400.00mg、収率:86.85%)。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.38 (br.s, 3H), 5.09 (d, 1H, J = 53.6 Hz), 4.09−4.03 (m, 1H), 3.34−3.30 (m, 1H), 2.44−2.39 (m, 1H), 2.21−2.16 (m, 1H), 1.95−1.87 (m, 1H), 1.75−1.66 (m, 1H).
ステップ1:(1R,2R,4S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンチルアセタートの調製
(1R,2R,4S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンチルアセタート(3.00g、11.57mmol)とEt3N(4.68g、46.28mmol)とのDCM混合溶液(50.00mL)にMsCl(3.98g、34.71mmol)を0℃で滴加し、その後、混合物を20℃で3時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=1:1)で反応の完了が示された。混合物を水で洗浄(100mL、3回)した後、有機層をNa2SO4で乾燥させてから濃縮し、(1R,2R,4S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンチルアセタートを黄色固体として得た(3.5g、粗生成物:100%)。
(1R,2R,4S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンチルアセタート(3.50g、10.37mmol)のDMF混合溶液(30.00mL)に、NaSMe(4.36g、12.45mmol)を加えた。その後、混合物を90℃で2時間撹拌し、TLC(PE:EtOAc=2:1)で反応の完了が示された。混合物を濃縮し、粗(1R,2R,4R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(メチルチオ)シクロペンチルアセタートを黄色固体として得た(3.00g、粗100%)。
(1R,2R,4R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(メチルチオ)シクロペンチルアセタート(3.00g、10.37mmol)のMeOH混合溶液(100.00mL)に、K2CO3(2.87g、20.74mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1)で反応の完了が示された。混合物を濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1から1:1)で精製し、tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)−シクロペンチル)カルバマートを白色固体として得た(1.60g、収率:62.38%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10−3.99 (m, 2H), 3.85 (br.s, 1H), 3.14−3.11 (m, 1H), 2.50−2.46 (m, 1H), 2.17−2.10 (m, 4H), 1.86−1.82 (m, 1H), 1.81−1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)シクロペンチル)カルバマート(1.60g、6.47mmol)のDCM混合溶液(100.00mL)に、m−CPBA(3.49g、16.18mmol)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物を飽和Na2SO3(水溶液、20mL)および飽和NaHCO3(水溶液、20mL、3回)で洗浄した。その後、有機層をNa2SO4で乾燥させてから濃縮し、PE(10mL)で洗浄してろ過した後、ろ滓を真空乾燥させ、tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)カルバマートを白色固体として得た(1.70g、収率:94.06%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 (br.s, 1H), 4.07−4.04 (m, 1H), 3.81−3.79 (m, 1H), 3.48−3.45 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.57−2.40 (m, 2H), 2.11−2.07 (m, 1H), 1.90−1.87 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニル)シクロペンチル)カルバマート(1.2g、4.30mmol)のHCl/MeOH混合溶液(10.00mL)を25℃で16時間撹拌し、その後、LCMSで反応の完了が示され、混合物を濃縮して(1R,2R,4R)−2−アミノ−4−(メチルスルホニル)シクロペンタン−1−オールを黄色固体として得た(1.0g、粗生成物:100%)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.11−4.07 (m, 2H), 3.76 (br.s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (br.s, 2H), 1.99 (br.s, 2H).
ステップ1:シクロペンタ−2−エン−1−オール
CeCl3.7H2O(24.00g、64.42mmol)のMeOH混合溶液(120.00mL)に、シクロペンタ−2−エン−1−オン(5.00g、60.90mmol)を15℃で加えた。5分後、NaBH4(4.61g、121.80mmol)を0℃で数回に分けて混合物に加えた。得られる混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、TLC(PE:EtOAc=5:1)でいくつかのスポットができ、出発原料の一部が残留していることが示された。H2O(100mL)で反応を停止させ、有機溶媒を減圧濃縮した。残渣にH2O(300mL)を加えた後、MTBEで抽出した(200mL、3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させてから真空濃縮し、粗生成物シクロペンタ−2−エン−1−オールを茶色油状物として得た(3.00g、粗生成物)。これを、さらに精製せずに直接次ステップで使用した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.91 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.77−5.76 (m, 1H), 4.79 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.47−2.42 (m, 1H), 2.21−2.15 (m, 2H), 1.64−1.59 (m, 1H).
シクロペンタ−2−エン−1−オール(9.00g、106.99mmol)のTHF混合溶液(200.00mL)にNaH(6.80g、170.11mmol)を0℃で数回に分けて加えた。添加後、混合物を20℃で0.5時間撹拌し、その後、BnBr(20.00g、116.94mmol)を0℃で混合物に滴加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=20:1)で新種の生成が示された(Rf=0.6、254nm)。この時点でH2O(20mL)を加え、その後、EtOAcで抽出した(20mL、3回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0/100:1/80:1)で精製し、((シクロペンタ−2−エン−1−イルオキシ)メチル)ベンゼンを黄色油状物として得た(8.00g、収率:42.91%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34−7.25 (m, 5H), 6.02 (br.s, 1H), 5.88 (br.s, 1H), 4.66 (br.s, 1H), 4.55−4.47 (m, 2H), 2.52−4.48 (m, 1H), 2.27−2.24 (m, 1H), 2.16−2.13 (m, 1H), 1.87−1.84 (m, 1H).
((シクロペンタ−2−エン−1−イルオキシ)メチル)ベンゼン(8.50g、29.27mmol)のDCM混合溶液(50.00mL)に、m−CPBA(13.50g、58.67mmol)を0℃で数回に分けて加えた。混合物を25℃で4時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)で出発原料が完全に消費されたことが示されたら、混合物をろ過し、ろ液を濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0/100:1/80:1/50:1)で精製し、粗生成物を得た。その後、DCM(20mL)を加え、混合物をろ過し、ろ液にH2O(20mL)およびNa2CO3(500mg)を加えた後、混合物を25℃で0.5時間攪拌した。その後、混合物をDCMで抽出し(20mL、3回)、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、(1S,2S,5S)−2−(ベンジルオキシ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサンを無色油状物として得て(2.40g、収率:43.10%)、それをNOEによって確認した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37−7.26 (m, 5H), 4.61−4.51 (m, 2H), 4.09 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.55 (br.s, 1H), 3.49 (br.s, 1H), 1.99−1.95 (m, 1H), 1.87−1.75 (m, 2H), 1.54−1.52 (m, 1H).
H2O(3.00mL)とMeOH(24.00mL)に溶解させた、(1S,2S,5S)−2−(ベンジルオキシ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(2.40g、12.62mmol)およびNH4Cl(1.55g、29.03mmol)の混合溶液に、NaN3(4.10g、63.10mmol)を加え、それを80℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)で出発原料が消費されたことが示された後、有機溶媒をN2で乾燥させてから残渣をH2O(20mL)で希釈し、DCMで抽出した(20mL、3回)。合わせた有機相をH2Oで洗浄し(10mL、3回)、Na2SO4で乾燥させてから濃縮し、(1S,2R,5S)−2−アジド−5−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1−オールを茶色油状物として得た(2.60g、収率:88.32%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42−7.31 (m, 5H), 4.64−4.55 (m, 2H), 4.02−3.99 (m, 1H), 3.82−3.80 (m, 1H), 3.66−3.63 (m, 1H), 2.25 (br.s, 1H), 2.07−2.01 (m, 2H), 1.80−1.77 (m, 2H).
(1S,2R,5S)−2−アジド−5−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1−オール(2.50g、10.72mmol)、イミダゾール(1.61g、23.69mmol)およびTBDMSCl(2.42g、16.08mmol)のCHCl3混合溶液(5.00mL)を80℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)で出発原料が完全に消費されたことが示されたら、混合物を濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0/100:1/80:1)で精製し、(((1S,2R,5S)−2−アジド−5−(ベンジルオキシ)シクロペンチル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランを無色油状物として得た(3.00g、収率:80.52%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24−7.15 (m, 5H), 4.40 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.88−3.86 (m, 1H), 3.63−3.61 (m, 1H), 3.47−3.43 (m, 1H), 1.94−1.82 (m, 2H), 1.70−1.65 (m, 2H), 0.79 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
(((1S,2R,5S)−2−アジド−5−(ベンジルオキシ)シクロペンチル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(2.90g、8.34mmol)とBoc2O(2.20g、10.10mmol)とのMeOH混合溶液(50.00mL)に、Pd(OH)2(1.50g、5.42mmol)を加え、それをH2(50psi)下、50℃で20時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1/8:1/5:1)で精製し、tert−ブチル((1R,2S,3S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマートを白色固体として得た(2.10g、収率:75.95%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.81(br.s, 1H), 3.89−3.88 (m, 1H), 3.70−3.67 (m, 2H), 2.06−1.89 (m, 2H), 1.58−1.56 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.79 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).
tert−ブチル((1R,2S,3S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマート(1.10g、3.32mmol)のDCM混合溶液(50.00mL)に、DAST(1.61g、9.96mmol)を−70℃で加えた。反応混合物を−70℃で1時間、25℃で1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.6)で反応完了が示された後、反応物に氷水(5mL)を加えた。溶液をDCMで抽出し(20mL、3回)、食塩水(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1)で精製し、tert−ブチル((1R,2S,3R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−フルオロシクロペンチル)カルバマートを白色固体として得た(100.00mg、収率:9.03%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.64 (d, 1H, J = 54.4 Hz), 4.26 (br.s, 1H), 3.90−3.86 (m, 1H), 3.76−3.68 (m, 1H), 2.11−1.79 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
tert−ブチル((1R,2S,3R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−フルオロシクロペンチル)カルバマート(100.00mg、299.84umol)のHCl/MeOH溶液(20.00mL、4M)を25℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1、Rf=0)で反応の完了が示された。溶液をN2で乾燥させ、(1S,2R,5R)−2−アミノ−5−フルオロシクロペンタン−1−オール塩酸塩(相対立体化学)を黄色固体として得た(45.00mg、収率:96.45%)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.93−4.89 (m, 1H), 3.98−3.88 (m, 1H), 3.52−3.47 (m, 1H), 2.30−2.00 (m, 3H), 1.66−1.62 (m, 1H).
