JP6721558B2 - カテコール−o−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物 - Google Patents
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Description
3時間0.87、6時間1.12]。オピカポンは、3mg/kgの投与量で、ラット肝臓COMTを抑制するのにより有効であることが見出され、経口投与後2〜6時間でほとんど完全な阻害が生じ、72時間後に酵素活性の約90%が回復されたに過ぎないが、一方トルカポンは、より短い活性の持続時間をもたらし、僅か9時間後に約84%回復した。オピカポンおよびトルカポンは、両方ともヒトの組換えS−COMTを阻害するが、オピカポンは阻害定数16pMを有し、トルカポンのそれよりも10倍低い。脳におけるCOMTの阻害を避ける望ましい特性に関して、オピカポンは、ラットへの経口投与の後、影響が全くないことが見出されたが、一方トルカポンは、投与後8時間の期間にわたって酵素活性の約50%を阻害した。
0℃の間、より好ましくは55℃〜65℃の間で、一般に行われる。
ができる。この段階におけるジオキサンの使用は、その後の反応における使用の容易さを促進し、例えば反応が、ジオキサンを含有する溶媒系で生じる場合(次のステップに進む前に溶媒交換の必要性がない)、より高い空間収率、より高い工程産出量を可能とし、より小さい反応容器、より短い反応時間で済み、反応物の溶解性が向上し(スラリーの代わりに均一な反応溶液混合物)、またDMFの使用を避ける(純度が向上する)ことが可能になる。
、好ましくは還流温度で触媒量のDMFの存在下、DCM中で行われる。
DMF−ジメチルホルムアミド
SOCl2−塩化チオニル
MeOH−メタノール
THF−テトラヒドロフラン
DMAc−ジメチルアセトアミド
TFAA−無水トリフルオロ酢酸
IPA−イソプロパノール
HNO3−硝酸
DCM−ジクロロメタン
EtOH−エタノール
HCl−塩酸
UHP−尿素過酸化水素
AlCl3−三塩化アルミニウム
NMP−N−メチルピロリドン
POCl3−塩化ホスホリル
(CH3)4NCl−テトラメチルアンモニウムクロリド
の反応を含むことができる。このような対応する酸は、バニリン酸のニトロ化によって調製することができる。エステルである式(IV)の化合物も、対応するバニリン酸のエステルのニトロ化によって、例えばバニリン酸のメチルエステルのニトロ化によって調製することができる。このような反応に適した条件は、本明細書において以後、実施例中に記載される。
末梢選択性芳香族L−アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤(AADCi)をさらに含むことができる。
調製1
温し、反応の完結が見られるまで撹拌した。
反応器に525kgの氷酢酸と50kgのバニリン酸とを加えた。混合物は、温水で、約75分で50℃まで徐々に加熱した。温度を16℃に設定した。次いで、硝酸31.4kgを、3時間にわたって徐々に添加した。投与が終わると、混合物はさらに3.5〜4.5時間そのまま撹拌した。
実施例1の方法をスケールアップして、酢酸(3940g)中のバニリン酸(375g)を用い、これに12℃で硝酸(65%、245g)を3時間にわたって添加し、続いて1時間撹拌した。全体収率は、純度99.9%の生成物について40%であった。
DCM(約3.4体積量)中の実施例1の化合物(1.0当量)の懸濁液を塩化チオニル(1.0〜1.2当量、例えば1.1当量)および触媒量(0.011当量)のDMFで処理し、混合物を40℃で16時間撹拌する。DCMを蒸留除去し(約2.7体積量)、残渣をTHF(約1.8体積量)で希釈する。過剰の塩化チオニルをTHF/DCMと一緒に蒸留除去し、蒸留後残渣を10℃まで冷却する。
DCM(約4.5体積量)中の実施例1の化合物(1.0当量)の懸濁液を塩化チオニル(1.0〜1.2当量、例えば1.1当量)および触媒量(0.0055当量)のDMFで処理し、混合物を還流して16時間撹拌する。未反応の塩化チオニルをDCMと一緒に蒸留除去し、蒸留後残渣をTHF(約1.8体積量)で希釈し、10℃まで冷却する。
