BR112015001211B1 - Ácidos 5-aminotetra-hidroquinolina-2-carboxílicos, processos para a sua preparação, seus usos no tratamento e/ou prevenção de doenças e seus medicamentos - Google Patents

Abstract

novos ácidos 5-aminotetra-hidroquinolina-2-carboxílicos e sua utilização. 0 presente pedido refere-se a novos ácidos 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carboxílicos, a processos para a sua preparação, à sua utilização no tratamento e/ou prevenção de doenças, e à sua utilização na produção de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças, especialmente para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares e cardiopulmonares.

Description

[001] O presente pedido refere-se a novos ácidos 5-amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-carboxílicos, a processos para a sua preparação, à sua utilização no tratamento e/ou prevenção de doenças, e à sua utilização na produção de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças, especialmente para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares e cardiopulmonares.

[002] Um dos mais importantes sistemas de transmissão celular nas células de mamíferos é o monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). Juntamente com o óxido nítrico (NO), que é libertado pelo endotélio e transmite sinais hormonais e mecânicos, forma o sistema NO/cGMP. As guanilato- ciclases catalisam a biossíntese de cGMP a partir de trifosfato de guanosina (GTP). Os representantes desta família revelados até hoje podem dividir-se de acordo com caraterísticas estruturais e de acordo com o tipo de ligandos, em dois grupos: as guanilato-ciclases particuladas, que podem ser estimuladas por péptidos natriuréticos, e as guanilato-ciclases solúveis que podem ser estimuladas pelo NO. As guanilato-ciclases solúveis consistem em duas subunidades e contêm um heme por heterodímero, que faz parte do sítio de regulação. O último tem uma importância fulcral no mecanismo de ativação. O NO liga-se ao átomo de ferro do heme e dessa forma aumenta drasticamente a atividade da enzima. Ao contrário, as preparações sem heme não podem ser estimuladas pelo NO. O monóxido de carbono (CO) pode também ligar-se ao átomo de ferro central do heme, mas a estimulação por CO é distintamente inferior à alcançada pelo NO.

[003] Através da produção de cGMP e da resultante regulação das fosfodiesterases, canais de íons e proteína-cinases, a guanilato-ciclase desempenha uma parte crucial em vários processos fisiológicos, em particular no relaxamento e proliferação de células do músculo liso, na agregação e adesão das plaquetas e transmissão dos sinais neuronais, e em distúrbios provocados por um enfraquecimento dos processos atrás referidos. Em condições patofisiológicas, o sistema NO/cGMP pode ser suprimido e isto pode conduzir, por exemplo, a hipertensão pulmonar, pressão arterial elevada, ativação das plaquetas, aumento da proliferação celular, disfunção endotelial, aterosclerose, angina de peito, insuficiência cardíaca, trombose, acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio.

[004] Um modo de tratamento destes distúrbios que não dependa do NO e tenha como objetivo influenciar a via de sinalização do cGMP em organismos é uma abordagem promissora tendo em conta a elevada eficiência e os poucos efeitos colaterais esperados.

[005] Compostos como os nitratos orgânicos, cujo efeito se baseia no NO, têm sido utilizados até à data exclusivamente para a estimulação terapêutica da guanilato-ciclase solúvel. O NO é produzido por bioconversão e ativa a guanilato- ciclase solúvel ligando-se ao átomo de ferro central do heme. Para além dos efeitos colaterais, o desenvolvimento de tolerância é uma das desvantagens cruciais deste modo de tratamento [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755],

[006] Nos últimos anos, foram identificadas substâncias que estimulam diretamente, ou seja, sem libertação prévia de NO, a guanilato-ciclase solúvel. O derivado de indazol YC-1 foi o primeiro estimulador de sGC independente de NO, mas dependente do heme, descrito [Evgenov et al., ibid.]. Com base no YC- 1, foram descobertas outras substâncias que são mais potentes do que o YC-1 e não apresentam uma inibição relevante das fosfodiesterases (PDE). Isto levou à identificação dos derivados de pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 41-8543 e BAY 63-2521 (Riociguat). Juntamente com as substâncias estruturalmente diferentes publicadas recentemente CMF-1571 e A-350619, estes compostos formam uma nova classe de estimuladores do sGC [Evgenov et al., ibid.]. Uma caraterística comum desta classe de substâncias é uma ativação seletiva e independente de NO do sGC contendo heme. Além disso, os estimuladores de sGC em combinação com o NO possuem um efeito sinérgico na ativação de sGC devido à estabilização do complexo nitrosil-heme. Se o grupo heme for removido da guanilato-ciclase solúvel, a enzima possui ainda uma atividade catalítica de base detetável, ou seja, ainda se forma cGMP. A remanescente atividade catalítica de base da enzima sem heme náo pode ser estimulada por nenhum dos estimuladores atrás referidos [Evgenov et al., ibid.].

[007] Adicionalmente, foram identificados ativadores de sGC independentes de NO e de heme, sendo o BAY 58-2667 (Cinaciguat) o protótipo desta classe. As caraterísticas comuns destas substâncias são que, em combinação com o NO, possuem apenas um efeito aditivo na ativação da enzima, e a ativação da enzima oxidada ou sem heme é significativamente superior àquela da enzima contendo heme [Evgenov et al., ibid.; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Estudos espetroscópicos demonstram que o BAY 58-2667 substitui o grupo heme oxidado, o qual, como resultado do enfraquecimento da ligação ferro-histidina, liga-se apenas fracamente ao sGC. Ficou também demonstrado que o caraterístico motivo de ligação Tyr-x-Ser-x-Arg ao grupo heme de sGC é absolutamente essencial tanto para a interação dos ácidos propiónicos carregados negativamente do grupo heme como para a ação de BAY 58-2667. Neste contexto, é assumido que o local de ligação de BAY 58-2667 no sGC é idêntico ao local de ligação do grupo heme [J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552], Recentemente, estudos de cristalização com o domínio H-NOX de Nostoc de um domínio de ligação heme procariótico com uma homologia de sequências elevada com o sGC, demonstraram que BAY 58-2667 se liga no sítio de ligação heme [F. van den Akker et al., J. Biol. Chem. 285 (2010), 22651],

[008] A hipertensão pulmonar (HP) é um distúrbio pulmonar progressivo que, sem tratamento, conduz à morte num período de poucos anos após o diagnóstico. Por definição, a pressão arterial pulmonar média (PAPm) no caso de hipertensão pulmonar crónica é > 25 mmHg em repouso, ou > 30 mmHg durante a prática de exercício físico (valor normal < 20 mmHg). A patofisiologia da hipertensão pulmonar é caracterizada por vasoconstrição e remodelação dos vasos pulmonares. Na HP crónica ocorre neomuscularização, principalmente dos vasos pulmonares não muscularizados, e os músculos vasculares dos vasos já muscularizados aumentam de circunferência. Este aumento da obliteração da circulação pulmonar resulta num stresse progressivo no lado direito do coração, o que conduz a um desempenho reduzido do lado direito do coração e eventualmente termina em insuficiência cardíaca do lado direito [M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. A hiperpressão arterial pulmonar idiopática (ou primária) (HAPI) é um distúrbio muito raro, em que a hipertensão pulmonar secundária (HP não-HAP) é muito comum, e pensa-se que este último é presentemente o terceiro grupo mais comum de perturbações cardiovasculares a seguir à doença coronária e hipertensão sistémica. Desde 2008, a hipertensão pulmonar é classificada de acordo com a classificação de Dana Point em vários subgrupos de acordo com a respetiva etiologia [M. Humbert e V.V. McLaughlin, J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54 (1), S1-S2; D. Montana e G. Simonneau, in: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3a edição, Hodder Arnold Publ., 2011, pp. 197-206].

[009] Apesar de todos os avanços na terapêutica de HP, ainda não há expectativas de cura deste distúrbio grave. As terapêuticas convencionais disponíveis no mercado (por exemplo, análogos da prostaciclina, antagonistas do recetor da endotelina, inibidores da fosfodiesterase) são capazes de melhorar a qualidade de vida, a tolerância ao exercício físico e o prognóstico dos doentes. Estes princípios terapêuticos são administrados sistemicamente e atuam essencialmente a nível hemodinâmico, através da modulação do tónus vascular. A aplicabilidade destes medicamentos é limitada devido aos seus efeitos secundários, alguns dos quais graves, e/ou às suas formas de administração complicadas. O período durante o qual a situação clínica dos doentes pode ser melhorada ou estabilizada por monoterapia específica é limitado (por exemplo, devido ao desenvolvimento de tolerância). Eventualmente, a terapêutica complica-se e uma terapêutica de combinação é aplicada, através da qual uma pluralidade de medicamentos é administrada em paralelo. Presentemente, estas terapêuticas convencionais são aprovadas apenas para o tratamento da hiperpressão arterial pulmonar (HAP). No caso de formas secundárias de HP, como HP-DPOC, estes princípios terapêuticos (por exemplo, sildenafil, bosentan) falham nos ensaios clínicos uma vez que, como resultado de uma vasodilatação não seletiva, levam a uma redução (dessaturação) do teor de oxigénio arterial nos doentes. A razão provável para isto é um efeito desfavorável na adaptação das ventilações-perfusão no pulmão em distúrbios pulmonares heterogéneos devido à administração sistémica de vasodilatadores não seletivos [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].

[010] Novas terapêuticas de combinação são uma das mais promissoras opções terapêuticas de futuro para o tratamento de hipertensão pulmonar. A este respeito, a descoberta de novos mecanismos farmacológicos para o tratamento de HP é de particular interesse [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733], Em particular, novas abordagens terapêuticas que podem ser combinadas com os conceitos da terapêutica já disponíveis no mercado podem formar a base de um tratamento mais eficiente, apresentando por isso uma grande vantagem para os doentes. Adicionalmente, a aplicabilidade pulmonar seletiva desse novo princípio de ação poderia oferecer a alternativa de utilização não apenas para HAP, mas especialmente também como uma primeira opção de terapêutica para doentes que sofrem de formas secundárias de HP.

[011] Num modelo animal de hipertensão pulmonar, foi demonstrado que a administração inalatória do ativador de sGC BAY 58-2667 (Cinaciguat) na forma de micropartículas conduz a uma redução seletiva e dose-dependente da pressão arterial pulmonar. Neste modelo, a administração intravenosa de 1/-/-1,2,4-oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ), a qual oxida o grupo heme prostético do sGC, reduziu o efeito vasodilatador do NO inalado (NOi), enquanto o mesmo foi aumentado por BAY 58-2267. Estes resultados conduziram à hipótese de que a administração inalatória de um ativador de sGC pode representar um novo método de tratamento eficaz para doentes que sofrem de hipertensão pulmonar, em particular se a resposta destes doentes ao NOi e/ou aos inibidores de PDE5 for reduzida em consequência de falta de NO ou da oxidação do sGC [O.V. Evgenov et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007, 176, 1138-1145]. Todavia, neste modelo, o Cinaciguat não possuía, por seu lado, uma duração de ação suficiente, e adicionalmente doses mais elevadas conduziram a efeitos secundários sistémicos indesejados.

[012] Consequentemente, era um objetivo da presente invenção proporcionar novos compostos que atuassem do modo descrito atrás como ativadores da guanilato-ciclase solúvel e, como tal, pudessem ser utilizados em particular no tratamento e prevenção de distúrbios cardiovasculares. Adicionalmente, estes novos compostos deveriam ter uma seletividade de ação pulmonar melhorada e desse modo serem especialmente adequados para o tratamento de hipertensão pulmonar e das suas formas secundárias. Para esse efeito, deveria ser possível combinar os novos compostos não só com terapêutica convencional de HAP, mas também com a terapêutica básica utilizada em formas secundárias de HP.

[013] São revelados vários derivados de ácido aminodicarboxílico para o tratamento de distúrbios cardiovasculares nos pedidos de patente WO 01/19780- A2, WO 02/070459-A1, WO 02/070460-A1, WO 02/070461-A1, WO 02/070462- A1 e WO 02/070510-A2. WO 2009/023669-A1 descreve 5,6,7,8-tetra- hidroquinolinas substituídas como moduladores do recetor C5a para o tratamento de distúrbios inflamatórios e imunitários. WO 95/18617-A1 e WO 00/35882-A1 descrevem derivados de 1-amino-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno para o tratamento de distúrbios neurológicos. WO 2006/104826-A2 revela 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxamidas aciladas como antagonistas do recetor do glucagão para o tratamento da diabetes.

[014] A presente invenção proporciona compostos da fórmula geral (I)

em que R1 representa hidrogénio ou flúor, L1 representa etano-1,2-diilo ou 1,4-fenileno, e A representa um grupo da fórmula

em que a. designa o respetivo ponto de ligação ao resto da molécula, L2 representa alcanodiilo-(Ci-C6) de cadeia linear L3 representa uma ligação, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH=CH-, R2representa alquilo-(Ci-C4) que pode estar substituído até seis vezes com flúor, ou representa cicloalquilo-(C3-C6) que pode estar mono- ou dissubstituído com radicais idênticos ou diferentes selecionados do grupo constituído por flúor, difluorometilo, trifluorometilo e alquilo-(Ci-C4), ou representa um heterociclo de 4 a 6 membros que contém um ou dois membros de anel idênticos ou de diferentes heteroátomos selecionados do grupo constituído por N(R4), O, S e S(O)a em que R4representa alquilo-(Ci-C4) ou alquilcarbonilo-(Ci-C4) ou, no caso em que N(R4) representa um átomo de azoto de anel através do qual o referido heterociclo se liga ao grupo fenilo adjacente, não está presente, ou representa um heteroarilo de 5 membros que contém um, dois ou três heteroátomos de anel idênticos ou diferentes, selecionados do grupo constituído por N, O e S, e pode estar opcionalmente fundido a um anel fenilo, em que o anel heteroarilo e o anel fenilo opcionalmente fundido podem estar, cada um, mono- ou dissubstituídos com radicais idênticos ou diferentes selecionados do grupo constituído por flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo-(Ci-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi e alcoxi-(Ci-C4), ou representa cloro, e R3A, R3B, R3C e R3D independentemente uns dos outros representam hidrogénio ou um substituinte selecionado do grupo constituído por flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo-(Ci-C4), difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi-(Ci-C4), difluorometoxi e trifluorometoxi, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[015] Os compostos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula (I) e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos das fórmulas referidas adiante e abrangidos pela fórmula (I) e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, e os compostos que são doravante referidos como formas de realização exemplificativas e englobados pela fórmula (I) e os seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que os compostos englobados pela fórmula (I) e doravante referidos não sejam já sais, solvatos e solvatos dos sais.

[016] Os sais referidos para os fins da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Também são englobados os sais que são em si inadequados para utilizações farmacêuticas, mas que podem ser utilizados, por exemplo, para isolar, purificar ou armazenar os compostos de acordo com a invenção.

[017] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de adição ácida de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfónicos, por exemplo sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido benzóico e ácido embónico.

[018] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção também incluem sais de bases convencionais, tais como, a título de exemplo e de preferência, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e magnésio), sais de zinco e sais de amónio derivados de amónia ou aminas orgânicas com 1 a 16 átomos de C, tais como, a título de exemplo e de preferência, etilamina, dietilamina, trietilamina, A/,A/-diisopropiletilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, colina, procaína, dicicloexilamina, dibenzilamina, /V-metilmorfolina, W-metilpiperidina, arginina, lisina e 1,2- etilenodiamina.

[019] Solvatos no contexto da invenção são designados como aquelas formas dos compostos de acordo com a invenção que formam um complexo no estado sólido ou líquido por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma específica de solvatos, nos quais a coordenação ocorre com água. Os hidratos são solvatos preferidos no contexto da presente invenção.

[020] Dependendo da sua estrutura, os compostos de acordo com a invenção podem existir em diferentes formas estereoisoméricas, ou seja, na forma de isómeros de configuração ou, se for o caso, também como isómeros conformacionais (enantiómcros e/ou diastereómeros, incluindo aqueles no caso de atropisómeros). Por conseguinte, a presente invenção engloba os enantiómeros e diastereómeros e as suas respetivas misturas. Os constituintes estereoisomericamente uniformes podem ser isolados a partir dessas misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros de um modo conhecido; para este efeito, são preferencialmente utilizados processos cromatográficos, em particular cromatografia HPLC, numa fase aquiral ou quiral.

[021] Quando os compostos de acordo com a invenção ocorrem em formas tautoméricas, a presente invenção engloba todas as formas tautoméricas.

[022] A presente invenção também engloba todas as variantes isotópicas adequadas dos compostos de acordo com a invenção. Uma variante isotópica de um composto de acordo com a invenção é aqui entendida como um composto em que pelo menos um átomo no composto de acordo com a invenção foi trocado por outro átomo do mesmo número atómico, mas com uma massa atómica diferente da massa atómica que ocorre normal ou predominantemente na natureza. Exemplos dos isótopos que podem ser incorporados num composto de acordo com a invenção são os de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, tal como 2H (deutério), 3H (trítio), 13C, HQ 15N 170 180 32p 33p 33s 34s 35S 36S 18F 36CI 82Br 123l 124l 129l e 131l Variantes isotópicas específicas de um composto de acordo com a invenção, especialmente aquelas nas quais um ou mais isótopos radioativos foram incorporados, podem ser vantajosas, por exemplo, para examinar o mecanismo de ação ou a distribuição do composto ativo no corpo; devido à relativa facilidade de preparação e deteção, os compostos marcados especialmente com os isótopos 3H ou 14C são adequados para este objetivo. Adicionalmente, a incorporação de isótopos, por exemplo, de deutério, pode conduzir a determinados benefícios terapêuticos em consequência da maior estabilidade metabólica do composto, tal como, por exemplo, um prolongamento da semivida no corpo ou uma redução da dose ativa necessária; essas modificações dos compostos de acordo com a invenção podem por isso, em alguns casos, constituir também uma forma de realização preferida da presente invenção. As variantes isotópicas dos compostos de acordo com a invenção podem ser preparadas por processos habituais conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo pelo métodos descritos adiante e pelos métodos descritos nos exemplos de trabalho, utilizando as modificações isotópicas correspondentes dos respetivos reagentes e/ou os materiais de partida aqui referidas.

[023] Para além disso, a presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo «pró-fármacos» designa aqui compostos que em si podem ser biologicamente ativos ou inativos, mas que são convertidos (por exemplo, metabólica ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção durante o seu tempo de permanência no corpo.

[024] Como pró-fármacos, a presente invenção compreende em particular derivados de éster hidrolisáveis dos ácidos carboxílicos da fórmula (I) de acordo com a invenção. Estes devem ser entendidos como ésteres que podem ser hidrolisados nos ácidos carboxílicos livres, como os compostos que são sobretudo biologicamente ativos em meio fisiológico, nas condições dos testes biológicos descritos adiante, e em particular in vivo, por vias enzimáticas ou químicas. Ésteres de alquilo-(Ci-C4), nos quais o grupo alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificada, são preferidos como tais ésteres. É dada especial preferência a ésteres de metilo, etilo ou ferc-butilo.

[025] No contexto da presente invenção, os substituintes possuem o seguinte significado, salvo especificação em contrário:

[026] Alquilo-(Ci-C4) no contexto da invenção representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada monovalente com 1 a 4 átomos de carbono. Podem ser referidos a título de exemplo e de preferência: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo.

[027] Alcanodiilo-fCi-Cβ) e alcanodiilo-(C3-C5) no contexto da invenção representa um radical alquilo de cadeia linear, α,<o-divalente com 1 a 6 ou 3 a 5 átomos de carbono. Podem ser referidos a título de exemplo e de preferência: metileno, etano-1,2-diilo (1,2-etileno), propano-1,3-diilo (1,3-propileno), butano- 1,4-diilo (1,4-butileno), pentano-1,5-diilo (1,5-pentileno) e hexano-1,6-diilo (1,6- hexileno).

[028] Alquilcarbonilo-(Ci-C4) no contexto da invenção representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono que está ligado por um grupo carbonilo [-C(=O)-] ao resto da molécula. Podem ser referidos a título de exemplo e de preferência: acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo, n-pentanoílo e pivaloílo.

[029] Alcoxi-(Ci-C4) no contexto da invenção representa um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Podem ser referidos a título de exemplo e de preferência: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e tera-butoxi.

[030] Cicloalquilo-(C3-C6) no contexto da invenção representa um carbociclo monocíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono de anel. Podem ser referidos a título de exemplo e de preferência: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e cicloexilo.

[031] Heterociclo de 4 a 6 membros no contexto da invenção representa um heterociclo monocíclico saturado com um total de 4 a 6 átomos de anel que contém um ou dois heteroátomos de anel idênticos ou diferentes do grupo constituído por N, O, S e S(O)a e está ligado por um átomo de carbono ou opcionalmente por um átomo de anel de azoto. É dada preferência a um heterociclo de 5 ou 6 membros que contém um átomo de anel de azoto e pode conter adicionalmente um outro heteroátomo de anel do grupo constituído por N e O. Exemplos que podem ser citados são: azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetraidrofuranilo, tiolanilo, 1,2-oxazolidinilo, 1,3- oxazolidinilo, 1,3-tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetraidropiranilo, tetraidrotiopiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,2-oxazinanilo, morfolinilo e tiomorfolinilo. É dada preferência a pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo.

[032] Heteroarilo de 5 membros no contexto da invenção representa um heterociclo aromático (anel heteroaromático) que possui um total de 5 átomos de anel, contém até três heteroátomos de anel idênticos ou diferentes do grupo constituído por N, O e S e está ligado através de um átomo de anel de carbono ou opcionalmente através de um átomo de anel de azoto. É dada preferência a um heteroarilo de 5 membros que contém um átomo de anel de azoto e adicionalmente um ou dois outros heteroátomos de anel do grupo constituído por N, O e S. Exemplos que podem ser citados são: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2-oxazolilo (isoxazolilo), 1,3-oxazolilo, 1,2-tiazolilo (isotiazolilo), 1,3-tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo e 1,3,4-tiadiazolilo. É dada preferência a 1,2-oxazolilo (isoxazolilo), 1,3-oxazolilo, 1,2-tiazolilo (isotiazolilo), 1,3-tiazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo e 1,3,4-tiadiazolilo.

[033] No contexto da presente invenção, todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez são definidos independentemente uns dos outros. Se os radicais nos compostos de acordo com a invenção estiverem substituídos, podem estar mono- ou polissubstituídos, salvo especificação em contrário. É preferida a substituição com um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes. É dada particular preferência à substituição com um ou dois substituintes idênticos ou diferentes.

[034] Uma forma de realização particular da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogénio, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[035] Uma outra forma de realização particular da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que R1 representa flúor localizado na posição para em relação ao grupo ACH2O, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[036] Uma outra forma de realização particular da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que L1 representa etano-1,2-diilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[037] Uma outra forma de realização particular da presente invenção compreende compostos da fórmula (I) em que L1 representa 1,4-fenileno, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[038] É dada preferência, no contexto da presente invenção, a compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogénio ou flúor, L1 representa etano-1,2-diilo ou 1,4-fenileno, A representa um grupo da fórmula

em que indica o ponto de ligação respetivo ao resto da molécula, L2 representa alcanodiilo-(C3-C5) de cadeia linear, L3 representa uma ligação, -CH2-CH2- ou -CH=CH-, R2representa alquilo-(Ci-C4) que pode estar substituído até três vezes com flúor, ou representa ciclopentilo ou cicloexilo que pode estar mono- ou dissubstituído com radicais idênticos ou diferentes selecionados do grupo constituído por flúor, metilo e trifluorometilo, ou representa um heterociclo de 5 ou 6 membros da fórmula

em que ** designa o respetivo ponto de ligação ao grupo fenilo adjacente e R4 representa metilo, acetilo ou propionilo, ou representa heteroarilo de 5 membros selecionado do grupo constituído por 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo e 1,3,4-tiadiazolilo, em que os grupos heteroarilo citados podem estar, cada um, substituídos com metilo ou trifluorometilo e em que 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2-tiazolilo e 1,3-tiazolilo podem estar fundidos com um anel fenilo que, por seu lado, pode estar substituído com flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo ou trifluorometoxi, R3A representa hidrogénio, flúor, cloro, metilo ou trifluorometilo, R3B representa hidrogénio, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi ou trifluorometoxi, R3C representa hidrogénio, flúor, cloro, metilo ou trifluorometilo, e R3D representa hidrogénio, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi ou trifluorometoxi, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[039] No contexto da presente invenção, é dada especial preferência aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogénio ou flúor, L1 representa etano-1,2-diilo ou 1,4-fenileno, e A representa um grupo da fórmula

em que designa o respetivo ponto de ligação ao resto da molécula, L2 representa alcanodiilo-(C3-C5) de cadeia linear, L3 representa uma ligação, -CH2-CH2- ou -CH=CH-, R2 representa alquilo-(Ci-C4) que pode estar substituído até três vezes com flúor, ou representa ciclopentilo ou cicloexilo que pode estar mono- ou dissubstituído com radicais idênticos ou diferentes selecionados do grupo constituído por flúor, metilo e trifluorometilo, ou

representa um heterociclo de 6 membros da fórmula H em que ** designa o ponto de ligação ao grupo fenilo adjacente e R4 representa metilo, acetilo ou propionilo, ou representa 1,3-benzoxazol-2-ilo, 1,2-benzoxazol-3-ilo ou 1,3- benzotiazol-2-ilo que pode estar substituído com um radical selecionado do grupo constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo e trifluorometoxi, R3A representa hidrogénio, flúor, cloro, metilo ou trifluorometilo, R3B representa hidrogénio, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo ou trifluorometoxi, R3C representa hidrogénio, flúor, cloro, metilo ou trifluorometilo, e R3D representa hidrogénio, flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo ou trifluorometoxi, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[040] É dada preferência muito especial, no contexto da presente invenção, aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogénio ou flúor, L1 representa etano-1,2-diilo ou 1,4-fenileno, e A representa um grupo da fórmula

em que designa o respetivo ponto de ligação ao resto da molécula, L3 representa uma ligação ou -CH2-CH2-, R2representa terc-butilo, cicloexilo, 4-(trifluorometil)cicloexilo ou 1,3- benzoxazol-2-ilo que pode estar substituído com cloro, ciano, metilo ou trifluorometilo, R3C representa hidrogénio ou cloro, e R3D representa hidrogénio, flúor ou trifluorometilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

[041] As definições de radicais indicadas especificamente nas respetivas combinações ou combinações preferidas de radicais são substituídas, como desejado, independentemente das específicas combinações de radicais indicadas, por definições de radicais de outras combinações. São preferidas muito particularmente combinações de duas ou mais das gamas atrás referidas.