ステップ1:(1R,2R,5S)−N,N−ジベンジル−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−アミン
Cl3CCOOH(154.72g、949.20mmol)を、攪拌中のN,N−ジベンジルシクロペンタ−2−エン−1−アミン(50.00g、189.84mmol)のDCM溶液(640mL)に加え、得られた混合物を20℃で0.1時間撹拌した。m−CPBA(43.00g、199.33mmol)を一度に加え、反応混合物を引き続き20℃で16時間撹拌放置した。TLC(PE:EtOAc=10:1)で反応完了が示された後、混合物をDCM(500mL)で希釈し、ヨウ素デンプン試験紙で残存m−CPBAが示されなくなるまでNa2SO3飽和水溶液を加えた。NaHCO3飽和水溶液(500mL)を加え、各層を分離した。有機層をNaHCO3水溶液(200mL、2回)で洗浄した後、乾燥、濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1から50:1)で精製し、(1R,2R,5S)−N,N−ジベンジル−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−アミンを白色固体として得た(30.00g、収率:56.56%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 7.31 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 7.25−7.22 (m, 2H), 3.86−3.70 (m, 4H), 3.44 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.28−3.24 (m, 1H), 2.04−2.01 (m, 1H), 1.54−1.45 (m, 3H).
(1R,2R,5S)−N,N−ジベンジル−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−アミン(30.00g、107.38mmol、1.00当量)のAcOH溶液(200mL)を50℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)で反応完了が示された後、混合物を濃縮してAcOHを除去し、残渣をDCM(100mL)に溶解させ、有機層をNaHCO3水溶液(100mL、3回)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1から50:1)で精製し、(1R,2R,3R)−3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチルアセタートを白色固体として得た(20.00g、収率:54.87%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36−7.28 (m, 10H), 5.05−5.02 (m, 1H), 4.05 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.81−3.69 (m, 4H), 3.27−3.24 (m, 1H), 2.40−2.36 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.97−1.94 (m, 1H), 1.78−1.73 (m, 1H), 1.60−1.54 (m, 1H).
MsCl(8.10g、70.71mmol)を、(1R,2R,3R)−3−(ジベンジルアミノ)−2−ヒドロキシシクロペンチルアセタート(20.00g、58.92mmol)、Et3N(18.48g、182.66mmol)、およびDMAP(719.83mg、5.89mmol)のDCM混合溶液(200mL)に滴加した。添加後、混合物を20℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)で反応完了が示された後、混合物を水で洗浄し(100mL、2回)、有機層をNa2SO4で乾燥させてからシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=80:1から60:1)で精製し、(1R,2R,3R)−3−(ジベンジルアミノ)−2−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンチルアセタートを白色固体として得た(15.00g、収率:60.97%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, 4H, J = 7.6 Hz), 7.33 (t, 4H, J = 6.8 Hz), 7.31−7.25 (m, 2H), 5.16−5.13 (m, 1H), 5.01−5.00 (m, 1H), 3.92−3.81 (m, 4H), 3.37−3.32 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.33−2.30 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.98−1.91 (m, 2H), 1.56−1.53 (m, 1H).
K2CO3(5.96g、43.11mmol)を、(1R,2R,3R)−3−(ジベンジルアミノ)−2−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンチルアセタート(15.00g、35.93mmol)のMeOH(70mL)/THF(30mL)混合溶液に加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=10:1)で反応完了が示された後、混合物を濃縮してMeOHおよびTHFを除去した。その後、混合物をDCM(20mL)に溶解させてから有機層を水(10mL、2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、(1S,2R,5R)−N,N−ジベンジル−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−アミンを白色固体として得た(10.00g、収率:99.62%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (d, 4H, J = 7.6 Hz), 7.32 (d, 4H, J = 7.2 Hz), 7.29−7.23 (m, 2H), 3.73−3.69 (m, 2H), 3.53−3.41 (m, 5H), 2.06−2.00 (m, 1H), 1.91−1.90 (m, 1H), 1.87−1.76 (m, 1H), 1.51−1.48 (m, 1H).
(1S,2R,5R)−N,N−ジベンジル−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−アミン(6.50g、23.27mmol)のDCM混合溶液(200mL)に、HBF4/Et2O(7.54g、46.53mmol)を加え、混合物を30℃で0.2時間撹拌放置した。TLCで反応の完了が示された後、混合物をNa2CO3(100mL)に加え、DCMで抽出した(200mL、2回)。有機層をNa2SO4で乾燥させて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=60:1から20:1)で精製し、(1S,2R,5S)−2−(ジベンジルアミノ)−5−フルオロシクロペンタン−1−オールを白色固体として得た(1.80g、収率:25.84%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38−7.22 (m, 10H), 4.81−4.67 (m, 1H), 4.23−4.15 (m, 1H), 3.83−3.55 (m, 4H), 3.04−2.98 (m, 1H), 1.93−1.79 (m, 4H).
(1S,2R,5S)−2−(ジベンジルアミノ)−5−フルオロシクロペンタン−1−オール(1.60g、5.34mmol)のMeOH混合溶液(10mL)に、Pd(OH)2(500.00mg、3.61mmol)を加え、混合物をH2(30psi)下、30℃で16時間撹拌放置した。TLCで反応の完了が示された後、混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮して(1S,2R,5S)−2−アミノ−5−フルオロシクロペンタン−1−オールを白色固体として得た(600.00mg、収率:94.31%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.93−4.77 (m, 1H), 3.92−3.84 (m, 1H), 3.10−3.04 (m, 1H), 2.07−1.98 (m, 3H), 1.64−1.61 (m, 1H).
ステップ1:(R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−2−オン
(R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン(9.0g、89.1mmol)のDMF混合溶液(50mL)に、イミダゾール(9.09g、134mmol)およびTBDMSCl(14.1g、93.6mmol)を0℃で一度に加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.8)で反応の完了が示された後、水(200mL)を加え、得られた析出物をろ過により回収してから真空乾燥し、(R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−2−オンを白色固体として得た(15.5g、収率:80.7%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.90 (br.s, 1H), 4.55−4.53 (m, 1H), 3.60−3.56 (m, 1H), 3.24−3.21 (m, 1H), 2.56−2.50 (m, 1H), 2.28−2.23 (m, 1H), 0.87−0.85 (m, 9H), 0.06−0.00 (m, 6H).
(R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−2−オン(15.5g、72.0mmol)のCH3CN混合溶液(150mL)に、Et3N(8.72g、86.4mmol)、DMAP(4.39g、36mmol)、およびBoc2O(20.4g、93.7mmol)を0℃で一度に加えた。反応混合物を25℃で10時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1)で反応の完了が示された後、水(600mL)を加え、得られた析出物をろ過により回収してから真空乾燥し、tert−ブチル(R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−カルボキシラートをピンク色の固体として得た(19.2g、収率:84.6%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.33−4.30 (m, 1H), 3.81−3.77 (m, 1H), 3.56−3.54 (m, 1H), 2.67−2.61 (m, 1H), 2.41−2.37 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
3−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン(3.35g、19.02mmol、1.20当量)のTHF混合溶液(40.00mL)に、i−PrMgCl−LiCl(1.3M、17.56mL、1.44当量)を0℃で30分かけて滴加した(発熱性)。添加後、温度を1時間かけて上昇させ、25℃で30分間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=10/1)で、Mg試薬の調製成功を示す新たなスポットの発生が示された。その後、かかる溶液に、tert−ブチル(R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(5.00g、15.85mmol、1.00当量)のTHF溶液(50mL)を−78℃で30分かけて滴加した。混合物を1時間かけて25℃まで昇温させ、その後、25℃で16時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1)で出発原料が完全に消費されたことが示され、所望生成物であるtert−ブチル(R)−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソブチル)カルバマートを検出した。MeOH(50mL)を0℃で加えて反応を停止させた。NaBH4(1.20g、31.70mmol、2.00当量)を0℃で加え、その後、混合物を25℃で4時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=2/1)およびLCMSで反応の完了が示された。合わせた反応混合物(4つの並発反応)の反応をNH4Cl水溶液(400mL)で停止させ、EtOAcで抽出した(600mL、3回)。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させてから真空濃縮し、残渣をHPLCで精製し、tert−ブチル((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブチル)カルバマートを黄色油状物として得た(1.24g、収率:18.91%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26−8.22 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.95−4.88 (m, 2H), 4.69 (br.s, 1H), 4.00−3.98 (m, 2H), 3.23−3.10 (m, 2H), 1.73 (br.s, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.80−0.79 (m, 9H), 0.00 (s, 6H).
tert−ブチル((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブチル)カルバマート(8.70g、20.98mmol、1.00当量)とEt3N(31.84g、314.70mmol、15.00当量)とのDCM混合溶液(500.00mL)に、MsCl(31.24g、272.74mmol、13.00当量)を−60℃で0.5時間かけて滴加した。その後、混合物を−60℃で1時間撹拌し、反応混合物を25℃まで昇温させ、18時間撹拌した。LCMSで出発原料が完全に消費されたことが示された。その後、混合物をH2Oで洗浄し(200mL、3回)、水相をDCMで抽出した(200mL、4回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させてから真空濃縮し、粗生成物tert−ブチル(4R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートを黒色/茶色油状物として得て(8.30g、粗生成物)、それを精製せずに直接使用した。
tert−ブチル(4R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(8.30g、20.93mmol、1.00当量)のTHF混合溶液(250.00mL)に、TBAF(9.43g、41.86mmol、2.00当量)を25℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1/1)で反応完了が示された後、混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(600mL)に溶解させて水で洗浄し(200mL、5回)、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。粗生成物をPLCで精製し、tert−ブチル(4R)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを黒褐色油状物として得た(4.70g、16.65mmol、収率:79.54%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37−8.33 (m, 2H), 7.48 (br.s, 1H), 5.09−4.89 (m, 1H), 4.56−4.54 (m, 1H), 3.80−3.65 (m, 2H), 2.63−2.43 (m, 1H), 2.03−1.96 (m, 1H), 1.56−1.20 (m, 9H).
tert−ブチル(4R)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(4.70g、16.65mmol、1.00当量)のDCM混合溶液(150.00mL)に、DAST(29.52g、183.15mmol、11.00当量)を−78℃で0.5時間かけて滴加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、その後、25℃まで昇温させ、20時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=0/1)で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物を0℃に冷却し、NaHCO3飽和溶液(100mL)の滴加により反応を停止させた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAcを10:1、8:1から5:1、その後3:1に)で精製し、tert−ブチル(2R,4S)−4−フルオロ−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートを白色固体として(1.38g、4.85mmol、収率:29.15%、Rf=0.53)、またtert−ブチル(2S,4S)−4−フルオロ−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートを黄色油状物として(1.36g、4.78mmol、収率:28.73%、Rf=0.43)得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31−8.27 (m, 2H), 7.20−7.18 (m, 1H), 5.18 (d, 1H, J = 51.6 Hz), 4.97−4.88 (m, 1H), 4.04−4.00 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J = 38.8, 12.8 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 15.6, 6.8 Hz), 1.97−1.67 (m, 1H), 1.56−1.12 (m, 9H).
tert−ブチル(2R,4S)−4−フルオロ−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.38g、4.85mmol、1.00当量)のEtOAc混合溶液(10mL)に、HCl/EtOAc(40.00mL、4M)を0℃で滴加した。混合物を25℃まで昇温させ、3時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=1:1)で反応完了が示された後、溶媒を蒸発させ、3−フルオロ−5−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ピリジンを茶色固体として得た(1.25g、4.86mmol、収率:100.00%)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.84−8.81 (m, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.62 (dt, 1H, J = 52.0, 2.4 Hz), 5.23−5.18 (m, 1H), 4.00−3.95 (m, 1H), 3.88−3.71 (m, 1H), 2.67 (td, 1H, J = 16.0,6.0 Hz), 1.69−1.59 (m, 1H).
