JP6663909B2 - オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン - Google Patents

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Description

政府支援の陳述
本発明は、政府支援を受けて、アメリカ国立衛生研究所によって認められた認可番号１ Ｐ０１ ＤＡ０３３６２２および１ Ｕ０１ ＮＳ０８３６１４の下で行われた。政府は本発明に一定の権限を有する。
関連出願
本願は、２０１４年８月１３日に出願された、米国仮出願第６２／０３７，０２４号に対する優先権を主張する。上に引用した出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
背景
オレキシンは、種、オレキシンＡ、またはＯＲ−Ａ、およびオレキシンＢ、またはＯＲ−Ｂを含む相同性ペプチドのファミリーである。オレキシンＡは、３３アミノ酸のペプチドであり、オレキシンＢは、２８アミノ酸のペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ （１９９８）， ９２， ５７３−５８５）。オレキシンは、外側視床下部のニューロンにおいて生成され、少なくとも２種の別個のＧプロテイン共役レセプター（ＯＸ１レセプターおよびＯＸ２レセプターといわれる）に結合する。ＯＸ１レセプターは、ＯＲ−Ａに対して選択的である一方で、ＯＸ２レセプターは、ＯＲ−ＡおよびＯＲ−Ｂの両方に結合し得る。オレキシンは、食物消費を刺激し、睡眠および覚醒の状態を調節することが見出され、薬物乱用および薬物嗜癖の神経系機構に関与し得る。
望ましい薬学的特性を有するオレキシンレセプター（ＯＸ１およびＯＸ２を含む）の低分子モジュレーターは未だに必要である。ある種のジフルオロピロリジン化合物は、本出願の状況において、この有利な活性プロフィールを有することが見出された。
Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ （１９９８）， ９２， ５７３−５８５
出願の要旨
一局面において、本出願は、式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで
Ｘは、ＮＲ４またはＯであり；
Ｒ１は、単環式または二環式のヘテロアリール基であり、ここでＲ１は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されており；
ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されており；
ここでＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ３は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換され；
ここでＲｅおよびＲｆは、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
であって、
ここで
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１ａは、置換されていないかまたはアルキル、ハロアルキル、もしくはハロで置換された、６員のヘテロアリールであり；
環系
は、（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）：
にあるとおりに定義され、
各Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、ハロ、およびアルコキシからなる群より独立して選択され；
ｔは、０、１、または２であり；そして
Ｒ３ａは、置換されていないかまたはアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである、式（ＩＩ）、またはその薬学的に受容可能な塩によって表され得る。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下の詳細な説明の中で記載されるかまたは例示される種から選択される化合物である。
さらなる局面において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物が、本明細書で記載される。本明細書で記載されるような薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含み得る。医薬として使用するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書で記載される。
別の局面において、オレキシンレセプター活性（例えば、本明細書で記載される活性）によって媒介される疾患、障害、または医学的状態を処置するための方法が本明細書で記載され、上記方法は、このような処置の必要性のある被験体（例えば、患者）に、本明細書で記載される少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、上記被験体に有益な効果を提供する用量で、頻度で、および継続時間にわたって投与する工程を包含する。オレキシンレセプターは、ＯＸ１であり得るか、またはＯＸ２であり得る。
別の局面において、オレキシンレセプター活性によって調節される疾患、障害、および医学的状態の処置のための医薬の調製における本明細書で記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用、ならびにこのような疾患および医学的状態の処置のためのこのような化合物および塩の使用が、本明細書で記載される。
別の局面において、患者において疾患、障害、または医学的状態を処置するための方法が本明細書の記載で提供され、上記方法は、オレキシンレセプターを調節する工程を包含し、ここで上記オレキシンレセプターを調節する工程は、上記患者に、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に有益な効果を提供する用量で、頻度で、および継続時間にわたって投与する工程を包含する。種々の実施形態において、上記疾患、障害、または医学的状態は、摂食障害、肥満症、アルコール依存症もしくはアルコール関連障害、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、精神障害もしくは神経学的障害における認知機能障害、うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性感情障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、認知症、性的障害、性心理障害、および腎疾患である。薬物乱用および薬物嗜癖は、コカイン、オピエート、アンフェタミン、エタノール、***／マリファナ、もしくはニコチンの乱用またはこれらに対する嗜癖を含み得る。
さらに別の局面において、オレキシンレセプター（例えば、ＯＸ１もしくはＯＸ２のうちの一方または両方）の活性を調節するための方法が本明細書の記載で提供され、上記オレキシンレセプターを含む細胞と、本明細書で記載される少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量とを接触させる工程を包含する。さらに別の局面において、オレキシンレセプター（例えば、ＯＸ１もしくはＯＸ２のうちの一方または両方）の活性を調節するための方法が本明細書で記載され、上記方法は、上記オレキシンレセプターを含む細胞と、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量、ならびに／あるいは本明細書で記載されるような少なくとも１種の化合物または薬学的組成物とを、接触させる工程を包含する。前述のうちのある種の実施形態において、上記接触させる工程は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボで起こる。
本発明のさらなる実施形態、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から、および本出願に記載される実施形態の実施を通じて明らかである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）：

の化合物であって、
ここで
Ｘは、ＮＲ ４ またはＯであり；
Ｒ １ は、単環式または二環式のヘテロアリール基であり、ここでＲ １ は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ ａ ）ＣＯ ２ アルキル、−Ｎ（Ｒ ａ ）ＳＯ ２ アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ アルキル、−ＣＯＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＳＯ ２ アルキル、および−ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ からなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されており；
ここでＲ ａ およびＲ ｂ は、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ ２ は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ ２ は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ ｃ ）ＣＯ ２ アルキル、−Ｎ（Ｒ ｃ ）ＳＯ ２ アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ アルキル、−ＣＯＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、−ＳＯ ２ アルキル、および−ＳＯ ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されており；
ここでＲ ｃ およびＲ ｄ は、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ ３ は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ ３ は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ ｅ Ｒ ｆ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ ｅ ）ＣＯ ２ アルキル、−Ｎ（Ｒ ｅ ）ＳＯ ２ アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ アルキル、−ＣＯＮＲ ｅ Ｒ ｆ 、−ＳＯ ２ アルキル、および−ＳＯ ２ ＮＲ ｅ Ｒ ｆ からなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換され；
ここでＲ ｅ およびＲ ｆ は、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ ４ は、Ｈまたはアルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｘは、ＮＲ ４ である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ４ は、Ｈである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘは、Ｏである、項目１〜３のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ は、単環式ヘテロアリールである、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ は、二環式へテロアリールである、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ は、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、およびベンゾオキサゾリルからなるリストより選択される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ は、ピリミジニルまたはピリジニルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ １ は、置換されていない、項目１〜８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ は、アルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、項目１〜８のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ は、メチル、−ＣＦ ３ 、−Ｆ、または−Ｃｌからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １ は、−ＣＦ ３ で置換されたピリミジニルである、項目１〜８のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ １ は、−ＣＦ ３ で置換されたピリジニルである、項目１〜８のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １ は、−Ｃｌで置換されたピリミジニルである、項目１〜８のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ は、置換されていないか、または−Ｃｌもしくは−Ｆで置換されているベンゾオキサゾリルである、項目１〜４または６のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ は、フェニルである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ は、単環式ヘテロアリールである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ は、チアゾリルまたはピリジニルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ２ は、置換されていない、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ２ は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ ２ は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、−Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒ ｃ ）ＣＯ ２ アルキル、−Ｎ（Ｒ ｃ ）ＳＯ ２ アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ アルキル、−ＣＯＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、−ＳＯ ２ アルキル、および−ＳＯ ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ からなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されている、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ２ は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ２ は、メチル、−ＣＦ ３ 、−Ｆ、−Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、項目２０または２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ２ は、１個または２個のメチル基またはフルオロ基で置換されている、項目２０〜２２のいずれかに記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ２ は、メチルで置換されたチアゾリルである、項目１〜１５または１７〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ３ は、フェニルである、項目１〜２４のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ３ は、単環式ヘテロアリールである、項目１〜２４のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ３ は、トリアゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ３ は、置換されていない、項目１〜２７のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ３ は、−アルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、項目１〜２７のいずれかに記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ３ は、フルオロで置換されている、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ３ は、フルオロで置換されたフェニルである、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ２ およびＲ ３ のうちの一方がフェニルである場合、他方はフェニルではない、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ２ およびＲ ３ のうちの一方がヘテロアリールである場合、他方はヘテロアリールではない、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
表１に示されるような化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
式（ＩＩ）

の化合物であって、
ここで
Ｒ １０ は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ １ａ は、置換されていないかまたはアルキル、ハロアルキル、もしくはハロで置換された６員のヘテロアリールであり；
環系

は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）：

からなる群より選択され；
ここで各Ｒ １１ は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、ハロ、およびアルコキシからなる群より独立して選択され；
ｔは、０、１、または２であり；そして
Ｒ ３ａ は、置換されていないか、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、および−ＣＦ ３ からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３６）
Ｒ １０ は、Ｈである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ １０ は、メチルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ １ａ は、ピリミジニルまたはピリジニルである、項目３５〜３７のいずれかに記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ １ａ は、−ＣＦ ３ で置換されている、項目３５〜３８のいずれかに記載の化合物。
（項目４０）
前記環系

は、

である、項目３５〜３９のいずれかに記載の化合物。
（項目４１）
前記環系

は、式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）

によって表され、ここでＸ １ は、ＣＨまたはＣＲ １１ である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
前記環系

は、

である、項目３５〜３９のいずれかに記載の化合物。
（項目４３）
前記環系

は、式（Ｘｃ）：

によって表される、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
前記環系

は、

である、項目３５〜３９のいずれかに記載の化合物。
（項目４５）
前記環系

は、式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）：

によって表され、ここでＸ １ は、Ｎである、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ １１ は、アルキル、−ＣＮ、ハロ、およびアルコキシからなる群より独立して選択される、項目３５〜４５のいずれかに記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ １１ は、メチル、クロロ、フルオロ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ １１ は、クロロまたはフルオロである、項目３５〜４７のいずれかに記載の化合物。
（項目４９）
ｔは、０である、項目３５〜４８のいずれかに記載の化合物。
（項目５０）
ｔは、１である、項目３５〜４８のいずれかに記載の化合物。
（項目５１）
ｔは、２である、項目３５〜４８のいずれかに記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ ３ａ は、必要に応じて置換されたフェニルである、項目３５〜５１のいずれかに記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ ３ａ は、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、項目３５〜５１のいずれかに記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ ３ａ は、置換されていない、項目３５〜５３のいずれかに記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ ３ａ は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−Ｆ、および−ＣＦ ３ からなる群より独立して選択される置換基で置換されている、項目３５〜５３のいずれかに記載の化合物。
（項目５６）
前記環系