[042] Além disso, a invenção proporciona um processo de preparação dos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, caracterizado por [A] um composto da fórmula (II)

em que R1 e L1 têm os significados dados atrás e T1 e T2 são idênticos ou diferentes e representam alquilo-(Ci-C4), é feito reagir na presença de uma base com um composto da fórmula (Hl)

em que A tem os significados dados atrás e X1 representa um grupo de saída tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesilato, triflato ou tosilato, ou [B] um composto da fórmula (IV)

em que R1 e A têm os significados dados atrás e T2 representa alquilo-(Ci-C4), ser feito reagir na presença de uma base com um composto da fórmula (V)

em que L1 tem os significados dados atrás, T1 representa alquilo-(Ci-C4), e X2 representa um grupo de saída tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesilato, triflato ou tosilato, e o respetivo composto da fórmula (VI) resultante

em que R1, A, L1, T1 e T2 têm os significados dados atrás,

[043] ser então convertido por hidrólise dos agrupamentos éster -C(O)OT1 e -C(O)OT2 no ácido dicarboxílico correspondente da fórmula (I), e os compostos da fórmula (I) obtidos deste modo são opcionalmente separados nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros e/ou opcionalmente convertidos, com os (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos apropriados, nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

[044] Solventes inertes adequados para os passos de processo (II) + (III) -> (VI) e (IV) + (V) -> (VI) são, por exemplo, éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano ou éter bis-(2-metoxietílico), hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, cicloexano ou frações de óleo mineral, ou solventes apróticos dipolares tais como acetona, metiletilcetona, acetonitrilo, /V,A/-dimetilformamida (DMF), /\/,/\/-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), /V,/V'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou A/-metilpirrolidinona (NMP). É também possível utilizar misturas destes solventes. É dada preferência à utilização de acetonitrilo ou de dimetilformamida.

[045] As bases adequadas para os passos de processo (II) + (III) -> (VI) e (IV) + (V) (VI) são em particular carbonatos de metais alcalinos, como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, alcóxidos de metais alcalinos, como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, hidretos de metais alcalinos, como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, amidas, como amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de potássio ou diisopropilamida de lítio, ou compostos organometálicos tais como n-butil-lítio ou fenil-lítio. A base utilizada é preferencialmente carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio. Em certos casos a adição de um catalisador de alquilação tal como, por exemplo, brometo de lítio, iodeto de sódio ou iodeto de potássio, brometo de tetra-n-butil-amónio ou cloreto de benziltrietilamónio pode ser vantajosa.

[046] As reações (II) + (III) -> (VI) e (IV) + (V) -> (VI) são geralmente realizadas num intervalo de temperatura de 0°C a +150°C, preferencialmente de +50°Ca+100 °C.

[047] A hidrólise dos grupos éster -C(O)OT1 e -C(O)OT2 no passo de processo (VI) -> (I) é realizada por métodos usuais no tratamento de ésteres, em solventes inertes com ácidos ou bases, em que na última variante os sais inicialmente formados são convertidos por tratamento com ácido nos ácidos carboxílicos livres. No caso dos ésteres terc-butílicos, a clivagem do éster é preferencialmente realizada por meio de ácidos.

[048] Se os grupos T1 e T2 forem diferentes, a hidrólise pode opcionalmente ser realizada em simultâneo, num processo de uma única etapa (one-pot reaction) ou em duas etapas reacionais separadas.

[049] Os solventes inertes adequados para estas reações são água ou os solventes orgânicos usados habitualmente na clivagem de ésteres. Incluem preferencialmente álcoois, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol ou terc-butanol, ou éteres como éter dietílico, tetraidrofurano, 1,4- dioxano ou 1,2-dimetoxietano, ou outros solventes como diclorometano, acetona, metiletilcetona, A/,A/-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. É também possível utilizar misturas destes solventes. No caso de uma hidrólise básica de ésteres, é dada preferência à utilização de misturas de água com dioxano, tetraidrofurano, metanol, etanol, dimetilformamida e/ou dimetilsulfóxido. No caso de reação com ácido trifluoroacético, é dada preferência à utilização de diclorometano, e no caso da reação com cloreto de hidrogénio, é dada preferência à utilização de tetraidrofurano, éter dietílico, dioxano ou água.

[050] As bases adequadas são bases inorgânicas comuns. Estas incluem em particular hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos tais como, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metais alcalinos ou carbonatos de metais alcalino-terrosos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio. É dada preferência a hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

[051] Ácidos adequados para a clivagem de ésteres são, em geral, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio/ácido clorídrico, brometo de hidrogénio/ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido trifluorometanossulfónico, ou misturas destes, se apropriado com a adição de água. É dada preferência ao cloreto de hidrogénio ou ao ácido trifluoroacético no caso de ésteres terc- butílicos, e ao ácido clorídrico no caso dos ésteres metílicos.

[052] A clivagem de ésteres é geralmente realizada numa faixa de temperatura de -20°C a +120°C, preferencialmente de 0°C a +80°C.

[053] Os passos de processo atrás descritos podem ser realizados a pressão normal, elevada ou reduzida (por exemplo, no intervalo de 0,5 a 5 bar); ■ em geral, todas as reações são realizadas à pressão atmosférica.

[054] Por sua vez, os compostos da fórmula (II) podem ser preparados convertendo 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbonitrilo (VII)

por aminação redutiva com uma 2-(2-metoxifenil)etilamina da fórmula

na qual R1 tem os significados dados atrás, numa amina secundária da fórmula (IX)

na qual R1 tem os significados dados atrás, seguido de alquilação na presença de uma base com um composto da fórmula (V)

em que L1, T1 e X2 têm os significados dados atrás para produzir uma amina terciária da fórmula (X)

na qual L1, R1 e T1 têm os significados dados atrás, removendo depois o grupo éter metilfenólico por tratamento com tribrometo de boro ou brometo de hidrogénio e finalmente convertendo o composto da fórmula (XI) resultante

em que L1, R1 e T1 têm os significados dados atrás por solvólise catalisada por ácido do grupo nitrilo com um álcool da fórmula (XII)

em que T2 tem o significado dado atrás no éster dicarboxílico da fórmula (II).

[055] A reação (VII) + (VIII) (IX) é realizada num solvente comum em aminações redutivas e inerte sob as condições de reação, na presença de um ácido e/ou de um agente desidratante como catalisador, se apropriado. Estes solventes incluem, por exemplo, tetraidrofurano, tolueno, diclorometano, 1,2- dicloroetano, N,/V-dimetilformamida, e álcoois como metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol; é também possível utilizar misturas desses solventes. É dada preferência à utilização de tolueno, metanol e/ou etanol. Os catalisadores adequados são ácidos orgânicos usuais, tais como ácido acético ou ácido p- toluenossulfónico.

[056] Agentes redutores especialmente adequados para estas reações de aminação são boroidretos como, por exemplo, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio ou boroidreto de tetra- n-butilamónio; é dada preferência à utilização de boroidreto de sódio.

[057] A reação (VII) + (VIII) -> (IX) é preferencialmente realizada num processo de dois passos, inicialmente num intervalo de temperatura de +50°C a +120°C (para a condensação da imina) e depois de 0°C a +30°C (para a redução do boroidreto).

[058] No que respeita ao solvente, base e temperatura, o processo de alquilação no passo de processo (IX) + (V) -> (X) é realizado em condições de reação análogas às descritas atrás para a reação (IV) + (V) -> (VI).

[059] A clivagem do grupo éter metilfenólico no passo de processo (X) -> (XI) é realizada por métodos usuais, por tratamento com tribrometo de boro em diclorometano entre -20°C e +10°C, ou por aquecimento com uma solução de brometo de hidrogénio em ácido acético glacial ou água entre +100°C e +130°C. Se nessas condições de reação, o agrupamento éster -C(O)OT1 e/ou o grupo nitrilo forem, total ou parcialmente, hidrolisados ao mesmo tempo, o ácido dicarboxílico da fórmula (XIII)

em que L1 e R1 têm os significados dados atrás, formado deste modo pode ser re-esterificado no éster dicarboxílico da fórmula (II), por exemplo através de tratamento subsequente com metanol ou etanol na presença de cloreto de hidrogénio ou cloreto de tionilo |T1 = T2 = metilo ou etilo em (II)].

[060] Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados convertendo inicialmente o composto da fórmula (IX) descrito atrás

em que R1 tem os significados dados atrás, com o auxílio de ácido bromídrico aquoso, no ácido hidroxicarboxílico da fórmula (XIV)

em que R1 tem os significados dados atrás, seguido de esterificação sob catálise ácida com um álcool da fórmula

em que T2 tem o significado dado atrás, para produzir um composto da fórmula (XV)

em que R1 e T2 têm os significados dados atrás, convertendo depois o composto de amina (XV) num derivado protegido da fórmula (XVI)

em que R1 e T2 têm os significados dados atrás e PG representa um grupo adequado de proteção temporária do grupo amino, tal como, por exemplo, terc-butoxicarbonilo, seguido de alquilação na presença de uma base com um composto da fórmula (III)

em que A e X1 têm os significados dados atrás, para produzir um composto da fórmula (XVII)

em que A, PG, R1 e T2 têm os significados dados atrás, e finalmente removendo novamente o grupo de proteção temporária PG.

[061] A transformação (IX) -> (XIV) -> (XV) é realizada de modo análogo ao descrito anteriormente para a sequência reacional (X) -> (XI) [ou (XIII)] (II).

[062] Os grupos de proteção PG adequados para o composto (XVI) são os grupos habituais de proteção do grupo amino, em particular do tipo carbamato não benzílico, tais como, por exemplo, aliloxicarbonilo (Alloc), terc- butoxicarbonilo (Boc) ou 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Aqui, o grupo de proteção PG é escolhido de modo que as condições para a sua remoção no passo de processo (XVII) -> (IV) sejam compatíveis com o respetivo radical de éster T2 utilizado. A introdução e a remoção do grupo protetor são realizadas por métodos comuns [ver, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque, 1999]. É dada preferência à utilização do grupo terc-butoxicarbonilo (Boc).

[063] No que respeita ao solvente, base e temperatura, a alquilação no passo de processo (XVI) + (III) -> (XVII) é realizada em condições de reação análogas às descritas atrás para a reação (II) + (III) -> (VI).

[064] O composto da fórmula (VII)

apresentado atrás é novo em si e pode ser preparado pela permuta halogénio/cianeto catalisada por paládio, começando com o composto de cloro (XVIII)

[065] que é conhecido na literatura (ver o Esquema Reacional 1 a seguir). A reação é preferencialmente realizada utilizando cianeto de zinco, com o auxílio de tetraquis(trifenilfosfina)paládio como catalisador, num solvente aprótico dipolar tal como A/,A/-dimetilformamida ou A/,/V-dimetilacetamida, num intervalo de temperatura de +80 °C a +150 °C.

[066] As reações descritas atrás podem ser realizadas a pressão normal, elevada ou reduzida (por exemplo, na faixa de 0,5 a 5 bar); em geral, todas as reações são realizadas à pressão atmosférica.

[067] A separação dos compostos de acordo com a invenção nos correspondentes enantiómeros e/ou diastereómeros pode até mesmo ser realizada, se conveniente, na fase dos compostos (II), (IV), (VI), (IX), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) ou (XVII), que são depois submetidos a reação na forma separada de acordo com as sequências de processo descritas atrás. A separação dos estereoisómeros pode ser realizada por métodos usuais conhecidos do perito na especialidade. No contexto da presente invenção, é dada preferência à utilização de processos cromatográficos com fases de separação aquirais ou quirais; no caso de ácidos carboxílicos como intermediários ou produtos finais, poderá ser igualmente possível, em alternativa, alcançar uma separação por via dos sais diastereoméricos utilizando bases quirais.

[068] Os compostos das fórmulas (III), (V), (VIII), (XII) e (XVIII) podem ser obtidos comercialmente ou encontram-se descritos na literatura, ou podem ser preparados de um modo óbvio para uma pessoa perita na especialidade, de forma análoga aos métodos publicados na literatura. Podem igualmente ser encontrados inúmeros processos detalhados e referências de literatura para preparar os materiais de partida na Parte Experimental da seção de preparação dos materiais de partida e intermediários.

[069] A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ser ilustrada de um modo exemplificative pelos esquemas reacionais a seguir: Esquema 1

[070] [ver também S. J. Stachel et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 240-244 (2012); M. Vanejevs et al., J. Med. Chem. 51 (3), 634-647 (2008); G. R. Pettit et al., J. Org. Chem. 33 (3), 1089-1092 (1968)]. Esquema 2

Esquema 3

[X1 = Cl ou Br; X2 = Cl ou I].

[071] Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacológicas úteis e podem ser utilizados para a prevenção e tratamento de distúrbios em seres humanos e em animais.

[072] No contexto da presente invenção, o termo «tratamento» ou «tratar» inclui a inibição, retardamento, paragem, melhoramento, atenuação, limitação, redução, supressão, inversão ou cura de uma doença, estado, distúrbio, lesão ou enfraquecimento de saúde, desenvolvimento, curso ou progressão desses estados e/ou dos sintomas desses estados. Aqui, o termo «terapia» é entendido como sinónimo do termo «tratamento».

[073] No contexto da presente invenção, os termos «prevenção», «profilaxia» ou «precaução» são utilizados como sinónimos e referem-se à prevenção ou redução do risco de adquirir, contrair, sofrer de ou ter uma doença, estado, distúrbio, lesão ou enfraquecimento de saúde, desenvolvimento ou progressão desses estados e/ou dos sintomas desses estados.

[074] O tratamento ou prevenção de uma doença, estado, distúrbio, lesão ou enfraquecimento de saúde pode ocorrer parcial ou completamente.

[075] Os compostos de acordo com a invenção são ativadores potentes da guanilato-ciclase solúvel. Conduzem ao vasorrelaxamento, à inibição da agregação plaquetária e a uma baixa da pressão arterial, assim como a um aumento do fluxo sanguíneo coronário e da microcirculação. Estas atividades são mediadas pela ativação direta heme-independente da guanilato-ciclase solúvel e por um aumento nos níveis de cGMP intracelular.

[076] Além disso, os compostos de acordo com a invenção possuem outras propriedades vantajosas, em especial no que respeita à sua ação seletiva para os pulmões (em contraste com a ação sistémica), o seu tempo de retenção no pulmão e/ou a sua duração de ação após a administração intrapulmonar.

[077] Os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios cardiovasculares, cardiopulmonares, tromboembólicos, fibróticos e pulmonares.

[078] Consequentemente, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados em medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios cardiovasculares e cardiopulmonares tais como, por exemplo, pressão arterial elevada (hipertensão), insuficiência cardíaca, doença coronária cardíaca, angina de peito estável e instável, hiperpressão arterial pulmonar (HAP) e formas secundárias de hipertensão pulmonar (HP), hipertensão renal, distúrbios dos vasos periféricos e cardíacos, arritmias, arritmias atrial e ventricular e condução debilitada tal como, por exemplo, bloqueios atrioventriculares de grau l-lll, taquiarritmia supraventricular, fibrilação atrial, palpitação atrial, fibrilação ventricular, palpitação ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia de Torsade de pointes, extra-sístoles atrial e ventricular, extra-sístoles AV- juncionais, síndrome do nódulo sinusal, síncopes, taquicardia de reentrada nodal aurículo-ventricular, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome coronária aguda (SCA), distúrbios cardíacos autoimunes (pericardite, endocardite, valvolite, aortite, cardiomiopatias), cardiomiopatia do boxer, aneurismas, choque como choque cardiogénico, choque séptico e choque anafilático, e ainda para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios tromboembólicos e isquemias como isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, hipertrofia cardíaca, ataques transitórios e isquémicos, pré-eclampsia, distúrbios cardiovasculares inflamatórios, espasmos das artérias coronárias e das artérias periféricas, formação de edemas como, por exemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal ou edema induzido por insuficiência cardíaca, perfusáo periférica enfraquecida, lesão de reperfusão, trombose arterial e venosa, microalbuminúria, insuficiência cardíaca, disfunção endotelial, lesão micro- e macrovascular (vasculite), e também para prevenir restenoses, por exemplo, após terapias trombolíticas, angioplastias transluminais percutâneas (ATP), angioplastias coronárias transluminais percutâneas (ACTP), operações de transplantes de coração e bypass.

[079] No contexto da presente invenção, o termo «hipertensão pulmonar» engloba as suas duas subformas, primária e secundária, como definido abaixo pela classificação de Dana Point de acordo com a respetiva etiologia [ver D. Montana e G. Simonneau, em: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3a edição, Hodder Arnold PubL, 2011, pp. 197-206; M.M. Hoeper et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54 (1), S85-S96]. Estas incluem em especial no Grupo 1 hiperpressão arterial pulmonar (HAP), que, entre outras, engloba as formas idiopática e familiar (HAPI e HAPF, respetivamente). Para além disso, a HAP também engloba a hipertensão pulmonar persistente dos recém-nascidos e a hiperpressão arterial pulmonar associada (HAPA) com colagenoses, lesões de shunts sistémico-pulmonares congénitos, hipertensão portal, infeções de HIV, ingestão de certas drogas e medicamentos (por exemplo, supressores do apetite), com os distúrbios tendo um componente venoso/capilar importante, tal como a doença pulmonar veno-oclusiva e a hemangiomatose capilar pulmonar, ou associada com outros distúrbios tais como distúrbios da tiroide, doenças do armazenamento de glicogénio, doença de Gaucher, teleangiectasia hereditária, hemoglobinopatias, distúrbios mieloproliferativos e esplenectomia. O Grupo 2 da classificação de Dana Point compreende doentes de HP com um distúrbio lesivo no lado esquerdo do coração, tal como distúrbios ventricular, atrial ou valvular. O Grupo 3 compreende formas de hipertensão pulmonar associadas a um distúrbio pulmonar, por exemplo, doença do pulmão obstrutiva crónica (DPOC), doença pulmonar intersticial (DPI), fibrose pulmonar idiopática (FPI), e/ou hipoxemia (por exemplo, síndrome da apneia do sono, hipoventilação alveolar, doença da altitude elevada crónica, deformidades hereditárias). O Grupo 4 inclui doentes de HP com distúrbios trombóticos e/ou embólicos crónicos, por exemplo no caso de obstrução tromboembólica de artérias pulmonares proximais e distais, ou embolismos não-trombóticos (por exemplo, em consequência de distúrbios tumorais, parasitas, corpos estranhos). Formas menos comuns de hipertensão pulmonar, tais como em doentes que sofrem de sarcoidose, histiocitose X ou linfoangiomatose, estão resumidas no Grupo 5.

[080] No contexto da presente invenção, o termo «insuficiência cardíaca» inclui ambas as formas, aguda e crónica, de insuficiência cardíaca, e também tipos de doença mais específicos ou relacionados, tais como insuficiência cardíaca aguda descompensada, insuficiência cardíaca direita, insuficiência cardíaca esquerda, insuficiência global, cardiomiopatia isquémica, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia idiopática, defeitos congénitos do coração, defeitos da válvula do coração, insuficiência cardíaca associada com defeitos na válvula do coração, estenose da válvula mitral, insuficiência da válvula mitral, estenose da válvula aórtica, insuficiência da válvula aórtica, estenose da válvula tricúspide, insuficiência da válvula tricúspide, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos combinados da válvula do coração, inflamação do miocárdio (miocardite), miocardite crónica, miocardite aguda, miocardite virai, insuficiência cardíaca diabética, cardiomiopatia alcoólica, distúrbios de armazenamento cardíaco, e também insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca sistólica.

[081] Adicionalmente, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para tratamento e/ou prevenção de arteriosclerose, metabolismo lipídico perturbado, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hiperlipidemias combinadas, hipercolesterolemias, abetalipoproteinemia, sitosterolemia, xantomatose, doença de Tangier, adiposidade, obesidade, e também da síndrome metabólica.

[082] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para tratamento e/ou prevenção do fenómeno de Raynaud primário e secundário, distúrbios de microcirculação, claudicação, zumbido, neuropatias periféricas e autonômicas, microangiopatias diabéticas, retinopatia diabética, úlceras diabéticas nas extremidades, gangrena, síndrome CREST, eritematose, onicomicose e distúrbios reumáticos.

[083] Os compostos de acordo com a invenção podem igualmente ser utilizados para prevenção de lesão de isquemia e/ou de reperfusão em órgãos ou tecidos e também como aditivos para soluções de perfusão e de conservação de órgãos, partes de órgãos, tecidos ou partes de tecido de origem humana ou animal, em particular em intervenções cirúrgicas ou no campo da medicina de transplante.

[084] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios renais, especialmente de insuficiência renal e falência do rim. No contexto da presente invenção, os termos insuficiência renal e falência do rim compreendem tanto as suas manifestações agudas e crónicas, como doenças do rim subjacentes ou relacionadas, tais como hipoperfusão renal, hipotensão intradialítica, uropatia obstrutiva, glomerulopatias, glomerulonefrite, glomerulonefrite aguda, glomerulosclerose, doenças tubulointersticiais, doenças nefropáticas como a doença do rim primária e congénita, nefrite, doenças imunológicas do rim como rejeição de enxerto de rim e doenças do rim imunocomplexas, nefropatia induzida por substâncias tóxicas, nefropatia induzida por agentes de contraste, nefropatia diabética e não diabética, pielonefrite, quistos renais, nefrosclerose, nefrosclerose hipertensiva e síndroma nefrótico, que podem ser caracterizadas diagnosticamente, por exemplo, por creatinina anormalmente reduzida e/ou excreção de água, concentrações anormalmente aumentadas no sangue de ureia, azoto, potássio e/ou creatinina, atividade alterada das enzimas renais tais como, por exemplo, da glutamilo- sintetase, osmolaridade ou volume da urina alterados, microalbuminúria aumentada, macroalbuminúria, lesões nos glomérulos e arteríolas, dilatação tubular, hiperfosfatémia e/ou necessidade de diálise. A presente invenção também inclui a utilização dos compostos de acordo com a invenção para tratamento e/ou profilaxia de sequelas da insuficiência renal, por exemplo hipertensão, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, uremia, anemia, perturbações de eletrólitos (por exemplo hipercalemia, hiponatremia) e perturbações no metabolismo ósseo e de carboidratos.

[085] Adicionalmente, os compostos de acordo com a invenção são adequados para tratamento e/ou prevenção de distúrbios urológicos, por exemplo síndrome prostática benigna, hiperplasia benigna da próstata (HBP), alargamento benigno da próstata, obstrução urinária, síndrome do trato urinário inferior (STUI), bexiga hiperativa neurogénica (BHN), incontinência, por exemplo incontinência urinária mista (IUM), de urgência (IUU), de esforço (IUE), ou de extravasamento, dor pélvica, e também disfunção erétil e disfunção sexual feminina.

[086] Os compostos de acordo com a invenção são também adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios asmáticos, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), síndrome da insuficiência respiratória aguda (IRA) e lesão pulmonar aguda (LPA), deficiência de alfa-1 -antitripsina, fibrose pulmonar, enfisema pulmonar (por exemplo enfisema pulmonar induzido por fumo de cigarro) e fibrose quística (CF).

[087] Os compostos descritos na presente invenção são também compostos ativos para controlo de distúrbios do sistema nervoso central caracterizados por distúrbios do sistema NO/cGMP. Estes compostos são especialmente adequados para melhorar a perceção, concentração, aprendizagem ou memória após dificuldades cognitivas como as que ocorrem especialmente em associação com situações/doenças/síndromes, tais como dificuldades cognitivas ligeiras, dificuldades de aprendizagem e memória associados à idade, perdas de memória associadas à idade, demência vascular, trauma craniocerebral, trombose, demência após acidentes vasculares cerebrais (demência pós-AVC), trauma craniocerebral pós-traumático, dificuldades gerais de concentração, dificuldades de concentração em crianças com problemas de aprendizagem e memória, doença de Alzheimer, demência de corpos de Lewy, demência com degeneração dos lobos frontais incluindo síndrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração córtico-basal, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, desmielinação, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld-Jacob, demência de HIV, esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff. Estes compostos são também adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central, tais como estados de ansiedade, tensão e depressão, disfunções sexuais relacionadas com o SNC e perturbação do sono, e para o controlo de perturbações patológicas de consumo de comida, estimulantes e substâncias viciantes.