20.2℃において反応器中に、ジクロロメタン68kg、実施例2の5−ニトロ−バニリン酸20kg、N,N−ジメチルホルムアミド76グラムおよび塩化チオニル13.4kg(8L)を加えた。全ての出発材料が溶解し、HClおよびSO2の放出が止まる
まで、混合物を40℃に加熱した。全ての出発材料が消費されると、常圧および40℃で5〜10Lのジクロロメタンを蒸留除去し、次いで混合物を20〜25℃まで冷却し、また40℃で真空下において乾固するまで蒸留を継続した。乾THF36kg中に蒸発残渣を溶解した。このTHF溶液を、実施例14において使用した。
1,4−ジオキサン(720mL、4.5体積量)中の実施例1Cの生成物(4−ヒドロキシ−5−メトキシ−3ニトロ安息香酸−160g、1当量)の懸濁液を塩化チオニル(169.8g、103.7mL、1.5当量)で処理し、80℃に加熱する。約75℃で透明な溶液が形成される。混合物を80℃で撹拌する(3時間)。未反応の塩化チオニルを蒸留除去し、蒸留後残渣を10℃まで冷却する。
この実施例において、式(IV)の化合物が式(V)の化合物と反応して式(III)の化合物を生成する。
異なる反応器において、式(V)の化合物(1.1当量)をDMAc(約5.8体積量)中に溶解し、この溶液を5℃まで冷却する。次いで、THF/DCM中の実施例7のベンゾイルクロリド溶液を、温度10℃未満を維持しながらゆっくり添加する。完全に添加した後、反応混合物を20±5℃で撹拌する。ピリジン(1.3〜1.6当量、例えば1.5当量)を加え、反応混合物を110±5℃までゆっくり加熱して、蒸留により低沸点成分を除去する。混合物を110±5℃で、さらに3時間撹拌する。
、10℃まで冷却する。ピリジン中の反応混合物を、希塩酸にゆっくり加える。完全に添加した後、得られた懸濁液をさらに2時間撹拌し、固体を濾別する。粗製固体を水で1回洗浄し、漏斗上で予備乾燥する。
第2の反応器において、式(V)の化合物(1.1当量)をDMAc(約7体積量)中に溶解し、この溶液を5℃まで冷却する。次いで、THF/DCM中の実施例8のベンゾイルクロリド溶液を、温度を10℃未満に保持しながらゆっくり添加する。完全に添加した後、反応混合物を20±5℃で30分間撹拌する。ピリジン(6.9〜7.3当量、例えば7.14当量)を加え、反応混合物を110℃にゆっくり加熱し、蒸留により低沸点成分を除去する。この混合物を110℃で、さらに4時間撹拌し、20℃まで冷却する。
N,N−ジメチルアセトアミド140kgを反応器中に加えた。24.2kgの調製4のアミドキシムを、21℃で撹拌しながらN,N−ジメチルアセトアミド中に溶解した。この溶液を5〜10℃まで冷却した。実施例9のTHF溶液を、1.5〜2時間で反応混合物中にゆっくり導入し、この間、外部冷却によって内部温度を最高9.5℃に維持した。添加が終わると、外部冷却を止めた。内部温度を、1時間で21℃まで上昇させた。30分間撹拌した後、ピリジン53.0kgを混合物に添加し、この間温度は22.4℃〜20.6℃の範囲内とした。加熱を開始し、内部温度を105〜115℃まで上昇させた。混合物の還流を開始して3時間、この間、いくらかのTHFの部分蒸留により内部温度をなんとか113℃とした。次いで、反応混合物を冷却して、220kgの濃HClと脱イオン水170kgとの混合物中に導入し、この間内部温度を14〜16℃の間に維持した。10kgのN,N−ジメチルアセトアミドと脱イオン水20kgとにより、反応器をすすいだ。すすぎ液は、混合物に混合した。次いで、懸濁液をさらに5〜10℃まで冷却し、1.5〜2.0時間撹拌した。生成物を遠心して、脱イオン水80kgで洗浄した。生成物の粗製湿潤重量は88.6kgであった。
第2の容器において、(Z)−2,5−ジクロロ−N’−ヒドロキシ−4,6−ジメチルニコチンイミドアミド(201.2g、1.24当量)を1,4−ジオキサン(720mL、4.5体積量)中に懸濁させ、懸濁液を10℃まで冷却する。1,4−ジオキサン中の実施例10の残渣を、温度20℃未満を維持しながらゆっくり添加する。透明な橙色溶液が形成される。完全に添加した後、反応混合物を20℃で1時間撹拌する。次いで、ピリジン(483.7mL、8当量)を加え、反応混合物を115℃にゆっくり加熱する。混合物は、115℃で6時間撹拌する。次いで、溶液は20℃まで冷却する。ジオキサン/ピリジンを蒸留除去する。