は、式（Ｘｄ）：

によって表され、ここで（ａ）Ｒ １０１ およびＲ １０３ のうちの一方は、メチル、クロロ、もしくはフルオロであり；Ｒ １０１ およびＲ １０３ のうちの他方は、Ｈであり；Ｒ １０２ は、Ｈであり、Ｒ ３ａ は、上記で定義されるとおりであるか；または（ｂ）Ｒ １０２ は、Ｈ、クロロ、もしくはフルオロであり；そしてＲ １０１ およびＲ １０３ は、両方Ｈであり；そしてＲ ３ａ は、上記で定義されるとおりである、項目３５〜４１のいずれかに記載の化合物。
（項目５７）
式（Ｉ）：

の化合物であって、ここで：
ａ）Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
ｂ）Ｒ １ は、ピリジニル、ピリミジニル、またはベンゾオキサゾリルであり、各々置換されていないかまたは−ＣＦ ３ 、−Ｃｌ、もしくは−Ｆで置換されており；
ｃ）Ｒ ２ は、フェニルまたはチアゾリルであり、各々置換されていないかまたはメチルもしくは−Ｆから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されており；そして
ｄ）Ｒ ３ は、置換されていないかもしくは−Ｆで置換されたフェニルであるか；または置換されていないトリアゾリルもしくはピリミジニルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５８）
式（Ｉ）：