[088] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são também adequados para a regulação do fluxo sanguíneo cerebral e são deste modo agentes eficazes para controlo de enxaquecas. São igualmente apropriados para a profilaxia e controlo de sequelas do enfarte cerebral (Apoplexia cerebri), tais como acidente vascular cerebral, isquemias cerebrais e trauma craniocerebral. Os compostos de acordo com a invenção podem ser de igual modo utilizados para controlar estados de dor.

[089] Além disso, os compostos de acordo com a invenção possuem ação anti-inflamatória e podem deste modo ser utilizados como anti-inflamatórios para tratamento e/ou prevenção de septicemia (SIRS), falência múltipla de órgãos (FMO, SDMO), distúrbios inflamatórios do rim, inflamações crónicas do intestino (Dll, Doença de Crohn, colite ulcerose), pancreatite, peritonite, distúrbios reumatóides, distúrbios inflamatórios da pele e distúrbios oculares inflamatórios.

[090] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios fibróticos dos órgãos internos, por exemplo do pulmão, do coração, dos rins, da medula óssea e especialmente do fígado e também de fibroses dermatológicas e distúrbios fibróticos oculares. No contexto da presente invenção, o termo «distúrbios fibróticos» inclui especialmente distúrbios como fibrose hepática, cirrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose endomiocardíaca, nefropatia, glomerulonefrite, fibrose intersticial renal, lesão fibrótica resultante de diabetes, mielofibrose e distúrbios fibróticos semelhantes, escleroderma, morféia, quelóides, cicatriz hipertrófica, nevos, retinopatia diabética, vitreoretinopatia proliferativa e distúrbios do tecido conjuntivo (por exemplo, sarcoidose). Os compostos de acordo com a invenção podem de igual modo ser utilizados para promover a cicatrização deferidas, para controlar a cicatrização pós-operatória, por exemplo, resultante de operações ao glaucoma, e cosmeticamente, para a pele envelhecida e queratinizada.

[091] Em virtude do seu perfil de atividade, os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios cardiovasculares e cardiopulmonares, tais como as formas primária e secundária de hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca, angina de peito e hipertensão, e também para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios tromboembólicos, isquemias, distúrbios vasculares, microcirculação dificultada, insuficiência renal, distúrbios fibróticos e arteriosclerose.

[092] A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, em particular dos distúrbios referidos atrás.

[093] A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos de acordo com a invenção na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, em particular dos distúrbios referidos atrás.

[094] A presente invenção proporciona ainda um medicamento que compreende pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, em particular dos distúrbios referidos atrás.

[095] A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos de acordo com a invenção num método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, em particular dos distúrbios referidos atrás.

[096] A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios, em particular dos distúrbios referidos atrás, utilizando uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.

[097] Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com outros compostos ativos, se necessário. A presente invenção refere-se ainda a medicamentos que contêm pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e um ou mais de outros compostos ativos, destinados em particular ao tratamento e/ou profilaxia das doenças anteriormente mencionadas. Como combinação adequada de compostos ativos, pode mencionar-se, a título de exemplo e de preferência:

[098] nitratos orgânicos e dadores de NO, por exemplo nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbida, dinitrato de isossorbida, molsidomina ou SIN-1, e NO inalável;

[099] compostos que inibem a degradação do monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) e/ou do monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), por exemplo inibidores das fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, em particular inibidores da PDE 4, tais como roflumilast ou revamilast, e inibidores da PDE 5, como sildenafil, vardenafil, tadalafil, udenafil, dasantafil, avanafil, mirodenafil ou iodenafil;

[100] estimuladores da guanilato-ciclase NO-independentes mas heme- dependentes, em particular riociguat e os compostos descritos em WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 e WO 2012/059549;

[101] análogos da prostaciclina e agonistas do recetor de IP, a título de exemplo e de preferência, iloprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol ou NS- 304;

[102] antagonistas do recetor de endotelina, a título de exemplo e de preferência, bosentan, darusentan, ambrisentan ou sitaxsentan;

[103] inibidores da elastase de neutrófilo humano (HNE), a título de exemplo e de preferência, sivelestat ou DX-890 (Reltran);

[104] compostos que inibem a cascata de transdução de sinal, em particular do grupo de inibidores da tirosina-cinase, a título de exemplo e de preferência, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib, masitinib ou tandutinib;

[105] inibidores da Rho-cinase, a título de exemplo e de preferência, fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ou BA-1049;

[106] agentes antiobstrutivos tal como utilizados, por exemplo, na terapia de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) ou asma brônquica, a título de exemplo e de preferência, miméticos dos recetores beta (por exemplo, bedoradrina) administrados inalativa ou sistemicamente ou substâncias antimuscarinérgicas administradas inalativamente;

[107] agentes anti-inflamatórios e/ou imunossupressores tal como utilizados, por exemplo, na terapia da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), de asma brônquica ou fibrose pulmonar, a título de exemplo e de preferência, corticosteroides administrados sistémica ou inalativamente, flutiform, pirfenidona, acetilcisteína, azatioprina ou BIBF-1120;

[108] quimioterapêutica utilizada, por exemplo, na terapia de neoplasias do pulmão ou outros órgãos;

[109] compostos ativos utilizados para o tratamento sistémico e/ou inalativo de distúrbios pulmonares, por exemplo, fibrose quística (alfa-1 -antitripsina, aztreonam, ivacaftor, lumacaftor, ataluren, amicacina, levofloxacina), doenças pulmonares obstrutivas crónicas (DPOC) (LAS40464, PT003, SUN-101), síndrome da angústia respiratória aguda (SARA) e lesão pulmonar aguda (LPA) (interferão-beta-1a, traumaquinas), apneia do sono obstrutiva (VI-0521), bronquiectasia (manitol, ciprofloxacina), Bronchiolitis obliterans (ciclosporina, aztreonam) e septicemia (pagibaximab, Voluven, ART-123);

[110] compostos ativos utilizados no tratamento de distrofia muscular, por exemplo idebenona;

[111] agentes antitrombóticos, a título de exemplo e de preferência, do grupo de inibidores da agregação plaquetária, anticoagulantes ou substâncias profibrinolíticas;

[112] compostos ativos para baixar a pressão arterial, a título de exemplo e de preferência, do grupo de antagonistas de cálcio, antagonistas da angiotensina All, inibidores da ACE, antagonistas da endotelina, inibidores da renina, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, antagonistas do recetor mineralocorticoide e diuréticos; e/ou

[113] compostos ativos que alteram o metabolismo das gorduras, a título de exemplo e de preferência, do grupo de agonistas dos recetores da tiroide, inibidores da síntese de colesterol tais como, a título de exemplo e de preferência, inibidores da HMG-CoA-redutase ou da síntese de esqualeno, inibidores da ACAT, inibidores da CETP, inibidores da MTP, agonistas dos PPAR alfa, PPAR gama e/ou PPAR delta, inibidores da absorção de colesterol, inibidores da lipase, adsorventes poliméricos de sais biliares, inibidores da reabsorção de ácidos biliares e antagonistas da lipoproteína (a).

[114] Os agentes antitrombóticos são para ser preferencialmente entendidos como compostos do grupo de inibidores da agregação plaqu etária, anticoagulantes ou substâncias profibrinolíticas.

[115] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de agregação plaquetária, a título de exemplo e de preferência, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.

[116] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da trombina, a título de exemplo e de preferência, ximelagatrano, melagatrano, dabigatrano, bivalirudina ou Clexane.

[117] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/llla, a título de exemplo e de preferência, tirofibano ou abciximabe.

[118] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor do fator Xa, a título de exemplo e de preferência, rivaroxabano, apixabano, fidexabano, razaxabano, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM- 150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.

[119] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com heparina ou um derivado de heparina de baixo peso molecular (HBPM).

[120] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista da vitamina K, a título de exemplo e de preferência, coumarina.

[121] Os agentes para baixar a pressão arterial são preferencialmente para ser entendidos como compostos do grupo de antagonistas de cálcio, antagonistas da angiotensina All, inibidores da ACE, antagonistas da endotelina, inibidores da renina, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, antagonistas do recetor mineralocorticoide mineral e diuréticos.

[122] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, a título de exemplo e de preferência, nifedipina, amlodipina, verapamil ou diltiazem.

[123] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador do recetor alfa-1, a título de exemplo e de preferência, prazosina.

[124] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador beta, a título de exemplo e de preferência, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazolol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.

[125] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista da angiotensina All, a título de exemplo e de preferência, losartano, candesartano, valsartano, telmisartano ou embursatano.

[126] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da ACE, a título de exemplo e de preferência, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.

[127] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista da endotelina, a título de exemplo e de preferência, bosentano, darusentano, ambrisentano ou sitaxsentano.

[128] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da renina, a título de exemplo e de preferência, aliscireno, SPP-600 ou SPP-800.

[129] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista do recetor mineralocorticoide, a título de exemplo e de preferência, espironolactona ou eplerenona.

[130] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um diurético, a título de exemplo e de preferência, furosemida, bumetanida, Torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerol, isossorbida, manitol, amilorida ou triamtereno.

[131] Os agentes que alteram o metabolismo das gorduras são para ser preferencialmente entendidos como compostos do grupo de inibidores da CETP, agonistas dos recetores da tiroide, inibidores da síntese de colesterol tais como inibidores da HMG-CoA-redutase ou da síntese de esqualeno, inibidores da ACAT, inibidores da MTP, agonistas dos PPAR alfa, PPAR gama e/ou PPAR delta, inibidores de absorção de colesterol, adsorventes poliméricos de ácidos biliares, inibidores de reabsorção de ácidos biliares, inibidores da lipase e os antagonistas da lipoproteína (a).

[132] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da CETP, a título de exemplo e de preferência, torcetrapib, (CP-5294/4),JJT-705 ou vacina contra a CETP (Avant).

[133] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista dos recetores da tiroide, a título de exemplo e de preferência, D-tiroxina, 3,5,3‘- triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitirome (CGS 26214).

[134] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da HMG-CoA-redutase da classe das estatinas, a título de exemplo e de preferência, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.

[135] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da síntese de esqualeno, a título de exemplo e de preferência, BMS-188494 ou TAK-475.

[136] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da ACAT, a título de exemplo e de preferência, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.

[137] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da MTP, a título de exemplo e de preferência, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.

[138] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista dos PPAR gama, a título de exemplo e de preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.

[139] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista dos PPAR delta, a título de exemplo e de preferência, GW 501516 ou BAY 68-5042.

[140] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, a título de exemplo e de preferência, ezetimiba, tiquesida ou pamaquesida.

[141] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da lipase, a título de exemplo e de preferência, orlistat.

[142] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um adsorvente de ácido biliar polimérico, a título de exemplo e de preferência, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel ou colestimida.

[143] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de reabsorção de ácidos biliares, a título de exemplo e de preferência, inibidores ASBT (= IBAT), por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

[144] Numa forma de realização preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista da lipoproteína (a), a título de exemplo e de preferência, gemcabeno de cálcio (CI-1027) ou ácido nicotínico.

[145] A presente invenção refere-se ainda a medicamentos que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, inertes, não tóxicos, e a sua utilização para os fins atrás referidos.

[146] Os compostos de acordo com a invenção podem ter uma ação sistémica e/ou local. Para este efeito, podem ser aplicados de uma forma adequada, por exemplo, por administração oral, parentérica, intrapulmonar, nasal, sublingual, lingual, bocal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ou ótica, ou como implante ou stent.

[147] Para estas vias de aplicação, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas farmacêuticas adequadas.

[148] Para administração oral, são adequadas as formas farmacêuticas que funcionam de acordo com a técnica anterior, de libertação rápida e/ou modificada dos compostos de acordo com a invenção, que contêm os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e/ou amortizada e/ou dissolvida, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo com revestimentos entéricos ou revestimentos de dissolução retardada ou revestimentos insolúveis, que controlam a libertação do composto de acordo com a invenção), comprimidos ou filmes/bolachas que se desintegram rapidamente na cavidade oral, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mol), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

[149] A administração parentérica pode ocorrer com a ausência de um passo de absorção (por exemplo, pelas vias intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraespinal ou intralombar) ou com inclusão de absorção (por exemplo, pelas vias intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea, ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para administração parentérica são, entre outras, preparações para injeção e perfusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, pós liofilizados ou esterilizados.

[150] Para as outras vias de administração são adequadas, por exemplo, formas farmacêuticas para inalação (entre outros, inaladores de pós, nebulizadores, aerossóis), gotas nasais, soluções, sprays', comprimidos para administração lingual, administração sublingual ou bocal, filmes/bolachas ou cápsulas, supositórios, preparações auriculares e oftálmicas, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofílicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, pensos), leite, pastas, espumas, pós para polvilhar, implantes ou stents.

[151] São preferidas as vias de administração oral, intrapulmonar (inalável) e intravenosa.

[152] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de administração indicadas. Isto pode ocorrer de uma maneira em si conhecida, por mistura com excipientes farmaceuticamente adequados, nâo tóxicos. Estes excipientes incluem, entre outros, veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos), emulsificantes e dispersantes ou humectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), ligantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizantes (por exemplo, antioxidantes tais como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos como óxidos de ferro) e agentes corretores de sabor e/ou odores.

[153] Na administração parentérica, foi provada de uma forma geral ser vantajosa a administração de quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência de cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para conseguir resultados eficazes. Na administração oral, as doses variam entre cerca de 0,01 e 100 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,01 e 20 mg/kg, e muito particularmente de preferência entre cerca de 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal. Na administração intrapulmonar, a quantidade é geralmente de cerca de 0,1 a 50 mg por inalação.

[154] Pode no entanto ser necessário, quando apropriado, divergir das quantidades indicadas, em particular dependendo do peso corporal, da via de administração, da resposta individual ao composto ativo, do tipo de preparação e do tempo ou intervalo em que a administração ocorre. Deste modo, em alguns casos, pode ser suficiente uma quantidade inferior à quantidade mínima atrás referida, enquanto noutros casos o limite superior mencionado deve ser excedido. Quando são administradas grandes quantidades, pode ser aconselhável distribuí-las por várias doses únicas ao longo do dia.

[155] As formas de realização exemplificativas que se seguem ilustram a invenção. A invenção não está restringida pelos exemplos.

[156] Os dados de percentagem nos testes e exemplos que se seguem são, salvo indicação em contrário, percentagens em peso; as partes são partes em peso. As proporções de solvente, razões de diluição e valores de concentração de soluções líquido/líquido são baseados, em cada caso, no volume.

Exemplos

[157] Abreviaturas e acrónimos: abs. absoluto Ac acetilo aq. aquoso, solução aquosa Boc terc-bdtoxicarbonilo Ex exemplo Bu butilo c concentração cat. catalítica Cl Ionização química (em MS) d dia(s) TLC cromatografia em camada fina DCI ionização química direta (em MS) de excesso diastereomérico DMA N, /V-dimetilacetamida DMF N, /V-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ee excesso enantiomérico El ionização por impacto eletrónico (em MS) ent enantiomericamente puro, enantiómero eq. equivalente(s) ESI ionização por electrospray (em MS) Et Etilo GC cromatografia gasosa sat. Saturada h hora(s) . HPLC cromatografia líquida de alta resolução, pressão elevada iPr isopropilo cone. concentrada LC-MS Espetroscopia de massa acoplada a cromatografia líquida  Me metilo min minuto(s) MS espectroscopia de massa NMR espetroscopia de ressonância magnética nuclear P para Ph fenilo Pr propilo rac racémica, racemato Rf índice de retenção (em TLC) RP fase inversa (em HPLC) RT temperatura ambiente tR tempo de retenção (em HPLC ou GC) tBu ferc-butilo TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano Ts toluenossulfonilo (tosilo) UV espectroscopia ultravioleta v/v razão em volume (de uma solução)

Métodos GC-MS e LC-MS:

[158] Método 1 (LC-MS):

[159] Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ, 50 mm x 1 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 90% de A -> 1,2 min 5% de A --> 2,0 min 5% de A; caudal: 0,40 mL/min; estufa: 50°C; deteção UV: 210-400 nm.

[160] Método 2 (LC-MS):

[161] Instrumento: Micromass Quattro Premier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ, 50 mm x 1 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 97% de A -> 0,5 min 97% de A 3,2 min 5% de A -> 4,0 min 5% de A; caudal: 0,3 mL/min; estufa: 50°C; deteção UV: 210 nm.

[162] Método 3 (LC-MS):

[163] Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ, 50 mm x 1 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0.25 mL de ácido fórmico a 99%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0.25 mL de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 90% de A -> 1,2 min 5% de A -> 2,0 min 5% de A; caudal: 0,40 mL/min; estufa: 50°C; deteção UV: 208-400 nm.

[164] Método 4 (LC-MS):

[165] Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ, 30 mm x 2 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 90% de A -> 1,2 min 5% de A -> 2,0 min 5% de A; caudal: 0,60 mL/min; estufa: 50°C; deteção UV: 208-400 nm.

[166] Método 5 (GC-MS):

[167] Instrumento: Thermo DFS, Trace GC Ultra; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0,33 μm; fluxo constante de hélio: 1,20 mL/min; estufa: 60°C; entrada: 220°C; gradiente: 60°C, 30°C/min 300°C (mantido durante 3,33 min).

[168] Método 6 (LC-MS):

[169] Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ, 50 mm x 1 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%, fase móvel B: 1 L de acetonitrilo + 0,25 mL de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min 95% de A 6,0 min 5% de A -> 7,5 min a 5% de A; caudal: 0,35 mL/min; estufa: 50°C; deteção UV: 210-400 nm.

Materiais de partida e intermediários: Exemplo 1A

[170] 3-Aminocicloex-2-en-1 -ona

[171] Uma solução de 250 g (2,2 mol) de cicloexano-1,3-diona e 180,45 g (2,3 mol) de acetato de amónio em 1,3 litros de tolueno foi aquecida sob refluxo durante 2 horas utilizando um separador de água com condensador de refluxo. A mistura reacional foi depois concentrada até à secura. O resíduo foi recuperado em 1,3 litros de acetato de etilo e 100 mL de metanol e aqueceu-se a 110°C. A solução foi filtrada enquanto quente e lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. A solução foi mantida durante a noite a cerca de 4°C no frigorífico. O precipitado cristalino resultante foi removido por filtração e seco sob pressão reduzida. Isto rendeu 66,59 g (0,60 mol) como um primeiro lote do produto desejado. Sob pressão reduzida, o filtrado recuperado foi concentrado num volume de cerca de 800 mL, semeado com um pequeno produto cristalino e depois guardado a cerca de 4°C durante 12 dias. O precipitado cristalino resultante foi removido por filtração e seco sob pressão reduzida. Isto rendeu mais 13,28 g (0,12 mol) do produto desejado. Sob pressão reduzida, o filtrado recuperado foi concentrado até à secura. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de uma mistura de acetato de etilo e metanol (10:1), aplicado a gel de sílica e purificado cromatograficamente em gel de sílica (fase móvel: acetato de etilo/metanol 10:1). Isto rendeu mais 113,79 g (1,02 mol) do produto desejado na forma de um sólido amarelo. Desta maneira, obteve-se um total de 193,66 g (1,74 mol, 78% do valor teórico) do produto desejado.

[172] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ/ppm): 1,71-1,84 (m, 2H), 2,01 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 4,91 (s, 1H), 6,39-6,99 (br. s, 2H).

Exemplo 2A

[173] 7,8-Di-hidroquinolina-2,5(1 /-/,6H)-diona

[174] Sob agitação, aqueceu-se 113,79 g (1,02 mol) de 3-aminocicloex-2- en-1-ona e 114,37 mL (1,19 mol) de propionato de metilo a 105°C, durante 1 hora. A solução homogénea escura formada foi depois lentamente aquecida até 170°C. Após 20 min (temperatura: 135°C), formou-se um material viscoso e observou-se uma marcada evolução de gás. Após mais 15 min (temperatura: 160°C), o material de reação tornou-se ainda mais viscoso, enquanto a evolução de gás persistia. Após um total de 42 min, uma temperatura de 170°C foi atingida. Após mais 13 min a esta temperatura, o material de reação foi arrefecido à temperatura ambiente. Adicionou-se 200 mL de diclorometano, a mistura foi aquecida de forma breve e colocada num banho ultrassónico, e o resíduo cristalino formado foi removido por filtração. Este procedimento foi repetido uma vez mais com mais 200 mL de diclorometano. Os resíduos cristalinos obtidos desta maneira foram combinados, tomados em 1,6 litros de metanol e aqueceu- se sob agitação até o sólido ter dissolvido completamente. Esta solução foi depois lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e mantida num frigorífico a cerca de 4°C durante 2 dias. O precipitado cristalino foi removido por filtração e seco sob pressão reduzida. Isto rendeu 47,65 g (0,29 mol, 29% do valor teórico) do produto desejado.

[175] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ/ppm): 1,90-2,07 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 12,06 (br. s, 1H).

Exemplo 3A

[176] 2-Cloro-7,8-di-hidroquinolin-5(6H)-ona

[177] Sob azoto, suspendeu-se 21,02 g (0,13 mol) de 7,8-di-hidroquinolina- 2,5(1 H,6H)-diona em 100 mL de acetonitrilo (anidro, < 30 ppm de H2O), e acrescentou-se 135,28 mL (densidade de 1,46 g/ml, 1,29 mol) de oxicloreto de fósforo. A suspensão amarelada foi aquecida a 75°C e agitada a esta temperatura durante 1,25 horas. A solução amarela límpida foi então arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se 150 mL de tolueno. A solução foi concentrada num evaporador rotativo até cerca de 100 mL, e acrescentou-se mais 150 mL de tolueno. A solução foi concentrada até à secura num evaporador rotativo. Adicionou-se 300 mL de acetato de etilo ao óleo laranja obtido. Subsequentemente, a solução foi cuidadosamente (evolução de gás) adicionada a 500 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e agitada durante 15 min. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 200 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 250 mL de água e uma vez com 100 mL de solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. Isto rendeu 22,58 g (0,12 mmol, 96% do valor teórico) do composto desejado na forma de um sólido ligeiramente amarelado.

[178] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 2,06-2,17 (m, 2H), 2,61-2,70 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 7,51 (d, 1H), 8,18 (d, 1H).

Exemplo 4A

[179] 5-Oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbonitrilo

[180] Sob azoto, suspendeu-se 42,25 g (0,23 mol) de 2-cloro-7,8-di- hidroquinolin-5(6H)-ona, 54,64 g (0,47 mol) de cianeto de zinco e 13,44 g (0,01 mol) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio em 200 mL de A/,A/-dimetilacetamida anidra (teor de água < 0,01%, desgaseificada previamente com azoto), aqueceu- se a 100 °C e agitou-se a esta temperatura durante 2 horas. Após completa a conversão (monitorizada por TLC, fase móvel éter de petróleo/acetato de etilo 2:1), a mistura reacional (suspensão cinzenta) foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite, e o bolo de filtração foi lavado com 500 mL de acetato de etilo. Acrescentou-se então 200 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio à solução orgânica resultante. Formou-se um precipitado branco, que foi removido por filtração e descartado. A fase orgânica foi separada, lavada três vezes com, em cada caso, 200 mL de solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo obtido foi aplicado a 20 g de gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (cartuxo de 80 g; caudal: 60 mL/min; fase móvel: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5 - -> 60:40 durante 40 min, depois éter de petróleo isocrático/acetato de etilo 60:40 durante 30 min). Isto rendeu 26,35 g (0,15 mmol, 66% do valor teórico) do composto desejado.

[181] MS (El): m/z = 172 (M)+.

[182] ’H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 2,19-2,30 (m, 2H), 2,70-2,79 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).

Exemplo 5A

[183] rac-5-{[2-(2-Metoxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2- carbonitrilo

[184] Dissolveu-se 41,10 g (0,24 mol) de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina- 2-carbonitrilo em 500 mL de tolueno e adicionou-se 35,51 mL (0,25 mol) de 2-(2- metoxifenil)etilamina e 4,54 g (0,024 mol) de ácido p-toluenossulfónico monohid ratado. A solução reacional foi agitada sob refluxo durante 5 horas (utilizando um separador de água). Subsequentemente, a solução foi evaporada até à secura e o resíduo foi tomado em 500 mL de etanol (anidro) e, sob agitação, arrefeceu-se até 0°C. Aos poucos (cuidado: a mistura reacional forma espuma), adicionou-se 18,06 g (0,48 mol) de boroidreto de sódio à solução reacional, e a mistura foi agitada durante a noite. Subsequentemente, a mistura reacional foi concentrada num evaporador rotativo até cerca de 100 ml, e adicionou-se 300 mL de água e 300 mL de acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com, em cada caso, 150 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com, em cada caso, 250 mL de solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para um volume de cerca de 150 mL num evaporador rotativo. A solução assim obtida foi aplicada a 50 g de gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna gel de sílica (cartucho de 80 g; caudal: 75 ml/min; fase móvel: éter de petróleo/acetato de etilo 85:15 -> 50:50 durante 45 min). Isto rendeu 39,03 g (0,10 mol, teor de 80%, 43% do valor teórico) do composto desejado.

[185] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 1,68-1,88 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,76-3,02 (m, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,81-3,91 (m, 1H), 6,81-6,93 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,24 (tt, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).