ステップ1:(S)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル=アセタート
(3R,4S)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイル=ジアセタート(2.9g、14.49mmol)をDCM(15ml)に採り、N2下、室温で撹拌した。トリエチルシラン(2.55ml、15.93mmol)を加え、5分間撹拌した。BF3.OEt2(1.836ml、14.49mmol)を滴加し、攪拌を30分継続した。飽和重炭酸塩30mlを用いて反応混合物の反応を停止させ、層を分離した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30% Hex/EtOAc)により精製した。(S)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル=アセタートを澄明な油状物として回収した(1.9g、収率92%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 6.10 (dddt, J = 10.2, 3.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 5.84 (ddt, J = 10.1, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (dtd, J = 4.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.16 − 3.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。
(S)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル=アセタート(1.9g、13.37mmol)をMeOH(30ml)と水(20ml)の溶液に採った。トリエチルアミン(7ml、50.2mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を除去した。その後、残留水をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。(S)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−オールを澄明な油状物として回収した(1.1g、10.99mmol、収率82%)。粗生成物は、それ以上精製せずに継続使用した。
(S)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−オール(1.1g、10.99mmol)をCH2Cl2(20ml)に採り、0℃に冷却した。mCPBA(4.55g、13.18mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を撹拌しながら、一晩室温に加温した。反応混合物の白色析出物はろ去し、溶離液を保持し、溶媒を除去してからジエチルエーテルでトリチュレートした。このステップを繰り返した。残渣である(1S,5R,6R)−3,7−ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−5−オール(1.2g、収率100%)は、それ以上精製せずに継続使用した。
(1S,5R,6R)−3,7−ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−5−オール(1.26g、10.85mmol)、(R)−1−フェニルエタンアミン(1.658ml、13.02mmol)を、2−BuOH(15ml)に採った。反応混合物を100℃まで18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して溶媒を除去し、その後、残渣をISCO(0〜100% EtOAc)で精製した。画分を合わせ、溶媒を除去した後、残渣をMTBEで処理し、一晩撹拌した。有機混合物の白色析出物をろ去した。(3R,4S,5R)−5−(((R)−1−フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジオールを回収した(0.350g、収率14%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.38 − 7.24 (m, 4H), 7.22 − 7.12 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.64 (tt, J = 5.0, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 8.4, 5.6, 3.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.29 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 2.5 Hz, 0H), 2.79 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 2.57 (td, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(3R,4S,5R)−5−(((R)−1−フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジオール(0.350g、1.475mmol)をEtOH(3ml)に採り、Pd−C(0.031g、0.295mmol)を加えた。反応混合物をH2バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過して溶媒を除去し、(3R,4S,5R)−5−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジオールをオフホワイトの固体として得た(0.190g、1.427mmol、収率97%)。粗生成物は、それ以上精製せずに継続使用した。LCMS(M+H)134。
ステップ1:tert−ブチル(2R,4R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブチル)カルバマート(6.80g、16.40mmol)とEt3N(24.89g、246.00mmol)とのDCM混合溶液(500.00mL)に、MsCl(24.42g、213.20mmol)を−60℃で30分かけて滴加した。混合物を−60℃で1時間撹拌した。反応混合物を25℃まで昇温させ、さらに18時間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄した(200mL、3回)。水相をDCMで抽出した(200mL、4回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50/1、20/1、10/1)で精製し、tert−ブチル(2S,4R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(2.70g、収率:41.52%)およびtert−ブチル(2R,4R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(2.40g、収率:36.89%)を茶色油状物として得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (br.s, 2H), 7.56−7.45 (m, 1H), 5.11−4.94 (m, 2H), 4.53 (br.s, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.66−3.53 (m, 1H), 2.62−2.58 (m, 1H), 2.04−2.01 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.32 (s, 6H), 0.99−0.88 (m, 9H), 0.18−0.00 (m, 6H)。
tert−ブチル(2R,4R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(2.40g、6.05mmol)のTHF混合溶液(60.00mL)に、TBAF(3.16g、12.10mmol)を25℃で一度に加えた。混合物を50℃で減圧濃縮した。残渣を水(20mL)に加えた。水相を酢酸エチルで抽出した(30mL、3回)。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し(20mL、2回)、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20/1、10/1、1/3)で精製し、tert−ブチル(2R,4R)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを黄色固体として得た(1.30g、収率:76.11%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 7.39 (br.s, 1H), 4.95−4.81 (m, 1H), 4.48−4.47 (m, 1H), 3.73 (br.s, 1H), 3.56−3.53 (m, 1H), 2.55 (br.s, 1H), 1.97−1.98 (m, 1H), 1.65−1.16 (m, 9H)。
tert−ブチル(2R,4R)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(1.30g、4.60mmol)とトリクロロイソシアヌル酸(1.10g、4.60mmol)との混合物に、TEMPO(72.41mg、460.49umol)を−10℃で加えた。混合物を−10℃で15分間撹拌し、その後、25℃まで加温して1時間撹拌した。TLC(EtOAc)で反応の完了が示された。有機相をNaHCO3で洗浄し(20mL、2回)、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1、10/1)で精製し、tert−ブチル(R)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラートを茶色油状物として得た(1.10g、収率:85.32%)。
tert−ブチル(R)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(1.00g、3.57mmol)のDCM混合溶液(100.00mL)に、DAST(14.39g、89.25mmol)をN2下、−70℃で滴加した。混合物を−70℃で30分間撹拌した。その後、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物の反応をNaHCO3の飽和水溶液で0℃にてゆっくり停止させ、水相をDCMで抽出した(50mL、4回)。合わせた有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1、30/1)で精製し、tert−ブチル(R)−4,4−ジフルオロ−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートを茶色油状物として得た(1.00g、収率:92.66%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.30−7.21 (m, 1H), 5.06 (br.s, 1H), 4.14−3.85 (m, 2H), 2.91−2.84 (m, 1H), 2.39−2.32 (m, 1H), 1.43−1.14 (m, 9H)。
tert−ブチル(R)−4,4−ジフルオロ−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.00g、3.31mmol)のHCl/EtOAc混合溶液(50.00mL、4M)を25℃で2時間撹拌した。混合物を30℃で減圧濃縮し、(R)−3−(4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)−5−フルオロピリジンをビスHCl塩としての白色固体として得た(840.00mg、収率:92.25%)。1H−NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.68−8.63 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.26−5.21 (m, 1H), 4.03−3.90 (m, 2H), 3.13−2.92 (m, 2H)。
ステップ1:tert−ブチル((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)カルバマート
2−ブロモ−1,4−ジフルオロ−ベンゼン(3.01g、15.60mmol、1.20当量)のTHF溶液(15mL)に、N2下、イソプロピルマグネシウムクロリド錯体(2.27g、15.60mmol、1.20当量)を0℃で滴加した。反応物を15℃で1時間撹拌し、(2,5−ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド(23mL)を調製した。tert−ブチル(R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(4.10g、13.00mmol、1.00当量)のTHF溶液(50mL)に、(2,5−ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド(23mL)を0℃で30分かけて滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。メタノール(20mL)を混合物に加えた後、NaBH4(738mg、19.50mmol、1.50当量)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、10%NH4Cl水溶液に注いだ。EtOAcで混合物を抽出し(20mL、2回)、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製し、tert−ブチル((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)カルバマートを得た(2.22g、5.14mmol、収率39.6%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17−7.15 (m, 1H), 6.86−6.79 (m, 2H), 5.11−5.06 (m, 1H), 4.70 (br.s, 1H), 4.02−3.98 (m, 1H), 3.69 (br.s, 0.5H), 3.46 (br.s, 0.5H), 3.33−3.14 (m, 2H), 1.80−1.69 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.84−0.82 (9H, m), 0.04−0.03 (6H, m).
tert−ブチル((2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)カルバマート(13.40g、31.05mmol、1.00当量)およびEt3N(9.43g、93.14mmol、3.00当量)のDCM溶液(50mL)に、N2下、メタンスルホニルクロリド(5.33g、46.57mmol、1.50当量)を−60℃で滴加した。混合物を−60℃で2時間、15℃で16時間撹拌した。LCMSで出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をDCMで抽出し(30mL、2回)、合わせた有機物を食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させてからろ過して濃縮し、tert−ブチル(4R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラートを与え(12.00g、26.11mmol、収率:84.10%、純度90%)、それをさらに精製せずに直接使用した。
tert−ブチル(4R)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(4.50g、10.88mmol、1.00当量)のTHF溶液(30mL)に、TBAF/THF(1M、14.15mL、1.30当量)を15℃で加えた。混合物を15℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物の反応をH2O(50mL)で停止させ、EtOAcで抽出し(30mL、2回)、合わせた有機物を食塩水(10mL)で洗浄してNa2SO4で乾燥させた後、ろ過して真空濃縮した。残渣を中性のprep−HPLCで精製し、tert−ブチル(2R,4R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを白色固体として得た(1.00g、3.34mmol、収率:30.70%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.04−6.80 (m, 3H), 5.10−5.00 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.75 (br.s, 1H), 3.53−3.49 (m, 1H), 2.53 (br.s, 1H), 1.93−1.90 (m, 1H), 1.40−1.16 (m, 9H).