の化合物であって、ここで：
ａ）Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
ｂ）Ｒ １ は、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、チアジアゾリル、またはピラジニルであり、各々置換されていないかまたは−ＣＦ ３ 、−Ｃｌもしくは−Ｆで置換されており；
ｃ）Ｒ ２ は、フェニル、ピリジニル、またはチアゾリルであり、各々置換されていないかまたはメチル、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、もしくは−Ｃｌから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換されており；そして
ｄ）Ｒ ３ は、置換されていないかもしくは−Ｆで置換されたフェニルであるか；またはＲ ３ は、置換されていないトリアゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５９）
（ａ）項目１〜５８のいずれかに記載の化合物、および（ｂ）薬学的に受容可能な賦形
剤を含む、薬学的組成物。
（項目６０）
医薬としての使用のための、項目１〜５８のいずれかに記載の化合物。
（項目６１）
オレキシンレセプター活性によって媒介される疾患、障害または医学的状態を処置するための方法であって、該方法は、このような処置の必要性のある被験体に、項目１〜５８のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目６２）
前記疾患、障害、または医学的状態は、摂食障害、肥満症、アルコール依存症もしくはアルコール関連障害、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、睡眠障害、精神障害もしくは神経学的障害における認知機能障害、うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性感情障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、認知症、性的障害、性心理障害、および腎疾患である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記薬物乱用もしくは薬物嗜癖は、コカイン、オピエート、アンフェタミン、エタノール、***／マリファナ、もしくはニコチンの乱用またはこれらに対する嗜癖から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
オレキシンレセプター活性によって調節される疾患、障害、および医学的状態の処置のための医薬の調製における項目１〜５８のいずれかに記載の化合物の使用、ならびにこのような疾患および医学的状態の処置のためのこのような化合物の使用。
（項目６５）
前記疾患、障害、または医学的状態は、摂食障害、肥満症、アルコール依存症もしくはアルコール関連障害、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、睡眠障害、精神障害もしくは神経学的障害における認知機能障害、うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性感情障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、認知症、性的障害、性心理障害、および腎疾患である、項目６４に記載の使用。
（項目６６）
前記薬物乱用もしくは薬物嗜癖は、コカイン、オピエート、アンフェタミン、エタノール、***／マリファナ、もしくはニコチンの乱用またはこれらに対する嗜癖から選択される、項目６５に記載の使用。
（項目６７）
オレキシンレセプターＯＸ １ 、ＯＸ ２ 、または両方の活性を調節するための方法であって、該方法は、該オレキシンレセプターを含む細胞と、項目１〜５８のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の有効量とを接触させる工程を包含する、方法。
（項目６８）
前記接触させる工程は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボで起こる、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
疾患または障害の処置の必要性のある患者において、疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、項目１〜５８のいずれかに記載の化合物を投与する工程を包含し、ここで該疾患または障害は、摂食障害、肥満症、アルコール依存症もしくはアルコール関連障害、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、睡眠障害、精神障害もしくは神経学的障害における認知機能障害、うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性感情障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃
食道逆流、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、認知症、性的障害、性心理障害、および腎疾患からなる群より選択される、方法。
（項目７０）
前記疾患または障害は、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、パニック障害、不安、心的外傷後ストレス障害、疼痛、うつ病、季節性感情障害、摂食障害、および高血圧症からなる群より選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記薬物乱用もしくは薬物嗜癖は、コカイン、オピエート、アンフェタミン、エタノール、***／マリファナ、もしくはニコチンの乱用またはこれらに対する嗜癖から選択される、項目６９または７０に記載の方法。
詳細な説明
一局面において、本出願は、式（Ｉ）：
の化合物であって、
ここで
Ｘは、ＮＲ４、またはＯであり；
Ｒ１は、単環式または二環式のへテロアリールであり、ここでＲ１は、置換されていないかまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル（例えば、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換され；ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ２は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２は、置換されていないかまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ２アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル（例えば、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、および−ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換され；ここでＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ３は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ３は、置換されていないかまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ２アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル（例えば、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、および−ＳＯ２ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換され；ここでＲｅおよびＲｆは、各々独立して、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）であり；そして
Ｒ４は、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３のうちの一方がフェニルである場合、他方はフェニルではなく、そしてＲ２およびＲ３のうちの一方がヘテロアリールである場合、他方はヘテロアリールではない。
いくつかの実施形態において、Ｘは、ＮＲ４である。ある種のこのような実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。他の実施形態において、Ｘは、ＮＲ４であり、Ｒ４は、アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）である。
ある種の実施形態において、Ｘは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、単環式ヘテロアリール（例えば、ピラジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはピリジニル）である。ある種のこのような実施形態において、Ｒ１は、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリジニル、すなわち、２−ピリミジニルもしくは２−ピリジニルである。ある種のこのような実施形態において、Ｒ１は、６員のヘテロアリール（例えば、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリジニル）である。他の実施形態において、Ｒ１は、二環式へテロアリール（例えば、ベンゾオキサゾリル、すなわち、２−ベンゾオキサゾリル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていない。他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−アセチル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、アセチル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている。ある種の実施形態において、Ｒ１は、アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）およびハロ（例えば、−Ｆ、もしくは−Ｃｌ）からなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている。
ある種の実施形態において、Ｒ１は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）またはハロ（例えば、−Ｃｌ）で置換されたピリミジニルである。ある種のこのような実施形態において、Ｒ１は、−ＣＦ３で置換されたピリミジニル、例えば、
である。
ある種のこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌで置換されたピリミジニル、例えば、
である。
他の実施形態において、Ｒ１は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）で置換されたピリジニル、例えば、
である。
さらに他の実施形態において、Ｒ１は、置換されていないかまたはハロ（例えば、−Ｃｌもしくは−Ｆ）で置換された、ベンゾオキサゾリルである。
ある種の実施形態において、Ｒ２は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２は、置換されていないかまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−４ハロアルキル）、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（例えば、−ＯＣ１−４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ２アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２アルキル（例えば、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル（例えば、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル）、および−ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換され；ここでＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２は、単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはチアゾリル）である。ある種のこのような実施形態において、Ｒ２は、５員のヘテロアリール（例えば、チアゾリル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換されていない。他の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−アセチル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、アセチル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている。他の実施形態において、Ｒ２は、アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮ、ならびにハロ（例えば、−Ｆおよび−Ｃｌ）からなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている。ある種のこのような実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のメチル基またはフルオロ基（例えば、２個のメチル基、２個のフルオロ基、または１個のフルオロ基および１個のメチル基）で置換されている。
ある種の実施形態において、Ｒ２は、１個または２個のアルキル基（例えば、メチル基）、またはハロ基（例えば、フルオロ基）で置換されたフェニルである。例えば、Ｒ２は、２個のメチル基、２個のフルオロ基、または１個のフルオロ基および１個のメチル基で置換されたフェニルである。
ある種の実施形態において、Ｒ２は、アルキル（例えば、メチル）で置換されたチアゾリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ３は、単環式ヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリル）である。他の実施形態において、Ｒ３は、単環式ヘテロアリール（例えば、トリアゾリルまたはピリミジニル）である。ある種のこのような実施形態において、Ｒ３は、５員のヘテロアリール（例えば、トリアゾリル）である。他のこのような実施形態において、Ｒ３は、６員のヘテロアリール（例えば、ピリミジニル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換されていない。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−アセチル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、アセチル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている。他の実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、およびハロ（例えば、−Ｆもしくは−Ｃｌ）からなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている。ある種のこのような実施形態において、Ｒ３は、フルオロで置換されている。
ある種の実施形態において、Ｒ３は、フルオロで置換されたフェニル、例えば、
である。
ある種の実施形態において、Ｒ３は、置換されていないトリアゾリルまたはピリミジニルである。
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３のうちの一方がフェニルである場合、他方は、フェニルではない。
ある種の実施形態において、Ｒ２およびＲ３のうちの一方がヘテロアリールである場合、他方は、ヘテロアリールではない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
ａ）Ｘは、ＯまたはＮＲ４であり、ここでＲ４は、Ｈであり；
ｂ）Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、またはベンゾオキサゾリルであり、各々置換されていないかまたはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、もしくはハロ（例えば、−Ｃｌもしくは−Ｆ）で置換され；
ｃ）Ｒ２は、フェニルまたはチアゾリルであり、各々置換されていないかまたはアルキル（例えば、メチル）、およびハロ（例えば、−Ｆ）から独立して選択される１個もしくは２個の基（例えば、２個のメチル基、２個のフルオロ基、もしくは１個のフルオロ基および１個のメチル基）で置換され；そして
ｄ）Ｒ３は、置換されていないかまたはハロ（例えば、−Ｆ）で置換されたフェニルであるか；またはＲ３は、置換されていないトリアゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリル（例えば、トリアゾリルもしくはピリミジニル）である、
化合物およびその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
ａ）Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
ｂ）Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ピラジニル、またはチアジアゾリル（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、もしくはピラジニル）であり、各々置換されていないかまたはハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）もしくはハロ（例えば、−Ｃｌもしくは−Ｆ）で置換され；
ｃ）Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチアゾリルであり、各々置換されていないかまたはアルキル（例えば、メチル）、ハロ（例えば、−Ｆもしくは−Ｃｌ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、およびＣＮから独立して選択される１個もしくは２個の基で置換され；そして
ｄ）Ｒ３は、置換されていないかもしくはハロ（例えば、−Ｆ）で置換されたフェニルであるか；またはＲ３は、置換されていないトリアゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリル（例えば、トリアゾリルもしくはピリミジニル）である、
化合物およびその薬学的に受容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
であって、ここで
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル））であり；