Exemplo 6A

[186] rac-5-{(2-Ciano-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-il)[2-(2- metoxifenil)etil]amino}-pentanoato de etilo

[187] Adicionou-se 17,07 mL (0,11 mol) de 5-bromopentanoato de etilo, 8,43 g (0,05 mol) de iodeto de potássio e 22,61 g (0,21 mol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 31,22 g (0,10 mol) de 5-{[2-(2- metoxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbonitrilo em 300 mL de acetonitrilo seco, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 dias. A mistura reacional foi depois concentrada para um volume de cerca de 50 mL num evaporador rotativo. A solução obtida foi tomada em 250 mL de acetato de etilo e 400 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a fase orgânica foi depois removida. A fase aquosa foi extraída duas vezes com, em cada caso, 150 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo obtido foi aplicado a 25 g de gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (cartucho de 80 g; caudal: 60 mL/min; fase móvel: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5 -» 80:20 durante 30 min). Isto rendeu 28,89 g (0,05 mol, teor de 80%, 52% do valor teórico) do composto desejado na forma de um óleo laranja.

[188] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,11-1,19 (m, 1H), 1,16 (t, 3H), 1,33-1,60 (m, 5H), 1,61-1,79 (m, 1H), 1,93-2,09 (m, 3H), 2,23 (t, 2H), 2,39-2,55 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo sinal do DMSO), 2,56-2,75 (m, 2H), 2,772,88 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,96-4,09 (m, 4H), 6,84 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,84 (d, 1H).

Exemplo 7A

[189] rac-5-{(5-Etoxi-5-oxopentil)[2-(2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[190] Sob azoto, tomou-se 23,23 g (0,05 mol) de 5-{(2-ciano-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-5-il)[2-(2-metoxifenil)etil]amino}pentanoato de etilo em 175 mL de ácido bromídrico (48% em água). A solução do tipo xarope foi aquecida a 120°C e agitada a esta temperatura durante 5 horas. A solução reacional amarela límpida foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada até à secura. Subsequentemente., adicionou-se 350 mL de etanol anidro e 25 mL de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada a 65°C durante a noite. A mistura reacional foi depois concentrada num evaporador rotativo para cerca de 50 mL, 550 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram cuidadosamente adicionados e a mistura foi extraída três vezes com, em cada caso, 150 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo obtido (óleo castanho) foi dissolvido em 100 mL de acetato de etilo, adicionou-se 65 g de gel de sílica e a mistura foi uma vez mais concentrada até à secura. O resíduo foi depois purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna metálica 58 x 8 cm, 1600 mL de gel de sílica; fase móvel: acetato de etilo/éter de petróleo 1:5, após cerca de 3 litros 1:4, após cerca de 3,5 litros 1:3). Isto rendeu 9,43 g (0,02 mol, 38% do valor teórico) do composto desejado na forma de um óleo incolor.

[191] MS (El): m/z = 468 (M)+.

[192] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 1,12-1,19 (m, 1H), 1,15 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,35-1,61 (m, 5H), 1,61-1,79 (m, 1H), 1,93-2,09 (m, 3H), 2,22 (t, 2H), 2,40-2,62 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo sinal de DMSO), 2,62-2,78 (m, 1H), 2,78-2,88 (m, 2H), 3,97-4,09 (m, 4H), 4,32 (q, 2H), 6,62-6,75 (m, 2H), 6,927,02 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 9,14 (s, 1H).

Exemplo 8A

[193] rac-Ácido 5-{[2-(2-Hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina- 2-carboxílico

[194] Tomou-se 14,6 g (47,5 mmol) de 5-{[2-(2-metoxifenÍI)etil]amino}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carbonitrilo em 100 mL de ácido bromídrico (48% em água) e agitou-se ao ponto de ebulição durante 5 horas. A solução reacional foi depois arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e ajustada a pH 6 com solução de bicarbonato de sódio saturada. Os cristais formados foram removidos por filtração com sucção, lavados com água e secos ao ar. Isto rendeu 14,6 g (46,76 mmol, 98% do valor teórico) do composto desejado. LC-MS (Método 2): tR = 1,08 min; m/z = 313 (M+H)+.

Exemplo 9A

[195] rac-5-{[2-(2-Hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2- carboxilato de etilo

[196] Adicionou-se 645 mL de etanol anidro e 52 mL de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano a 25,8 g (82,59 mmol) de ácido 5-{[2-(2- hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra-hidroquinoiina-2-carboxílico, e a mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. A solução reacional foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e, primeiro, acetato de etilo e depois, lentamente, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados. Subsequentemente, a fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada até à secura. Isto rendeu 23,9 g (70,21 mmol, 85% do valor teórico) do composto desejado.

[197] LC-MS (Método 4): tR = 0,57 min; m/z = 341 (M+H)+.

[198] 1H-NMR (400 MHz, CDCh, δ/ppm): 1,42 (t, 3H), 1,85-2,02 (m, 4H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,86-3,05 (m, 2H), 3,06-3,23 (m, 2H), 3,92-4,00 (m,1H), 4,46 (q, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,96 (d, 1H).

Exemplo 10A

[199] rac-5-{(terc-bButoxicarbonil)[2-(2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[200] Dissolveu-se 23,85 g (70,06 mmol) de 5-{[2-(2-hidroxifenil)etÍI]amino}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-carboxilato de etilo em 530 mL de diclorometano e, sob agitação, arrefeceu-se até 0°C. Uma solução de 16,06 g (73,56 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo em 30 mL de diclorometano foi depois lentamente adicionada gota a gota, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi então concentrada até à secura e o resíduo foi triturado com etanol. Após filtração, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com etanol e seco ao ar. Isto rendeu 27,2 g (61,74 mmol, 88% do valor teórico) do composto desejado.

[201] LC-MS (Método 4): tR = 1,19 min; m/z = 441 (M+H)+.

[202] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, S/ppm): 1,01-1,24 (m, 4H), 1,24-1,37 (m, 3H), 1,39-1,58 (m, 5H), 1,65-1,90 (m, 1H), 1,90-2,12 (m, 3H), 2,64-3,00 (m, 5H), 3,14-3,55 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo sinal da H2O), 4,32 (q, 2H), 4,63-4,85 (m, 0,5H), 5,08-5,30 (m, 0,5H), 6,59-6,83 (m, 2H), 6,91-7,14 (m, 2H), 7,40-7,64 (m, 1H), 7,79-7,87 (m, 1H), 9,31 (s, 1H).

Exemplo 11A

[203] 4-(Clorometil)-A/-(2-hidroxi-5-metilfenil)benzamida

[204] Sob agitação, adicionou-se 37,52 g (446,6 mmol) de bicarbonato de sódio a 50 g (406 mmol) de 2-amino-4-metilfenol em 250 mL de 2-metoxietanol. Acrescentou-se à solução 84,4 g (446,6 mmol) de cloreto de 4-clorometilbenzoílo dissolvido em 250 mL de 2-metoxietanol, gota a gota, durante 15 min. Durante este tempo, observou-se um aumento na temperatura de reação desde a temperatura ambiente até 40°C. Após 4 horas de agitação, adicionou-se 1 litro de água e 10 mL de ácido clorídrico concentrado à mistura reacional. Os cristais formados foram removidos por filtração e secos sob pressão reduzida. Isto rendeu 116 g do composto desejado, que foi submetido a outras reações sem purificação adicional.

[205] LC-MS (Método 3): tR = 1,10 min; m/z = 276 (M+H)+.

Exemplo 12A

[206] 2-[4-(Clorometil)fenil]-5-metil-1,3-benzoxazol

[207] Sob agitação, adicionou-se 5 g (26,3 mmol) de ácido p- toluenossulfónico mono-hidratado a 116 g (cerca de 406 mmol) de 4-(clorometil)- A/-(2-hidroxi-5-metilfenil)benzamida em 700 mL de 1,2-diclorobenzeno. A solução reacional foi depois aquecida a 175 °C (temperatura do banho de óleo) e agitada a esta temperatura num separador de água durante 3 horas. A solução reacional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se 200 mL de hexano e a mistura foi agitada durante cerca de 1 hora. O sólido precipitado foi removido por filtração, lavado com hexano e seco ao ar. Isto rendeu 56 g (217,29 mmol, 53% do valor teórico) do composto desejado.

[208] LC-MS (Método 3): tR = 1,29 min; m/z = 258 (M+H)+.

[209] 1H-NMR (400 MHz, CDCh, δ/ppm): 2,45 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,61 (S, 1H), 7,67 (dd, 3H), 8,20 (d, 2H).

Exemplo 13A

[210] 1 -{4-[4-(Clorometi l)fen il] pi perid in-1 -il}propan-1 –ona

[211] 5 g (23 mmol) de 1-(4-fenilpiperidin-1-il)propan-1-ona, 4,84 g (161 mmol) de paraformaldeído e 4,7 g (34,5 mmol) de cloreto de zinco foram inicialmente adicionados a 200 mL de diclorometano. Sob agitação vigorosa, gás de cloreto de hidrogénio foi borbulhado através da mistura reacional durante 30 min. No fim da introdução de gás, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi depois adicionada água à solução reacional, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas até à secura num evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa. Durante a concentração, algum do produto hidrolisou no composto análogo de 4-(hidroximetilo). A mistura de produto obtida (3,68 g) foi depois tomada sob agitação em 100 mL de THF, e adicionou-se 500 mg de cloreto de zinco e depois 2 mL de cloreto de tionilo. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de água e acetato de etilo à solução reacional, a fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada até à secura. Isto rendeu 3,4 g (12,79 mmol, 56% do valor teórico) do composto desejado.

[212] LC-MS (Método 2): tR - 2,18 min; m/z = 266 (M+H)+.

[213] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,00 (t, 3H), 1,36-1,61 (m, 2H), 1,69-1,84 (m, 2H), 2,35 (q, 2H), 2,52-2,63 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo sinal de DMSO), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,02-3,14 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,504,60 (m, 1 H), 4,73 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,36 (d, 2H).

Exemplo 14A

[214] 1-(Bromometil)-4-[frans-4-(trifluorometil)cicloexil]benzeno

[215] Sob árgon, dissolveu-se 2 g (7,74 mmol) de {4-[frans-4- (trifluorometil)cicloexil]fenil}metanol [para a preparação, ver o pedido de patente WO 2009/032249-A1, Exemplo 8 / Passos C-E] em 40 mL de THF, e 2,437 g (9,29 mmol) de trifenilfosfina e 3,081 g (9.29 mmol) de tetrabrometo de carbono foram adicionados sucessivamente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Subsequentemente, adicionou-se primeiro água e depois acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo obtido foi purificado cromatograficamente em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 10:1). Isto rendeu 2,07 g (6,44 mmol, 83% do valor teórico) do composto desejado.

[216] GC-MS (Método 5): tR = 6,14 min; m/z = 422 (M+H)+.

[217] 1H-NMR (400 MHz, CDCh, ô/ppm): 1,32-1,59 (m, 4H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 2,27-2,42 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,37 (d, 2H).

Exemplo 15A

[218] rac-5-{(5-Etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4-(2- feniletil)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato

[219] Sob árgon, aqueceu-se 500 mg (1,07 mmol) de 5-{(5-etoxi-5- oxopentil)[2-(2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo, 246 mg (1,07 mmol) de 1-(clorometil)-4-(2-feniletil)benzeno e 295 mg (2,13 mmol) de carbonato de potássio em 5 ml de DMF a 80°C e agitou-se a esta temperatura durante 6 horas. Após arrefecimento, acrescentou-se água e acetato de etilo à mistura reacional e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, e concentrada até à secura. Obteve-se 760 mg (1,01 mmol, teor 88%, 94% do valor teórico) do composto desejado.

[220] LC-MS (Método 1): tR = 1,37 min; m/z = 663 (M+H)+.

[221] De forma análoga ao Exemplo 15A, os seguintes compostos foram preparados a partir dos materiais de partida indicados em cada caso:

Exemplo 18A

[222] rac-5-{(ferc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2- il)benzi!]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[223] Aqueceu-se 5 g (11,35 mmol) de 5-{(ferc-butoxicarbonil)[2-(2- hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo, 3,51 g (13,62 mmol) de 2-[4-(clorometil)fenil]-5-metil-1,3-benzoxazol e 3,92 g (28,37 mmol) de carbonato de potássio em 50 ml de acetonitrilo a 110°C e agitou-se a esta temperatura durante a noite. Após arrefecimento, a mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com acetonitrilo e os filtrados combinados foram concentrados até à secura num evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 4:1 -> 2:1). Obteve-se 6,59 g (9,96 mmol, 87% do valor teórico) do composto desejado.

[224] LC-MS (Método 3): tR = 1,62 min; m/z = 662 (M+H)+.

[225] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 1,01-1,21 (m, 4H), 1,22-1,35 (m, 3H), 1,37-1,59 (m, 5,5H), 1,60-1,74 (m, 0,5H), 1,74-1,97 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,57-2,79 (m, 2H), 2,79-3,04 (m, 3H), 3,16-3,30 (m, 0,5H), 3,40-3,54 (m, 0,5H), 4,27 (q, 2H), 4,44-4,64 (m, 0,5H), 5,03-5,28 (m, 2,5H), 6,83-6,95 (m, 1H), 6,977,04 (m, 0,5H), 7,04-7,14 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 3H), 7,40-7,49 (m, 0,5H), 7,497,72 (m, 4H), 7,82 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).

[226] De forma análoga ao Exemplo 18A, os seguintes compostos foram preparados a partir dos materiais de partida indicados em cada caso:

Exemplo 22A

[227] rac-5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4- il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[228] Aqueceu-se 250 mg (0,57 mmol) de rac-5-{(ferc-butoxicarbonil)[2-(2- hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Exemplo 10A), 277 mg (0,68 mmol) de 4-(bromometil)-3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenilo e 118 mg (0,85 mmol) de carbonato de potássio em 10 ml de acetonitrilo a 110°C e agitou-se a esta temperatura durante 4 h. Após arrefecimento, a mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com acetonitrilo e os filtrados combinados foram concentrados até à secura num evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 10:1 -> 4:1). O produto assim obtido foi purificado novamente por HPLC preparativa (fase móvel: metanol/água 9:1). Obteve-se 182 mg (0,26 mmol, 45% do valor teórico) do composto desejado.

[229] LC-MS (Método 3): tR = 1,70 min; m/z = 709/711 (M+H)+.

[230] Também de forma análoga ao Exemplo 18A, os seguintes compostos foram preparados a partir dos materiais de partida indicados em cada caso:

Exemplo 25A e Exemplo 26A

[231] 5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil)etiljarnino}-õ,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[232] Separou-se 6,59 g (9,96 mmol) de 5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5- metil-1 ,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo racémico (Exemplo 18A) nos seus enantiómeros por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) numa fase quiral [coluna: Daicel Chiracel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 75:25 (v/v); caudal: 125 ml/min; pressão: 150 bar; deteção por UV: 210 nm; temperatura: 38°C]:

Exemplo 25A (Enantiómero 1):

[233] (+)-5-{(ferc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[234] Rendimento: 2864 mg

[235] ÍR = 2,92 min; pureza química >99%; >99,9% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 75:25 (v/v); caudal: 4 ml/min; temperatura: 34,3°C; deteção por UV: 210 nm].

[236] [OC]D20 = +6,345°, c = 0,415, metanol.

[237] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,62 min; m/z = 662 (M+H)+.

[238] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 1,01-1,21 (m, 4H), 1,22-1,35 (m, 3H), 1,37-1,59 (m, 5,5H), 1,60-1,74 (m, 0,5H), 1,74-1,97 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,57-2,79 (m, 2H), 2,79-3,04 (m, 3H), 3,16-3,30 (m, 0,5H), 3,40-3,54 (m, 0,5H), 4,27 (q, 2H), 4,44-4,64 (m, 0,5H), 5,03-5,28 (m, 2,5H), 6,83-6,95 (m, 1H), 6,977,04 (m, 0,5H), 7,04-7,14 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 3H), 7,40-7,49 (m, 0,5H), 7,497,72 (m, 4H), 7,82 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).

Exemplo 26A (Enantiómero 2):

[239] (-)-5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[240] Rendimento: 2359 mg

[241] tR = 4,52 min; pureza química >99%; >99,9% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 75:25 (v/v); caudal: 4 ml/min; temperatura: 34,3°C; deteção por UV: 210 nm],

[242] [a]D20 = -6,082°, c = 0,589, metanol.

[243] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,62 min; m/z = 662 (M+H)+.

[244] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, Ô/ppm): 0,98-1,20 (m, 4H), 1,21-1,33 (m, 3H), 1,37-1,59 (m, 5,5H), 1,60-1,74 (m, 0,5H), 1,74-1,98 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,58-2,79 (m, 2H), 2,79-3,03 (m, 3H), 3,17-3,30 (m, 0,5H), 3,40-3,54 (m, 0,5H), 4,27 (q, 2H), 4,44-4,64 (m, 0,5H), 5,02-5,27 (m, 2,5H), 6,83-6,96 (m, 1H), 6,967,04 (m, 0,5H), 7,04-7,13 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 3H), 7,40-7,49 (m, 0,5H), 7,497,72 (m, 4H), 7,82 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,14 (d, 1H).

Exemplo 27A

[245] Dicloridrato de 5-{[2-(2-{[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1)

[246] Adicionou-se 5 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano a 581 mg (0,88 mmol) de (+)-5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil- 1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Exemplo 25A) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A solução reacional foi concentrada até à secura e o resíduo foi seco sob alto vácuo durante a noite. Obteve-se 564 mg (0,88 mmol, 100% do valor teórico) do produto desejado na forma de um sólido bege.

[247] LC-MS (Método 3): ÍR = 0,96 min; m/z = 562 (M+H)+.

[248] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 1,28 (t, 3H), 1,76-1,89 (m, 1H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,05-3,14 (m, 2H), 3,14-3,72 (m, 2H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 4,29 (q, 2H), 4,62-4,71 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,96 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,20 (d, 3H), 9,29-9,46 (br. s, 2H).

Exemplo 28A

[249] Dicloridrato de 5-{[2-(2-{[4-(5 metil-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[250] Adicionou-se 6,1 ml de a 4 N solução de cloreto de hidrogénio em dioxano a 620 mg (0,94 mmol) de (-)-5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-metil-1,3- benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Exemplo 26A), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A solução reacional foi concentrada até à secura e o resíduo foi seco sob alto vácuo durante a noite. Obteve-se 604 mg (cerca de 0,95 mmol, cerca de 100% do valor teórico) do produto desejado na forma de um sólido bege.

[251] LC-MS (Método 3): tR = 1,05 min; m/z = 562 (M+H)+.

[252] De forma análoga aos Exemplos 27A e 28A, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 35A

[253] (-)-5-{(5-Etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1)

[254] Adicionou-se 0,27 ml (1,70 mmol) de 5-bromopentanoato de etilo, 14 mg (0,09 mmol) de iodeto de potássio e 372 mg (2,57 mmol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 543 mg (0,86 mmol) de dicloridrato de 5-{[2-(2- {[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinoliπa-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1, Exemplo 27A) em 10 ml de acetonitrilo seco e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Acrescentou-se então mais 0,2 ml de 5-bromopentanoato de etilo e a mistura foi agitada sob refluxo durante 8 horas. Adicionou-se mais 0,2 ml de 5- bromopentanoato de etilo e cerca de 14 mg de iodeto de potássio, e a mistura foi mais uma vez aquecida sob refluxo durante a noite. Após a adição de mais 0,2 ml de 5-bromopentanoato de etilo, a mistura foi agitada sob refluxo durante outras 8 horas. Por fim, adicionou-se mais cerca de 14 mg de iodeto de potássio e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi então filtrada, o bolo de filtração foi lavado com acetonitrilo e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 3:1). Obteve-se 396 mg (0,57 mmol, 67% do valor teórico) do composto do título na forma de um óleo incolor.

[255] LC-MS (Método 3): tn = 1,36 min; m/z = 690 (M+H)+.

[256] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 1,10 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,30 1,70 (m, 7H), 1,89-2,04 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 2,35-2,64 (m, 3H, parcialmente obscurecido pelo sinal do DMSO), 2,45 (s, 3H), 2,65-2,86 (m, 4H), 3,92-4,02 (m, 3H), 4,26 (q, 2H), 5,04-5,15 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,097,21 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,15 (d,2H).

[257] [ot]D20 = -52,70°, c = 0,420, metanol.

Exemplo 36A

[258] (+)-5-{(5-Etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4-(5-metil-l ,3-benzoxazol-2- i!)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[259] Adicionou-se 0,28 ml (1,78 mmol) de 5-bromopentanoato de etilo, 15 mg (0,09 mmol) de iodeto de potássio e 283 mg (2,67 mmol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 564 mg (0,89 mmol) de dicloridrato de 5-{[2-(2- {[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxi!ato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 28A) em 10 ml de acetonitrilo seco e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Acrescentou-se mais 0,2 ml de 5-bromopentanoato de etilo e a mistura foi agitada sob refluxo durante outras 8 horas. Adicionou-se mais 0,2 ml de 5- bromopentanoato de etilo e cerca de 14 mg de iodeto de potássio e a mistura foi mais uma vez aquecida sob refluxo durante a noite. Após a adição de mais 0,2 ml de 5-bromopentanoato de etilo, a mistura foi agitada sob refluxo durante outras 8 horas. Por fim, adicionou-se mais cerca de 14 mg de iodeto de potássio e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado com acetonitrilo e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 3:1). Obteve-se 320 mg (0,46 mmol, 52% do valor teórico) do composto do título na forma de um óleo incolor.

[260] LC-MS (Método 3): tn = 1,37 min; m/z = 690 (M+H)+.

[261] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,10 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,301,70 (m, 7H), 1,89-2,04 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,38-2,64 (m, 3H, parcialmente obscurecido pelo sinal do DMSO), 2,45 (s, 3H), 2,65-2,87 (m, 4H), 3,91 -4,03 (m, 3H), 4,26 (q, 2H), 5,04-5,15 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,097,21 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,15 (d, 2H).

[262] [CI]D20 = +54,95°, c = 0,330, metanol.

[263] De forma análoga aos Exemplos 35A e 36A, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 43A

[264] rac-5-[(2-{2-[(4-terc-Butilbenzil)oxi]fenil}etil}{2-[4-(metoxicarbonil)- fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinorma-2-carboxilato de etilo

[265] Adicionou-se 129 mg (0,65 mmol) de 4-(2-cloroetil)benzoato de metilo e 91 mg (0,86 mmol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 210 mg (0,43 mmol) de dicloridrato de 5-[(2-{2-[(4-terc-butilbenzil)oxi]fenil}etil)amino]- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2 carboxilato de etilo em 4 ml de acetonitrilo seco, e a mistura foi inicialmente aquecida sob refluxo durante 4 horas. Acrescentou-se mais 0,1 ml de 4-(2-cloroetil)benzoato de metilo e a mistura foi agitada sob refluxo durante 4 horas. Adicionou-se mais 0,1 ml de 4-(2-cloroetil)benzoato de metilo e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Subsequentemente, acrescentou-se mais 0,1 ml de 4-(2-cloroetil)benzoato de metilo e 100 mg de carbonato de sódio anidro e a mistura foi agitada sob refluxo durante outras 5 horas. Por fim, adicionou-se mais 0,1 ml de 4-(2-cloroetil)benzoato de metilo e 0,2 ml de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e a mistura reacional foi agitada sob refluxo durante 2 dias. A mistura reacional foi concentrada até à secura. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa. Obteve-se 38 mg (0,06 mmol, teor 92%, 14% do valor teórico) do composto do título na forma de um óleo incolor.

[266] LC-MS (Método 4): ÍR = 1,66 min; m/z = 649 (M+H)+.

Exemplo 44A e Exemplo 45A

[267] 5-[(2-{2-[(4-ferc-Butilbenzil)oxi]fenil}etil)(5-etoxi-5-oxopentil)amino]- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[268] Separou-se 765 mg (1,24 mmol) de 5-[(2-{2-[(4-terc- butilbenzil)oxi]fenil}etil)(5-etoxi-5-oxopentil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo racémico (Exemplo 38A) nos respetivos enantiómeros por HPLC preparativa numa fase quiral [coluna: fase quiral de gel de sílica à base do seletor de poli(/V-metacriloíl-L-fenilalanina-D-neomentilamida) em gel de sílica esférica SH, 10 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: acetato de etilo/iso-hexano 20:80 (v/v); caudal: 20 ml/min; deteção por UV: 270 nm; temperatura: 25°C]:

Exemplo 44A (Enantiómero 1):

[269] Rendimento: 318 mg

[270] tR = 2,84 min; pureza química >98%; >99,9% de excesso enantiomérico [coluna: fase quiral de gel de sílica à base do seletor de poli(/V-metacriloíl-L- fenilalanina-D-neomentilamida) em gel de sílica esférica SH, 5 μm, 250 mm x 4 mm; fase móvel: acetato de etilo/iso-hexano20:80 (v/v); caudal: 1,5 ml/min; deteção por UV: 260 nm; temperatura: 25°C]. Exemplo 45A (Enantiómero 2):

[271] Rendimento: 316 mg

[272] tR = 3,50 min; pureza química >98%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: fase quiral de gel de sílica à base do seletor de poli(A/-metacriloíl-i_- fenilalanina-D-neomentilamida) em gel de sílica esférica SH, 5 μm, 250 mm x 4 mm; fase móvel: acetato de etilo/iso-hexano 20:80 (v/v); caudal: 1,5 ml/min; deteção por UV: 260 nm; temperatura: 25°C].