ジメチルアセトアミド中の式(V)の化合物(11.7g、50ミリモル、1.25当量)、メチル4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−ニトロベンゾエート(10g、40ミリモル、1当量)および触媒量のp−トルエンスルホン酸(0.76g、4ミリモル、0.1当量)の混合物を80℃まで加熱した。反応を、HPLCによって追跡した。23時間後、6%の変換が得られた。
ジメチルアセトアミド中の式(V)の化合物(11.7g、50ミリモル、1.25当量)、メチル4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−ニトロベンゾエート(10g、40ミリモル、1当量)および触媒量の塩化アルミニウム(0.53g、4ミリモル、0.1当量)の混合物を80℃まで加熱した。反応を、HPLCによって追跡した。20時間後、10%の変換が得られた。
実施例12の生成物(24g)を、20〜40℃でDCM(388g)中に溶解した後、黄色溶液を5℃まで冷却し、その後尿素過酸化水素複合体(UHP)(17.6)および無水トリフルオロ酢酸(TFAA)(37g)を温度調節して添加する。TFAAの添加が終わった後、5℃で撹拌を12時間継続し、その後反応混合物は、1時間以内に室温(RT)まで加温し、さらに5時間撹拌を継続する。反応の間に形成された沈殿を濾過し、漏斗フィルター上でDCMにより洗浄する。濾液を合せてDCM(325g)で希釈し、次いで水で繰り返して洗浄した後、大気圧で濃縮する。DCMを、トルエン(170g)によって置き換え、得られた懸濁液を再び真空下で濃縮して、過剰のDCMを除去する。新たなトルエンによって以前のように蒸留物を置き換え、混合物は、残留水分およびDCMについて分析される(溶媒交換後の残留DCM最高0.5%;溶媒交換後の残留水分
最高0.1%)。ギ酸(24g)を加えて、トルエン溶媒混合物中のギ酸約10〜12%w/wとする。得られた懸濁液は、90℃まで加温し、固体の完全な溶解が達成されるまで撹拌する。この溶液を5〜10℃まで冷却するステップ、およびその後5〜10℃で得られた懸濁液を撹拌するステップによって、粗製生成物を結晶化させる。固体を濾別し、トルエンで洗浄し、次いで窒素ガス流中で乾燥する。
実施例13の生成物(24g)を、20〜40℃でDCM(388g)中に溶解した後、黄色溶液を5℃まで冷却し、その後尿素過酸化水素複合体(UHP)(17.6g)および無水トリフルオロ酢酸(TFAA)(37g)を温度調節して添加する。TFAAの添加が終わった後、5℃で撹拌を12時間継続し、その後反応混合物は、1時間以内にRTまで加温し、さらに5時間撹拌を継続する。反応の間に形成された沈殿を濾過し、フィルターケーキをDCMにより洗浄する。合せた濾液をDCM(325g)で希釈し、次いで繰り返し水で洗浄した後、大気圧で濃縮する。トルエン(170g)によってDCMを置き換え、過剰のDCMおよび水分を除去するため、得られた懸濁液を再び真空下で濃縮する。新たなトルエンによって蒸留物を置き換え、続いてギ酸(24g)を添加する。得られた懸濁液は、80℃まで加温し、固体を溶解するため撹拌を継続する。この溶液を5℃に冷却するステップ、および5℃における得られた懸濁液をその後撹拌するステップによって、生成物を結晶化させる。固体を濾過し、トルエンで洗浄し、次いで窒素ガス流中で乾燥させる。
ジクロロメタン550kg(420L)を反応器に加えた。34kgの実施例14の生成物を、内部温度20℃において短時間で添加した。この溶液を6.5℃に冷却し、次いで尿素過酸化水素複合体(UHP)24.9kgを5〜10℃の間で20〜40分にわたって添加した。6.5〜7.5℃の間でさらに20分間撹拌を継続した。無水トリフルオロ酢酸53kgを反応混合物に投与し、出発時6〜7℃の温度を2〜3時間にわたって保持した。投与が終わると、さらに30分間混合物を撹拌した。次いで、1.5時間にわた