tert−ブチル(2R,4R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(3.00g、10.02mmol、1.00当量)とEt3N(2.03g、20.04mmol、2.00当量)とのDCM混合溶液(80.00mL)に、MsCl(1.61g、14.03mmol、1.40当量)を0℃で滴加した。混合物を18℃で2時間撹拌した。H2O(30mL)によって混合物の反応を停止させた。水相をDCMで抽出した(50mL、3回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。tert−ブチル(2R,4R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラートを茶色固体として得た、(3.60g、9.54mmol、収率:95.20%)。
tert−ブチル(2R,4R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(3.60g、9.54mmol、1.00当量)のDMSO混合溶液(20.00mL)に、KCN(745.49mg、11.45mmol、1.20当量)を一度に加えた。混合物を90℃で3時間撹拌した。80mlのH2Oを混合物に加え、混合物をEtOAcで抽出した(80mL、4回)。合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=40:1、30:1、10:1)で精製した。tert−ブチル(2R,4S)−4−シアノ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラートを淡緑色液体として得た(1.60g、5.19mmol、収率:54.40%)。
tert−ブチル(2R,4S)−4−シアノ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(800.00mg、2.59mmol、1.00当量)のTFA(4.00mL)/DCM(20.00mL)混合溶液を18℃で3時間撹拌した。混合物をN2下で乾燥させた。(3S,5R)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリルを淡黄色固体として得た(780.00mg、2.42mmol、収率:93.44%)。
3−フルオロ−5−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ベンゾニトリル(0.050g、0.240mmol)(WO2012/034095に記載のように調製)をTFA(0.800ml、10.38mmol)とH2SO4(0.200ml、3.75mmol)の溶液に採り、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(3ml)で希釈し、ろ過により固体を単離し、直接使用した。
ステップ1:(S,Z)−N−((2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
2−クロロ−5−フルオロニコチンアルデヒド(20g、125mmol)をTHF(150ml)に0℃で採った。(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(16.71g、138mmol)を加えた後、チタニウムテトラエタノラート(22.88ml、150mmol)を滴加した。反応混合物を撹拌しながら、室温まで加温した。3時間後、反応混合物を0℃に冷却し、150mlの食塩水を加え、20分間撹拌した。混合物をセライトろ過した。水層を分離して廃棄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を除去し、(S,Z)−N−((2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得て(32g、122mmol、収率97%)、それをさらに精製せずに継続使用した。LCMS:263 M+H。
(R,E)−N−((2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(32.9g、125mmol)をHMPA(100ml)に溶解させ、0℃に冷却した。亜鉛(16.37g、250mmol)、臭化アリル(21.67ml、250mmol)および水(2.256ml、125mmol)を0℃で加え、反応混合物を一晩で室温(RT)まで昇温させた。LCMSで所望生成物に完全に変換されたことが示された。100mlの水を室温で加え、30分撹拌した。30mlのMBTE、続いて60mlの10%クエン酸を加えた後、反応混合物を30分撹拌した。混合物をセライトろ過し、MTBEで洗浄した。有機層を10%クエン酸、水および食塩水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、(R)−N−((R)−1−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを橙色油状物として得た(14.5g、47.6mmol、収率38.0%)。LCMS:305 M+H。
(R)−N−((R)−1−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.5g、24.61mmol)を10mlのMeOHに採った。HCl(4Mのジオキサン溶液)(30.8ml、123mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCMに希釈して、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。(R)−1−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ブタ−3−エン−1−アミン,HClを固体として回収した(5.83g、24.59mmol、収率100%)。LCMS:201 M+H。
(R)−1−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ブタ−3−エン−1−アミン●HCl(5.83g、24.59mmol)のDCM溶液(70.3ml)に、TEA(4.11ml、29.5mmol)および無水酢酸(2.320ml、24.59mmol)を0℃で加えた。混合物を2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。(R)−N−(1−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ブタ−3−エン−1−イル)アセトアミドを回収し(5.97g、24.60mmol、収率100%)、それ以上精製せずに継続使用した。LCMS:243 M+H。
(R)−N−(1−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ブタ−3−エン−1−イル)アセトアミド(5.97g、24.60mmol)をTHF(56.2ml)と水(14.06ml)の溶液に採った後、I2(18.73g、73.8mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。粗反応物を飽和NaHCO3溶液およびNa2S2O3溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。水層をNaHCO3飽和水溶液で塩基性にし、EtOAcで抽出し、(5R)−5−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル=アセタートを淡黄色油状物として得た(5.9g、22.81mmol、収率93%)。LCMS:259 M+H。
ジオキサン(76ml)と水(76ml)の溶液に溶解させた(5R)−5−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−3−イル=アセタート(5.9g、22.81mmol)に、BOC−無水物(7.94ml、34.2mmol)を加えた後、2N NaOH(7ml)を慎重に加えてpHを約9にした。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、(2R)−tert−ブチル 4−アセトキシ−2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートを得て(3.5g、9.75mmol、収率42.8%)、それをさらに精製せずに継続使用した。LCMS:359 M+H。
(2R)−tert−ブチル 4−アセトキシ−2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(3.5g、9.75mmol)をMeOH(48.8ml)に採った後、2M NaOH(5.37ml、10.73mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水層を1N HClで中和し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜70% Hex/EtOAc)により精製し、(2R)−tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを得た(2.1g、6.63mmol、収率68.0%)。LCMS:317 M+H。
(2R)−tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(2.1g、6.63mmol)をDCM(66.3ml)に採り、NaHCO3(0.557g、6.63mmol)を加えた後、デス・マーチン・ペルヨージナン(8.44g、19.89mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。水を加え(0.119ml、6.63mmol)、その後、デス・マーチン・ペルヨージナン(8.44g、19.89mmol)を加えて18時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液でpHを約7に調整し、DCMで3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜70% Hex/EtOAc)により精製し、(R)−tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラートを得た(1.6g、5.08mmol、収率77%)。LCMS:315 M+H。
(R)−tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(1.6g、5.08mmol)をエタノール(33.9ml)に懸濁させ、0℃に冷却した。NaBH4を少しずつ加え(0.096g、2.54mmol)、0℃で45分撹拌した。飽和NH4Clで反応をゆっくり停止させ、室温まで昇温させ、溶液をDCMで3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜70% Hex/EtOAc)により精製し、(2R,4R)−tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを得た(1.446g、4.57mmol、収率90%)。LCMS:317 M+H。
(2R,4R)−tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(1.0g、3.16mmol)をDCM(25ml)に採り、−78℃に冷却した。TEA−HF(1.098ml、9.47mmol)を加え、10分間撹拌した。XtalFluor−E(1.446g、6.31mmol)を加え、10分後、反応混合物を氷浴に移し、0℃まで昇温させた。2時間後、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で反応を停止させた。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をISCO(0〜50% Hex/EtOAc;12gカラム)により精製し、(2R,4S)−tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラートを白色固体として得た(0.805g、2.53mmol、収率80%)。LCMS:319 M+H。
(2R,4S)−tert−ブチル 2−(2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシラート(0.805g、2.53mmol、収率80%)をEtOAc(5ml)に採り、4N HCl/ジオキサン(3ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。析出物をろ去し、エーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させ、2−クロロ−5−フルオロ−3−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ピリジン,HClをオフホワイトの固体として与えた(0.612g、2.399mmol、収率76%)。LCMS:219 M+H。
5−フルオロ−3−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)−2−メトキシピリジンを、3−フルオロ−5−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ベンズアミドの場合と同一の方法で、2−クロロ−5−フルオロニコチンアルデヒドの代わりに5−フルオロ−2−メトキシニコチンアルデヒドで置き換えて調製した。
ステップ1:(1S,2R,4S,5R)−3−オキサ−6−アザトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−7−オン
NaH2PO4(395.00mL、0.2M)とNa2HPO4(55.00mL、0.2M)に溶解させた(1R,4S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(30.00g、274.90mmol、1.00当量)の溶液に、H2O(450.00mL)とオキソン(669.31g、4.40mol、16.00当量)を0℃で5時間かけて少しずつ加え、NaOH水溶液(12M)の添加によりpH=6を維持しつつ、温度を0℃に保った。添加後、混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、TLC(PE:EtOAc=1:1)で出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物をろ過して水相をDCMで抽出し(400mL、5回)、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させてから真空濃縮して(1S,2R,4S,5R)−3−オキサ−6−アザトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−7−オンを黄色固体として得た(9.00g、71.93mmol、収率:26.16%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.96 (br.s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 2.86 (s, 1H), 1.82 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.64 (d, 1H, J = 10.0 Hz).
(1S,2R,4S,5R)−3−オキサ−6−アザトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−7−オン(9.00g、71.93mmol、1.00当量)のDCM溶液(100.00mL)に、Boc2O(17.27g、79.12mmol、1.10当量)、Et3N(8.73g、86.32mmol、1.20当量)およびDMAP(878.71mg、7.19mmol、0.10当量)を加え、混合物を25℃で16時間撹拌し、LCMSで出発原料が完全に消費されたことが示された後、混合物をNH4Cl水溶液で洗浄し(100mL、3回)、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させてから真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1から1:1)で精製し、tert−ブチル(1S,2R,4S,5R)−7−オキソ−3−オキサ−6−アザトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−6−カルボキシラートを黄色固体として得た(12.00g、53.28mmol、収率:74.07%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.56 (s, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.00 (s, 1H), 1.75 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 1.57 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 1.46 (s, 9H).