Exemplo 46A e Exemplo 47A

[273] 5-{[2-(2-{[3-Cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil](5-etoxi- 5-oxopentil)amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[274] Separou-se 69 mg (0,09 mmol) de 5-{[2-(2-{[3-cloro-4'- (trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil](5-etoxi-5-oxopentil)amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo racémico (Exemplo 40A) nos respetivos enantiómeros por HPLC preparativa numa fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: etanol/iso-hexano 50:50 + 0,2% dietilamina (v/v); caudal: 15 ml/min; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C]:

Exemplo 46A (Enantiómero 1):

[275] Rendimento: 28 mg

[276] ÍR = 4,34 min; pureza química >99%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: etanol/iso- hexano 50:50 + 0,2% dietilamina (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C].

[277] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,51 min; m/z = 737 (M+H)+.

[278] [a]D20 = +61,09o, c = 0,275, metanol.

Exemplo 47A (Enantiómero 2):

[279] Rendimento: 29 mg

[280] ÍR = 5,14 min; pureza química >99%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: etanol/iso- hexano 50:50 + 0,2% dietilamina (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C].

[281] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,50 min; m/z = 737 (M+H)+.

[282] [OC]D20 = -81,21 °, c = 0,330, metanol.

Exemplo 48A e Exemplo 49A

[283] 5-[(5-Etoxi-5-oxopentil)(2-{2-[(5-fenilpentil)oxi]feni!}etil)amino]- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[284] Separou-se 67 mg (0,11 mmol) de 5-[(5-etoxi-5-oxopentil)(2-{2-[(5- fenilpentil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo racémico (Exemplo 41 A) nos respetivos enantiómeros por HPLC preparativa numa fase quiral [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: etanol/iso-hexano 15:85 (v/v); caudal: 15 ml/min; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C]:

Exemplo 48A (Enantiómero 1):

[285] Rendimento: 14 mg

[286] tn = 5,84 min; pureza química >99%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: etanol/iso- hexano 15:85 + 0,2% dietilamina (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C].

[287] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,38 min; m/z = 615 (M+H)+.

Exemplo 49A (Enantiómero 2):

[288] Rendimento: 10 mg

[289] tR = 7,30 min; pureza química >99%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: etanol/iso- hexano 15:85 + 0,2% dietilamina (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C].

[290] LC-MS (Método 3): tn = 1,39 min; m/z = 615 (M+H)+.

Exemplo 50A e Exemplo 51A

[291] 5-{(5-Etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4-(2-feniletil)benzil]oxi}fenil)etil]amino}- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[292] Separou-se 760 mg (1,15 mmol) de 5-{(5-etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4- (2-feniletil)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo racémico (Exemplo 15A) nos respetivos enantiómeros por HPLC preparativa numa fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isopropanol (+ 0,2% dietilamina)/iso-hexano 50:50 (v/v); caudal: 20 ml/min; deteção por UV: 210 nm; temperatura: 20°C]:

Exemplo 50A (Enantiómero 1):

[293] Rendimento: 261 mg

[294] ÍR = 8,78 min; pureza química >98%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isopropanol/iso-hexano 15:85 (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 230 nm; temperatura: 20°C].

[295] LC-MS (Método 4): tn = 1,40 min; m/z = 663 (M+H)+.

Exemplo 51A (Enantiómero 2);

[296] Rendimento: 276 mg

[297] tR = 9,89 min; pureza química >86%; >98,5% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isopropanol/iso-hexano 15:85 (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 230 nm; temperatura: 20°C].

[298] LC-MS (Método 4): ÍR = 1,40 min; m/z = 663 (M+H)+.

Exemplo 52A e Exemplo 53A

[299] 5-[(5-Etoxi-5-oxopentil){2-[2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]- etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[300] Separou-se 603 mg (0,89 mmol) de 5-[(5-etoxi-5-oxopentil){2-[2-({4- [2-(4-fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo racémico (Exemplo 16A) nos respetivos enantiómeros por HPLC preparativa numa fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isopropanol/iso-hexano 10:90 (v/v); caudal: 20 ml/min; deteção por UV: 230 nm; temperatura: 25°C]:

Exemplo 52A (Enantiómero 1);

[301] Rendimento: 70 mg

[302] ÍR = 10,83 min; pureza química >97,5%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isopropanol (+ 0,2% dietilamina)/iso-hexano 10:90 (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 230 nm; temperatura: 40°C]

[303] LC-MS (Método 4): tR = 1,40 min; m/z = 681 (M+H)+.

[304] Exemplo 53A (Enantiómero 2):

[305] Rendimento: 72 mg

[306] tR = 12,69 min; pureza química >93,5%; >98% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isopropanol (+ 0,2% dietilamina)/iso-hexano 10:90 (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 230 nm; temperatura: 40°C].

[307] LC-MS (Método 4): tR = 1,40 min; m/z = 681 (M+H)+.

Exemplo 54A e Exemplo 55A

[308] 5-{(5-Etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}- fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e2)

[309] Separou-se 642 mg (0,91 mmol) de 5-{(5-etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4'- (trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6!7)8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo racémico (Exemplo 17A) nos respetivos enantiómeros por HPLC preparativa numa fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: isopropanol/iso-hexano 20:80 (v/v); caudal: 15 ml/min; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C]:

Exemplo 54A (Enantiómero 1):

[310] Rendimento: 161 mg

[311] tn = 5,50 min; pureza química >99%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isopropanol (+ 0,2% dietilamina)/iso-hexano 20:80 (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C].

[312] LC-MS (Método 4): IR = 1,44 min; m/z = 703 (M+H)+.

Exemplo 55A (Enantiómero 2):

[313] Rendimento: 168 mg

[314] tR = 7,01 min; pureza química >97,5%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: isopropanol (+ 0,2% dietilamina)/iso-hexano 20:80 (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C].

[315] LC-MS (Método 4): ÍR - 1,44 min; m/z = 703 (M+H)+.

[316] De forma análoga ao Exemplo 11 A, preparou-se o seguinte composto a partir dos materiais de partida indicados:

[317] De forma análoga ao Exemplo 12A, preparou-se o seguinte composto a partir dos materiais de partida indicados:

[318] De forma análoga ao Exemplo 18A, preparou-se o seguinte composto a partir dos materiais de partida indicados:

Exemplo 59A e Exemplo 60A

[319] 5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[320] Separou-se 494 mg (0,72 mmol) de 5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2-{[4- (5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo racémico (Exemplo 58A) nos respetivos enantiómeros por cromatografia de fluido supercritico (SFC) numa fase quiral [coluna: Daicel Chiracel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 100 ml/min; pressão: 100 bar; deteção por UV: 210 nm; temperatura: 40°C]:

Exemplo 59A (Enantiómero 1):

[321] Rendimento: 247 mg

[322] tn = 4,47 min; pureza química >99,9%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm].

[323] LC-MS (Método 3): tR = 1,62 min; m/z = 682/684 (M+H)+.

Exemplo 60A (Enantiómero 2):

[324] Rendimento: 213 mg

[325] tR = 9,22 min; pureza química >99%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm],

[326] LC-MS (Método 3): tR = 1,62 min; m/z = 682/684 (M+H)+.

Exemplo 61A

[327] 5-{[2-(2-{[4-(5-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}- [1] ,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1)

[328] Adicionou-se 10 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano a 247 mg (0,36 mmol) de 5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-cloro-1,3- benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 1, Exemplo 59A), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A solução reacional foi concentrada até à secura e o resíduo foi seco sob alto vácuo durante a noite. Obteve-se 210 mg do composto do título como o cloridrato na forma de um sólido. Este sólido foi misturado com 5 ml de THF, acrescentou-se 0,13 ml de trietilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. À mistura adicionou-se água e acetato de etilo e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura. Obteve-se 149 mg (0,26 mmol, 72% do valor teórico) do composto desejado.

[329] LC-MS (Método 3): tR = 1,06 min; m/z = 582/584 (M+H)+.

[330] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,27 (t, 3H), 1,63-1,77 (m, 2H), 1,81-2,02 (m, 2H), 2,71-2,91 (m, 6H), 3,44-3,54 (m, 0,5H), 3,64-3,74 (m, 0,5H), 3,75-3,84 (br. s, 1H), 4,27 (q, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,14-7,24 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (d, 2H).

[331] De forma análoga ao Exemplo 61 A, preparou-se o seguinte composto:

Exemplo 63 IA

[332] 5-([2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-Benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1)

[333] Adicionou-se 112 mg (0,39 mmol) de 4-(2-iodoetii)benzoato de metilo e 41 mg (0,39 mmol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 149 mg (0,26 mmol) de 5-{[2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}- fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1, Exemplo 61 A) em 10 ml de acetoilitrilo seco, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Acrescentou-se mais 112 mg de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e a mistura foi mais uma vez aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi então evaporada até à secura, o resíduo foi misturado com água e acetato de etilo e as fases foram separadas. A fase orgânica foi evaporada até à secura e o resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa. Obteve-se 72 mg (0,10 mmol, 38% do valor teórico) do composto do título.

[334] LC-MS (Método 3): tR = 1,60 min; m/z = 744/746 (M+H)+.

[335] De forma análoga ao Exemplo 63A, preparou-se o seguinte composto

Exemplo 65A

[336] 5-{[2-(2-{[4-(5-Metil-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1)

[337] Dissolveu-se 3,8 g (5,99 mmol) de dicloridrato de 5-{[2-(2-{[4-(5-metiI- 1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 1, Exemplo 27A) em 50 ml de THF, acrescentou-se 2,5 ml de trietilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Água e acetato de etilo foram adicionados à mistura e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura. Obteve-se 2,48 g (4,42 mmol, 74% do valor teórico) do composto desejado.

[338] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,06 min; m/z = 562 (M+H)+.

[339] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,27 (t, 3H), 1,59-1,79 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,01-2,16 (m, 1H), 2,69-2,92 (m, 6H), 3,42-3,55 (m, 1H), 3,64-3,87 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,84-6,95 (m, 1H), 7,007,09 (m, 1H), 7,20 (s, 3H), 7,58-7,70 (m, 4H), 7,71-7,79 (m, 1H), 7,83-7,94 (m, 1H), 8,18 (d, 2H).

[340] De forma análoga ao Exemplo 65A, preparou-se o seguinte composto:

[341] De forma análoga ao Exemplo 63A, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 69A

[342] 5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-hid roxifenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[343] Dissolveu-se 10 g (15,11 mmol) de (-)-5-{(ferc-butoxicarbonil)[2-(2-{[4- (5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 26A) em 500 ml de etanol e acrescentou-se 9,53 g (151,10 mmol) de formato de amónio e 161 mg (1,51 mmol) de paládio a 10% em carvão ativado. A mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada a esta temperatura durante a noite. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se mais 100 mg do catalisador de paládio e a mistura foi agitada a 80°C durante outras 6 h. A mistura reacional foi então mais uma vez arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 20:1 2:1). Obteve-se 6,55 g (14,87 mmol, 98% do valor teórico) do composto do título.

[344] LC-MS (Método 3): tR = 1,17 min; m/z = 441 (M+H)+.

[345] Uma via alternativa de preparação do Exemplo 69A é apresentada na descrição do Exemplo 147A (q.v.).

[346] De forma análoga ao Exemplo 11A, foram preparados os seguintes compostos a partir dos materiais de partida indicados:

[347] De forma análoga ao Exemplo 12A, foram preparados os seguintes compostos a partir dos materiais de partida indicados:

Exemplo 74A

[348] 5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4- il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[349] Uma suspensão de 51,21 g (116,24 mmol) de 5-{(terc- butoxicarbonil)[2-(2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 69A), 44,70 g (127,86 mmol) de 4- (bromometil)-3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil e 40,16 g (290,60 mmol) de carbonato de potássio em 1420 ml de acetonitrilo foi aquecida a 110°C e agitada a esta temperatura durante a noite. Após arrefecimento, a mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com acetonitrilo e os filtrados combinados foram concentrados até à secura num evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (2,5 kg) (fase móvel: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1). Obteve-se 79 g (111,39 mmol, 96% do valor teórico) do composto desejado.

[350] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,69 min; m/z = 709 (M+H)+.

[351] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ/ppm): 1,05-1,20 (m, 4H), 1,21-1,34 (m, 4H), 1,45 (S, 6H), 1,56-1,74 (m, 2H), 1,75-1,93 (m, 2H), 2,76-2,99 (m, 3H), 4,30 (q, 2H), 5,00-5,24 (m, 3H), 6,86-6,99 (m, 1H), 7,03-7,16 (m, 1,5H), 7,17-7,29 (m, 1,5H), 7,38-7,45 (m, 0,5H), 7,50-7,56 (m, 0,5H), 7,58-7,68 (m, 1H), 7,69-7,78 (m, 1,5H), 7,79-7,93 (m, 5H), 8,01-8,12 (m, 1,5H).

[352] Uma via alternativa de preparação do Exemplo 74A é apresentada na descrição do Exemplo 148A (q.v.).

[353] De forma análoga ao Exemplo 74A descrito atrás, os seguintes compostos foram preparados a partir dos materiais de partida indicados em cada caso:

Exemplo 80A

[354] Dicloridrato de 5-{[2-(2-{[3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4- il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[355] Adicioπou-se 557 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano, dilui-se com mais 389 ml de dioxano, adicionou-se a 79 g (111,39 mmol) de 5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2-{[3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]- metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 74A), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi concentrada até à secura e o resíduo foi seco sob alto vácuo durante a noite. Obteve-se 78 g (111,39 mmol, cerca de 100% do valor teórico) do produto desejado.

[356] LC-MS (Método 3): tR = 1,07 min; m/z = 609/611 (M+H)+.

[357] De forma análoga ao Exemplo 80A, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 86A

[358] 5-{[2-(2-{[3-Cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil]amino}- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[359] Tomou-se 78 g (111,39 mmol) de dicloridrato de 5-{[2-(2-{[3-cloro-4'- (trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 80A) em 1200 ml de THE, acrescentou-se 47 ml de trietilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os cristais de cloreto de trietilamónio precipitados foram filtrados e lavados com THE. O filtrado obtido foi evaporado até à secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado duas vezes com solução aquosa de cloreto de sódio a 10%, seco com sulfato de magnésio, filtrado e mais uma vez evaporado até à secura. Obteve-se 69 g (111,24 mmol, 99,9% do valor teórico) do composto desejado.

[360] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,07 min; m/z = 609/611 (M+H)+.

[361] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,27 (t, 3H), 1,59-1,71 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,66-2,89 (m, 6H), 3,75 (br. s, 1H), 4,27 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,16- 7,27 (m, 2H), 7,65-7,77 (m, 3H), 7,83 (d, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,94 (d, 2H).

[362] De forma análoga ao Exemplo 86A, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 92A

[363] 5-([2-(2-{[3-Cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil]{2-[4- (metoxicarbonil) fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[364] Uma suspensão de 69 g (111,24 mmol) de 5-{[2-(2-{[3-cloro-4'- (trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 86A), 129 g (444,98 mmol) de 4- (2-iodoetil)benzoato de metilo e 17,68 g (166,87 mmol) de carbonato de sódio anidro em 1500 ml de acetonitrilo seco foi agitada a uma temperatura de banho de 110°C durante a noite. Adicionou-se mais 65,54 g de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e 23,06 g (166,87 mmol) de carbonato de potássio em pó e a mistura foi aquecida sob refluxo durante outras 48 h. Após arrefecimento da mistura reacional, os sais inorgânicos foram filtrados e o filtrado obtido foi evaporado até à secura. O resíduo resultante foi misturado com acetato de etilo, lavado duas vezes com solução aquosa de cloreto de sódio a 10%, seco com sulfato de magnésio, filtrado e mais uma vez evaporado até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (3 kg) (fase móvel: éter de petróleo/acetato de etilo 8:2 -> 7:3). Obteve-se 42 g (54,45 mmol, 49% do valor teórico) do composto desejado.

[365] LC-MS (Método 3): tR = 1,69 min; m/z = 771/773 (M+H)+.

[366] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,27 (t, 3H), 1,37-1,52 (m, 1H), 1,52-1,67 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,56-2,79 (m, 10H), 3,80 (S, 3H), 3,97-4,09 (m, 1H), 4,26 (q, 2H), 5,07 (m, 2H), 6,88 (t, 1H), 7,01-7,16 (m, 4H), 7,24 (t, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,77- 7,88 (m, 5H).

[367] De forma análoga ao Exemplo 92A, foram preparados os seguintes compostos:

[368] De forma análoga aos Exemplos 35A e 36A, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 103A

[369] rac-5-{[2-(5-Fluoro-2-metoxifenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carbonitrilo

[370] Dissolveu-se 21,98 g (127,66 tetraidroquinolina-2-carbonitrilo, 21,6 g (127,66 mmol) de 2-(5-fluoro-2- metoxifenil)etanamina [CAS Reg.-No. 1000533-03-8] e 3,64 g (19,15 mmol) de ácido p-toluenossulfónico monoidratado em 511 ml de tolueno, e a solução foi agitada sob refluxo durante a noite usando um separador de água. Destilou-se 200 ml de tolueno e, após arrefecimento, substituiu-se com tolueno novo. A solução reacional foi evaporada até à secura e o resíduo resultante foi misturado com 511 ml de etanol anidro e 511 ml de THF anidro. Sob agitação e a uma temperatura de 15° a 20°C, adicionou-se à solução 9,66 g (255,32 mmol) de boroidreto de sódio, um pouco de cada vez (cuidado: mistura reacional forma espuma). A solução reacional foi então agitada à mesma temperatura durante a noite. Solução aquosa de cloreto de sódio a 10% foi adicionada cuidadosamente e a mistura reacional foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 2:1). Obteve-se 19,5 g (59,93 mmol, 46% do valor teórico) do composto desejado.

[371] LC-MS (Método 2): tR = 1,55 min; m/z = 326 (M+H)+.

[372] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 1,63-1,81 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 2H), 2,12 (br. s, 1H), 2.63-2,93 (m, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,80 (br. s, 1H), 6,87- 7,08 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).

Exemplo 104A

[373] rac-Ácido 5-{[2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-

[374] Misturou-se 72,8 g (223,73 mmol) de rac-5-{[2-(5-fluoro-2- metoxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carbonitrilo com 360 ml de ácido bromídrico (48% em água), agitou-se inicialmente ao ponto de ebulição durante 12 h, a seguir arrefeceu-se até à temperatura ambiente e deixou-se em repouso e esta temperatura durante a noite. A solução reacional foi então diluída com 400 ml de água e ajustada a pH 6 com solução saturada de bicarbonato de sódio. Os cristais formados foram filtrados sob sucção, lavados com água e secos sob pressão reduzida, a 50°C. Obteve-se 59 g (178,59 mmol, 80% do valor teórico) do composto desejado.

[375] LC-MS (Método 2): tp = 1,30 min; m/z = 331 (M+H)+.

Exemplo 105A

[376] rac-5-{[2-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[377] Adicionou-se 40 ml de etanol anidro e 4 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano a 1,93 g (5,84 mmol) de rac-ácido 5-{[2-(5-fluoro- 2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquino!ina-2-carboxílico, e a mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. A solução reacional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e a seguir acrescentou-se, primeiro, acetato de etilo e depois, lentamente, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura. Obteve-se 1,67 g (4,66 mmol, 80% do valor teórico) do composto desejado.

[378] LC-MS (Método 3): tR = 0,60 min; m/z = 359 (M+H)+.

[379] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ/ppm): 1,32 (t, 3H), 1,69-1,82 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,94-2,08 (m, 1H), 2,64-2,77 (m, 4H), 2,79-2,91 (m, 2H), 3,81 - 3,90 (m, 1H), 4,33 (q, 2H), 6,68-6,75 (m, 1H), 6,77-6,85 (m, 1H), 6,87-6,94 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 10,56-10,73 (m, 1H).

Exemplo 106A

[380] rac-5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)etil]amino}- 5,6,7)8-tetraidroquinolina-2-carboxiiato de etilo

[381] Dissolveu-se 3,73 g (10,41 mmol) de rac-5-{[2-(5-fluoro-2- hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo em 30 ml de diclorometano e, sob agitação, arrefeceu-se até 0°C. Uma solução de 2,95 g (13,53 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo em 10 ml de diclorometano foi então adicionada lentamente gota a gota e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi concentrada até à secura e o resíduo foi tratado com éter dietílico. Após filtração, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com éter dietílico e a seguir foi seco ao ar. Obteve-se 4,17 g (9,09 mmol, 87% do valor teórico) do composto desejado.

[382] LC-MS (Método 3): tR = 1,18 min; m/z = 459 (M+H)+.

[383] 1H-NMR (400 MHz, CDCh, ô/ppm): 1,12 (br. s, 4H), 1,31 (t, 3H), 1,47 (s, 5H), 1,67-1,90 (m, 1H), 1,91-2,11 (m, 3H), 2,63-2,98 (m, 5H), 3,20-3,55 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo H2O signal), 4,32 (q, 2H), 4,64-4,87 (m, 0,5H), 5,08-5,27 (m, 0,5H), 6,65-7,00 (m, 3H), 7,43-7,63 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,37 (s, 1H).

Exemplo 107A

[384] rac-5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}-5-fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[385] Aqueceu-se 4,17 g (9,09 mmol) de rac-5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(5- fluoro-2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo, 3,04 g (10,91 mmol) de 5-cloro-2-[4-(clorometil)fenil]-1,3-benzoxazol e 3,14 g (22,74 mmol) de carbonato de potássio a 11O°C em 120 ml de acetonitrilo e agitou-se a esta temperatura durante a noite. Após arrefecimento, a mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com acetonitrilo e os filtrados combinados foram concentrados até à secura num evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 10:1 -> 4:1). Obteve-se 5,43 g (7,75 mmol, 85% do valor teórico) do composto desejado.

[386] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,60 min; m/z - 700/702 (M+H)+.

Exemplo 108A e Exemplo 109A

[387] 5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}-5-fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[388] Separou-se 2,5 g (3,57 mmol) do 5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5- cloro-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}-5-fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo racémico (Exemplo 107A) nos respetivos enantiómeros por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) numa fase quiral [coluna: Daicel Chiracel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 75:25 (v/v); caudal: 100 ml/min; pressão: 80 bar; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 40°C]:

Exemplo 108A (Enantiómero 1):

[389] Rendimento: 1020 mg

[390] ÍR = 3,497 min; pureza química >99,9%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm],

[391] LC-MS (Método 3): tR = 1,60 min; m/z = 700/702 (M+H)+.

Exemplo 109A (Enantiómero 2):

[392] Rendimento: 1040 mg

[393] ÍR = 4,97 min; pureza química >99%; >95% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm],

[394] LC-MS (Método 3): tR = 1,60 min; m/z = 700/702 (M+H)+.

[395] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ/ppm): 1,09 (br. s, 4H), 1,27 (m, 3H), 1,43 (S, 5H), 1,50-1,62 (m, 0,5H), 1,63-1,75 (m, 0,5H), 1,76-1,97 (m, 3H), 2,59- 2,80 (m, 2H), 2,81-3,04 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 0,5H, parcialmente obscurecido pelo H2O signal), 3,42-3,57 (m, 0,5H), 4,27 (q, 2H), 4,39-4,60 (m, 0,5H), 5,00- 5,11 (m, 0,5H), 5,11-5,26 (m, 2H), 6,90-6,98 (m, 0,5H), 6,99-7,17 (m, 2,5H), 7,44 (d, 0,5H), 7,51 (d, 1,5H), 7,59 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76-7,89 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,16 (d, 1H).

[396] De forma análoga ao Exemplo 107A, preparou-se 0 seguinte composto:

Exemplo 111A e Exemplo 112A

[397] 5-{(ferc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4- il]metoxi}-5-fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[398] Separou-se 2,59 g (3,56 mmol) do 5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2-{[3- cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}-5-fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo racémico (Exemplo 110A) nos respetivos enantiómeros por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) numa fase quiral [coluna: Daicel Chiracel OD, 20 μm, 250 mm x 30 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 80:20 (v/v); caudal: 175 ml/min; pressão: 135 bar; deteção por UV: 210 nm; temperatura: 40°C]:

Exemplo 111A (Enantiómero 1):

[399] Rendimento: 1130 mg

[400] tR = 2,24 min; pureza química >85%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm].

[401] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,65 min; m/z = 727/729 (M+H)+.

Exemplo 112A (Enantiómeio 2):

[402] Rendimento: 1170 mg

[403] tR = 3,33 min; pureza química >99%; >90% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm].

[404] LC-MS (Método 3): tn = 1,65 min; m/z = 727/729 (M+H)+.

Exemplo 113A

[405] Dicloridrato de 5-{[2-{2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}-5- fluorofenil)etil]

[406] amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[407] Adicionou-se 11 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano a 1025 mg (1,46 mmol) de 5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2-{[4-(5-cloro-1,3- benzoxazol-2-il)benzil]oxi}-õ-fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 109A), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O sólido precipitado foi filtrado, lavado várias vezes com éter dietílico e seco sob alto vácuo a 40°C durante a noite. Obteve- se 980 mg (1,46 mmol, cerca de 99% do valor teórico) do produto desejado.

[408] LC-MS (Método 3): tn = 1,01 min; m/z = 600/602 (M+H)+.