Ｒ１ａは、置換されていないかまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−４ハロアルキル）、もしくはハロ（例えば、−Ｃｌもしくは−Ｆ）で置換された６員のヘテロアリールであり；
ここで環系
は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）：
からなる群より選択され、
ここで各Ｒ１１は、アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル））、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、−ＣＮ、ハロ（例えば、−Ｃｌもしくは−Ｆ）、およびアルコキシ（例えば、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３））からなる群より独立して選択され；
ｔは、０、１、または２であり；そして
Ｒ３ａは、置換されていないかまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−４アルコキシ）、ハロ、−ＣＮ、およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）からなる群より独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである；
式（ＩＩ）またはその薬学的に受容可能な塩によって表され得る。
ある種の実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル））である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａは、ピリミジニルまたはピリジニルである。ある種のこのような実施形態において、Ｒ１ａは、置換されていないかまたはアルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１−４ハロアルキル）、もしくはハロ（例えば、クロロもしくはフルオロ）で置換されている。ある種の実施形態において、Ｒ１ａは、ハロアルキル、例えば、−ＣＦ３で置換されたピリミジニルまたはピリジニル、例えば、
である。
いくつかの実施形態において、環系
は、
によって表される。他の実施形態において、環系
は、
によって表される。さらに他の実施形態において、環系
は、
によって表される。
ある種の実施形態において、環系
は、式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）：
によって表され、ここでＸ１は、ＣＨまたはＣＲ１１である。
ある種の実施形態において、環系
は、式（Ｘｃ）：
によって表される。
ある種の実施形態において、環系
は、式（Ｘａ）または式（Ｘｂ）：
によって表され、ここでＸ１は、Ｎである。
ある種の実施形態において、各Ｒ１１は、アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル））、−ＣＮ、ハロ（例えば、−Ｃｌまたは−Ｆ）、およびアルコキシ（例えば、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３））からなる群より独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、アルキル（例えば、メチル）、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）、および−ＣＮからなる群より独立して選択される。ある種のこのような実施形態において、Ｒ１１は、クロロおよびフルオロからなる群より独立して選択される。
いくつかの実施形態において、ｔは、０である。他の実施形態において、ｔは、１である。さらに他の実施形態において、ｔは、２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、必要に応じて置換されたフェニルである。他の実施形態において、Ｒ３ａは、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３ａは、置換されていない。他の実施形態において、各Ｒ３ａは、アルキル（例えば、メチル、エチル、またはイソプロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロ（例えば、−Ｆ）、およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）からなる群より独立して選択される。
いくつかの実施形態において、環系
は、式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）、および式（Ｘｃ）：
からなる群より選択され、ここでＸ１は、ＣＨ、ＣＲ１１、またはＮであり、Ｒ３ａは、上記で定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨまたはＣＲ１１である。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。他の実施形態において、環系
は、式（Ｘｄ）：
によって表され、ここで（ａ）Ｒ１０１およびＲ１０３のうちの一方は、アルキル（例えば、メチル）、もしくはハロ（例えば、クロロもしくはフルオロ）であり；Ｒ１０１およびＲ１０３のうちの他方は、Ｈであり；Ｒ１０２は、Ｈであり、Ｒ３ａは、上記で定義されるとおりであるか；または（ｂ）Ｒ１０２は、Ｈもしくはアルキル（例えば、クロロもしくはフルオロ）であり；そしてＲ１０１およびＲ１０３は、両方ともＨであり；そしてＲ３ａは、上記で定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、表１中の化合物によって表される。
およびこれらの薬学的に受容可能な塩。
当業者は、本明細書で列挙されるかまたは図示される種が網羅的ではないこと、およびこれらの定義される用語の範囲内のさらなる種もまた選択され得ることを認識する。
定義
本記載が、記載される特定の実施形態に限定されず、よって、当然のことながら変動し得ることは、理解されるべきである。本明細書で使用される用語法が特定の実施形態を記載する目的に過ぎず、限定することを意図していないこともまた理解されるべきである。なぜなら本出願の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。本出願で示される定義は、本出願全体を通じて使用される用語を明瞭にすることが意図される。
別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、それらの全体において参考として援用される。この節の中で示される定義が、本明細書に参考として援用される特許、出願、または他の刊行物に示される定義に矛盾するかさもなければ相反する場合、この節の中で示される定義が、本明細書に参考として援用される定義に勝る。
より簡潔な記載を提供するために、本明細書で与えられる定量的表現のうちのいくつかは、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されようがされまいが、本明細書で与えられるあらゆる量は、実際の与えられた値に言及することを意味し、当該分野における通常の技術に基づいて合理的に推測されるような与えられた値に対する近似値（このような与えられた値に関する実験条件および／または測定条件に起因する同価値量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）および近似値を含む）に言及することも意味することは、理解される。収率がパーセンテージとして与えられる場合は常に、このような収率は、実体の質量であって、この実体について、その収率は、特定の化学量論的条件下で得られ得る同じ実体の最大量に関して与えられるものをいう。パーセンテージとして与えられる濃度は、異なって示されなければ、質量比をいう。
別段定義されなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載される方法および材料に類似または等価な任意の方法および材料がまた、本出願における実施形態の実施または試験において使用され得るものの、好ましい方法および材料がここで記載される。本明細書で引用される全ての刊行物（特許を含む）は、関連して上記刊行物が引用される方法および／または材料を開示および記載するために参考として援用される。
特段注記がなければ、本実施形態の方法および技術は、一般に、当該分野で周知の従来法に従って、ならびに本明細書全体を通じて引用されかつ考察される種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載されるように行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ２００２， ｐｐ． ３６０−３６１， １０８４−１０８５； Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００１を参照のこと。
本発明の化合物を名付けるために本明細書で使用される命名法は、本明細書中の実施例の中で例証される。この命名法は、一般に、市販のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェア（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０を使用して導かれている。
明瞭さのために、別個の実施形態の状況で記載される本出願のある種の特徴がまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることは、認識される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の状況で記載される本出願の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の適切な部分的組み合わせにおいて提供され得る。変数によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され得、特徴付けられ得、そして生物学的活性に関して試験され得る化合物）である化合物を包含する程度まで、本出願によって具体的に包含され、各々のあらゆる組み合わせが個々にかつ明示的にさも開示されるかのように、本明細書で開示される。さらに、このような変数を記載する実施形態の中で列挙される化学基の全ての部分的組み合わせはまた、本出願によって具体的に包含され、化学基の各々のあらゆるこのような部分的組み合わせが、本明細書で個々にかつ明示的にさも開示されるかのように、本明細書で開示される。
本明細書で示される任意の式は、その構造式およびある種のバリエーションまたは形態の化合物を表すことが意図される。例えば、本明細書で与えられる式は、ラセミ形態、あるいは１もしくはこれより多くのエナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体、もしくは幾何異性体、もしくは互変異性形態、またはこれらの混合物を含むことが意図される。さらに、本明細書で与えられる任意の式は、このような化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、溶媒和物、もしくは多形体、またはこれらの混合物にも言及することが意図される。本明細書で与えられる任意の式は、化合物の非晶質および／または結晶性の物理的形態に言及することが意図される。本明細書で記載される化合物は、分析上純粋であってもよいし、混合物であって上記化合物が上記混合物の重量で少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を構成するものであってもよい。
さらに、本出願の実施形態の特徴または局面が、マーカッシュグループによって記載される場合、当業者は、本明細書で記載される実施形態がまた、それによって上記マーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位群によって記載されることを認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載される場合、Ｘが臭素である請求項およびＸが臭素および塩素である請求項は、完全に記載されている。
用語「本明細書で」とは、本出願全体に言及する。
本明細書で使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、および「上記、この、その（ｔｈｅ）」とは、文脈がそうでないと明らかに示さなければ、複数形の指示物を包含する。請求項が任意の選択肢的な要素を排除するために起草され得ることは、さらに注意される。よって、この陳述は、請求項の要素の記載に関連して「単独で（ｓｏｌｅｌｙ）」、「単に、のみ（ｏｎｌｙ）」などのような排除的用語法の使用、または「否定による」限定の使用のための前提として働くことが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む、含有する、包含する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、それらの開放系の非限定的意味において使用される。
本明細書で使用される場合、「被験体」（処置の被験体におけるような）とは、哺乳動物および非哺乳動物の両方をいう。哺乳動物としては、例えば、ヒト；非ヒト霊長類（例えば、類人猿およびサル）；および非霊長類（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギ）が挙げられる。非哺乳動物としては、例えば、蠕虫（ｗｏｒｍｓ）、魚類および鳥類が挙げられる。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。
「実質的に」とは、この用語が本明細書で使用される場合、完全またはほぼ完全であることをいう；例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成物は、上記成分を全く有しないか、または上記組成物の何らかの関連する機能的特性がその微量の存在によって影響を受けないほどの微量を含むかのいずれかであるか、あるいは化合物は、無視できる程度のごく微量の不純物が存在する場合に、「実質的に純粋」である。
用語「アシル」は、当該分野で認識されており、そして一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）−によって表される基をいう。
用語「アシルアミノ」は、当該分野で認識されており、そしてアシル基で置換されたアミノ基をいい、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表され得る。
用語「アシルオキシ」は、当該分野で認識されており、そして一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表される基をいう。
用語「アルコキシ」とは、酸素原子が結合されたアルキル基、好ましくは、低級アルキル基をいう。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキル基をいい、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る。
用語「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族基をいい、「置換されていないアルケニル」および「置換されたアルケニル」の両方を含むことが意図され、そのうちの後者は、アルケニル基の１個またはこれより多くの炭素上の水素を置き換えている置換基を有するアルケニル部分をいう。このような置換基は、１個またはこれより多くの二重結合の中に含まれるかまたは含まれない１個またはこれより多くの炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性が妨げられる場合を除いて、以下で考察されるとおり、アルキル基に関して企図されるもの全てを包含する。例えば、１個またはこれより多くのアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が、企図される。
用語「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族基をいい、「置換されていないアルキニル」および「置換されたアルキニル」の両方を包含することが意図され、そのうちの後者は、アルキニル基の１個またはこれより多くの炭素上の１個またはこれより多くの水素を置換している置換基を有するアルキニル部分をいう。このような置換基は、１個またはこれより多くの三重結合の中に含まれるかまたは含まれない１個またはこれより多くの炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性が妨げられている場合を除いて、上記で考察されるとおり、アルキル基について企図されるもの全てを包含する。例えば、１個またはこれより多くのアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が、企図される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している、直鎖のまたは分枝状の非芳香族炭化水素である。代表的には、直鎖のまたは分枝状のアルキル基は、別段定義されなければ、１〜約２０個の炭素原子（例えば、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは、１〜４個の炭素原子）を有する。直鎖のおよび分枝状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６直鎖のまたは分枝状のアルキル基は、「低級アルキル」基ともいわれる。
さらに、用語「アルキル」（または「低級アルキル」）とは、本明細書、実施例、および特許請求の範囲の全体を通じて使用される場合、「置換されていないアルキル」および「置換されたアルキル」の両方を包含することが意図され、そのうちの後者は、炭化水素骨格の１個またはこれより多くの炭素上の１個の水素またはより多くの水素を置換している置換基を有するアルキル部分をいう。このような置換基としては、別段特定されなければ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。炭化水素鎖上で置換される部分が、適切であればそれら自体置換され得ることは、当業者によって理解される。例えば、置換されたアルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換された形態および置換されていない形態を含み得る。例示的な置換されたアルキルは、以下に記載される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換されたアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮなどでさらに置換され得る。