Na(3.37mg、146.50umol、0.01当量)をMeOH(10.00mL)に0℃で加え、その後、溶液を0℃で0.5時間撹拌し、その溶液をtert−ブチル(1S,2R,4S,5R)−7−オキソ−3−オキサ−6−アザトリシクロ[3.2.1.02,4]オクタン−6−カルボキシラート(3.30g、14.65mmol、1.00当量)のMeOH溶液(30.00mL)に加え、その後、混合物を16℃で13.5時間撹拌し、LCMSで出発原料が完全に消費されたことが示された後、酢酸(5mL)で反応を停止させ、その後、NaHCO3で洗浄(20mL、3回)してから有機層をNa2SO4で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物をPE(20mL)で洗浄してメチル(3R,4R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシシクロペンタ−1−エン−1−カルボキシラートを白色固体として得た(2.10g、8.16mmol、収率:55.72%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.65 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.46 (s, 1H), 3.98−3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.07−3.01 (m, 1H), 2.36−2.29 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
メチル(3R,4R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシシクロペンタ−1−エン−1−カルボキシラート(2.00g、7.77mmol、1.00当量)、(1Z,5Z)−シクロオクタ−1,5−ジエン;(2S,5S)−1−[2−[(2S,5S)−2,5−ジメチルホスホラン−1−イル]エチル]−2,5−ジメチル−ホスホラン;ロジウム(1+);トリフルオロメタンスルホン酸塩(48.08mg、77.74umol、0.01当量)のMeOH混合溶液(50.00mL)を脱気してH2で3回パージし、その後、混合物をH2雰囲気下(40psi)、55℃で16時間撹拌し、TLC(PE:EtOAc=1:1)で出発原料が消費されたことが示された後、混合物を減圧濃縮し、次いで、EtOAc(5mL)に溶解させた後、かかる混合物にPE(20mL)を加えて白色固体を生成させ、その析出物を回収して真空乾燥させ、固体をMeOH(7mL)に溶解させ、酸性のprep−HPLC(HCl)で精製してメチル(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシラートを黄色油状物として得(750.00mg、2.89mmol、収率:37.23%)、その構造をキラルHPLCと1H−NMRにより確認した。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04−3.99 (m, 1H), 3.80−3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.93−2.91 (m, 1H), 2.48−2.44 (m, 1H), 2.43−2.35 (m, 1H), 1.92−1.89 (m, 1H), 1.87−1.69 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
メチル(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシラート(700.00mg、2.70mmol、1.00当量)のHCl/ジオキサン(10.00mL、4M)溶液を19℃で5時間撹拌し、LCMSで出発原料が消費されたことが示された後、混合物を減圧濃縮し、メチル(1R,3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシラートを黄色油状物として得た(500.00mg、2.56mmol、収率:94.66%)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.09−4.05 (m, 1H), 3.75−3.66 (m, 3H), 3.37−3.33 (m, 1H), 3.06−3.04 (m, 1H), 2.45−2.37 (m, 2H), 1.87−1.81 (m, 2H)。
LC−MS(移動相:95%[水+0.375‰ v/v TFA]と5%[CH3CN+0.188‰ v/v TFA]から開始し、この条件下で0.25分、その後、10.0分かけて15%[CH3CN+0.188‰ v/v TFA]まで変化させ、この条件下で5分、最後に0.01分かけて95%[水+0.375‰ v/v TFA]と5%[CH3CN+0.188‰ v/v TFA]まで変化させた後、この条件下で5分行った。流量は最初から通して1.0mL・min−1である)の純度は98.803%、Rt=0.893分、MS計算値:159.2、MS実測値:160.1([M+1]+)である。
ステップ1:(3aS,4S,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール
(3aR,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オン(50.00g、324.34mmol、1.00当量)をMeOH(1.00L)に採り、その後、CeCl3.7H2O(120.84g、324.34mmol、30.83mL、1.00当量)を加えた。混合物を0℃に冷却した。その後、NaBH4(24.54g、648.68mmol、2.00当量)を0℃で少しずつ1.5時間以内に加えた。添加後、反応をTLC(PE/EtOAc=5/1)により完全に確認した。飽和NH4Cl(1000mL)で反応を停止させ、DCMで抽出した(500mL、5回)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、45℃で真空濃縮した。(3aS,4S,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オールを黄色液体として得(50.66g、324.37mmol、収率:100.00%)、それを精製せずに直接使用した。
(3aS,4S,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール(8.00g、51.22mmol、1.00当量)とイソインドリン−1,3−ジオン(9.04g、61.46mmol、1.20当量)とのトルエン混合溶液(250.00mL)に、PPh3(20.15g、76.83mmol、1.50当量)を20℃で加えた。その後、DIAD(15.54g、76.83mmol、1.50当量)を混合物に0℃で滴加した。添加後、混合物を80℃にし、16時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=5/1)で反応の完了が示された。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=25/1から15/1)で精製した。得られた生成物は、TLCで極性スポットがいくつか見られる黄色油状物としての粗生成物であった。そのため、80mlのMeOHを加えて白色析出物を生成させ、ろ過によって回収した。2−((3aS,4R,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを白色固体として得た(9.60g、33.65mmol、収率:65.70%)。
2−((3aS,4R,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(9.52g、33.37mmol、1.00当量)のEtOH混合溶液(300.00mL)に、エタン−1,2−ジアミン(4.01g、66.74mmol、2.00当量)を加えた。得られる混合物を80℃で16時間撹拌した。多くの白色析出物が生成した。TLC(PE/EtOAc=5/1)で出発原料が完全に消費されたことが示された。析出物をろ過した。ろ液に300mlのNaOH(0.5M)を加えた。混合物をDCMで抽出し(200mL、5回)、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。(3aS,4R,6aR)−2,2−ジメチル−3a,6a−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−アミンを黄色油状物として得た(4.90g、31.57mmol、収率:94.62%)。
ステップ1:(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸
MeOH(10.00mL)とH2O(10.00mL)の溶液に溶解させたメチル(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシラート(5.00g、19.28mmol、1.00当量)、LiOH.H2O(2.43g、57.85mmol、3.00当量)の混合溶液を15℃で16時間撹拌し、TLC(PE:EtOAc=1:1)で反応の完了が示された後、かかる混合物に希釈したHCl(1M)をpH=6まで加え、真空濃縮し、その後、混合物をDCM(15mL)とEtOAc(5mL)に溶解させ、混合物をろ過してろ液を減圧濃縮し、生成物(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸を白色固体として得た(6.50g、粗生成物)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.95−3.90 (m, 1H), 3.74−3.69 (m, 1H), 2.91−2.87 (m, 1H), 2.32−2.22 (m, 2H), 1.82−1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸(3.00g、12.23mmol、1.00当量)のDMF混合溶液(40.00mL)に、HATU(6.05g、15.90mmol、1.30当量)、DIPEA(4.74g、36.69mmol、3.00当量)およびNH4Cl(1.96g、36.69mmol、3.00当量)を加え、その後、混合物を15℃で32時間撹拌し、LCMSで反応の完了が示された後、混合物を減圧濃縮してtert−ブチル((1R,2R,4R)−4−カルバモイル−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマートを得た(11g、粗生成物)(2バッチを設定し、共に精製した)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.58 (br.s, 1H), 3.96−3.94 (m, 1H), 3.77−3.75 (m, 1H), 2.25−2.20 (m, 2H), 1.79−1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
tert−ブチル((1R,2R,4R)−4−カルバモイル−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマート(2.00g、8.19mmol、1.00当量)、ピリジン(1.94g、24.56mmol、3.00当量)のTHF混合溶液(3.00mL)に、TFAA(2.58g、12.28mmol、1.50当量)を0℃で滴加し、その後、混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、混合物にEt3N(2.49g、24.56mmol、3.00当量)を15℃で加え、混合物を15℃で0.5時間撹拌し、その混合物にTFAA(2.58g、12.28mmol、1.50当量)を加え、混合物を15℃で0.5時間撹拌し、LCMSで反応の完了が示された後、混合物を減圧濃縮してprep−HPLC(TFA、MS)で精製し、tert−ブチル((1R,2R,4R)−4−シアノ−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマートを無色油状物として得た(380.00mg、1.68mmol、収率:20.51%)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.07−3.97 (m, 1H), 3.79−3.78 (m, 0.5H), 3.51−3.49 (m, 0.5H), 3.19−3.05 (m, 1H), 2.44−2.35 (m, 0.5H), 2.33−2.28 (m, 1.5H), 1.97−1.94 (m, 1H), 1.92−1.82 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
TFA(5.00mL)とDCM(5.00mL)に溶解させたtert−ブチル((1R,2R,4R)−4−シアノ−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバマート(800.00mg、3.54mmol、1.00当量)の混合溶液を20℃で2時間撹拌し、LCMSで反応の完了が示された後、混合物を減圧濃縮し、(1R,3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボニトリルを無色油状物として得た(545.00mg、2.27mmol、収率:64.10%)。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.12−4.06 (m, 1H), 3.51−3.47 (m, 1H), 3.23−3.20 (m, 1H), 2.48−2.42 (m, 2H), 2.11−2.10 (m, 1H), 1.94−1.90 (m, 1H).