って内部温度を最高25℃まで上昇させた。内部温度を20〜25℃の間で維持し、混合物をさらに18〜20時間反応させた。反応混合物を遠心分離し、遠心分離物をジクロロメタン45kgで洗浄した。分離したジクロロメタン溶液に、ジクロロメタン460kg(350L)および脱イオン水190kgを添加した。混合物を10分間撹拌し、30分間、相分離した。有機相を脱イオン水190kg×2回再洗浄し、上記のように分離した。1つに合せた有機溶液を真空下で、最高35℃で蒸発させ、最終体積100〜120Lとした。次いで系内にアセトニトリル合計105kgを投与し、その間蒸留を継続して体積を100〜120Lに維持した。これが終わると、さらなるアセトニトリル170kg(220L)を常圧で混合物に添加した。この懸濁液を、常圧で70〜80℃に加熱し、この間ジクロロメタンを連続的に蒸留除去した。次いで混合物をそのまま1時間撹拌した。懸濁液を20〜25℃まで冷却し、さらに30分間撹拌した。次いで懸濁液を遠心分離し、アセトニトリル30kgで洗浄した。湿った材料29.7kgを30℃で16時間真空乾燥した。乾燥した生成物収率は81.5%であった。
実施例15の生成物(150g)を、還流してDCM(2.43kg)中に溶解した後、黄色溶液を5℃まで冷却し、その後カルバミドパーオキシド(UHP−尿素過酸化水素)(110g)および無水トリフルオロ酢酸(TFAA)(155.1mlを、2時間以内に4回で)を温度調節して添加する。この混合物を、5℃で12時間撹拌し、次いで、反応混合物は、1.5時間にわたって25℃まで加温し、5時間撹拌をする。反応の間に形成された沈殿を濾過し、フィルターケーキをDCM(0.36kg)で洗浄する。合せた濾液を30℃まで加温し、水(300g)で希釈する。pH=4に達するまで10%水酸化ナトリウムを添加する。二相系を30℃で10分間撹拌し、次いで混合物を分離させる。次いで、有機層を順次、水(750g)および10%水酸化ナトリウム(7.5g)の混合物(pH=4まで)、3.2%HCl溶液(300g)で洗浄する。DCMを大気圧で蒸留し、次いで真空(150ミリバール)を掛けトルエン(1035g)によって置き換え、内部温度を45℃に保持する。ギ酸(300g)およびトルエン(900g)を添加し、内部温度を、40℃を超えて保持する。得られた溶液を、蒸留が終わるまで、真空下(150ミリバール、内部温度45℃)で蒸留する。45℃でシードを添加した後、スラリーを45℃で1時間撹拌し、次いで2時間にわたって5℃まで冷却する。懸濁液を5℃で少なくとも2時間撹拌し、次いで濾過する。湿ったケーキをトルエン(195g)で洗浄し、窒素ガス流中で乾燥する。(粗製生成物の化学的純度は最小92%の領域にある)。
NMP(150g)中の実施例19の生成物(20g)の約11%w/w懸濁液を5℃まで冷却し、続いて塩化アルミニウム(8g)およびピリジン(15.3g)を逐次、温度調節して添加する。ピリジンの添加が完了した後、反応混合物を60℃まで加温し、続いてさらなる2時間を反応時間とする。実施例19の生成物が完全に変換した後、反応混合物を冷却し、その後希塩酸水溶液(水293g、HCl 177g、34%)を加える。塩酸の添加によって、NMP/水マトリックスから黄色固体として粗製生成物が沈殿し、これは吸引濾過により単離される。得られた湿った生成物を水およびプロパン−2−オ−ルにより置換洗浄として洗浄し、続いて湿った粗製生成物を真空下で乾燥する。
NMP(153g)中の実施例20の生成物(20g)または実施例23の生成物(20g)の懸濁液を5℃まで冷却し、続いて塩化アルミニウム(8.2g)およびピリジン(15.4g)を逐次、温度調節して添加する。ピリジンの添加が完了した後、反応混合物を60℃まで加温し、続いてさらなる3時間を反応時間とする。実施例20または実施例23の生成物が完全に変換した後、塩酸水溶液(水296g、HCl179g、34%)の温度調節された添加によって、粗製生成物が沈殿する。固体の濾過、続いて水および2−プロパノールによる湿ったフィルターケーキの洗浄によって、粗製生成物の湿った材料がもたらされ、これが直ちにギ酸(536g)中に溶解される。ポリッシュ濾過後、濾液が真空下で濃縮され、続いて非溶媒2−プロパノール(318g)が添加される。得られた懸濁液が55〜60℃で熟成された後、懸濁液はRTまで冷却され、濾過される。湿ったフィルターケーキは2−プロパノールで洗浄される。湿った生成物は、LOD最大0.5%となるまで最高58℃で真空乾燥される。収率は、70〜95%の範囲にあった。