[409] De forma análoga ao Exemplo 113A, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 117A

[410] 5-{[2-(2-{[4-(5-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}-5- fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[411] Tomou-se 980 mg (1,46 mmol) de dicloridrato de 5-{[2-(2-{[3-cloro-4'- (trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 113A) em 20 ml de THF, acrescentou-se 0,81 ml de trietilamina e a misura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Acetato de etilo e água foram adicionados à solução reacional, as fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída mais uma vez com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura. Obteve-se 760 mg (1,27 mmol, 87% do valor teórico) do composto desejado.

[412] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,03 min; m/z = 600/602 (M+H)+.

[413] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 1,28 (t, 3H), 1,62-1,78 (m, 2H), 1,80-2,01 (m, 2H), 2,03-2,17 (m, 1H), 2,70-2,92 (m, 6H), 3,65-3,89 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,94-7,15 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,71-7,79 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,19 (d, 2H).

[414] De forma análoga ao Exemplo 117A, preparou-se o seguinte composto:

[415] De forma análoga aos Exemplos 35A e 36A, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 121A

[416] 5-([2-(2-{[4-(5-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}-5- fluorofenil)etil]{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[417] Uma suspensão de 375 mg (0,63 mmol) de 5-{[2-(2-{[4-(5-cloro-1,3- benzoxazol-2-il)benzil]oxi}-5-fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 117A), 272 mg (0,94 mmol) de 4- (2-iodoetil)benzoato de metilo e 99 mg (0,94 mmol) de carbonato de sódio anidro em 10 ml de acetonitrilo seco foi agitada durante a noite a uma temperatura de banho de 110°C. Adicionou-se mais 272 mg de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e 99 mg de carbonato de sódio e a mistura foi mais uma vez aquecida sob refluxo durante a noite. Acrescentou-se mais 272 mg de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e 99 mg de carbonato de sódio e a mistura foi novamente aquecida sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento da mistura reacional, acetato de etilo e água foram adicionados, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída três vezes mais com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: éter de petróleo/acetato de etilo 4:1 -> 2:1). Obteve-se 324 mg (0,42 mmol, 68% do valor teórico) do composto desejado.

[418] LC-MS (Método 3): tR = 1,63 min; m/z = 762/764 (M+H)+.

[419] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 1,26 (t, 3H), 1,41-1,55 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 1H), 1,89-2,08 (m, 2H), 2,57-2,83 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,26 (q, 2H), 5,02-5,12 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,45-7,56 (m, 4H), 7,72 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,09 (d, 2H).

[420] De forma análoga ao Exemplo 121 A, preparou-se o seguinte composto:

Exemplo 123A

[421] 5-([2-(2-{[3-Cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}-5- fluorofenil)etil]{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[422] Adicionou-se 685 mg (2,36 mmol) de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e 188 mg (1,77 mmol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 740 mg (1,18 mmol) de dicloridrato 5-{[2-(2-{[3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}- 5-fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo, (Enantiómero 2, Exemplo 116A) em 20 ml de acetonitrilo seco, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Acrescentou-se mais 342 mg de 4-(2- iodoetil)benzoato de metilo e a mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. Repetiu-se este procedimento mais duas vezes nos dias a seguir. Acrescentou- se então mais 342 mg de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e 188 mg de carbonato de sódio anidro e a mistura foi novamente agitada sob refluxo durante a noite. Adicionou-se mais 342 mg de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo à solução reacional, a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado com acetonitrilo e o filtrado foi concentrado até à secura. Tomou-se o resíduo em acetato de etilo, e água foi adicionada novamente. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 10:1 -> 4:1). Obteve-se 588 mg (0,40 mmol, 63% do valor teórico) do composto do título.

[423] LC-MS (Método 3): tR = 1,68 min; m/z = 789/791 (M+H)+.

[424] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1,27 (t, 3H), 1,38-1,51 (m, 1H), 1,51 -1,68 (m, 1H), 1,87-2,05 (m, 2H), 2,57-2,80 (m, 10H), 3,81 (s, 3H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,26 (q, 2H), 5,00-5,10 (m, 2H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,01-7,15 (m, 4H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,77-7,88 (m, 5H).

[425] De forma análoga ao Exemplo 123A, preparou-se o seguinte composto:

Exemplo 125Á

[426] 4-[(EZ7)-2-(4-Fluorofenil)vinil]benzoato de metilo

[427] Dissolveu-se 79,75 g (176,70 mmol) de brometo de (4- fluorobenzil)(trifenil)fosfónio e 29,59 g (180,24 mmol) de 4-formilbenzoato de metilo em 250 ml de metanol, arrefeceu-se a solução até 0°C e adicionou-se 10,98 g (203,21 mmol) de metóxido de sódio um pouco de cada vez. A mistura reacional foi então lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante a noite. A solução reacional foi mais uma vez arrefecida até 0°C, adicionou-se mais 4,77 g (88,35 mmol) de metóxido de sódio às porções e, após aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi mais uma vez agitada durante a noite. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com metanol e seco numa estufa de secagem, a 40°C e sob pressão reduzida, durante a noite. Obteve-se 21,08 g (82,25 mmol, 46,5% do valor teórico) do composto desejado. O filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 10:1). Obteve-se mais 23,75 g (92,67 mmol, 52% do valor teórico) do composto do título.

[428] LC-MS (Método 2): ÍR = 2,80 min; m/z = 257 (M+H)+ (fração 1); ÍR - 2,82 min; m/z = 257 (M+H)+ (fração 2).

Exemplo 126A

[429] 4-[2-(4-Fluorofenil)etil]benzoato de metilo

[430] Adicionou-se 2 g de paládio em carvão a 10% a 44 g (171,70 mmol) de 4-[(E/Z)-2-(4-fluorofenil)vinil]benzoato de metilo em 500 ml de THF e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite, sob atmosfera de hidrogénio e à pressão standard. Acrescentou-se mais 1 g de paládio em carvão a 10% e a mistura foi mais uma vez agitada à temperatura ambiente, durante a noite, sob atmosfera de hidrogénio à pressão standard. A mistura reacional foi então filtrada e o filtrado resultante foi concentrado até à secura. Obteve-se 35 g (135,5 mmol, 79% do valor teórico) do composto do título.

[431] LC-MS (Método 2): IR = 2,76 min; m/z = 259 (M+H)+.

Exemplo 127A

[432] {4-[2-(4-Fluorofenil)etil]fenil}metanol

[433] Sob refluxo, adicionou-se lentamente 45 ml de uma solução de hidreto de lítio e alumínio 3,5 M em tolueno a uma solução de 35,4 g (136,98 mmol) de 4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzoato de metilo em 500 ml de THF seco. No firn da adição, a mistura reacional foi agitada sob refluxo durante uma hora. A mistura reacional foi então arrefecida até 0°C e a seguir, de forma lenta e cuidadosa, adicionou-se 500 ml de ácido clorídrico 1M gelado. Acrescentou-se 750 ml de acetato de etilo, removeu-se a fase aquosa e a fase orgânica foi lavada successivamente, em cada caso, uma vez com ácido clorídrico 1M e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura. Obteve-se 31,5 g (136,7 mmol, 99,9% do valor teórico) do composto do título.

[434] LC-MS (Método 3): tR = 1,05 min; m/z = 213 (M+H-H2O)+.

[435] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2,84 (s, 4H), 4,44 (d, 2H), 5,09 (t, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,13-7,27 (m, 6H).

Exemplo 128A

[436] 1 -(Clorometil)-4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzeno

[437] A 0°C, adicionou-se lentamente, gota a gota, 14.96 ml de cloreto de tionilo em 100 ml de diclorometano a uma solução de 31,5 g (136,7 mmol) de {4- [2-(4-fluorofenil)etil]fenil}metanol em 400 ml de diclorometano. No fim da adição, a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada outras 2 horas a esta temperatura. A mistura reacional foi mais uma vez arrefecida até 0°C e, de forma lenta e cuidosa, acrescentou-se 200 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, sob agitação vigorosa. A seguir, adicionou-se à solução pequenas porções de bicarbonato de sódio sólido até o pH estar ajustado a 6. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura. Obteve-se 28,5 g (114,5 mmol, 84% do valor teórico) do composto do título.

[438] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-c/e, δ/ppm): 2,86 (s, 4H), 4,72 (s, 2H), 7,08 (t, 2H), 7,19-7,28 (m, 4H), 7,33 (d, 2H).

Exemplo 129A

[439] rac-5-[(terc-Butoxicarbonil){2-[2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzil}- oxi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[440] Aqueceu-se 5,60 g (12,71 mmol) de rac-5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2- hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo, 3,79 g (15,25 mmol) de 1-(clorometil)-4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzeno e 2,64 g (19,07 mmol) de carbonato de potássio em 200 ml de acetonitrilo até 110°C e agitou-se a esta temperatura durante a noite. Após arrefecimento, a mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com acetonitrilo e os filtrados combinados foram concentrados até à secura num evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 10:1 -> 4:1). Obteve-se 6,8 g (10,42 mmol, 82% do valor teórico) do composto desejado.

[441] LC-MS (Método 3): tR = 1,62 min; m/z = 653 (M+H)+.

Exemplo 130A e Exemplo 131A

[442] 5-[(ferc-Butoxicarbonil){2-[2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]- etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[443] Separou-se 6,8 g (10,42 mmol) do 5-[(ferc-butoxicarbonil){2-[2-({4-[2- (4-fluorofenil)etil]benzil}oxi)Tenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo racémico (Exemplo 129A) nos respetivos enantiómeros por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) numa fase quiral [coluna: Chiracel OD- H, 20 μm, 250 mm x 30 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 83:17 (v/v); caudal: 185 ml/min; pressão: 135 bar; deteção por UV: 210 nm; temperatura: 38°C]:

Exemplo 130A (Enantiómero 1):

[444] Rendimento: 3240 mg

[445] tR = 2,83 min; pureza química >99,9%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm].

[446] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,57 min; m/z = 653 (M+H)+.

Exemplo 131A (Enantiómero 2):

[447] Rendimento: 3180 mg

[448] tR = 4,12 min; pureza química >99%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm].

[449] LC-MS (Método 3): tR = 1,57 min; m/z = 653 (M+H)+.

Exemplo 132A

[450] Dicloridrato de 5-({2-[2-({4-[2-(4- fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[451] Adicionou-se 12 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano a 3180 mg (4,87 mmol) de 5-[(terc-butoxicarbonil){2-[2-({4-[2-(4- fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 131 A), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura. Obteve- se 3290 mg do produto desejado, que foi ainda feito reagir sem caracterização adiional.

[452] De forma análoga ao Exemplo 132A, preparou-se o seguinte composto:

Exemplo 134A

[453] 5-({2-[2-({4-[2-(4-Fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino)-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[454] Tomou-se 3290 mg (5,58 mmol) de dicloridrato de 5-({2-[2-({4-[2-(4- fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 132A) em 50 ml de THE, adicionou-se 3,11 ml de trietilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Acetato de etilo e água foram adicionados à solução reacional, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram novamente lavadas com água, secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até à secura. Obteve-se 2150 mg (3,89 mmol, 70% do valor teórico) do composto desejado.

[455] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,06 min; m/z = 553 (M+H)+.

[456] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 1,30 (t, 3H), 1,60-1,74 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 1H), 1,89-2,06 (m, 2H), 2,65-2,92 (m, 10H), 3,76 (br. S, 1H), 4,31 (q, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,99-7,11 (m, 3H), 7,13-7,27 (m, 6H), 7,31 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).

[457] De forma análoga ao Exemplo 134A, preparou-se o seguinte composto:

Exemplo 136A

[458] 5-({2-[2-({4-[2-(4-Fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etilH2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[459] Adicionou-se 3118 mg (10,75 mmol) de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e 570 mg (5,37 mmol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 1980 mg (3,58 mmol) de 5-({2-[2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzil}oxi)- fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 134A) em 30 ml de acetonitrilo seco, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. Acrescentou-se mais 379 mg de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e a mistura foi mais uma vez agitada sob refluxo durante a noite. A seguir, adicionou-se mais 379 mg de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo. A mistura foi então agitada mais três dias sob refluxo e, por fim, foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado com acetonitrilo e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 10:1 -> 4:1 -+ 2:1). Obteve-se 715 mg (2,40 mmol, teor 97%, 67% do valor teórico) do composto do título.

[460] LC-MS (Método 3): to = 1,57 min; m/z = 715 (M+H)+.

[461] [CX]D20 = +60,75°, c = 0,40, metanol.

[462] De forma análoga ao Exemplo 136A, preparou-se o seguinte composto:

Exemplo 138A

[463] rac-5-[(terc-Butoxicarbonil){2-[5-fluoro-2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]- benzil}oxi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinorma-2-carboxilato de etilo

[464] Aqueceu-se 10 g (21,81 mmol) de rac-5-{(ferc-butoxicarbonil)[2-(5- fluoro-2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Exemplo 106A), 5,98 g (23,99 mmol) de 1-(clorometil)-4-[2-(4- fluorofenil)etil]benzeno e 4,52 g (32,71 mmol) de carbonato de potássio em 240 ml de acetonitrilo até 110°C e agitou-se a esta temperatura durante a noite. Após arrefecimento, a mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com acetonitrilo e os filtrados combinados foram concentrados até à secura num evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 10:1 -> 4:1). Obteve-se 14,11 g (21,03 mmol, 96% do valor teórico) do composto desejado.

[465] LC-MS (Método 3): tR = 1,57 min; m/z = 671 (M+H)+.

Exemplo 139A e Exemplo 140A

[466] 5-[(terc-Butoxicarbonil){2-[5-fluoro-2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzil}- oxi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[467] Separou-se 14,11 g (21,03 mmol) do 5-[(ferc-butoxicarbonil){2-[5- fluoro-2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo racémico (Exemplo 138A) nos respetivos enantiómeros por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) numa fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 mm x 50 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 200 ml/min; pressão: 80 bar; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 15°C]:

Exemplo 139A (Enantiómero 1):

[468] Rendimento: 5690 mg

[469] tR = 3,98 min; pureza química >99,9%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 220 nm],

[470] LC-MS (Método 3): tR = 1,61 min; m/z = 671 (M+H)+.

Exemplo 140A (Enantiómeio 2):

[471] Rendimento: 6080 mg

[472] tR = 6,41 min; pureza química >99%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak AZ H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 220 nm],

[473] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,61 min; m/z = 671 (M+H)+.

Exemplo 141A

[474] Dicloridrato de 5-({2-[5-fluoro-2-({4-[2-(4- fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[475] Adicionou-se 23 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano a 6080 mg (9,06 mmol) de 5-[(terc-butoxicarbonil){2-[5-fluoro-2-({4-[2- (4-fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 140A), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura. Obteve-se 6240 mg do produto desejado, que foi ainda feito reagir sem caracterização adicional.

[476] De forma análoga ao Exemplo 141 A, preparou-se o seguinte composto:

Exemplo 143A

[477] 5-({2-[5-Fuoro-2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino)- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[478] Tomou-se 6240 mg (10,28 mmol) de dicloridrato de 5-({2-[5-fluoro-2- ({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 141 A) em 103 ml de THF, adicionou-se 5,7 ml de trietilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se acetato de etilo e água à solução reacional, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etilo. As fase orgânicas foram novamente lavadas com água, secas com sulfato de magnésio, filtradas e por fim evaporadas até à secura. Obteve-se 3600 mg (6,31 mmol, 61% do valor teórico) do composto desejado, que foi ainda feito reagir sem caracterização adicional.

[479] De forma análoga ao Exemplo 143A, preparou-se o seguinte composto:

Exemplo 145A

[480] 5-({2-[5-Fluoro-2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzi)}oxi)fenil]etil}{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8 tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[481] Adicionou-se 305 mg (1,05 mmol) de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e 56 mg (0,53 mmol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 200 mg (0,35 mmol) de 5-({2-[5-fluoro-2-({4-[2-(4-fluorofenil)etil]benzil}- oxi)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 143A) em 3 ml de acetonitrilo seco, e a mistura foi agitada num aparelho de microondas (Biotage Initiator) a 140°C durante 4 horas. A solução reacional foi arrefecida e purificada diretamente por HPLC preparativa (fase móvel: acetonitrilo/água 9:1). Obteve-se 75 mg (0,10 mmol, 29% do valor teórico) do composto do título.

[482] LC-MS (Método 3): tR = 1,58 min; m/z = 733 (M+H)+.

[483] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 1,29 (t, 3H), 1,40-1,53 (m, 1H), 483.53- 67 (m, 1H), 1,87-2,06 (m, 2H), 2,56-2,86 (m, 14H), 3,83 (S, 3H), 4,00-4,09 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 4,82-4,94 (rn, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,037,26 (m, 10H), 7,34-7,44 (m. 2H), 7,80 (d, 2H).

[484] De forma análoga ao Exemplo 145A, preparou-se o seguinte composto:

Exemplo 147A e Exemplo 69A

[485] 5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato da etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[486] Separou-se 25 g (56,74 mmol) do 5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2- hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo racémico (Exemplo 10A) nos respetivos enantiómeros por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) numa fase quiral [coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μm, 250 mm x 50 mm; fase móvel: dióxido de carbono/isopropanol 85:15 (v/v); caudal: 400 ml/min; pressão: 80 bar; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 37°C]:

Exemplo 147A (Enantiómero 7):

[487] Rendimento: 11,3 g

[488] tR = 5,98 min; pureza química >99,9%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: iso- hexano/etanol 80:20 (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 220 nm].

Exemplo 69A (Enantiómero 2):

[489] Rendimento: 11,9 g

[490] ÍR = 4,36 min; pureza química >99%; >92% de excesso enantiomérico [coluna: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: iso- hexano/etanol 80:20 (v/v); caudal: 1 ml/min; deteção por UV: 220 nm].

Exemplo 148A e Exemplo 74A

[491] 5-{(terc-Butoxicarbonil)[2-(2-{[3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4- il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómeros 1 e 2)

[492] Separou-se 15 g (21,42 mmol) do 5-{(ferc-butoxicarbonil)[2-(2-{[3- cloro-4l-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo racémico (Exemplo 22A) nos respetivos enantiómeros por cromatografia de fluido supercrítico (SFC) numa fase quiral [coluna: Chiralpak OD-H, 20 μm, 400 mm x 50 mm; fase móvel: dióxido de carbono/isopropanol 70:30 (v/v); caudal: 400 ml/min; pressão: 80 bar; deteção por UV: 220 nm; temperatura: 37°C]:

Exemplo 148A (Enantiómero 7):

[493] Rendimento: 5830 mg

[494] tR = 2,83 min; pureza química >99,9%; >99% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/isopropanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm]. Exemplo 74A (Enantiómero 2):

[495] Rendimento: 6330 mg

[496] tR = 5,30 min; pureza química >99%; >98% de excesso enantiomérico [coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: dióxido de carbono/isopropanol 70:30 (v/v); caudal: 3 ml/min; deteção por UV: 210 nm].

Exemplo 149A

[497] 4-{(E/Z)-2-[4-(Trifluorometil)fenil]vinil}benzoato de metilo

[498] Dissolveu-se 59,13 g (94,36 mmol) de brometo de [4- (trifluorometil)benzil](trifenil)fosfónio e 15,80 g (96,24 mmol) de 4-formilbenzoato de metilo em 160 ml de metanol, a mistura foi arrefecida até 0°C e acrescentou- se, um pouco de cada vez, 5,86 g (108,51 mmol) de metóxido de sódio. A mistura reacional foi então aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante a noite. A solução reacional foi mais uma vez arrefecida até 0°C, adicionou-se às porções mais 2,55 g (47,18 mmol) de metóxido de sódio e, após aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi mais uma vez agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada até à secura e o resíduo foi piinficado pr cromatogrfia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/acetato de etilo 10:1). Obteve-se 12,39 g (40,45 mmol, 43% do valor teórico) do composto do título.

[499] LC-MS (Método 2): ÍR = 2,87 min; m/z = 307 (M+H)+.

Exemplo 150A

[500] 4-{2-[4-{Trifluorometil)fenil]etil}benzoao de metilo

[501] Adicionou-se 427 mg de paládio em carvão a 10% a 12,3 g (40,16 mmol) de 4-{(E/Z)-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzoato de metilo em 150 ml de THF e 150 ml de etanol, e a misiura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio à pressão standard. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado resultante foi concentrado até à secura. Obteve-se 11,52 g (37,37 mmol, 93% do valor ieórico) do composto do título.

[502] LC-MS (Método 2): tR = 2,86 min; m/z = 309 (M+H)+.

[503] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2,93-3,05 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,87 (d, 2H).

Exemplo 151A

[504] (4-{2-[4-(Trifluorometil)fenil]etil}fenil)metanol

[505] À temperatura ambiente e sob árgon, adicionou-se lentamente e gota a gota 12,3 ml de uma solução de hidreto de lítio e alumínio 1M em THF a uma solução de 11,5 g (37,30 mmol) de 4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzoato de metilo em 150 ml de THF seco. No fim da adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante outra hora. A mistura reacional foi então arrefecida até 0°C e, de forma lenta e cuidadosa, adicionou-se 150 ml de ácido clorídrico 1M gelado. Acrescentou-se cerca de 250 ml de acetato de etilo, a fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada successivamente, em cada caso, uma vez com ácido clorídrico 1M e com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura. Obteve-se 9,69 g (34,57 mmol, 93% do valor teórico) do composto do título.

[506] LC-MS (Método 2): tR = 2,55 min; m/z = 263 (M+H-H2O)+.

[507] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe, δ/ppm): 2,85-2,93 (m, 2H), 2,93-3,02 (m, 2H), 4,45 (d, 2H), 5,09 (t, 1H) 7,19 (q, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).

Exemplo 152A

[508] 1-(Clorometil)-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzeno

[509] A 0°C, adicionou-se lentamente, gota a gota, 3,78 ml de cloreto de tionilo em 30 ml de diclorometano a uma solução de 9,69 g (34,57 mmol) de (4- {2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}fenil)metanol em 100 ml de diclorometano. No fim da adição, a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada duas horas a esta temperatura. A mistura reacional foi mais uma vez arrefecida até 0°C e, de forma lenta e cuidadosa, adicionou-se 100 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio sob agitação vigorosa até se alcançar um pH de 6. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura. Obteve-se 8,64 g (28,92 mmol, 84% do valor teórico) do composto do título.

[510] GC-MS (Método 5): tR - 5,96 min; m/z = 298/300 (M+H)+.

Exemplo 153A

[511] 5-[(terc-Butoxicarbonil)(2-{2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[512] Aqueceu-se 1 g (2,27 mmol) de 5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(2- hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 69A), 746 mg (2,50 mmol) de 1-(clorometil)-4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzeno e 784 mg (5,68 mmol) de carbonato de potássio em 25 ml de acetonitrilo até 110°C e agitou-se a esta temperatura durante a noite. Após arrefecimento, a mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com acetonitrilo e os filtrados combinados foram concentrados até à secura num evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/ acetato de etilo 20:1 -> 10:1). Obteve-se 1110 mg (1,48 mmol, 65% do valor teórico) do composto desejado.

[513] LC-MS (Método 3): tn = 1,66 min; m/z = 703 (M+H)+.

[514] Exemplo 154A

[515] Dicloridrato de 5-[(2-{2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[516] Adicionou-se 12 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano a 1100 mg (1,57 mmol) de 5-[(terc-butoxicarbonil)(2-{2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 153A), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura. Obteve-se 1045 mg do produto desejado, que foi ainda feito reagir sem caracterização adicional.

Exemplo 155A

[517] 5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(Trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[518] Tomou-se 1045 mg (1,55 mmol) de dicloridrato de 5-[(2-{2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 154A) em 15 ml de THF, adicionou- se 0,65 ml de trietilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. À solução reacional, adicionou-se acetato de etilo e água, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram novamnte lavadas com água, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura. Obteve-se 800 mg (1,33 mmol, 86% do valor teórico) do composto desejado.

[519] LC-MS (Método 3): tR = 1,03 min; m/z = 603 (M+H)+.

Exemplo 156A

[520] 5-[{2-[4-(Metoxicarbonil)fenil]etil}(2-{2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquiπolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2)

[521] Adicionou-se 300 mg (1,04 mmol) de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e 55 mg (0,52 mmol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 208 mg (0,35 mmol) de 5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzil)- oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 155A) em 3 ml de acetonitrilo seco e a mistura foi agitada num aparelho de microondas (Biotage Initiator) a 140°C, durante 4 h. A solução reacional foi então arrefecida e purificada diretamente por HPLC preparativa (fase móvel: acetonitrilo/água 9:1). Obteve-se 102 mg (0,13 mmol, 39% do valor teórico) do composto do título.

[522] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,64 min; m/z = 765 (M+H)+.

Exemplo 157 A

[523] rac-5-[(terc-Butoxicarbonil)(2-{5-fluoro-2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo

[524] Aqueceu-se 2 g (4,36 mmol) de rac-5-{(terc-butoxicarbonil)[2-(5- fluoro-2-hidroxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Exemplo 106A), 1433 mg (4,80 mmol) de 1-(clorometil)-4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzeno e 1507 mg (10,90 mmol) de carbonato de potássio em 50 ml de acetonitrilo até 110°C e agitou-se a esta temperatura durante a noite. Após arrefecimento, a mistura reacional foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado várias vezes com acetonitrilo e os filtrados combinados foram concentrados até à secura num evaporador rotativo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cicloexano/ acetato de etilo 20:1 -> 10:1). Obteve-se 2490 mg (3,29 mmol, 95% do valor teórico) do composto desejado.