用語「（原子）ｉ−ｊ」（ただしｊ＞ｉ）とは、化学部分（例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ）に関連して使用される場合、ｉ〜ｊ個の（ｉ個およびｊ個を含む）原子を含む基を包含することが意味される。例えば、用語「Ｃｘ−ｙアルキル」とは、置換されたかまたは置換されていない飽和の炭化水素基（鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキル基（ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどを含む）を含む）をいう。Ｃ０アルキルとは、基が末端の位置にある場合には水素、および中間であれば結合をいう。同様に、例えば、Ｃ３−６シクロアルキルとは、３〜６個の炭素環原子を有する、本明細書で定義されるようなシクロアルキルをいう。用語「Ｃ２−ｙアルケニル」および「Ｃ２−ｙアルキニル」とは、長さおよび可能な置換が上記で記載されるアルキルと類似であるが、それぞれ、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む、置換されたかまたは置換されていない不飽和の脂肪族基をいう。
用語「アルキルアミノ」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
用語「アルキルチオ」とは、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基をいい、一般式アルキルＳ−によって表され得る。
用語「アミン」および「アミノ」は、当該分野で認識されており、そして置換されていないおよび置換されたアミンおよびこれらの塩（例えば、
によって表され得る部分）の両方であって、ここで各Ｒ３０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２個のＲ３０は、これらが結合されるＮ原子と一緒になって、環構造において４〜８個の原子を有する複素環を完成させるものをいう。
用語「アミノアルキル」とは、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基をいう。
用語「アミド」とは、本明細書で使用される場合、基：
であって、ここで各Ｒ３０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２個のＲ３０は、これらが結合されるＮ原子と一緒になって、環構造において４〜８個の原子を有する複素環を完成させるものをいう。
用語「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」とは、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を表す。用語「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表す。
用語「ハロアルキル」とは、１個もしくはこれより多くのハロ置換基、または１個、２個、もしくは３個のハロ置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｆが挙げられる。
用語「アリール」とは、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である、置換されたかまたは置換されていない単環の芳香族基を含む。好ましくは、上記環は、５〜７員の環、より好ましくは、６員環である。用語「アリール」はまた、２個またはこれより多くの炭素が２個の隣接する環に共通する、２個またはこれより多くの環式環を有する多環式環系を含み、ここで上記環のうちの少なくとも１個は芳香族であり、例えば、他方の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。用語「アラルキル」とは、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基をいう。
用語「ヘテロアリール」とは、複素環１個あたり３〜１２個の環原子を有し、上記環原子または環員が、炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される最大４個までのヘテロ原子から選択される、単環式の、縮合した二環式の、または縮合した多環式の芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基の図示される例としては、適切に結合した部分の形態にある以下の実体が挙げられる：
「単環式」ヘテロアリールは、芳香族の５員または６員の複素環である。５員のヘテロアリールは、最大４個までのヘテロ原子の環原子を含み、ここで（ａ）１個の環原子は、酸素もしくは硫黄であり、０個、１個、もしくは２個の環原子は窒素であるか、または（ｂ）０個の環原子が酸素もしくは硫黄であり、最大４個までの環原子が窒素である。いくつかの実施形態において、５員のヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである。６員のヘテロアリールは、１個、２個、または３個の窒素環原子を含む。いくつかの実施形態において、６員のヘテロアリールは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、またはトリアジンである。
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子をいう。例示的なヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」とは、置換されたかまたは置換されていない非芳香族の環構造（好ましくは、３員〜１０員の環、より好ましくは、３員〜７員の環）であって、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含むものをいう。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」はまた、２個またはこれより多くの炭素が２個の隣接する環に共通する２個またはこれより多くの環式環を有する多環式環系を含み、ここで上記環のうちの少なくとも１個は、複素環式であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基をいう。
用語「ヒドロカルビル」とは、本明細書で使用される場合、＝Ｏ置換基または＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を通じて結合されており、そして代表的には、少なくとも１個の炭素−水素結合および主に炭素骨格を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含み得る、基をいう。従って、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的に関してはヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（これは連結している炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（これは炭素ではなく酸素を介して連結されている）のような置換基は、そうではない。ヒドロカルビル基としては、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「カルバメート」は、当該分野で認識されており、そして基：
であって、ここでＲ２９およびＲ３０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル基（例えば、アルキル基）を表すか、またはＲ２９およびＲ３０は、間にある原子と一緒になって、環構造の中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させるものをいう。
用語「炭素環」および「炭素環式」とは、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である飽和または不飽和の環をいう。用語炭素環は、芳香族炭素環および非芳香族炭素環の両方を包含する。非芳香族炭素環は、シクロアルカン環（ここでは全ての炭素原子が飽和している）およびシクロアルケン環（これは、少なくとも１個の二重結合を含む）の両方を包含する。「炭素環」は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を包含する。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。炭素環は、１個、２個もしくは３個の、またはこれより多くの原子が２個の環の間で共有されている二環式分子を包含する。用語「縮合した炭素環」とは、環の各々が他方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式炭素環をいう。縮合した炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。例示的実施形態において、芳香族環（例えば、フェニル）は、飽和した環または不飽和の環（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセン）に縮合され得る。飽和、不飽和および芳香族の二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許容する場合、炭素環の定義の中に包含される。例示的「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合した炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有し得るいずれか１個またはこれより多くの位置において置換され得る。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式および二環式の環を包含する。代表的には、単環式シクロアルキル基は、別段定義されなければ、３〜約１０個の炭素原子、より代表的には、３〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個もしくは３個またはこれより多くの原子が２個の環の間で共有されている二環式分子を包含する。用語「縮合したシクロアルキル」とは、環の各々が他方の環と２個の隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルをいう。縮合した二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１個またはこれより多くの二重結合を含む環式炭化水素である。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」とは、置換されたかまたは置換されていない非芳香族環構造（好ましくは、３〜１０員の環、より好ましくは、３〜７員の環）であって、その環構造が、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含むものをいう。用語「ヘテロシクリル」および「複素環式」はまた、２個またはこれより多くの炭素が２個の隣接する環に共通している２個またはこれより多くの環式環を有する多環式環系であって、ここで環のうちの少なくとも一方は、複素環式であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得るものを包含する。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
用語「ポリシクリル（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」、「多環（ｐｏｌｙｃｙｃｌｅ）」、および「多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）」とは、２個またはこれより多くの環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）であって、ここで２個またはこれより多くの原子が２個の隣接する環に共通するものをいう（例えば、上記環は、「縮合された」環である）。多環の環の各々は、置換されたものまたは置換されていないものであり得る。ある種の実施形態において、多環の各環は、環の中に、３〜１０個の原子、好ましくは、５〜７個の原子を含む。
用語「カルボシクリルアルキル」とは、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基をいう。
用語「カーボネート」とは、当該分野で認識されており、そして基−ＯＣＯ２−Ｒ３０（ここでＲ３０は、ヒドロカルビル基を表す）をいう。
用語「カルボキシ」とは、本明細書で使用される場合、式−ＣＯ２Ｈによって表される基をいう。
用語「エステル」とは、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０（ここでＲ３０は、ヒドロカルビル基を表す）をいう。
用語「エーテル」とは、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基へと連結されたヒドロカルビル基をいう。よって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、対称性または非対称性のいずれであってもよい。エーテルの例としては、複素環−Ｏ−複素環およびアリール−Ｏ−複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る「アルコキシアルキル」基を包含する。
用語「置換された」とは、骨格の１個またはこれより多くの炭素上の１個またはこれより多くの水素を置き換えている置換基を有する部分に言及する。「置換」または「で置換され」は、このような置換が、置換された原子および置換基の許容された原子価に従うことを条件とする暗黙の了解を包含すること、ならびにこの置換が安定な化合物を生じる（例えば、それは、転位、環化、脱離などによるような変換を自発的に受けない）ことは、理解される。本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を包含することが企図される。広い局面において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分枝状のおよび非分枝状の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の、置換基を包含する。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に関して１個またはこれより多くあり得、そして同じであっても異なっていてもよい。本出願の目的のために、ヘテロ原子（例えば、窒素）は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書で記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容可能な置換基を有し得る。いくつかの実施形態において、「置換された」は、特定された基または部分が１個、２個、または３個の置換基を有することを意味する。他の実施形態において、「置換された」は、特定された基または部分が１個または２個の置換基を有することを意味する。さらに他の実施形態において、「置換された」とは、特定された基または部分が１個の置換基を有することをいう。
置換基は、本明細書で記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。置換基が、適切であればそれ自体置換され得ることは、当業者によって理解される。「置換されていない」と具体的に述べられなければ、本明細書での化学部分への言及は、置換された改変体を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、置換されたおよび置換されていない改変体の両方を暗に包含する。用語「置換されていない」とは、特定された基が置換基を有しないことに言及する。
用語「スルフェート」とは、当該分野で認識されており、そして基−ＯＳＯ３Ｈまたはその薬学的に受容可能な塩をいう。
用語「スルホンアミド」とは、当該分野で認識されており、そして一般式：
であって、ここでＲ２９およびＲ３０が独立して、水素もしくはヒドロカルビル（例えば、アルキル）を表すか、またはＲ２９およびＲ３０が間にある原子と一緒になって、環構造の中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させるものによって表され得る。
用語「スルホキシド」とは、当該分野で認識されており、そして基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０であって、ここでＲ３０は、ヒドロカルビルを表すものをいう。
用語「スルホネート」は、当該分野で認識されており、そして基ＳＯ３Ｈまたはその薬学的に受容可能な塩をいう。
用語「スルホン」は、当該分野で認識されており、そして基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０であって、ここでＲ３０は、ヒドロカルビルを表すものをいう。
用語「チオアルキル」とは、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基をいう。
用語「チオエステル」とは、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３０であって、ここでＲ３０は、ヒドロカルビルを表すものをいう。
用語「チオエーテル」とは、本明細書で使用される場合、酸素が硫黄で置換されているエーテルに等価である。
用語「尿素」とは、当該分野で認識されており、そして一般式：
であって、
ここでＲ２９およびＲ３０は、独立して、水素もしくはヒドロカルビル（例えば、アルキル）を表すか、またはＲ２９のうちのいずれかの存在がＲ３０および間にある原子と一緒になって、環構造の中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させるものによって表され得る。
「保護基」とは、分子の中の反応性官能基に結合される場合、上記官能基の反応性をマスクするか、低減するか、または妨げる原子の群をいう。代表的には、保護基は、合成の過程の間に望ましい場合に選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄ．， １９９９， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌｓ． １−８， １９７１−１９９６， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹの中に見出され得る。代表的な窒素保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）されるかまたはアルキル化される（例えば、ベンジルエーテルおよびトリチルエーテル）かのいずれかであるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳもしくはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体）およびアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で言及される任意の二置換基は、１つより多くの結合可能性が許容される場合に、種々のこのような結合可能性を包含することが意味される。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（Ａ≠Ｂである場合）への言及は、本明細書では、Ａが第１の置換されたメンバーに結合され、Ｂが第２の置換されたメンバーに結合された状態にあるような二置換基に言及し、そしてＡが第２の置換されたメンバーに結合され、Ｂが第１の置換されたメンバーに結合された状態にあるような二置換基にも言及する。