N−メチルピロリドン132kg(147L)を、1000L反応器中に加えた。次いで実施例21の生成物16.3kgを添加した。懸濁液を、5〜7℃まで冷却し、昇華塩化アルミニウム6.5kgを少しずつ添加し、内部温度を5〜10℃の間に保持した。混合物を10分間撹拌し、次いで、内部温度を5〜10℃の間に保持しながら、ピリジン12.6kgを添加した。混合物をジャケット内の水で20〜25℃まで加温し、混合物を30分間撹拌した。次いで混合物を58〜62℃まで加熱し、約2時間反応させる。別の反応器内で脱イオン水240.5kgと濃HCl146.4kgとの混合物を混合した。これを15〜20℃まで冷却した。脱メチル化からの反応混合物を、20〜25℃の間でこの希塩酸中に導入した。場合によって、この懸濁液に、ジクロロメタン51.2kgを添加し、30分間撹拌し、遠心分離して、脱イオン水60kgおよびイソプロパノール20kgで洗浄した。乾燥により、15.9kgの生成物が得られた。
N−メチルピロリドン(NMP)(182kg)中の実施例22の生成物(34.1kg)の懸濁液を、溶解するまで50℃に加温し、次いで5℃まで冷却し、続いて塩化アルミニウム(9.8g)およびピリジン(18.2g)を逐次、温度調節して添加する。ピリジンの添加が完了した後、反応混合物を60℃まで加温し、少なくとも2時間撹拌する。反応混合物を10〜16℃(例えば、11、13、15℃)まで冷却し、その後、温度25℃未満に保持しながら希塩酸水溶液(4M溶液、283L)を加える。塩酸を添加する間に、NMP/水マトリックスから黄色固体として粗製生成物が沈殿する。黄色固体を濾過し、その後水(179kg)、2−プロパノ−ル(105kg)により洗浄する。湿った固体を55℃で真空下において乾燥する。
濾過し、濾液を40〜45℃まで冷却し、その後溶液を、最初その最初の体積の約40%(体積/体積)まで濃縮し、続いて非溶媒2−プロパノール(380kg)を添加することによって、生成物が沈殿される。2−プロパノールを添加した後、得られた懸濁液を結晶熟成のため55〜60℃で撹拌し、続いてRTまで冷却し、濾過する。フィルターケーキを2−プロパノール(38kg)で洗浄し、次いでLOD最大0.5%となるまで最高58℃で乾燥する。生成物は、微粉砕できる(例えば、実施例29の方法を使用して)。
装置:
ミル:MC JETMILL(登録商標)200
配合ユニット:K−Tron T35
サイクロン:600型
それぞれの超微粉砕試験は、少なくとも2kgの5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールについて行われた。
供給速度範囲:24.0〜48.0kg/時間(200〜400g/30秒)
ミル圧力範囲:3.0〜4.0バール
ベンチュリ圧力範囲:3.0〜4.0バール;ベンチュリ圧力は、ミル圧力と同一であ
ることが好ましい。
2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−ニコチノニトリルは、触媒量の1,10−フェナントロリン一水和物の存在下でヒドロキシルアミンと反応して、アルドキシム(Z)−2,5−ジクロロ−N’−ヒドロキシ−4,6−ジメチルニコチンイミドアミドをもたらし、このアルドキシムは、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−ニトロベンゼンの合成への第1のカップリングパートナーである。第2のカップリングパートナーである純5−ニトロ−バニリン酸は、65%硝酸によるニトロ化、それに続く酢酸からの粗製5−ニトロ−バニリン酸中間体の再結晶によってバニリン酸から合成される。5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−ニトロベンゼンのオキサジアゾール部分の収斂的組立ては、第1にその酸塩化物としての5−ニトロ−バニリン酸の活性化、ならびにその後のアルドキシム(Z)−2,5−ジクロロ−N’−ヒドロキシ−4,6−ジメチルニコチンイミドアミドとのカップリングによって達成される。最初に形成されるカップリング生成物の環化が、熱的に達成されて、水