ステップ1:2−((3aS,4R,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
(3aR,4S,6R,6aS)−6−アミノ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−オール(0.43g、2.46mmol、1.00当量)、無水フタル酸(0.36g、2.46mmol、1当量)およびDIEA(0.65mL、3.7mmol、1.5当量)のトルエン混合溶液(6.2mL)を100℃で9時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された。EtOAcを反応混合物に加え、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、生成物2−((3aS,4R,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを白色固体として得た(0.62g、83%)。
2−((3aS,4R,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.20g、0.68mmol、1.00当量)のDCM溶液(4.5mL)に、PCC(0.29g、1.35mmol、2当量)を加え、その溶液を23℃で16時間撹拌した。PCC(0.15g、0.67mmol)の別の分注を加え、引き続きさらに16時間反応させた。LCMSで反応の完了が示された。EtOAcを反応混合物に加え、その後、セライトパッドでろ過した。残渣を濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、生成物2−((3aS,4R,6aS)−2,2−ジメチル−6−オキソテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオンをオフホワイトの固体として得た(0.19g、94%)。
2−((3aS,4R,6aS)−2,2−ジメチル−6−オキソテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.16g、0.53mmol、1.00当量)のDCM溶液(3.5mL)に、DAST(0.42g、2.64mmol、5当量)を加え、溶液を16時間還流撹拌した。DAST(0.42g、2.64mmol、5当量)の別の分注を加え、引き続き23℃でさらに16時間反応させた。反応混合物をDCMで希釈し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、生成物2−((3aS,4R,6aS)−6,6−ジフルオロ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを得た(0.065g、38%)。
2−((3aS,4R,6aS)−6,6−ジフルオロ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(0.065g、0.2mmol、1.00当量)のエタノール溶液(1.8mL)に、ヒドラジン一水和物(0.015mL、0.3mmol、1.5当量)を加え、溶液を50℃で2時間撹拌した後、70℃でさらに2時間撹拌した。最小限容量のエタノールを使用して不均一反応混合物をろ過した。その後、ろ液を濃縮し、単離された粗生成物(3aS,4R,6aS)−6,6−ジフルオロ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−アミンを、それ以上精製せずに次ステップで使用した。
ステップ1:(1r,4r)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノールと(1s,4s)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノール
氷浴で冷却した4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノン(31.0g、152mmol)の500mLメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.78g、153mmol)を10分の間に数回に分けて加え、その後、溶液を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物の反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)で停止させて濃縮し、残渣を水200mLに溶解させてから酢酸エチルで抽出し(200mL×3回)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮し、見出しの生成物である(1r,4r)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノールと(1s,4s)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノールを淡黄色油状物として得て(31.0g、粗生成物)、それ以上精製せずに次ステップに直接使用した。MS(ES+)C13H18O2の理論値:206、実測値:207 [M+H]+。
氷浴で冷却した(1r,4r)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノールと(1s,4s)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノール(30.0g、145mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(28.1g、218mmol)の1200mLジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(30.7g、109mmol)を30分の間に滴加し、その後、溶液を25℃で18時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル:酢酸エチル=12:1で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た(28.0g、収率100%)。MS(ES+)C13H16Oの理論値:188、実測値:189 [M+H]+。
((シクロヘキサ−3−エニルオキシ)メチル)ベンゼン(12.0g、63.7mmol)のジクロロメタン溶液(200mL)をメタ−クロロ過安息香酸(21.9g、127mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、続いて室温で15分撹拌した。洗浄(亜硫酸ナトリウム10%水溶液、水酸化ナトリウム5%水溶液、続いて水)した有機溶液を蒸発させて液体残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン:イソプロピルエーテル:酢酸エチル=65:28:7で溶離させて分離し、見出しの化合物を黄色油状物として与えた(4.18g、収率32%)。trans−(1S,3R,6R)−3−(ベンジルオキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンはTLCでわずかに低い極性を示し、最初に溶出した。cis−(1R,3R,6S)−3−(ベンジルオキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンは2番目に溶出した。MS(ES+)C13H16O2の理論値:204、実測値:205 [M+H]+。
120mLの4A−MS乾燥アセトニトリルに溶解させた(1R,3R,6S)−3−(ベンジルオキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン(7.0g、34.2mmol)の氷浴冷却した撹拌溶液に過塩素酸リチウム(7.27g、68.4mmol)を加え、浴を除去し、(S)−1−フェニルエタンアミン(5.58g、46.1mmol)を15分の間に滴加し、その後、溶液を25℃で18時間撹拌した。その後、混合物を水200mLで希釈してから酢酸エチルで抽出し(200mL×3回)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル:酢酸エチル:トリエチルアミン=98:0:2から49:49:2で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として与えた(3.5g、収率31%)。(1S,2S,5S)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノールはTLCでわずかに低い極性を示し、最初に溶出した。(1R,2R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノールは2番目に溶出した。MS(ES+)C21H27NO2の理論値:325、実測値:326 [M+H]+。
氷浴冷却し撹拌した(1R,2R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノール(5.4g、16.5mmol)とトリエチルアミン(5.0g、49.5mmol)の100mL乾燥ジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(13.0g、49.5mmol)を加えた。30分後、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル:酢酸エチル=100:0から70:30で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た(5.4g、収率71%)。MS(ES+)C27H41NO2Siの理論値:439、実測値:440 [M+H]+。
テトラブチルアンモニウムフルオリド(2.66g、10.2mmol)を、撹拌した(1R,2R,4R)−4−(ベンジルオキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−((S)−1−フェニルエチル)シクロヘキサンアミン(1.5g、3.41mmol)の50mL乾燥オキソラン溶液に室温で加えた。その後、この溶液を65℃で2時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣を水200mLで希釈してから酢酸エチルで抽出し(200mL×3回)、合わせた有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル:酢酸エチル=100:0から70:30で溶出させて精製し、見出しの化合物を無色油状物として得た(0.75g、収率68%)。MS(ES+)C21H27NO2の理論値:325、実測値:326 [M+H]+。
10%水酸化パラジウム活性炭(697mg、触媒)を、(1R,2R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノール(650mg、1.99mmol)の15mLエタノール溶液に室温で加えた。その後、この溶液を水素下50℃で20時間撹拌した。その後、混合物を冷却してからセライトろ過し、ろ滓をメタノール:ジクロロメタン=1:10で洗浄し、ろ液を真空濃縮してから残渣をメタノール:ジクロロメタン=1:10溶液20mLで希釈し、濃縮して高真空下で乾燥させた後、−20℃に冷却し、見出しの化合物を白色結晶として得た(240mg、収率92%)。MS(ES+)C6H13NO2の理論値:131、実測値:132 [M+H]+。1H−NMR (400 MHz, 6d−DMSO) δ ppm 4.62−4.49 (m, 2H), 3.42−3.33 (m, 2H, J = 3.2 Hz), 2.93−2.86 (m, 1H), 2.25−2.18 (m, 1H), 1.98−1.92 (m, 1H), 1.72−1.59 (m, 3H), 1.13−1.03 (m, 2H), 0.97−0.90 (m, 1H)。
ステップ1:tert−ブチル(1R,2R,4R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート(hydroxycyclohexylcarbamate)
10%水酸化パラジウム活性炭(1.9g、触媒)を、先実施例からの(1R,2R,4R)−4−(ベンジルオキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−((S)−1−フェニルエチル)シクロヘキサンアミン(2.0g、4.54mmol)とジ−tert−ブチルジカーボネート(3.95g、18.1mmol)との60mLエタノール溶液に室温で加えた。その後、この溶液を水素下50℃で20時間撹拌した。その後、混合物を冷却してセライトろ過し、ろ滓をメタノール:ジクロロメタン=1:10で洗浄し、ろ液を真空濃縮して残渣をメタノール:ジクロロメタン=1:10溶液20mLで希釈した後、濃縮して高真空下で乾燥させ、見出しの化合物を無色油状物として得た(1.2g、収率77%)。MS(ES+)C17H35NO4Siの理論値:345、実測値:346 [M+H]+。
1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン(デス・マーチン・ペルヨージナン、4.11g、9.71mmol)を、tert−ブチル(1R,2R,4R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート(hydroxycyclohexylcarbamate)(1.4g、4.05mmol)の50mLジクロロメタン溶液に室温で加えた。その後、この溶液を窒素下40℃で3時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル:酢酸エチル=100:0から95:5で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た(1.2g、収率86%)。MS(ES+)C17H33NO4Siの理論値:343、実測値:344 [M+H]+。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.70−4.49 (br. , 1H), 4.10−3.90 (br. s, 1H), 3.79−3.65 (br. , 1H), 2.64 (dd, 1H, J = 14.4, 4.0 Hz), 2.42−2.28 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
ステップ1:(1R,4R)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノールと(1S,4S)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノール:
氷浴で冷却した4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノン(31.0g、152mmol)の500mLメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.78g、153mmol)を10分の間に数回に分けて加え、その後、溶液を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物の反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)で停止させて濃縮し、残渣を水200mLに溶解させてから酢酸エチルで抽出し(200mL×3回)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮し、見出しの生成物である(1R,4R)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノールと(1S,4S)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノールを淡黄色油状物として得て(31.0g、粗生成物)、それ以上精製せずに次ステップに直接使用した。MS(ES+)C13H18O2の理論値:206、実測値:207 [M+H]+。
氷浴で冷却した(1R,4R)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノールと(1S,4S)−4−(ベンジルオキシ)シクロヘキサノール(30.0g、145mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(28.1g、218mmol)の1200mLジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(30.7g、109mmol)を30分の間に滴加し、その後、溶液を25℃で18時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル:酢酸エチル=12:1で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た(28.0g、収率100%)。MS(ES+)C13H16Oの理論値:188、実測値:189 [M+H]+。
((シクロヘキサ−3−エニルオキシ)メチル)ベンゼン(12.0g、63.7mmol)のジクロロメタン溶液(200mL)をメタ−クロロ過安息香酸(21.9g、127mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、続いて室温で15分撹拌した。洗浄(亜硫酸ナトリウム10%水溶液、水酸化ナトリウム5%水溶液、続いて水)した有機溶液を蒸発させて液体残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン:イソプロピルエーテル:酢酸エチル=65:28:7で溶離させて分離し、見出しの化合物を黄色油状物として得た(4.18g、収率32%)。trans−(1S,3R,6R)−3−(ベンジルオキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンはTLCでわずかに低い極性を示し、最初に溶出した。cis−(1R,3R,6S)−3−(ベンジルオキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタンは2番目に溶出した。MS(ES+)C13H16O2の理論値:204、実測値:205 [M+H]+。
cis−(1R,3R,6S)−3−(ベンジルオキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン:1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35−7.27 (m, 5H), 4.56−4.45 (m, 2H), 3.35−3.29 (m, 1H), 3.12−3.09 (m, 2H), 2.37−2.32 (m, 1H), 2.25−2.20 (m, 1H), 1.89−1.68 (m, 3H), 1.49−1.44 (m, 1H).
Trans−(1S,3R,6R)−3−(ベンジルオキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン:1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35−7.27 (m, 5H), 4.48 (dd, 2H, J = 28.0, 12.4 Hz), 3.56−3.52 (m, 1H), 3.19−3.17 (m, 2H), 2.24−2.18 (m, 1H), 2.15−2.07 (m, 1H), 2.00−1.91 (m, 2H), 1.64−1.53 (m, 2H).
120mLの4A−MS乾燥アセトニトリルに溶解させた(1R,3R,6S)−3−(ベンジルオキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン(7.0g、34.2mmol)の氷浴冷却した撹拌溶液に過塩素酸リチウム(7.27g、68.4mmol)を加え、浴を除去し、(S)−1−フェニルエタンアミン(5.58g、46.1mmol)を15分の間に滴加し、その後、溶液を25℃で18時間撹拌した。その後、混合物を水200mLで希釈してから酢酸エチルで抽出し(200mL×3回)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル:酢酸エチル:トリエチルアミン=98:0:2から49:49:2で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た(3.5g、収率31%)。(1S,2S,5S)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノールはTLCでわずかに低い極性を示し、最初に溶出した。(1R,2R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノールは2番目に溶出した。MS(ES+)C21H27NO2の理論値:325、実測値:326 [M+H]+。
(1R,2R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノール:1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35−7.24 (m, 10H), 4.52 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 3.97 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.42−3.34 (m, 1H), 3.19−3.12 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H, J = 12.0, 2.4 Hz), 2.16 (dd, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.09−2.00 (m, 2H), 1.65−1.49 (m, 1H), 1.35 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.28−1.15 (m, 2H), 0.90 (qd, 1H, J =13.2, 3.6 Hz).
(1S,2S,5S)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノール:1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36−7.22 (m, 10H), 4.54 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 3.90 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 3.44−3.35 (m, 1H), 3.15−3.09 (m, 1H), 2.51−2.45 (m, 1H), 2.43−2.36 (m, 1H), 2.04−1.99 (m, 1H), 1.95−1.90 (m, 1H), 1.47−1.29 (m, 3H), 1.34 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.82 (qd, 1H, J =13.2, 3.2 Hz).