本出願はまた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表される化合物の薬学的に受容可能な塩、好ましくは、上記の塩および本明細書で例示される具体的化合物の塩、ならびにこのような塩を含む薬学的組成物、ならびにこのような塩を使用するための方法を包含する。
「薬学的に受容可能な塩」は、非毒性の、生物学的に許容可能な、さもなければ被験体への投与に生物学的に適切である、本明細書で表される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味することが意図される。一般には、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９を参照のこと。好ましい薬学的に受容可能な塩は、薬理学的に有効であり、かつ過度な毒性も、刺激も、アレルギー応答もなく、被験体の組織との接触に適しているものである。本明細書で記載される化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、官能基の両方のタイプ、または各タイプのうちの１個より多くを有してもよく、よって、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸と反応して、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。
薬学的に受容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシレート、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に受容可能な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５に見出される。
塩基性窒素を含む本明細書で記載される化合物に関して、薬学的に受容可能な塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）での、あるいは有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸）、または本明細書で実施例として与えられるもののような酸の任意の適合性の混合物ならびにこの技術における通常の技術レベルに鑑みて等価物または受容可能な代替物（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ）とみなされる任意の他の酸およびこれらの混合物での遊離塩基の処理によって、調製され得る。
本出願はまた、本明細書で記載される化合物、または本明細書で記載される化合物の薬学的に受容可能な塩の薬学的に受容可能なプロドラッグ、およびこのような薬学的に受容可能なプロドラッグを使用する処置方法に関する。
用語「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、本出願の治療上活性な薬剤、例えば、本明細書で記載される化合物へと変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されて、望ましい分子を得る、１個またはこれより多くの選択された部分を含めることである。ある種の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、芳香族環上にニトロ基を有するプロドラッグは、インビボでレダクターゼによって還元されて、その対応する活性化合物の望ましいアミノ基を生成し得る。別の例では、親化合物中の官能基（例えば、ヒドロキシル、カーボネート、またはカルボン酸）が、エステラーゼによって切断され得るエステルとして呈示される。さらに、親化合物の中のアミン基は、カルバメート、Ｎ−アルキル化形態またはＮ−アシル化形態において呈示されるが、これらに限定されない（Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ， 「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｍｉｎｅｓ」， Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， （２００８）， １３：５１９−５４７）。ある種の実施形態において、上記で表される定式化（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）において本明細書で記載される化合物のうちのいくらかまたは全ては、その対応する適切なプロドラッグで置き換えられ得る。
「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、非毒性の、生物学的に許容可能な、そして別の方法で被験体への投与に生物学的に適切であるプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」， ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載される。
本出願はまた、本明細書で記載される化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本出願の方法におけるこのような代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」とは、生理学的条件下での本明細書で記載される化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはこれらの塩）の代謝／生化学的改変の薬理学的に活性な生成物をいう。化合物のプロドラッグおよび活性な代謝産物は、当該分野で公知のまたは利用可能な慣用的技術を使用して決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ２０１１−２０１６； Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９９７， ８６ （７）， ７６５−７６７； Ｂａｇｓｈａｗｅ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ． １９９５， ３４， ２２０−２３０； Ｂｏｄｏｒ， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． １９８４， １３， ２５５−３３１； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；およびＬａｒｓｅｎ， Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９９１）を参照のこと。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、本明細書で開示されるように、種々の「溶媒和物」または「水和物」としても存在し得る。「水和物」は、組成の中に水分子とともに存在する化合物である。この組成は、化学量論的な量において水を含み得る（例えば、一水和物もしくは二水和物）か、またはランダムな量で水を含み得る。「溶媒和物」は、水以外の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなど）が水に置き換わることを除いて、類似の組成である。例えば、メタノールまたはエタノールは、「アルコラート」を形成し得、これは、繰り返しになるが、化学量論的であっても非化学量論的であってもよい。このような溶媒和物または水和物の混合物はまた、調製され得る。このような溶媒和物または水和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来し得るか、調製もしくは結晶化の溶媒に内在し得るか、またはこのような溶媒に付随し得る。
本出願はさらに、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う単離された化合物を包含する。表現「単離された化合物」とは、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）に従う化合物の混合物の調製物に言及し、ここで単離された化合物は、化合物（単数または複数）の合成において、使用される試薬および／または形成される副生成物から分離されている。「単離された」は、上記調製物が技術的に純粋（均一）であることを意味せず、治療上使用され得る形態の化合物に対して十分に純粋であることを意味する。好ましくは、「単離された化合物」とは、指定された化合物または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）に従う化合物の混合物を、総重量のうちの少なくとも１０重量％の量で含む、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）に従う化合物の混合物の調製物に言及する。好ましくは、上記調製物は、指定された化合物または化合物の混合物を、総重量のうちの少なくとも５０重量％；より好ましくは、総重量のうちの少なくとも８０重量％；および最も好ましくは、調製物の総重量のうちの少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％または少なくとも９８重量％の量で含む。
本出願の化合物および中間体は、それらの反応混合物から単離され得、標準的技術（例えば、濾過、液−液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶またはクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィー、もしくはＨＰＬＣを含む）によって精製され得る。
記載される化合物における異性および互変異性
互変異性
本出願内では、本明細書で記載される化合物またはその塩は、２個の化学化合物が、水素原子を２個の原子（これらのうちのいずれかに、この水素原子が共有結合を形成している）の間で交換することによって、相互変換を容易にし得ることによる互変異性という現象を示し得ることが理解されるべきである。互変異性化合物は、互いに対して移動性の平衡状態で存在するので、それらが同じ化合物の異なる異性形態とみなされ得る。本明細書中の式による図示（ｆｏｒｍｕｌａｅ ｄｒａｗｉｎｇｓ）は、可能な互変異性形態のうちの１つのみを表し得ることは、理解されるべきである。しかし、本出願が任意の互変異性形態を包含し、式による図示内で利用されるいずれか１つの互変異性形態にのみ限定されないこともまた、理解されるべきである。本明細書中の式による図示は、可能な互変異性形態のうちの１つのみを表し得、そして本明細書が、本明細書で図示して示すために都合のよかった形態だけでなく、図示された化合物の全ての可能な互変異性形態を包含することは、理解されるべきである。例えば、互変異性は、波線によって示されるように結合されるピラゾリル基によって示され得る。両方の置換基が４−ピラゾリル基と称される一方で、各構造において異なる窒素原子が水素原子を有することは明らかである：
このような互変異性はまた、置換されたピラゾール（例えば、３−メチルピラゾール、５−メチルピラゾール、または３，５−ジメチルピラゾールなど）で起こり得る。互変異性の別の例は、アミド−イミド（環式の場合には、ラクタム−ラクチム）互変異性である（例えば、環窒素原子に隣接する環酸素原子を有する複素環式化合物において認められる）。例えば、平衡：
は、互変異性の例である。よって、一方の互変異性体として本明細書で示される構造は、他方の互変異性体をも含むことが意図される。
光学異性
本出願の化合物が１個またはこれより多くのキラル中心を含む場合、その化合物は、純粋なエナンチオマー形態もしくはジアステレオマー形態として、またはラセミ混合物として、存在し得、そして単離され得ることが理解される。本出願は、従って、本出願の化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれらの混合物を包含する。
キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」といわれる重ね合わせることができない異性体の対を含む。純粋化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性である。すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させ得る。単一のエナンチオマーは、カーン・インゴルド・プレローグ体系に従って称される。置換基の優先順位は、原子量に基づいて順位付けされ、体系的手順によって決定される場合により高い原子量が、より高い優先順位の順位付けを有する。４個の基の優先順位の順位付けがいったん決定されたら、その分子は、最低の順位付けの基が観察者から離れて向くように配向される。次いで、他の基の下行する順位が時計回りの方向に進む場合、その分子は（Ｒ）と称され、他の基の下行する順位が反時計回りに進む場合には、その分子は（Ｓ）と称される。スキーム１４の例では、カーン・インゴルド・プレローグ順位則は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低の順位の原子であるＤは、観察者から離れて配向される。
本出願は、ジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ形態および分割されたジアステレオマーとしておよびエナンチオマーとして純粋な形態およびこれらの塩を包含することが意味される。ジアステレオマー対は、順相および逆相クロマトグラフィー、ならびに結晶化を含む公知の分離技術によって分割され得る。
ある種の実施形態において、治療的調製物は、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の）の主に１種のエナンチオマーを提供するために富化され得る。エナンチオマーとして富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モル％の１種のエナンチオマー、またはより好ましくは、少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モル％の１種のエナンチオマーを含み得る。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、３０％より高いｅｅ、４０％ ｅｅ、５０％ ｅｅ、６０％ ｅｅ、７０％ ｅｅ、８０％ ｅｅ、９０％ ｅｅ、またはさらには９５％もしくはこれより高いｅｅを有し得る。ある種の実施形態において、一方のエナンチオマーにおいて富化された化合物は、他方のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで実質的に含まないとは、問題の物質が、他方のエナンチオマーの量（例えば、組成物または化合物の混合物の中で）と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマーおよび２グラムの第２のエナンチオマーを含む場合、それは、９８モル％の第１のエナンチオマーおよびわずか２モル％の第２のエナンチオマーを含むといわれる。
ある種の実施形態において、本出願の化合物は、１つより多くの立体中心を有し得る。ある種のこのような実施形態において、本出願の化合物は、１個またはこれより多くのジアステレオマーにおいて富化され得る。例えば、本出願の化合物は、３０％より高いｄｅ、４０％ ｄｅ、５０％ ｄｅ、６０％ ｄｅ、７０％ ｄｅ、８０％ ｄｅ、９０％ ｄｅ、またはさらには９５％もしくはこれより高いｄｅを有し得る。
単離された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製され得る。１つのこのような方法によれば、本出願の化合物のラセミ混合物、またはそれらのキラル中間体は、適切なキラルカラム（例えば、ＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）カラムファミリーのシリーズのメンバー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．， Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ））を使用するＨＰＬＣによって、９９重量％ 純粋な光学異性体へと分離される。このカラムは、製造業者の説明書に従って操作される。
単離された光学異性体（エナンチオマーとして純粋な化合物）はまた、合成においてキラル中間体または触媒の使用によって調製され得る。キラル合成中間体が使用される場合、その光学中心（キラル中心）は、当該分野で周知であるように、調製手順の残り全体を通じてラセミ化なしで保存され得る。キラル触媒は、少なくともある程度のエナンチオマー純度を、キラル触媒によって触媒される反応生成物に付与するために使用され得る。そして、いくらかの場合には、少なくともある程度のエナンチオマー富化を有する化合物は、キラル助剤（ｃｈｉｒａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ）と形成される塩または錯体の選択的結晶化のような物理的プロセスによって得られ得る。
本出願における種々の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態において存在し得る。本出願は、本出願の範囲内に網羅されるとして、全てのこのような化合物（互変異性体、ｃｉｓ−異性体およびｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−エナンチオマーおよびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む）を考慮に入れる。全ての互変異性形態は、本出願において包含される。さらなる不斉炭素原子が、置換基（例えば、アルキル基）において存在し得る。全てのこのような異性体およびこれらの混合物は、立体化学または異性形態が具体的に示されなければ、本出願に包含されることが意図される。
回転異性
アミド結合連結の周りでの制限された回転（以下で図示される）の化学特性（すなわち、いくらかの二重結合特性をＣ−Ｎ結合にもたらす共鳴）に起因して、別個の回転異性体種を観察し、そしてさらには、いくらかの状況下では、このような種を単離する（以下を参照のこと）が可能であることは、理解される。ある種の構造的要素（立体的かさ高さまたはアミド窒素上の置換基を含む）が、単一の安定な回転異性体として化合物が単離され得る程度まで無期限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を増強し得ることは、さらに理解される。本出願は従って、がんまたは他の増殖性疾患状態の処置において生物学的に活性である式（Ｉ）の任意の可能な安定な回転異性体を包含する。
位置異性
本出願の好ましい化合物は、化合物クラスによって示される構造活性関係に関連する、芳香族環上の置換基の特定の空間的配置を有する。しばしば、このような置換の配置は、番号付けシステムによって示される；しかし、番号付けシステムは、異なる環系の間ではしばしば一致しない。６員の芳香族系では、空間的配置は、以下に示されるように、一般的命名法、１，４−置換に関しては「パラ」、１，３−置換に関しては「メタ」、および１，２−置換に関しては「オルト」によって特定される。
本出願は、全ての薬学的に受容可能な同位体標識化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の）をさらに包含する。「同位体的に」または「放射性標識された」化合物は、１個またはこれより多くの原子が、天然において代表的に見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換または置き換えられる化合物である。例えば、ある種の実施形態において、化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の）において、水素原子は、１個またはこれより多くの重水素またはトリチウムによって置換または置き換えられる（例えば、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ上の水素原子が、重水素で置き換えられる（例えば、ｄ３−メトキシまたは１，１，２，２−ｄ４−３−メチルブチル））。