の脱離によってオキサジアゾール部分をもたらす。5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−ニトロベンゼンの反応混合物は、閉環反応の後、濃縮され、生成物は、1ステップで1,4−ジオキサン/エタノール混合物から単離される。対応するアリール−N−オキシド(5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−ニトロベンゼン)へのピリジン環の酸化は、その場でUHP(尿素過酸化水素複合体)および無水トリフルオロ酢酸から生成されるトリフルオロパーオキソ酢酸により達成される。未反応の5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−ニトロベンゼンは、その後、ギ酸/トルエンからの繰り返される再結晶によって5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−ニトロベンゼンから除去される。5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−ニトロベンゼンを0.10%未満の領域のレベルで有する、類似体中間体である純5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−1−ニトロベンゼンは、化学量論的量の塩化アルミニウムおよびピリジンの存在下で、エーテル開裂によって、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールの粗製類似体に変換される。反応が完結した後、粗製生成物は、塩酸水溶液による沈殿、続いてギ酸中の沈殿の溶解によって単離される。得られた溶液のポリッシュ濾過およびギ酸からイソプロパノールへの部分的溶媒交換によって、得られたギ酸/IPA結晶化マトリックスから5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオールが結晶化され、最後に、場合によって所望の粒度に微粉砕される。
Claims (7)
- 経口投与のための単位剤形の医薬組成物であって、超微粉砕された微小微粒子結晶形態の式(II)の化合物
- 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式(II)の化合物の超微粉砕された微小微粒子結晶形態が、スパイラルジェットミルによる超微粉砕によって生成される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 中枢および末梢神経系障害の治療において経口投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 中枢および末梢神経系障害が、パーキンソン病、気分障害、不穏下肢症候群(restless legs syndrome)、胃腸障害、浮腫形成状態(edema formation state)および高血圧症からなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病の治療において使用するための請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 治療がさらにパーキンソン病に罹患している患者に有効量のレポドパ、および末梢選択性芳香族アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤を投与することを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
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