氷浴冷却し撹拌した(1R,2R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノール(5.4g、16.5mmol)とトリエチルアミン(5.0g、49.5mmol)の100mL乾燥ジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(13.0g、49.5mmol)を加えた。30分後、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル:酢酸エチル=100:0から70:30で溶出させて精製し、見出しの化合物を黄色油状物として得た(5.4g、収率71%)。MS(ES+)C27H41NO2Siの理論値:439、実測値:440 [M+H]+。
テトラブチルアンモニウムフルオリド(2.66g、10.2mmol)を、撹拌した(1R,2R,4R)−4−(ベンジルオキシ)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−((S)−1−フェニルエチル)シクロヘキサンアミン(1.5g、3.41mmol)の50mL乾燥オキソラン溶液に室温で加えた。その後、この溶液を65℃で2時間撹拌した。その後、混合物を真空濃縮し、残渣を水200mLで希釈してから酢酸エチルで抽出し(200mL×3回)、合わせた有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで石油エーテル:酢酸エチル=100:0から70:30で溶出させて精製し、見出しの化合物を無色油状物として得た(0.75g、収率68%)。MS(ES+)C21H27NO2の理論値:325、実測値:326 [M+H]+。
10%水酸化パラジウム活性炭(697mg、触媒)を、(1R,2R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサノール(650mg、1.99mmol)の15mLエタノール溶液に室温で加えた。その後、この溶液を水素下50℃で20時間撹拌した。その後、混合物を冷却してからセライトろ過し、ろ滓をメタノール:ジクロロメタン=1:10で洗浄し、ろ液を真空濃縮してから残渣をメタノール:ジクロロメタン=1:10溶液20mLで希釈し、濃縮して高真空下で乾燥させた後、−20℃に冷却し、見出しの化合物を白色結晶として得た(240mg、収率92%)。MS(ES+)C6H13NO2の理論値:131、実測値:132 [M+H]+。
(1R,3R,4R)−4−アミノシクロヘキサン−1,3−ジオール:1H−NMR (400 MHz, 6d−DMSO) δ ppm 4.62−4.49 (m, 2H), 3.42−3.33 (m, 2H, J = 3.2 Hz), 2.93−2.86 (m, 1H), 2.25−2.18 (m, 1H), 1.98−1.92 (m, 1H), 1.72−1.59 (m, 3H), 1.13−1.03 (m, 2H), 0.97−0.90 (m, 1H).
ステップ1:(4−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)メタノン
4−オキソ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(1.00g、3.22mmol、1.00当量)のSOCl2溶液(164.00g、1.38mol、428.11当量)に、DMF(235.49mg、3.22mmol、1.00当量)を15℃で加えた。反応物を50℃で16時間加熱した。TLC(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.8および0.7)で反応の完了が示された。混合物を濃縮した。残渣を−10℃に冷却し、DCM(25.00mL)に溶解させた。Et3N(1.63g、16.10mmol、5.00当量)および(2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロ−ピロリジン(497.40mg、2.09mmol、0.65当量、HCl)を反応物に加えた。反応物を0℃で0.2時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.38)で反応の完了が示された。溶液を食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をprep−TLC(PE:EtOAc=10:1)で精製し、(4−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)メタノンを黄色固体として得た(400.00mg、収率:24.26%)。
(4−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)メタノン(200.00mg、390.63umol、1.00当量)およびメチル(1R,3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボキシラート(80.24mg、410.16umol、1.05当量、HCl)のジオキサン溶液(10.00mL)に、DIPEA(151.46mg、1.17mmol、3.00当量)を加えた。反応物を90℃で5時間加熱した。LCMSで反応の完了が示された。溶液を濃縮した。残渣をprep−TLC(PE:EtOAc=2:1)で精製し、メチル(1R,3R,4R)−3−((3−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシラートを黄色固体として得た(120.00mg、収率:48.40%)。
メチル(1R,3R,4R)−3−((3−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシラート(120.00mg、189.06umol、1.00当量)のDCM溶液(3.00mL)に、TFA(3.00mL)を15℃で加えた。反応物を15℃で16時間撹拌した。LCMSで出発原料が消費されたことが示された。少量の(1R,3R,4R)−メチル 3−((3−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−1−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート(hydroxycyclopentanecarboxylate)を検出した。反応物を濃縮した。残渣をMeOH(20.00mL)に溶解させた。KOAc(185.54mg、1.89mmol、10.00当量)を反応物に加えた。反応物を50℃で16時間加熱した。LCMSで反応の完了が示された。溶液を濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、食塩水で洗浄し(10mL)、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、メチル(1R,3R,4R)−3−((3−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシラートを赤色固体として得(80.00mg、粗生成物)、それを精製せずに次ステップで使用した。
メチル(1R,3R,4R)−3−((3−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシラート(80.00mg、158.59umol、1.00当量)のTHF溶液(20.00mL)に、MeMgBr(3M、1.59mL、30.00当量)を−70℃で加えた。反応物を徐々に15℃に加温し、2時間撹拌した。TLC(EtOAc、Rf=0.24)およびLCMSで反応の完了が示された。溶液を1N HCl水溶液でpH=7に中和した。反応混合物を濃縮した。残渣を、中性のprep−HPLCで精製し、((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)(4−(((1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)メタノンを黄色固体として得た(17.40mg、収率:21.75%)。
ステップ1:tert−ブチル(3R,4R)−3−((3−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート
3−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン溶液(0.085g、0.17mmol、1当量)を、塩化チオニル(0.031mL、0.43mmol、2.5当量)および数滴のDMF含有DCM溶液(0.7mL)と共に50℃で3時間撹拌した。LCMSによりクロロ−複素環中間体への出発原料(SM)が完全に消費されたことが示された。反応混合物を氷上で冷却し、ジオキサン(0.7mL)を加え、次いで、DIEA(0.21mL、1.21mmol、7当量)およびtert−ブチル(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(0.05g、0.26mmol、1.5当量)を加えた。その後、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。LCMSにより反応の完了が示された。その後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、生成物tert−ブチル(3R,4R)−3−((3−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラートを得た(0.084g、72%)。
(3R,4R)−3−((3−((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(0.084g、0.12mmol、1当量)のEtOAc溶液(1.25mL)を、HClのジオキサン溶液(4M、0.9mL、3.72mmol、30当量)で処理した。23℃で4時間攪拌した後、LCMSにより反応の完了が示された。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)(4−(((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)メタノンを、それ以上精製せずに次ステップで使用した。
((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)(4−(((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)メタノン(0.036g、0.062mmol、1当量)のDCE溶液(0.5mL)に、数滴の酢酸(2μL、0.031mmol、0.5当量)を加えた後、オキセタン−3−オン(0.015mL、0.21mmol、3.3当量)を加え、反応混合物を60℃で2時間加熱した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.033g、0.16mmol、2.5当量)を加え、溶液を23℃で24時間撹拌した。LCMSにより反応の完了が示された。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製し、生成物((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)(4−(((3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)メタノンを単離した(0.030g、75%)。
((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)(4−(((3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)メタノン(0.060g、0.095mmol、1当量)のDCM溶液(1mL)を、TFA(0.73mL、9.5mmol、100当量)で16時間処理した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。中間体のDCM/MeOH溶液(1/1、1mL)に、酢酸ナトリウム(0.016g、0.19mmol、2当量)を加え、反応物を23℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。その後、残渣をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%NH4OH含有DCM/MeOH)で精製し、次いで分取TLCにより精製して、生成物((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)(4−(((3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)メタノンを単離した(0.034g、70%)。
ステップ1:1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン
1−ブロモ−4−クロロ−2−メチルベンゼン(3.00g、14.60mmol、1.00当量)、NBS(2.34g、13.14mmol、0.90当量)およびAIBN(239.75mg、1.46mmol、0.10当量)のCCl4溶液(20.00mL)を90℃で12時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗生成物1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼンを黄色固体として得(5.40g、粗生成物)、それ以上精製せずに直接次ステップで使用した。
1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(5.40g、18.99mmol、1.00当量)のMeNH2/H2O溶液(30.00mL)を25℃で15時間撹拌した。反応が完了したら、生成物をEtOAcで抽出し(50mL、3回)、合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1から1:1)で精製し、1−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−N−メチルメタンアミンをオフホワイトの固体として得た(1.00g、収率:22.45%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40−7.39 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 3.79 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
1−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−N−メチルメタンアミン(500.00mg、1.22mmol、1.00当量)および4−(((1R,2S,3R)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸(314.98mg、1.34mmol、1.10当量)のDMF溶液(5.00mL)に、DIPEA(315.35mg、2.44mmol、2.00当量)およびHATU(556.66mg、1.46mmol、1.20当量)を加え、得られた混合物を25℃で15時間撹拌した。反応が完了したら、H2O(20mL)を加え、生成物をEtOAcで抽出し(20mL、3回)、合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をprep−TLC(EtOAc)で精製し、N−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−4−(((1R,2S,3R)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−N−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミドを赤色油状物として得た(520.00mg、収率:81.20%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.77 (br.s, 0.5H), 9.49 (br.s, 0.5H), 8.45 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.33−7.31 (m, 1H), 7.26−7.25 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.45−4.44 (m, 1H), 4.31−4.29 (m, 1H), 4.03−4.02 (m, 1H), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.71 (s, 1.5H), 3.55 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (s, 1.5H), 3.16 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 2.65−2.61 (m, 1H), 2.05−1.83 (m, 2H), 1.05 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 0.90 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 0.07 (s, 4.5H), 0.00 (s, 4.5H).
N−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−4−(((1R,2S,3R)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−N−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(420.00mg、670.91umol、1.00当量)、Zn(CN)2(630.22mg、5.37mmol、340.66uL、8.00当量)およびPd(PPh3)4(77.53mg、67.09umol、0.10当量)の混合物を密封管内でDMF(3.00mL)に溶解させ、マイクロ波を140℃で3時間照射した。3時間後、LCMSで出発原料が完全に消費されていないことが示されたため、さらにZn(CN)2(2当量)およびPd(PPh3)4(0.1当量)を加え、マイクロ波を150℃でさらに2時間照射した。反応が完了したら、H2O(15mL)を加え、生成物をEtOACで抽出した(20mL、3回)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をprep−TLC(EtOAc)で精製し、N−(5−クロロ−2−シアノベンジル)−4−(((1R,2S,3R)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−N−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミドを黄色油状物として得た(520.00mg、粗生成物、PPh3Oを含む)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.72 (br.s, 0.5H), 9.44 (br.s, 0.5H), 8.45 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.79−7.54 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.45−4.44 (m, 1H), 4.30−4.29 (m, 1H), 4.03−4.02 (m, 1H), 3.81−3.76 (m, 2.5H), 3.59 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.32 (s, 1.5H), 3.18−3.16 (m, 1H), 2.19−1.86 (m, 3H), 1.04 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 0.92 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 0.06 (s, 4.5H), 0.00 (s, 4.5H).