[525] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,60 min; m/z = 721 (M+H)+.

Exemplo 158A

[526] rac-Dicloridrato de 5-[(2-{5-fluoro-2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo

[527] Adicionou-se 5,2 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano a 500 mg (0,69 mmol) de rac-5-[(terc-butoxicarbonil)(2~(5-fluoro-2-[(4- {2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina- 2-carboxilato de etilo (Exemplo Í57A), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura. Obteve- se 479 mg do produto desejado, que foi ainda feito reagir sem caracterização adicional.

Exemplo 159A

[528] rac-5-[(2-{5-Fiuoro-2-[(4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]- fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[529] Tomou-se 479 mg (0,64 mmol) de dicloridrato de rac-5-[(2-{5-fluoro- 2-[(4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Exemplo 158A) em 4,7 ml de THF, adicionou-se 0,27 ml de trietilamina foi adicionada novamente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um hora. Acetato de etilo e água foram adicionados à solução reacional, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram novamente lavadas com água, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura. Obteve-se 383 mg (0,62 mmol, 96% do valor teórico) do composto desejado.

[530] LC-MS (Método 3): tR = 1,04 min; m/z = 621 (M+H)+.

Exemplo 160A

[531] rac-5-[(2-{5-Fluoro-2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil){2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino]- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo

[532] Adicionou-se 533 mg (1,84 mmol) de 4-(2-iodoetil)benzoato de metilo e 97 mg (0,92 mmol) de carbonato de sódio anidro a uma solução de 380 mg (0,61 mmol) de rac-5-[(2-{5-fluoro-2-[(4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}- benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Exemplo 159A) em 5 ml de acetonitrilo seco e a mistura foi agitada num aparelho de microondas (Biotage Initiator) a 140°C durante 4 h. A solução reacional foi então arrefecida e purificada diretamente por HPLC preparativa (fase móvel: acetonitrilo/água 9:1). Obteve-se 178 mg (0,23 mmol, 37% do valor teórico) do composto do título.

[533] LC-MS (Método 3): tR = 1,62 min; m/z = 783 (M+H)+.

Exemplos de trabalho: Exemplo 1

[534] Ácido (-)-5-{(4-Carboxibutil)[2-(2-{[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil) etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico (Enantiómero 1)

[535] Tomou-se 752 mg (1,09 mmol) de (-)-5-{(5-etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4- (5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1, Exemplo 35A) em 9 ml de THF e adicionou-se 4,6 ml de água e 137 mg (3,27 mmol) de hidróxido de lítio monoidratado. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante a noite. No fim da reação, o THF foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi acidificada com ácido acético a pH 4-5 e extraída várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura. Obteve- se 590 mg (0,93 mmol, 86% do valor teórico) do composto do título na forma de uma espuma amarelada.

[536] LC-MS (Método 3): te = 1,03 min; m/z = 634 (M+H)+.

[537] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1,10-1,71 (m, 7H), 1,89-2,04 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,35-2,64 (m, 3H, parcialmente obscurecido pelo Sinai do DMSO), 2,45 (s, 3H), 2,65-2,88 (m, 4H), 3,94-4,05 (m, 1H), 5,08 (q, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,61 (S, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 11,31-12,96 (br. S, 2H).

[538] [α]D20 = -61,61 °, c = 0,455, metanol. Exemplo 2

[539] (+)-5-{(4-Carboxibutil)[2-(2-{[4-(5-metil-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilico (Enantiómero 2)

[540] Tomou-se 735 mg (1,07 mmol) de (+)-5-{(5-etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4- (5-metil-1,3-benzoxazol-2-il)benzi:]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8- . if ' tetraid roquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 36A) em 9 ml de THF e 4,5 ml de água, e adicionou-se 134 mg (3,20 mmol) de hidróxido de lítio monoidratado. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante a noite. No firn da reação, o THF foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi acidificada com ácido acético para pH 4-5 e extraída várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura. Obteve-se 617 mg (0,97 mmol, 91% do valor teórico) do composto do título na forma de espuma amarelada.

[541] LC-MS (Método 3): tR = 1,03 min; m/z = 634 (M+H)+.

[542] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,32-1,70 (m, 7H), 1,89-2,03 (m, 2H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,39-2,64 (m, 3H, parcialmente obscurecido pelo sinal do DMSO), 2,46 (s, 3H), 2,65-2,87 (m, 4H), 3,95-4,03 (m, 1H), 5,08 (q, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 11,30-12,97 (br. s, 2H).

[543] [a]D20 = +62,89°, c = 0,380, metanol.

[544] De forma análoga aos Exemplos 1 e 2, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 12

[545] rac-Ácido 5-{(2-{2-[(4-terc-butilbenzil)oxi]fenil}etil)[2-(4- carboxifenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico

[546] Tomou-se 35 mg butilbenzil)oxi]fenil}etil){2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino]-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Exemplo 43A) em 1 ml de THF e 1 ml de água, e adicionou-se 7 mg (0,16 mmol) de hidróxido de lítio monoidratado. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante a noite. No fim da reação, o THF foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi então acidificada com ácido clorídrico 1M e extraída várias vezes com uma mistura 1:1 de acetato de etilo e diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura. Obteve-se 29 mg (0,04 mmol, teor 91 %, 81 % do valor teórico) do composto do títuio na forma de um sólido amarelado.

[547] LC-MS (Método 4): tR = 1,29 min; m/z = 607 (M+H)+.

[548] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ [ppm] = 0,77-0,90 (m, 0,5H), 1,12- 1,31 (m, 10H), 1,42-1,87 (m, 2H), 1,88-2,14 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 0,5H), 2,41- 3,07 (m, 7H, parcialmente obscurecido pelo sinal do DMSO), 3,98-4,11 (m, 0,5H), 4,84-5,13 (m, 2H), 5,13-5,26 (m, 0,5H), 6,79-6,89 (m, 0,5H), 6,95-7,52 (m, 11H), 7,55-7,62 (m, 0,5H), 7,74-7,88 (m, 2H), 7,90-8,00 (m, 1H), 8,54-8,68 (m, 0,5H), 10,39-10,58 (m, 0,5H), 11,69-14,09 (br. s, cerca de 1H).

Exemplo 13

[549] Ácido 5-{(4-carboxibutil)[2-(2-{[4-(2- feniletil)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico (Enantiómero 1)

[550] Tomou-se 259 mg (0,39 mmol) de 5-{(5-etoxi-5-oxopentil)[2-(2-{[4-(2- feniletil)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1, Exemplo 50A) em 4 ml de dioxano, adicionou-se 2 ml de uma solução de hidróxido de potássio 2M em água e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No fim da reação, a mistura reacional foi acidificada ligeiramente com 0,75 ml de ácido acético e ácido clorídrico 1N e concentrada até à secura. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa. Obteve-se 183 mg (0,30 mmol, 77% do valor teórico) do composto do título.

[551] LC-MS (Método 4): IR = 1,02 min; m/z = 607 (M+H)+.

[552] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6): δ [ppm] = 1,30-1,68 (m, 6H), 1,89-2,04 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,47-2,58 (m, 1H, obscurecido pelo sinal do DMSO), 2,58-2,84 (m, 5H), 2,86 (S, 4H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,82- 4,97 (m, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,13-7,21 (m, 6H), 7,21-7,30 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 11,20-13,00 (br. s, cerca de 2H).

[553] De forma análoga ao Exemplo 13, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 19

[554] Ácido 5-{[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico (Enantiómero 1)

[555] Tomou-se 68 mg (0,09 mmol) de 5-([2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol- 2-il)benzil]oxi}fenil)etil]{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 1, Exemplo 63A) em 4 ml de THF e 2 ml de água, e adicionou-se 12 mg (0,27 mmol) de hidróxido de lítio monoidratado. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante a noite. No fim da reação, o THF foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi acidificada a pH 4-5 com ácido acético e extraída várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura. Obteve- se 33 mg (0,04 mmol, 48% do valor teórico) do composto do título.

[556] LC-MS (Método 3): tR = 1,26 min; m/z = 702/704 (M+H)+.

[557] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1,41-1,55 (m, 1 H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,89-2,08 (m, 2H), 2,59-2,87 (m, 10H), 4,01-4,14 (m, 1H), 5,01-5,15 (m, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,42-7,57 (m, 5H), 7,76 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 12,03-13,45 (br. s, cerca de 2H).

Exemplo 20

[558] Ácido 5-{[2-(4-carboxifenil)etil] [2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}fenil) etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico

[559] Tomou-se 45 mg (0,06 mmol) de 5-([2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol- 2-il)benzil]oxi}fenil)etil]{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 64A) em 4 ml de THF e 2 ml de água, e adicionou-se 8 mg (0,18 mmol) de hidróxido de lítio monoidratado. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante a noite. No fim da reação, o THF foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi então acidificada a pH 4-5 com ácido acético e extraída várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram seco com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura. Obteve-se 13 mg (0,02 mmol, 32% do valor teórico) do composto do título.

[560] LC-MS (Método 3): tR = 1,26 min; m/z = 702/704 (M+H)+.

[561] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,40-1,55 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,88-2,08 (m, 2H), 2,58-2,87 (m, 10H), 4,02-4,13 (m, 1H), 5,01-5,15 (m, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,42-7,57 (m, 5H), 7,76 (d, 2H), 7,84 (d, 1 H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 11,69-13,84 (br. s, cerca de 2H).

[562] De forma análoga ao Exemplo 20, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 23

[563] Ácido 5-{[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-{[3-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-4- il]metoxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico (Enantiómero

[564] Dissolveu-se 49 g (54,46 mmol) de 5-([2-(2-{[3-cloro-4'- (trifluorometil)bifenil-4-il]metoxi}fenil)etil]{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino)- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 92A) em 429 ml de dioxano, adicionou-se 163 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No fim da reação, o dioxano foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com cerca de 750 ml de água. A mistura foi acidificada a pH 4-5 com ácido acético. O sólido precipitado foi filtrado sob sucção e lavado várias vezes com água (cerca de 250 ml de água no total). Tomou-se o sólido em 750 ml de água e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Após outra filtração sob sucção, o sólido foi novamente lavado com água e seco sob alto vácuo durante a noite usando o agente de secagem pentóxido de fósforo. O agente de secagem foi então removido e o sólido foi seco a 40°C durante mais 24 h. Desta forma, obteve-se 35 g (48 mmol, 88% do valor teórico) do composto do título.

[565] LC-MS (Método 3): tR = 1,39 min; m/z = 729/731 (M+H)+.

[566] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,37-1,68 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 2H), 2,59-2,83 (m, 10H), 3,98-4,10 (m, 1H), 4,99-5,15 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,54 (d, 1 H), 7,62 (d, 1H), 7,71-7,91 (m, 7H), 11,60-13,85 (br. s, cerca de 2H).

[567] [α]D20 = +61,75°, c = 0,420, metanol.

[568] De forma análoga ao Exemplo 20 e Exemplo 23, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 38

[569] Ácido 5-{[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-{[4-(2- feniletil)benzil]oxi}fenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico (Enantiómero 2)

[570] Tomou-se 3,64 g (5,22 mmol) de 5-({2-[4-(metoxicarbonil)feni1]etil}[2- (2-{[4-(2-feniletil)benzil]oxi}fenil)etil]amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 97A) em 40 ml de dioxano e 20 ml de água, adicionou-se 658 mg (15,67 mmol) de hidróxido de lítio monoidratado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No fim da reação, o dioxano foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi então acidificada a pH 4-5 com ácido acético. O sólido precipitado foi filtrado sob sucção e lavado várias vezes com água. Tomou-se então o sólido em água e agitou-se à temperatura ambiente. Após outra filtração sob sucção, o sólido foi novamente lavado com água e seco sob alto vácuo, a 40°C, durante a noite. Obteve-se 3,24 g (4,95 mmol, 95% do valor teórico) do composto do título.

[571] LC-MS (Método 3): ÍR = 1,27 min; m/z = 655 (M+H)+.

[572] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ [ppm] = 1,38-1,53 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 1H), 1,89-2,08 (m, 2H), 2,57-2,87 (m, 14H), 4,01-4,10 (m, 1H), 4,90 (q, 2H), 6,83 (t, 1H), 6,93-7,06 (m, 2H), 7,09-7,30 (m, 12H), 7,39-7,50 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 12,03-13,45 (br. s, cerca de 2H).

[573] [CX]D20 = +64,36°, c = 0,380, metanol.

Exemplo 39

[574] Ácido 5-{[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-{[4-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2- il)benzil]oxi}-5-fluorofenil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico (Enantiómero 2)

[575] Dissolveu-se 5,4 g (7,08 mmol) de 5-([2-(2-{[4-(5-cloro-1,3- benzoxazol-2-il)benzil]oxi}-5-fluorofenil)etil]{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 121 A) em 50 ml de dioxano, adicionou-se 21 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 1N e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No fim da reação, o dioxano foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi então acidificada a pH 4-5 com ácido acético. O sólido precipitado foi filtrado sob sucção, lavado várias vezes com água e seco ao ar durante a noite. Obteve-se 4,8 g (6,66 mmol, 94% do valor teórico) do composto do título.

[576] LC-MS (Método 3): tR = 1,28 min; m/z = 720/722 (M+H)+.

[577] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe): δ [ppm] = 1,40-1,72 (m, 2H), 1,88-2,11 (m, 2H), 2,59-2,84 (m, 10H), 4,02-4,13 (m, 1H), 5,00-5,14 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,41-7,57 (m, 5H), 7,75 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 12,05-13,41 (br. s, cerca de 2H).

[578] [a]D20 = +58,77°, c = 0,405, DMSO.

Exemplo 40

[579] Ácido 5-([2-(4-carboxifenil)etil]{2-[2-({4-[2-(4- fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico (Enantiómero 2)

[580] Dissolveu-se 1,76 g (2,46 mmol) de 5-({2-[2-({4-[2-(4- fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etilX2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 136A) em 50 ml de dioxano, adicionou-se 7,4 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Acrescentou- se mais 0,2 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. No fim da reação, o dioxano foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi então acidificada a pH 4-5 com ácido acético. O sólido precipitado foi filtrado sob sucção, lavado várias vezes com água e seco numa estufa de secagem sob pressão reduzida, a 40°C, durante três dias. Obteve-se 673 mg (2,31 mmol, 94% do valor teórico) do composto do título.

[581] LC-MS (Método 3): tR = 1,33 min; m/z = 673 (M+H)+.

[582] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,39-1,53 (m, 1 H), 1,54-1,70 (m, 1H), 1,87-2,07 (m, 2H), 2,57-2,89 (m, 14H), 3,98-4,11 (m, 1H), 4,90 (q, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,96-7,28 (m, 13H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 11,79-13,60 (br. s, cerca de 2H).

[583] [OC]D20 = +85,73°, C = 0,285, DMSO.

[584] De forma análoga ao Exemplo 40, foram preparados os seguintes compostos:

Exemplo 43

[585] Ácido 5-([2-(4-carboxifenil)etil]{2-[5-fluoro-2-({4-[2-(4- fluorofenïl)etil]benzil}oxi)fenil]etil}amino)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico (Enanti6mero 2)

[586] Dissolveu-se 75 mg (0,10 mmol) de 5-({2-[5-fluoro-2-({4-[2-(4- fluorofenil)etil]benzil}oxi)fenil]etilH2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino)-5,6,7,8- tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemplo 145A) em 2 ml de dioxano, adicionou-se 0,3 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No fim da reação, o dioxano foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi então acidificada a pH 4-5 com ácido acético. O sólido precipitado foi filtrado sob sucção, lavado várias vezes com água e seco numa estufa de secagem, sob pressão reduzida, a 40°C, durante três dias. Obteve-se 58 mg (0,08 mmol, 78% do valor teórico) do composto do título.

[587] LC-MS (Método 3): to = 1,29 min; m/z = 691 (M+H)+.

[588] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe): δ [ppm] = 1,41 -1,53 (m, 1H), 1,54-1,69 (m, 1H), 1,88-2,07 (m, 2H), 2,58-2,88 (m, 14H), 3,99-4,10 (m, 1H), 4,88 (q, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,03-7,27 (m, 10H), 7,41 (s, 2H), 7,79 (d, 2H), 12,25- 13,34 (br. s, cerca de 2H).

[589] [a]D20 = +77,21 °, c = 0,335, DMSO.

Exemplo 44

[590] Ácido 5-{[2-(4-carboxifenil)etil](2-{2-[(4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]- etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxílico (Enantiómero 2)

[591] Dissolveu-se 98 mg (0,13 mmol) de 5-[{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}(2-{2-[(4-{2-[4-(trifluorometil)- fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino]-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Enantiómero 2, Exemolo 156A) em 2,5 ml de dioxano, adicionou-se 0,4 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No fim da reação, o dioxano foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi acidificada a pH 4-5 com ácido acético. O sólido precipitado foi filtrado sob sucção, lavado várias vezes com água e seco numa estufa de secagem, sob pressão reduzida, a 40°C, durante três dias. Obteve-se 71 mg (73% do valor teórico) do composto do título.

[592] LC-MS (Método 3): ta = 1,33 min; m/z = 723 (M+H)+.

[593] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,40-1,43 (m, 1H), 1,54-1,69 (m, 1H), 1,88-2,09 (m, 2H), 2,57-2,99 (m, 14H), 3,97-4,11 (m, 1H), 4,90 (q, 2H), 6,83 (t, 1H), 7,00 (dd, 2H), 7,09-7,27 (m, 7H), 7,37-7,52 (m, 4H), 7,61 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 11,77-13,56 (br. s, cerca de 2H).

Exemplo 45

[594] rac-Ácido 5-{[2-(4-carboxifenil)etil](2-{5-fluoro-2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil)amino}-5,6,7,8-tetraidroquinolina-2- carboxílico

[595] Dissolveu-se 173 mg (0,22 mmol) de rac-5-[(2-{5-fluoro-2-[(4-{2-[4- (trifluorometil)fenil]etil}benzil)oxi]fenil}etil){2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}amino]- 5,6,7,8-tetraidroquinolina-2-carboxilato de etilo (Exemplo 160A) em 4 ml de dioxano, adicionou-se 0,7 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No fim da reação, o dioxano foi removido num evaporador rotativo e a mistura remanescente foi diluída com água. A mistura foi acidificada a pH 4-5 com ácido acético. O sólido precipitado foi filtrado sob sucção, lavado várias vezes com água e seco numa estufa de secagem, sob pressão reduzida, a 40°C, durante três dias. Obteve-se 134 mg (75% do valor teórico) do composto do título.

[596] LC-MS (Método 3): tn = 1,34 min; m/z = 741 (M+H)+.

[597] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,37-1,70 (m, 2H), 1,85-2,09 (m, 2H), 2,57-2,98 (m, 14H), 3,96-4,15 (m, 1H), 4,80-4,99 (m, 2H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,16 (br. s, 6H), 7,42 (br. s, 4H), 7,61 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).

B. Avaliação da atividade farmacológica

[598] O efeito farmacológico dos compostos de acordo com a invenção é evidenciado pelos seguintes ensaios: B-1. Estimulação in vitro da guanilato-ciclase solúvel (GCs) recombinante

[599] Investigações sobre a estimulação in vitro da guanilato-ciclase solúvel (GCs) recombinante pelos compostos de acordo com a invenção, com e sem nitroprussiato de sódio e com e sem o inibidor da GCs heme-dependente 1H- 1,2,4-oxadiazolo[4,3a]quinoxalin-1-ona (ODQ), foram realizadas pelo método descrito em pormenor na seguinte referência: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mole. Med. 77 (1999), 14-23. A guanilato- ciclase isenta de heme foi obtida pela adição de Tween 20 ao tampão de amostra (0,5% como concentração final).

[600] A ativação da GCs por uma substância em teste é expressa como o número de vezes x de estimulação em relação à atividade de base. Os resultados do Exemplo 2 apresentam-se na Tabela 1A, os do Exemplo 23 na Tabela 1B e os do Exemplo 39 na Tabela 1C. Tabela 1A: Estimulação (número de vezes x) in vitro da guanilato-ciclase solúvel ^recombinante pelo Exemplo 2

Tabela 1B: Estimulação (número de vezes x) in vitro da guanilato-ciclase solúvel (GCs) recombinante pelo Exemplo 23

Tabela 1C: Estimulação (número de vezes x) in vitro da guanilato-ciclase solúvel

[DEA/NO = 2-(A/,A/-dietilamino)diazenolato-2-óxido; ODQ = 1H-1,2,4-oxadiazolo- [4,3a]quinoxalin-1 -ona].

[601] Como se pode ver nas Tabelas 1A, 1B e 1C, foi alcançada a estimulação tanto da enzima contendo heme como da enzima sem heme. Além disso, a combinação do Exemplo 2, Exemplo 23 ou Exemplo 39 e 2-(N,N- dietilamino)diazenolato-2-óxido (DEA/NO), um doador de NO, não apresenta um efeito sinérgico, ou seja, o efeito do DEA/NO não é potencializado como seria esperado de um ativador da GCs que atua por um mecanismo heme- dependente. Ademais, o efeito ativador de GCs de acordo com a invenção não é bloqueado pela 1H-1,2,4-oxadiazolo[4,3a]quinoxalin-1-ona (ODQ), que é um inibidor heme-dependente da guanilato-ciclase solúvel, e é até aumentado. Os resultados das Tabelas 1 A, 1B e 1C confirmam assim o mecanismo de ação dos compostos de acordo com a invenção como ativadores da guanilato-ciclase solúvel. B - 2. Ação numa linha d e células repórter da guanilato-ciclase recombinante

[602] A ação a nível celular dos compostos de acordo com a invenção foi determinada numa linha de células repórter da guanilato-ciclase recombinante como descrito em F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).

[603] Os resultados representativos obtidos para os compostos de acordo com a invenção apresentam-se na Tabela 2: Tabela 2: Atividade de ativação da GCs em células repórter CHO in vitro

(CME = concentração mínima eficaz) B-3. Efeito vasorelaxante in vitro

[604] Coelhos são anestesiados e sacrificados por injeção intravenosa de tiopental sódico (cerca de 50 mg/kg) e sangrados. A artéria safena é removida e dividida em anéis de 3 mm de largura. Os anéis são montados isoladamente, em cada caso num par de ganchos triangulares abertos numa extremidade e feitos de um arame especial (Remanium®) de 0,3 mm de espessura. Cada anel é colocado sob tensão inicial num banho de órgãos de 5 ml, com solução de Krebs- Henseleit, a 37°C, gaseificada com carbogénio e com a seguinte composição: NaCI 119 mM; KCI 4,8 mM; CaCI2 x 2 H2O 1 mM; MgSO4 x 7 H2O 1,4 mM; KH2PO4 1,2 mM; NaHCOa 25 mM; glicose 10 mM; albumina de soro bovino 0,001%. A força de contração é detetada com células Statham UC2, amplificada e digitalizada via conversores A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munique) e registada em paralelo num registador gráfico. As contrações são induzidas por adição de fenilefrina.

[605] Após vários (geralmente 4) ciclos de controlo, a substância em teste é adicionada com um aumento de dose em cada ensaio subsequente e o nível de contração alcançado sob o efeito da substância em teste é comparado com o nível de contração alcançado no ensaio anterior. A concentração necessária para reduzir em 50% a contração atingida no controlo anterior é calculada a partir desta (Ciso). O volume normalmente aplicado é de 5 μl. A proporção de DMSO na solução do banho corresponde a 0,1%.

[606] Os resultados representativos obtidos para os compostos de acordo com a invenção apresentam-se na Tabela 3: Tabela 3: Efeito vasorelaxante in vitro

B-4. Efeito broncodilatador in vitro e in vivo B-4.1 Relaxamento bronquial in vitro

[607] Anéis bronquiais (2-3 segmentos) são removidos do rato, ratinho ou cobaia e individualmente montados num par de ganchos triangulares feitos de um fio metálico especial de 0,3 mm de diâmetro (Remanium®), abertos numa extremidade. Com pré-tensão aplicada, cada anel é introduzido num banho de órgãos de 5 ml contendo solução-tampão gaseificada com carbogénio, a uma temperatura de 37°C (solução de Krebs-Henseleit por exemplo). Os anéis bronquiais são pré-contraídos com metacolina (1 μM) para examinação do relaxamento bronquial pela adição de concentrações crescentes (10 9 a 10'6 M) da respectiva substância em teste. Os resultados são avaliados como percentagem de relaxamento com referência à pré-constrição pela metacolina. B-4.2 Teste com animais para avaliar o efeito na broncoconstrição no modelo de asma

[608] Antes do teste de provocação, todos os animais (ratos, ratinhos) são tratados intragastricamente por um tubo esofágico, ou por inalação. Aqui, os animais dos grupos de tratamento recebem a substância em teste, os animais de controlo recebem correspondentemente uma solução de veículo. Após o período de espera, os animais são anestesiados e intubados. Uma vez colocado o cateter esofágico e atingido o estado estacionário de respiração, a função pulmonar é medida inicialmente, antes da provocação. Os parâmetros medidos são, entre outros, a resistência pulmonar (RP) e a complacência dinâmica (Cdin) e também o volume corrente (VC) e a frequência respiratória (f). O armazenamento de dados e a avaliação estatística são efectuados com programas de cálculo desenvolvidos especificamente para os testes da função pulmonar (Notocord HEM).