ある種の同位体標識化合物（例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）、例えば、放射活性同位体を組み込む化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射活性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）は、それらの組み込みの容易さおよび迅速な検出手段を考慮すれば、この目的のために特に有用である。
このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは、１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈもしくは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む検出もしくは画像化技術［例えば、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］において、または患者の放射線処置（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）において有用である。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または投与量要件の低減）を提供し得る。
ポジトロン放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ）での置換は、基質のレセプター占有率を試験するために、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
同位体標識化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の）またはそれらの対応するプロドラッグは、一般に、以前に使用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来技術によってまたは添付の実施例に記載されるプロセスに類似のプロセスによって、調製され得る。本出願の化合物の中に組み込まれ得る適切な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（例えば、２Ｈ（重水素の代わりにＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムの代わりにＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３１Ｐ、および３２Ｐ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本出願の同位体標識化合物およびこれらのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって、スキームまたは実施例の中で開示される手順および以下で記載される調製を行うことによって調製され得る。
但し書きは、開示されるカテゴリーまたは実施形態のうちのいずれかに当てはまり得、その結果、具体的な実施形態または種は、このようなカテゴリーまたは実施形態から排除され得る。
種々の実施形態において、化合物または化合物セット（例えば、本発明の方法において使用される）は、上記で列挙された実施形態の組み合わせおよび／または部分的組み合わせのうちのいずれかのいずれか１つであり得る。
薬学的組成物
本出願の組成物および方法は、その必要性のある被験体（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、または非ヒト哺乳動物）を処置するために利用され得る。動物（例えば、ヒト）に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本出願の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物として投与される。
薬学的に受容可能なキャリアは、当該分野で周知であり、例えば、水溶液（例えば、水もしくは生理学的に緩衝化された生理食塩水）または他の溶媒もしくはビヒクル（例えば、グリコール、グリセロール、オリーブ油のような油、または注射用有機エステル）を含む。好ましい実施形態において、このような薬学的組成物がヒト投与用、特に、侵襲性投与経路（すなわち、上皮バリアを貫通する輸送または拡散を回避する、注射または埋め込みのような経路）用である場合、水溶液は、発熱物質を含まないか、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の放出遅延をもたらすために、または１個またはこれより多くの細胞、組織、または器官を選択的に標的とするために選択され得る。薬学的組成物は、投与単位形態（例えば、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｃａｐｓｕｌｅ）およびゼラチンカプセルを含む）、粒剤、再構成用の凍結乾燥物、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射など）にあり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチの中に存在し得る。組成物はまた、局所投与に適した液剤（例えば、点眼剤）の中に存在し得る。
薬学的に受容可能なキャリアは、例えば、本出願の化合物のような化合物を安定化するか、その溶解度を増大させるか、またはその吸収を増大させるように作用する生理学的に受容可能な薬剤を含み得る。このような生理学的に受容可能な薬剤としては、例えば、炭水化物（例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸もしくはグルタチオン）、キレート化剤、低分子量タンパク質または他の安定化剤もしくは賦形剤が挙げられる。薬学的に受容可能なキャリア（生理学的に受容可能な薬剤を含む）の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または薬学的組成物は、自己乳化型薬物送達系または自己マイクロ乳化型薬物送達系であり得る。薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリクスであり得、それは、その中に、例えば本出願の化合物組み込まれている可能性がある。リポソーム（例えば、これはリン脂質または他の脂質を含む）は、作製および投与が比較的単純な、非毒性の、生理学的に受容可能なかつ代謝可能なキャリアである。
語句「薬学的に受容可能な」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症なしで、合理的な利益／リスク比と釣り合って、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適している、化合物、材料、組成物、および／または剤形に言及するために本明細書で使用される。
語句「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本明細書で使用される場合、薬学的に受容可能な材料、組成物またはビヒクル（例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒もしくは被包材料）に言及する。各キャリアは、製剤の他の成分と適合性でありかつ患者にとって有害でないという意味で、「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；（４）粉末化トラガカント；（５）マルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；（９）油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有の水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）薬学的製剤の中で使用される他の非毒性適合性物質。
薬学的組成物（調製物）は、多くの投与経路（例えば、経口的に（例えば、水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁物中のような水薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、散剤、粒剤、舌への適用のためのパスタ剤））；口腔粘膜を介する吸収（例えば、舌下に）；肛門に、直腸にもしくは膣に（例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくは発泡体として）；非経口的に（筋肉内に、静脈内に、皮下にもしくは髄腔内に（例えば、滅菌液剤もしくは懸濁物として）を含む）；鼻に；腹腔内に；皮下に；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレーとして、または点眼剤として）が挙げられる）のうちのいずれかによって、被験体に投与され得る。化合物はまた、吸入のために製剤化され得る。ある種の実施形態において、化合物は、滅菌水の中に単に溶解されるかまたは懸濁され得る。適切な投与経路およびそのために適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの中に引用される特許の中に見出され得る。
本出願の化合物（それらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを含む）はまた、種々の多形体、疑似多形体として、または非晶質状態において存在し得る。本明細書で使用される場合、用語「多形体」とは、同じ化合物の異なる結晶性形態および他の固体状態分子形態（疑似多形体（例えば、同じ化合物の水和物、溶媒和物、または塩）を含む）をいう。異なる結晶性多形体は、結晶化プロセスにおける温度、圧力、またはバリエーションの変化の結果として、格子の中の分子の異なる充填に起因して、異なる結晶構造を有する。多形体は、それらの物理的特性（例えば、ｘ線回折特徴、安定性、融点、溶解度、または特定の溶媒中での溶解速度）が互いとは異なる。従って結晶性多形形態は、製薬産業における適切な剤形の開発の重要な局面である。
滅菌組成物はまた、このような組成物を管理する国のおよび地方の規則に従う組成物を含め、本出願によって企図される。
本明細書で記載される薬学的組成物および化合物は、適切な薬学的溶媒もしくはキャリア中の液剤、乳剤、懸濁物、もしくは分散物として、または種々の剤形の調製に関して当該分野で公知の従来法に従う固体キャリアを伴う、丸剤、錠剤、ロゼンジ、坐剤、サシェ、糖衣錠、粒剤、散剤、再構成用の散剤、もしくはカプセル剤として、製剤化され得る。本出願の薬学的組成物は、適切な送達経路（例えば、経口経路、非経口経路、直腸経路、鼻経路、局所経路、もしくは眼の経路）によって、または吸入によって投与され得る。好ましくは、組成物は、静脈内投与または経口投与のために製剤化される。
経口投与のために、本出願の化合物は、固体形態（例えば、錠剤もしくはカプセル剤）において、または液剤、乳剤、もしくは懸濁物として、提供され得る。経口組成物を調製するために、本出願の化合物は、例えば、１日に約０．１ｍｇ〜約２ｇ、または１日に約１ｍｇ〜約１ｇ、または１日に約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１日に約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１日に約５０〜約２５０ｍｇ、または１日に約２５０ｍｇ〜約１ｇの投与量を得るために製剤化され得る。経口錠剤は、適合性の薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤）と混合される活性成分（単数または複数）を含み得る。適切な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンが挙げられ得る。滑沢剤は、存在する場合には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。望ましい場合、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような材料で被覆されて、消化管の中での吸収を遅らせられてもよいし、腸溶性コーティングで被覆されてもよい。
経口投与のためのカプセル剤は、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセルを含む。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分（単数または複数）は、固体、半固体、または液体の希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、活性成分と、水、油（例えば、ラッカセイ油もしくはオリーブ油）、流動性パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールとを混合することによって調製され得る。
経口投与のための液体は、懸濁物、液剤、乳剤、またはシロップ剤の形態にあってもよいし、水または他の適切なビヒクルで使用前に再構成するための乾燥製品として凍結乾燥または呈示されてもよい。さらに、口へ投与するための薬学的組成物の製剤は、洗口液として、または口腔スプレーとして、または口腔軟膏として呈示されてもよい。湿潤剤、乳化剤および滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、組成物の中に存在し得る。このような液体組成物は、必要に応じて以下を含み得る：薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分画ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、あるいは水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤（例えば、レシチン）；ならびに望ましい場合には、矯味矯臭剤または着色剤。
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性抗酸化剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。
非経口的使用（静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、鼻内経路、または皮下経路が挙げられる）のために、本出願の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された滅菌の水性液剤もしくは懸濁物中、または非経口的に受容可能な油の中に提供され得る。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、単位用量形態（例えば、アンプルもしくは使い捨て注射デバイス）において、複数用量形態（例えば、適切な用量が引き抜かれ得るバイアル）において、または注射用製剤を調製するために使用され得る固体形態もしくは予備濃縮物において、呈示され得る。例示的な注入用量は、数分間から数日間の範囲に及ぶ期間にわたって、薬学的キャリアと混合される薬剤の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲に及ぶ。
腟投与に適した製剤はまた、適切であることが当該分野で公知であるようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル、パスタ剤、発泡体またはスプレー製剤を含む。
あるいはもしくはさらに、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の管腔内デバイスを介した送達のために製剤化され得る。このようなデバイスを介する送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用であり得る。
局所投与のために、本出願の化合物は、好ましくは、クリーム剤もしくは軟膏剤、または局所投与に適した類似のビヒクルとして製剤化される。本発明の化合物は、薬学的キャリアと、ビヒクルに対して約０．１％：約１０％の薬物の濃度で混合され得る。本出願の薬剤の別の投与様式は、経皮送達をもたらすためにパッチ製剤を利用し得る。局所投与または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、液剤、パッチおよび吸入薬が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアと、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液、またはプロペラントと混合され得る。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含み得る。
散剤およびスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは、習慣的なプロペラント（例えば、クロロフルオロ炭化水素）ならびに揮発性の置換されていない炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン）をさらに含み得る。
経皮パッチは、身体への本出願の化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に活性化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する化合物の流入を増大させるために使用され得る。このような流入の速度は、速度制御膜を提供するかまたはポリマーマトリクスもしくはゲルの中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御され得る。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤などはまた、本出願の範囲内であると企図される。例示的な眼用製剤は、米国公開番号２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号および同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号（これらの内容は、本明細書に参考として援用される）に記載される。望ましい場合、液体の眼用製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液の特性に類似した特性を有するかまたはこのような流体と適合性である。好ましい投与経路は、局部的な投与（局所投与（例えば、点眼剤）または移植物を介する投与）である。
本出願の化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置では、１日あたり約０．０５〜約５０００ｍｇ、好ましくは、約１〜約２０００ｍｇ、およびより好ましくは、約２〜約２０００ｍｇの間の投与量が使用され得る。代表的な投与量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日、または２５〜２００ｍｇ／日、または５０〜１００ｍｇ／日、または１００ｍｇ未満／日である。被験体（例えば、患者）に対するレジメンを選択するにあたって、頻繁には、より高い投与量で開始すること、および状態が制御下にある場合、投与量を低減することが必要であり得る。正確な投与量は、化合物の活性、投与様式、望ましい治療、投与される形態、処置される予定の被験体および処置されるべき被験体の体重、ならびに担当医師または担当獣医師の選択および経験に依存する。