TFA(10.00mL)とDCM(10.00mL)の混合溶媒に、N−(5−クロロ−2−シアノベンジル)−4−(((1R,2S,3R)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−N−メチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(520.00mg、908.88umol、1.00当量)を加え、得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒をN2で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(15.00mL)に溶解させ、NaHCO3でpH=7〜pH8に調整し、KOAc(178.39mg、1.82mmol、2.00当量)を加え、それを50℃で2時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得、それをEtOAc(50mL)に溶解させ、H2Oで洗浄した(15mL、3回)。有機層を真空下で濃縮して粗生成物を与え、それを酸性のprep−HPLC(TFA)で精製し、N−(5−クロロ−2−シアノベンジル)−4−(((1R,2S,3R)−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミドを白色固体として得た(171.00mg、収率:33.85%、TFA)。
ステップ1:メチル(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロペンタン−1−カルボキシラート:
メチル(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシラート(1.50g、5.78mmol、1.00当量)およびイミダゾール(590.74mg、8.67mmol、1.50当量)のDMF溶液(10.00mL)に、TBDPSCl(1.67g、6.07mmol、1.05当量)を0℃で加えた。反応物を15℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1、Rf=0.43)で反応の完了が示された。溶液を水(20mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(10mL、3回)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をPE(1mL)から再結晶させ、メチル(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロペンタン−1−カルボキシラートを白色固体として得た(2.80g、収率:97.40%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69−7.64 (m, 4H), 7.43−7.37 (m, 6H), 4.10 (br.s, 1H), 3.92−3.97 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.75−2.71 (m, 1H), 2.46−2.43 (m, 1H), 2.01−1.95 (m, 2H), 1.65−1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.05 (s, 9H).
メチル(1R,3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロペンタン−1−カルボキシラート(2.80g、5.63mmol、1.00当量)のTHF溶液(30.00mL)に、LiAlH4(427.32mg、11.26mmol、2.00当量)を−30℃で加えた。反応物を徐々に15℃に加温し、2時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.24)で反応の完了が示された。0.43mlのH2Oおよび0.43mlの10%NaOH水溶液を0℃で用いて反応を停止させた。混合物をろ過してろ液を濃縮した。残渣をPE(5mL)で洗浄した。固体を回収した。tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバマートを白色固体として得た(2.30g、収率:86.98%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69−7.65 (m, 4H), 7.43−7.38 (m, 6H), 4.11−4.10 (m, 1H), 3.89 (br.s, 2H), 3.54 (br.s, 2H), 2.14−2.10 (m, 1H), 1.97−1.89 (m, 2H), 1.62−1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (s, 9H).
tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバマート(2.30g、4.90mmol、1.00当量)のDCM溶液(50.00mL)に、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬(3.12g、7.35mmol、1.50当量)を0℃で加えた。反応物を15℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.7)で反応の完了が示された。NaHCO3飽和水溶液(30mL)を0℃で用いて反応を停止させ、DCM(30mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1)で精製した。tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−ホルミルシクロペンチル)カルバマート(900.00mg、収率:39.27%)を黄色油状物として得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.55 (s, 1H), 7.61−7.56 (m, 4H), 7.37−7.31 (m, 6H), 4.08 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.93−3.89 (m, 1H), 3.79 (br.s, 1H), 2.62−2.55 (m, 1H), 2.44−2.40 (m, 1H), 1.86−1.83 (m, 2H), 1.57−1.52 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
ステップ4:tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)シクロペンチル)カルバマート:
tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−ホルミルシクロペンチル)カルバマート(900.00mg、1.92mmol、1.00当量)のDCM溶液(50.00mL)に、DAST(928.45mg、5.76mmol、3.00当量)を0℃で加えた。反応物を15℃で5時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.6)で反応の完了が示された。溶液の反応をNaHCO3飽和水溶液(20mL)で停止させ、DCM(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1から20:1)で精製した。tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)シクロペンチル)カルバマートを黄色油状物として得た(250.00mg、収率:26.59%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62−7.56 (m, 4H), 7.34−7.31 (m, 6H), 5.76−5.43 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 2H), 2.30−2.24 (m, 1H), 2.07−2.04 (m, 1H), 1.80−1.75 (m, 1H), 1.65−1.57 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.99 (s, 9H).
tert−ブチル((1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)シクロペンチル)カルバマート(50.00mg、102.11umol、1.00当量)のEtOAc溶液(2.00mL)に、HCl/EtOAc(10.00Ml、4M)を15℃で加えた。反応物を15℃で1時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=3:1、Rf=0.05)で反応の完了が示された。N2により溶媒を飛ばして乾燥させた。残渣はそれ以上精製しなかった。(1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)シクロペンタン−1−アミンを黄色油状物として得た(40.00mg、収率:91.95%、HCl)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70−7.68 (m, 4H), 7.49−7.43 (m, 6H), 5.81 (td, 1H, J = 57.2, 4.8 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 12.0, 5.6 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 13.2, 6.4 Hz), 2.22−2.19 (m, 1H), 1.80−1.74 (m, 2H), 1.66−1.63 (m, 1H), 1.08 (s, 9H).
(1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)シクロペンタン−1−アミン(40.00mg、93.89umol、1.00当量、HCl)および(4−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)メタノン(48.07mg、93.89umol、1.00当量)のジオキサン溶液(10.00mL)に、DIPEA(60.67mg、469.45umol、5.00当量)を加えた。反応物を90℃で0.5時間加熱した。LCMSで反応の完了が示された。溶液を濃縮した。残渣をprep−TLC(PE:EtOAc=3:1)で精製した。(4−(((1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)シクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)メタノンを黄色油状物として得た(38.00mg、収率:46.78%)。
(4−(((1R,2R,4R)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−(ジフルオロメチル)シクロペンチル)アミノ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)メタノン(38.00mg、43.93umol、1.00当量)のTBAF/THF溶液(5.00mL)を50℃で2時間加熱した。LCMSで(4−(((1R,2R,4R)−4−(ジフルオロメチル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)メタノンの残留が示された。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、食塩水で洗浄した(10mL、2回)。有機層を濃縮し、MeOH(20.00mL)に溶解させた。KOAc(21.56mg、219.65umol、5.00当量)を反応物に加えた。反応物を50℃で16時間加熱した。LCMSで反応の完了が示された。溶液を濃縮した。残渣をprep−HPLC(MeOH/TFAシステム)で精製した。(13.50mg、収率:50.34%、TFA)の(4−(((1R,2R,4R)−4−(ジフルオロメチル)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)((2R,4S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)メタノンを黄色固体として得た。
上記実施例に記載の技術と同様の技術を使用して本発明のさらなる化合物を合成した。下記表は、各化合物(「Cmpd」)の合成の基本となった具体例(「実施例」)、ならびに具体的化合物の各々の合成に使用された適切なアミノアルコールおよびアミンを示す。
1mM ATPでのNTRK1野生型アッセイ
384ウェルプレートの各ウェル内で、用量が決定された濃度系列の化合物が存在する、または存在しない場合について、1〜2μM CSKtide(Tuft’s UniversityまたはAnaspec;FITC−AHA−KKKKD DIYFFFG−NH2)と1mM ATPとを添加して合計12.5μLとしたバッファー(100mM HEPES(pH7.5)、0.015%Brij35、10mM MgCl2、1mM DTT)中で、1nM〜1.5nMの野生型NTRK1酵素(BPS Bioscience;40280)を25℃で60分インキュベートした(最終濃度1%DMSO)。70μLのStopバッファー(100mM HEPES(pH7.5)、0.015%Brij35、35mM EDTAおよび0.2%Coating Reagent3(Caliper Lifesciences))により反応を停止させた。その後、Caliper EZReader2でプレートを読み取った(プロトコル設定値:−1.7psi、上流電圧−500、下流電圧−3000、試料採取後測定速度(post sample sip)35秒)。0%阻害および100%阻害の各対照群を基準にデータを正規化し、CORE LIMSで4−パラメータ適合を使用してIC50を計算した。
TPM3−NTRK1融合タンパク質を有するKM12野生型結腸癌腫細胞株はNational Cancer Institute(NCI:米国国立がん研究所)から入手した。この株は、増殖と生存についてNTRK融合タンパク質由来のNTRK活性に依存することが先に示されている。DNAメチル化剤を用いて野生型KM12株に変異誘発を行い、その後、高濃度の既知のNTRK阻害剤(クリゾチニブ)への慢性曝露に耐性を示すクローンを選択することによってKM12 Cliff(G595R)細胞株を作製した。細胞をまず、完全培地(10%FBSおよび1%pen/strep)に入れて1000細胞/ウェルで384ウェルプレートに播種し、37℃で一晩インキュベートした。その後、Bravo液体ハンドリングシステムを使用して各種濃度の被験物質を細胞に投与した。濃度範囲は25uMから9.5pMまでであった(4倍希釈、計10濃度)。各化合物について、プレートあたり二連で行った。各プレートには、DMSOおよびスタウロスポリン(25uM)が増殖抑制の陰性対照および陽性対照として含まれた。投与から72時間後、CellTiter−Glo(Promega)を使用してアッセイプレートを作成し、得られる発光をEnvisionマイクロプレートリーダーで読み取った。4−パラメータ曲線フィッティングアルゴリズムを使用した計算によりIC50を決定した。
本明細書で言及したすべての刊行物および特許は、個々の刊行物又は特許が各々参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかの如く、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
当業者は、慣用となっている範囲の実験方法を使用して、本明細書に記載する本発明の具体的実施形態に対する多くの等価物を認識する、または確認できるであろう。そのような等価物は、以下の請求項によって包含されることが意図される。
Claims (10)
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 神経栄養因子チロシン受容体キナーゼ(NTRK)の異常活性により誘発された病態を患う対象を治療するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 癌治療に対する抵抗性を生じている対象を治療するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、低悪性度および高悪性度の神経膠腫、膠芽腫、小児星細胞腫、大腸癌、甲状腺乳頭癌、膵臓腺癌、頭頸部癌、胆管癌、急性骨髄性白血病、乳腺分泌癌、唾液腺癌、ならびにspitzoid新生物からなる群から選択される病態を患う対象を治療するための、請求項7に記載の医薬組成物。
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