[609] Isto é seguido por uma exposição inalativa específica dos animais de teste a um aerossol de metacolina (MC) (modelo de broncoconstrição asmática não especificamente induzida). O registo dos parâmetros da função pulmonar continua durante 3 minutos após a exposição. A concentração e a dose de MC no ar inalado são controladas e monitorizadas por um sistema desenvolvido para o controlo da dose por retroalimentação (através da medição da concentração de aerossol e do volume ao minuto). O teste é interrompido quando a dose desejada é alcançada. O efeito inibidor das substâncias em teste é determinado pelo aumento da resistência em comparação com o controlo positivo tratado de forma simulada.

Estudo no modelo de asma alérgica:

[610] Todos os animais, exceto do grupo de controlo negativo, são sistemicamente sensibilizados com o alérgeno ovalbumina e adjuvante (alúmen). O grupo de controlo negativo recebe soro fisiológico (NaCl). A seguir, todos os grupos são provocados com ovalbumina. O estudo emprega 6 grupos de tratamento - 2 substâncias em teste, cada uma para 3 grupos de dose. Além disso, há um grupo de referência tratado com dexametasona via injeção intraperitoneal, um grupo simuladamente tratado e um grupo de controlo negativo provocado, e um grupo simuladamente tratado e um grupo controlo positivo provocado com ovalbumina. O protocolo de sensibilização, tratamento e provocação é o seguinte: nos dias 0,14 e 21 todos os animais são sensibilizados com ovalbumina e adjuvante via injeção intraperitoneal, enquanto o controlo negativo é tratado com NaCI. Nos dias 28 e 29, os animais são provocados pela administração intratraqueal de solução de ovalbumina. As substâncias em teste são administradas intragástrica ou inalativamente 1 h antes de cada provocação intratraqueal com alérgeno. 18 h e 1 h antes de cada provocação intratraqueal com alérgeno, um grupo de referência é tratado via injeção intraperitoneal com dexametasona. Os grupos de controlo positivo e negativo são tratados correspondentemente com o veículo.

Hiper-reatividade das vias respiratórias e resposta inflamatória:

[611] Os animais são inicialmente avaliados quanto à hiper-reatividade das vias aéreas a estímulos inespecíficos. Com este objetivo, um teste de hiper- reatividade sob a forma de uma provocação inalativa de metacolina gradualmente crescente é realizado cerca de 24 h após a provocação com ovalbumina.

[612] Os animais são anestesiados e intubados por via orotraqueal e, antes da provocação, a função pulmonar é medida por pletismografia de corpo (incluindo parâmetros tais como o volume corrente, a frequência respiratória, a complacência dinâmica e a resistência pulmonar). No fim das medições, a curva dose-atividade é representada graficamente para cada animal e a hiper- reatividade do controlo positivo é avaliada em relação ao controlo negativo ou à sua inibição nos grupos de tratamento.

[613] Os animais são sacrificados em seguida, sem dor, são colhidas amostras de sangue e os pulmões são sujeitos a uma lavagem broncoalveolar (LBA). O líquido de lavagem é usado para determinar o número total de células e para uma contagem diferencial de leucócitos, incluindo o número de eosinófilos no líquido da LBA. O fluido remanescente da LBA é inicialmente congelado. Isto permite que outros parâmetros (por exemplo, citocinas) sejam determinados numa fase posterior, se necessário. O tecido pulmonar é armazenado para um exame histopatológico opcional. B-5. Coração perfundido isolado segundo Lanqendorff

[614] Ratos Wistar machos (estirpe HsdCpb:WU) com um peso corporal de 200-250 g são anestesiados com Narcoren® (100 mg/kg). O tórax é aberto e o coração é exposto, extirpado e ligado a um aparelho de Langendorff, colocando uma cânula na aorta. O coração é perfundido retrogradamente a 9 ml/min, a fluxo constante, com uma solução-tampão Krebs-Henseleit (gaseificada com 95% de O2 e 5% de CO2, pH 7,4, 35°C; composição em mmol/l: NaC1118; KCI3; NaHCOa 22; KH2PO4 1,2; MgSCU 1,2; CaCI? 1,8; Glicose 10; Piruvato de sódio 2). Para medir a contratilidade do coração, um balão, feito de uma película fina plástica, ligado a um tubo de PE e cheio de água, é introduzido no ventrículo esquerdo através de uma abertura na aurícula esquerda do coração. O balão é ligado a um transdutor de pressão. A pressão diastólica final é ajustada a 5-10 mmHg pelo volume do balão. A pressão de perfusão é detetada com a ajuda de um segundo transdutor de pressão. Os dados são enviados através de um amplificador em ponte para um computador e registados.

[615] Após um período de equilíbrio de 40 min, a substância em teste é adicionada a uma concentração final de 10'7 mol/l da solução de perfusão, ao longo de 20 min, conduzindo a uma redução da pressão de perfusão, que é um sintoma de dilatação coronária. Os corações são em seguida perfundidos sem a substância em teste durante mais 120 min (fase de eliminação). Para determinar a reversibilidade da redução na pressão de perfusão (pontuação da eliminação), o valor da pressão de perfusão após 60 min da fase de eliminação é baseado na redução máxima da pressão de perfusão pela substância em teste e expresso em percentagem. A pontuação da eliminação obtida dessa maneira é tomada como uma medida para 0 tempo de residência da substância no local de ação. B-6. Hemodinâmica no leitão anestesiado

[616] Utilizam-se leitões saudáveis Ellegaard Gottingen Minipigs® (Ellegaard, Dinamarca) de ambos os sexos e com um peso de 2-6 kg. Os animais são sedados pela administração intramuscular de 25 mg/kg de cetamina e de 10 mg/kg de azaperona. A anestesia é iniciada pela administração intravenosa de cerca de 2 mg/kg cetamina e 0,3 mg/kg de midazolam. A anestesia é mantida pela administração intravenosa de cerca de 7,5-30 mg/kg/h de cetamina e de cerca de 1-4 mg/kg/h de midazolam (taxa de perfusão: 1-4 ml/kg/h) e de cerca de 150 μg/kg/h de brometo de pancurónio (por exemplo Pancurónio-Actavis). Após a intubação, os animais são ligados a um ventilador, a um volume respiratório constante (10-12 ml/kg, 35 respirações/min; AVEA®, Viasys Healthcare, EUA, ou Engstrom Carestation, GE Healthcare, Freiburg, Alemanha) de modo a alcançar uma concentração de CO2 no fim da expiração de cerca de 5%. A ventilação é realizada com ar ambiente enriquecido com cerca de 40% de oxigénio (normoxia). Para a medição dos parâmetros hemodinâmicos, tais como a pressão arterial pulmonar (PAP), a pressão arterial (PA) e a frequência cardíaca (FC), os cateteres são inseridos na artéria carótida para medir a pressão arterial e um cateter Swan-Ganz® é introduzido em direção do fluxo, através da veia jugular, na artéria pulmonar. Os sinais hemodinâmicos são registados e avaliados poi meio de transdutores de pressão (Combitransducer, B. Braun, Melsungen, Alemanha)/ amplificadores e do software de aquisição de dados Ponemah®.

[617] Após a colocação dos instrumentos nos animais, a perfusão contínua de um análogo do tromboxano A2 é iniciada para aumentar a pressão arterial pulmonar. Perfunde-se cerca de 0,3-0,75 μg/kg/min de 9,11-didesoxi-9α,11a- epoximetanoprostaglandina F2a (U-44069; Sigma, cat. n.° D0400, ou Cayman Chemical Company, cat. n.° 16440), dissolvida em soro fisiológico, a fim de aumentar a pressão arterial pulmonar média para valores superiores a 25 mmHg. Decorridos 30 minutos após 0 início da perfusão, é alcançado um patamar e o teste é iniciado.

[618] As substâncias em teste são administradas por perfusão intravenosa ou por inalação. A fim de preparar a solução para inalação, é adotado o seguinte procedimento: no caso de um animal com um peso de 4 kg, para preparar a solução-mãe (300 μg/kg), pesa-se 1,2 mg do composto em teste e dissolve-se num volume total de 3 ml (1% de DMSO, 99% solução de ácido cítrico a 0,2%, e solução aquosa de hidróxido de sódio 1N para ajustar o pH a 8). A solução é então diluída para a concentração de utilização com ácido cítrico a 0,2%, tendo o pH sido ajustado previamente a 8 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Em cada teste, nebuliza-se 3 ml da solução do composto em teste por animal de 4 kg na secção de inalação do circuito respiratório usando o sistema de nebulização Aeroneb® Pro. O tempo médio de nebulização é de cerca de 7 min desde o início da nebulização. B-7. Administração inalativa de ativadores da GCs em modelos animais de Hiperpressão arterial Pulmonar

[619] Os testes são realizados com miniporcos Gottingen anestesiados, ratos anestesiados e conscientes, e cães providos de instrumentos de telemetria. Hipertensão pulmonar aguda é induzida, por exemplo, por perfusão de um análogo do tromboxano A2, por tratamento de hipoxia aguda ou por tratamento de hipoxia ao longo de várias semanas, e/ou pela administração de monocrotalina. As substâncias em teste são nebulizadas usando o sistema de nebulização Nebutec®ou Aeroneb® Pro, por meio de aplicadores de pó e/ou de solução para administração intratraqueal experimental (Liquid MicroSprayer®, Dry Powder Insufflator™, MicroSprayer®, Penn-Century Inc., Wyndmoor, PA, EUA) ou após a nebulização de sólidos inserida na secção de inspiração da ventilação. As substâncias são empregadas como sólidos ou soluções dependendo da estrutura molecular. Os sinais hemodinâmicos são registados e avaliados por meio de transdutores de pressão/amplificadores (Combitransducer B. Braun, Melsungen, Alemanha ou CardioMEMS Inc., Atlanta, GA, EUA) e com o software de aquisição de dados Ponemah® ou CardioMems®. Após testes longos (por exemplo, monocrotalina em ratos), é também possível levar a cabo uma avaliação histológica. B-8. Medição radiotelemétrica da pressão arterial e da frequência cardíaca em ratos conscientes

[620] Um sistema de telemetria comercialmente disponível de Data Sciences International DSI, EUA, é empregado para realizar medições em ratos conscientes como se descreve a seguir. O sistema consiste em 3 componentes principais: (1) transmissores implantáveis (transmissor de telemetria Physiotel®), (2) recetores (recetor Physiotel®) ligados através de um multiplexador (DSI Data Exchange Matrix) a (3) um computador de aquisição dados. O sistema de telemetria permite registar continuamente a pressão arterial, a frequência cardíaca e os movimentos corporais dos animais conscientes no seu habitat usual.

[621] As investigações são realizadas em ratos Wistar adultos femininos com um peso > 200 g. Após implantação do transmissor, os animais de teste são alojados isoladamente em gaiolas Makrolon do tipo 3. Têm acesso livre a comida normal e a água. O ciclo dia/noite é mudado através da iluminação do laboratório experimental às 6:00 e às 19:00.

Implantação do transmissor:

[622] Os transmissores de telemetria (TA11 PA-C40, DSI) empregados são implantados cirurgicamente em condições assépticas nos animais experimentais, pelo menos 14 dias antes da primeira utilização experimental. Desta forma, os animais com instrumentos implantados podem ser utilizados repetidamente depois de a ferida ter sarado e o implante ter consolidado.

[623] Para a implantação, os animais em jejum são anestesiados com pentobarbital (Nembutal®, Sanofi, 50 mg/kg por injeção intraperitoneal) e são raspados e desinfectados numa grande área dos seus abdomens. Depois de a cavidade abdominal ter sido aberta ao longo da linea alba, o cateter de medição cheio de líquido do sistema é inserido na aorta descendente, na direção craniana e atrás da bifurcação, e é fixado com cola de tecido (VetBonD™, 3M). O corpo do transmissor é fixado intraperitonealmente ao músculo da parede abdominal e a ferida é fechada com camadas. Um antibiótico (Oxytetracyclin® a 10%, 60 mg/kg por injeção subcutânea, 0,06 ml/100 g de peso corporal, Beta-Pharma GmbH, Alemanha) e um analgésico (Rimadyl®, 4 mg/kg por injeção subcutânea, Pfizer, Alemanha) são administrados pós-operatoriamente para profilaxia da infeção.

Substâncias e soluções:

[624] Salvo indicação em contrário, as substâncias em teste são administradas em cada caso oralmente, por gavagem, a um grupo de animais (n = 6). As substâncias em teste são dissolvidas em misturas adequadas de solventes, ou suspensas em Tylose a 0,5%, de forma apropriada para um volume de administração de 5 ml/kg de peso corporal. Um grupo de animais tratados com solvente é utilizado como controlo.

Procedimento experimental

[625] A unidade de medição telemétrica é configurada para 24 animais. Cada teste é registado sob um número de teste.

[626] A cada um dos ratos com instrumentos implantados é atribuída uma antena recetora individual (1010 Receiver, DSI). Os transmissores implantados podem ser ativados externamente por meio de um interruptor magnético incorporado e, na preparação para o teste, são comutados para transmissão. Os sinais emitidos podem ser detectados on line por um sistema de aquisição de dados (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI) e processados de maneira apropriada. Os dados são armazenados em cada caso num arquivo criado para esta finalidade tendo o número de teste.

[627] No procedimento normal, são medidos, por períodos de 10 segundos em cada caso, os seguintes parâmetros: (1) pressão arterial sistólica (PAS), (2) pressão arterial diastólica (PAD), (3) pressão arterial média (PAM), (4) frequência cardíaca (FC) e (5) atividade (AT).

[628] A aquisição de valores medidos é repetida, sob controlo informático, em intervalos de 5 minutos. Os dados originais obtidos como valores absolutos são corrigidos no diagrama para a pressão barométrica medida na altura (Monitor de Referência da Pressão Ambiente, APR-1) e armazenados como dados individuais. Outros pormenores técnicos são dados na documentação do fabricante (DSI).

[629] Salvo indicação em contrário, as substâncias em teste são administradas às 9.00 no dia de teste. Após a administração, os parâmetros descritos atrás são medidos ao longo de 24 horas.

Avaliação:

[630] No fim do teste, os dados individuais adquiridos são ordenados pelo software de análise Dataquest™ A.R.T. 4.1 Analysis. O tempo inativo é assumido como o período de 2 horas antes da administração da substância, de modo que os dados selecionados incluam o período desde as 7.00 no dia de teste até às 9.00 do dia seguinte.

[631] Os dados são suavizados para um período pré-estabelecido, por determinação da média (média de 15 minutos), e transferidos como um arquivo de texto para um suporte de armazenamento. Os valores medidos pré- ordenados e compactados desta forma são transferidos para modelos de Excel e tabelados. Os dados registados em cada dia de teste são armazenados num arquivo separado, rotulado com o número de teste. Os protocolos de teste e os resultados são armazenados em arquivos por ordem numérica.

Literatura:

[632] K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Müssig, G. Ertl and B. Lemmer, Experimental heart failure ir rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2), 350-358 (2000) B-9. Teste do potencial de dessaturação das substâncias (incompatibilidade ventilação/perfusão)

[633] Utilizam-se leitões saudáveis Ellegaard Gottingen Minipigs® (Ellegaard, Dinamarca) de ambos os sexos, com um peso de 4-5 kg. Os animais são sedados pela administração intramuscular de cerca de 25 mg/kg de cetamina e 10 mg/kg de azaperona. A anestesia é iniciada pela administração intravenosa de cerca de 2 mg/kg cetamina e cerca de 0,3 mg/kg de midazolam. A anestesia é mantida pela administração intravenosa de cerca de 7,5-30 mg/kg/h de cetamina, cerca de 1 -4 mg/kg/h de midazolam (taxa de perfusão: 1 - 4 ml/kg/h) e de cerca de 150 μg/kg/h de brometo de pancurónio (por exemplo Pancurónio-Actavis). Após a intubação, os animais são ligados a um ventilador a um volume respiratório constante (50-60 ml, 35 respirações/min; AVEA®, Viasys Healthcare, EUA, ou Engstrom Carestation, GE Healthcare, Freiburg, Alemanha) de modo a alcançar uma concentração de CO2 no fim da expiração de cerca de 5%. A ventilação é realizada com ar ambiente enriquecido com cerca de 40% de oxigénio (normoxia) e é ajustada de tal forma que uma pressão positiva expiratória final de uma coluna de água de 5 cm é alcançada. Para a medição dos parâmetros hemodinâmicos, tais como a pressão arterial pulmonar (PAP), a pressão arterial (PA) e a frequência cardíaca (FC), os cateteres são inseridos na artéria carótida para medir a pressão arterial, e um cateter Swan- Ganz® é introduzido em direção do fluxo através da veia jugular na artéria pulmonar. Os sinais hemodinâmicos são registados e avaliados por meio de transdutores de pressão (Combitransducer, B. Braun, Melsungen, AlemanhaJ/amplificadores e do software de aquisição de dados Ponemah®. Um cateter de oximetria de 4 French (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, EUA) é colocado na artéria femoral esquerda e ligado a um monitor Vigilance (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, EUA) para medir a saturação de oxigénio arterial (SaO2).

[634] Todos os parâmetros hemodinâmicos são medidos continuamente; para a avaliação, são determinadas as médias em intervalos estáveis de pelo menos 1 min (no caso de valores extremos, por exemplo, um aumento máximo na PAP) e/ou de 3 min (condições de base). Os gases no sangue (Stat Profile pHOx plus L; Nova Biomedical, Waltham, MA, EUA) são medidos 3 min após 0 início de cada ciclo obstrução bronquial unilateral. Univentilação do pulmão direito é realizada avançando 0 tubo traqueal no brônquio principal direito e desligando o lado esquerdo do pulmão da ventilação por inflação de um balão. A colocação do tubo é confirmada por auscultação. Cada animal é submetido a vários ciclos de univentilação de 10 min, interrompidos em cada caso por 30 min de biventilação. Os primeiros ciclos são usados como ciclos de controlo para garantir a reprodutibilidade dos ciclos. Posteriormente, o efeito do solvente (veículo) e da substância em teste nele dissolvida é medido após administração intravenosa e/ou inalativa para os seguintes parâmetros principais: pressão arterial (PA), pressão pulmonar (PAP) e saturação de oxigénio arterial (SaCh). Este modelo animal é usado para identificar as substâncias que provocam uma redução relativamente grande na PAP, ou então um aumento na PAP induzido por hipoxia (o efeito desejado) sem aumentar a dessaturação do oxigénio por dilatação das artérias pulmonares em regiões sem ventilação do pulmão (efeito indesejado).

Literatura:

[635] E.M. Becker et al., "V7Q mismatch" bei sekundàrer pulmonaler Hypertonie - Riociguat im Vergleich, Pneumologie 65 (Supl. 2), S122-S123 (2011). C. Formas de realização exemplificativas de composições farmacêuticas

[636] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas das seguintes maneiras:

Comprimido: Composição:

[637] 100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de lactose (mono-hidratada), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (da BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

[638] Peso do comprimido de 212 mg, diâmetro de 8 mm, raio de curvatura de 12 mm.

Produção:

[639] A mistura de composto de acordo com a invenção, lactose e amido é granulada com uma solução da PVP em água a 5% (m/m). Os grânulos são secos e a seguir são misturados com o estearato de magnésio durante 5 minutos. Essa mistura é compactada numa prensa de comprimidos convencional (ver atrás quanto ao formato do comprimido). Sugere-se uma força de compressão de 15 kN.

Suspensão que pode ser administrada por via oral: Composição:

[640] 1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana da FMC, Pensilvânia, EUA) e 99 g de água.

[641] 10 ml de suspensão oral correspondem a uma única dose de 100 mg do composto de acordo com a invenção.

Produção:

[642] O Rhodigel é suspenso em etanol e o composto de acordo com a invenção é adicionado à suspensão. Acrescenta-se água sob agitação. A mistura é agitada durante cerca de 6 h até o Rhodigel estar completamente expandido.

Solução que pode ser administrada por via oral: Composição:

[643] 500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietilenoglicol 400. 20 g de solução oral correspondem a uma única dose de 100 mg do composto de acordo com a invenção.

Produção:

[644] O composto de acordo com a invenção é suspenso numa mistura de polietilenoglicol e polissorbato sob agitação. A agitação continua até o composto de acordo com a invenção estar completamente dissolvido.

Solução intravenosa:

[645] O composto de acordo com a invenção é dissolvido a uma concentração inferior à solubilidade de saturação num solvente fisiologicamente tolerado (por exemplo, solução salina isotônica, solução de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%). A solução é esterilizada por filtração e usada para encher frasquinhos de injeção esterilizados e isentos de pirogénios.

Claims (12)

1. Composto da fórmula (I)

caracterizado por R1representar hidrogênio ou flúor, L1 representar etano-1,2-diila ou 1,4-fenileno, e A representar um grupo da fórmula

em que * designa o respectivo ponto de ligação ao resto da molécula, L3 representa uma ligação, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH=CH-, R3C representa um substituinte selecionado do grupo constituído por flúor, cloro, bromo, ciano, alquila-(C1-C4), difluorometila, trifluorometila, alcoxi- (C1-C4), difluorometoxi e trifluorometoxi, e R3D representa um substituinte selecionado do grupo constituído por hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, alquila-(C1-C4), difluorometila, trifluorometila, alcoxi-(C1-C4), difluorometoxi e trifluorometoxi, e seus sais farmaceuticamente aceitaveis .

2. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 representar hidrogênio ou flúor, L1 representar etano-1,2-diila ou 1,4-fenileno, e A representar um grupo da fórmula

em que * indica o respectivo ponto de ligação ao resto da molécula, L3 representa uma ligação, -CH2-CH2- ou -CH=CH-, R3C representa flúor, cloro, metila ou trifluorometila, e R3D representa hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila, trifluorometila, metoxi ou trifluorometoxi, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

3. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 representar hidrogênio ou flúor, L1 representar etano-1,2-diila ou 1,4-fenileno, e A representar um grupo da fórmula

em que * designa o respectivo ponto de ligação ao resto da molécula, L3 representa uma ligação, -CH2-CH2- ou -CH=CH-, R3C representa flúor, cloro, metila ou trifluorometila, e R3D representa hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila, trifluorometila ou trifluorometoxi, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R1 representar hidrogênio ou flúor, L1 representar etano-1,2-diila ou 1,4-fenileno, e A representar um grupo da fórmula

em que * designa o respectivo ponto de ligação ao resto da molécula, L3 representa uma ligação ou -CH2-CH2-, R3C representa cloro, e R3D representa hidrogênio, flúor ou trifluorometila, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

5. Composto caracterizado por ser ácido de 5-{[2-(4- carboxifenil)etil][2-(2-{[3-cloro-4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metóxi}-fenil)- etil]amino}-5,6,7,8-tetrahidrochinolina-2-carboxílico de fórmula abaixo

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

6. Composto caracterizado por ser ácido de 5-{(4-carboxibutil)[2-(2-{[3- cloro-4'-(trifluor-metil)bifenil-4-il]metóxi}fenil)-etil]-amino}-5,6,7,8- tetrahidrochinolina-2-carboxílico de fórmula abaixo

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

7. Processo de preparação de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por [A] um composto da fórmula (II)

em que R1 e L1 têm os significados conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6 e T1 e T2 são idênticos ou diferentes e representam alquila-(C1-C4), ser reagido na presença de uma base com um composto da fórmula

em que A tem os significados conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6 X1 representa um grupo de saída tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesilato, triflato ou tosilato, ou [B] um composto da fórmula (IV)

em que R1 e A têm os significados conforme definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 e T2 representa alquila-(C1-C4), ser reagido na presença de uma base com um composto da fórmula

em que L1 tem os significados conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6, T1 representa alquila-(C1-C4), e X2 representa um grupo de saída tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesilato, triflato ou tosilato, e o respectivo composto resultante da fórmula (VI)

em que R1, A, L1, T1 e T2 têm os significados dados atrás, ser então convertido por hidrólise dos grupos éster -C(o)oT1 e - C(o)oT2 no correspondente ácido dicarboxílico da fórmula (I), e os compostos da fórmula (I) obtidos deste modo serem opcionalmente separados nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros e/ou opcionalmente convertidos, com os (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos apropriados nos seus sais.

8. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças selecionadas do grupo consistindo em doenças cardiovasculares, cardiopulmonares, tromboembolíticas, fibróticas e pulmonares.

9. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção das formas primária e secundária de hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão, distúrbios tromboembólicos, isquemias, distúrbios vasculares, microcirculação dificultada, insuficiência renal, distúrbios fibróticos e arteriosclerose.

10. Medicamento caracterizado por compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em combinação com uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente adequadas inertes não tóxicas.

11. Medicamento caracterizado por compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em combinação com um ou mais de outros compostos ativos selecionados do grupo constituído por nitratos orgânicos, doadores de NO, inibidores da PDE 5, análogos da prostaciclina, agonistas do recetor IP, antagonistas dos recetores de endotelina, estimuladores da guanilato-ciclase, inibidores da tirosina-quinase, agentes antiobstrutivos, agentes anti-inflamatórios e/ou imunossupressores, agentes antitrombóticos, agentes para a redução da pressão arterial e agentes que alteram o metabolismo da gordura.

12. Medicamento, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção das formas primária e secundária de hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão, distúrbios tromboembólicos, isquemias, distúrbios vasculares, microcirculação dificultada, insuficiência renal, distúrbios fibróticos e arteriosclerose.