一般に、本出願の化合物は、単位投与量あたり、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含む単位剤形の中に分散される。他の実施形態において、単位剤形は、約１０〜約２００ｍｇの活性成分を含む。
通常は、経口投与、鼻投与、肺投与または経皮投与に適した剤形は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と混合された約１２５μｇ〜約１２５０ｍｇ、好ましくは、約２５０μｇ〜約５００ｍｇ、およびより好ましくは、約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物を含む。
剤形は、１日に１回または１日に１回より多く（例えば、１日に２回もしくは３回）投与され得る。あるいは、剤形は、処方した医師によって賢明であると見出された場合には、１日１回より少ない頻度で（例えば、１日おきに、または１週間に１回）投与され得る。いくつかの実施形態において、剤形は、１日に１回または２回投与される。患者の疾患の改善がいったん起こったら、その用量は、維持処置のために調節され得る。例えば、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状に応じて、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルへと低減され得る。当然のことながら、症状が適切なレベルへと緩和された場合には、処置は中止され得る。しかし患者は、症状の何らかの再発に際して長期間をベースにして断続的な処置を要し得る。患者はまた、長期間をベースにして、慢性処置を要し得る。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、「治癒的」処置を包含する。「治癒的な」処置は、存在している疾患、症状、または状態の重症度を低減するか、またはそれらの悪化を抑制することを包含することを意味する。従って、処置は、存在する疾患症状の悪化を改善もしくは防止すること、さらなる症状が起こらないように防止すること、症状の根底にある全身的な原因を改善もしくは防止すること、障害もしくは疾患を阻害すること（例えば、障害もしくは疾患の発生を阻止すること）、障害もしくは疾患を軽減すること、障害もしくは疾患の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされる状態を軽減すること、または疾患もしくは障害の症状を止めることを包含する。
本出願に従う処置法において、「有効量」とは、所望の治療的利益を一般にもたらすために十分な量もしくは用量、またはこのような処置を必要とする被験体において標的レセプターの生物学的活性を調節するために十分な量をいう。本出願の化合物の有効量または有効用量は、慣用的な因子（例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度および経過、被験体の健康状態、状態、および体重、ならびに処置している医師の判断）を考慮に入れて、慣用的な方法（例えば、モデル形成、用量上昇、または臨床試験）によって確認され得る。例示的な用量は、１日に約０．１ｍｇ〜約２ｇ、または１日に約１ｍｇ〜約１ｇ、または１日に約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１日に約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１日に約５０〜約２５０ｍｇ、または１日に約２５０ｍｇ〜約１ｇの範囲にある。総投与量は、単一投与単位または分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で与えられ得る。
方法
種々の実施形態において、本出願の化合物は、オレキシンレセプターを調節する（例えば、活性化する（アゴニスト）か、またはその活性化を遮断する（アンタゴニスト））ために使用され得る。よって、種々の実施形態において、本出願は、オレキシンレセプターを調節するための方法を提供し、上記方法は、上記レセプターと、有効量または有効濃度の本出願の化合物とを接触させる工程を包含する。オレキシンレセプターは、ＯＸ１またはＯＸ２であり得る。種々の実施形態において、本出願の化合物は、オレキシンレセプター（例えば、ＯＸ１もしくはＯＸ２、またはその両方）のアンタゴニストであり、一方または他方の選択的インヒビターであり得る。種々の実施形態において、接触させる工程は、患者（例えば、ヒト患者）の組織内で、インビボで行われ得る。種々の実施形態において、本出願の化合物によるオレキシンレセプターの調節（例えば、オレキシン−１の拮抗作用）は、本明細書で記載されるように、患者において疾患、障害または医学的状態を処置するために使用され得る。
種々の実施形態において、本出願は、患者において、オレキシンレセプターの調節が医学的に示されている疾患、障害、または医学的状態を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記被験体（例えば、患者）に有益な効果を提供するための用量で、頻度で、および持続時間にわたって、上記被験体に本出願の化合物を投与する工程を包含する。オレキシンレセプターの調節（例えば、刺激作用（ａｇｏｎｉｓｍ）または拮抗作用）は、オレキシンレセプターが代謝的または調節的役割を果たす、疾患、障害、または医学的状態の処置において医学的に示され得る。ある種のこのような状態は、オレキシンレセプターの単一のクラスの選択的調節（例えば、ＯＸ１の調節）によって処置され得る一方で、ＯＸ２は、提供される用量での本出願の化合物の投与によって影響を受けない。種々の実施形態において、本出願の化合物は、オレキシン−１アンタゴニストであり得、そのうちのいくつかは、オレキシン−２に関しては選択的オレキシン−１アンタゴニストである。「選択的」とは、１つのレセプターが、比較上のレセプターがその化合物によって調節される濃度より少なくとも１０倍低い化合物濃度で調節されることを意味する。よって、種々の実施形態において、本出願の化合物は、オレキシンレセプターＯＸ１の選択的モジュレーター、例えば、アンタゴニストであり得る。他の実施形態において、本出願の化合物は、オレキシンレセプターＯＸ２の選択的モジュレーター（例えば、アンタゴニスト）であり得る。さらなる実施形態において、本出願の化合物は、天然のペプチドリガンドのオレキシンクラスの１またはこれより多くの形態に対して親和性を有するレセプターの他のタイプまたはクラスをさらに調節し得る。
種々の実施形態において、本出願は、患者において疾患、障害、または医学的状態の処置のための本出願の化合物の使用を提供する。例えば、本出願の化合物は、疾患、障害、または医学的状態に罹患している患者への投与のための医薬の調製において使用され得る。より具体的には、疾患、障害、または医学的状態は、摂食障害、肥満症、アルコール依存症もしくはアルコール関連障害、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、精神障害もしくは神経学的障害における認知機能障害、うつ病、不安、パニック障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、認知症、性的障害、性心理障害、および腎疾患を含み得る。薬物もしくは物質の乱用もしくは嗜癖は、再発を包含する。これらは、コカイン、オピエート、アンフェタミン、ニコチン、アルコール、***、ヘロイン、および／もしくは任意の他の乱用薬物の乱用もしくはこれらに対する嗜癖を含み得る。
他の実施形態において、疾患、障害、または医学的状態は、以下である：ナルコレプシー、不眠症、学習障害、記憶障害、うつ病、不安、嗜癖、強迫性障害、感情に影響する神経症（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｓｉｓ）、抑うつ神経症、不安神経症、気分変調障害、行動障害、気分障害、性機能不全、心理的性機能不全、性的障害、統合失調症、躁うつ病、譫妄、認知症、重度の精神遅滞もしくはジスキネジア（例えば、ハンチントン病もしくはトゥレット症候群）、摂食障害（例えば、食欲不振、過食症、悪液質、もしくは肥満症）、嗜癖性摂食行動、多食／嘔吐摂食行動（ｂｉｎｇｅ／ｐｕｒｇｅ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）、心血管疾患、糖尿病、食欲／味覚障害（ａｐｐｅｔｉｔｅ／ｔａｓｔｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、悪心、喘息、がん、パーキンソン病、クッシング症候群／クッシング病、好塩基性腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症、下垂体腫瘍／下垂体腺腫、視床下部疾患、炎症性腸疾患、胃ジスキネジア（ｇａｓｔｒｉｃ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）、胃潰瘍、フレーリッヒ症候群、下垂体前葉疾患（ａｄｒｅｎｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、下垂体疾患、下垂体前葉機能低下症（ａｄｒｅｎｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ ｈｙｐｏｆｕｎｃｔｉｏｎ）、下垂体前葉機能亢進症（ａｄｒｅｎｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ ｈｙｐｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ）、視床下部性腺機能低下症（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ）、カルマン症候群（嗅覚消失、嗅覚減退）、機能性無月経もしくは心因性無月経、下垂体機能低下症、視床下部性甲状腺機能低下症（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、視床下部性副腎機能不全（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−ａｄｒｅｎａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、特発性高プロラクチン血症、視床下部性の成長ホルモン欠損障害（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、特発性成長不全（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、低身長症、巨人症、先端巨大症、生物リズムと概日リズムの乱れ（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍｓ）、神経学的障害のような疾患と関連する睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、および下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患、急性心不全およびうっ血性心不全、低血圧症、高血圧症、尿閉、骨粗鬆症、狭心症、心筋梗塞、虚血性脳卒中もしくは出血性脳卒中、くも膜下出血（ｓｕｂｓｒａｃｈｎｏｉｃ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、潰瘍、アレルギー、良性前立腺肥大症、慢性腎不全、腎疾患、耐糖能異常、片頭痛、反復性片頭痛、頭痛障害（例えば、緊張型頭痛、群発頭痛、他の三叉神経性・自律神経性頭痛、他の一次性頭痛（例えば、持続性片側頭痛）、二次性頭痛、頭部神経痛、もしくは中枢性顔面痛もしくは一次顔面痛）、痛覚過敏、疼痛、疼痛への増強もしくは誇張された感受性（例えば、痛覚過敏、カウザルギー、もしくはアロディニア）、急性疼痛、熱傷痛（ｂｕｒｎ ｐａｉｎ）、非定型顔面痛、神経障害性疼痛、背部痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型もしくはＩＩ型、関節炎の疼痛、スポーツ傷害の疼痛、感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する疼痛、化学療法後の疼痛、脳卒中後疼痛（ｐｏｓｔ−ｓｔｒｏｋｅ ｐａｉｎ）、術後疼痛、神経痛、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、悪心、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、内臓痛と関連した状態（例えば、過敏性腸症候群もしくはアンギナ）、尿失禁症（例えば、切迫性尿失禁）、麻薬への耐性もしくは麻薬からの離脱、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、睡眠時無呼吸、睡眠時随伴症、ジェットラグ症候群、神経変性障害、脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合症（ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ−ｄｅｍｅｎｔｉａ−ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ａｍｙｏｔｒｏｐｈｙ ｃｏｍｐｌｅｘ）、淡蒼球−橋−黒質変性症（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、癲癇、発作性障害（ｓｅｉｚｕｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、または一般的なオレキシン系機能不全に関連した他の疾患。
さらに他の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、以下が挙げられるが、これらに限定されない障害を処置するための方法において有用である：睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）（睡眠の質を高める、睡眠の質を改善する、睡眠効率を増大させる、睡眠維持を増加させる；被験体が眠ろうとしている時間に対する被験体が眠っている時間の比を増大させる；入眠を改善する；睡眠潜時もしくは睡眠開始（眠りに落ちるまでにかかる時間）を減少させる；入眠困難を低減する；睡眠持続性を増大させる；睡眠の間の覚醒回数を低減する；睡眠の間の断続的覚醒を低減する；夜間覚醒を低減する；最初の睡眠開始後に覚醒して過ごす時間を低減する；睡眠の総量を増大させる；睡眠の断片化を低減する；ＲＥＭ睡眠発作（ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ ｂｏｕｔ）のタイミング、頻度、もしくは継続時間を変化させる；徐波（例えば、ステージ３もしくはステージ４）睡眠発作のタイミング、頻度、もしくは継続時間を変化させる；ステージ２睡眠の量およびパーセンテージを増大させる；徐波睡眠を促進する；睡眠の間のＥＥＧ−デルタ活動を増強する；夜間覚醒、特に早朝覚醒を低減する；日中の注意力（ｄａｙｔｉｍｅ ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を増大させる；日中の眠気を低減する；過剰な日中の睡魔を処置もしくは低減する；睡眠強度に伴う満足度を増大させる；睡眠維持を増大させる；特発性不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復過眠症（ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、内在性過眠症（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、ナルコレプシー、睡眠の中断、睡眠時無呼吸、覚醒状態（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、ジェットラグ、シフト労働者の睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、睡眠異常、夜驚症、うつ病、情動／気分障害、アルツハイマー病、もしくは認知障害および睡眠時遊行症および遺尿症と関連する不眠症、ならびに加齢に付随する睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；アルツハイマーの日没症候群（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ）；概日リズム性（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍｉｃｉｔｙ）と関連する状態ならびに時間帯をまたぐ旅行と、およびシフト作業スケジュールの交代とに関連する精神的および身体的な障害、副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引き起こす薬物に起因する状態；線維筋痛症；非回復性睡眠（ｎｏｎ−ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ）および筋肉疼痛によって発現される症候群；睡眠の間の呼吸障害と関連する睡眠時無呼吸；睡眠の質の低下から生じる状態を含む）；学習を増大させる；記憶を高める；記憶保持を増大させる；過剰な食物摂取と関連する摂食障害およびこれと関連する合併症、衝動性摂食障害（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満症（遺伝性であろうと環境性であろうと、何らかの原因に起因する）、過食および神経性大食症を含む肥満症関連障害、高血圧症、糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜がん、乳がん、前立腺がんおよび結腸がん、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常な心調律および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠性心疾患、突然死、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損性被験体、正常異型低身長（ｎｏｒｍａｌ ｖａｒｉａｎｔ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群、および代謝活性の低下もしくは総除脂肪量（ｔｏｔａｌ ｆａｔ−ｆｒｅｅ ｍａｓｓ）のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の低下を示す他の病的状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病を有する小児）、メタボリックシンドローム（シンドロームＸとしても公知）、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性的機能不全および生殖機能不全（例えば、受精能力障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、不妊症（ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、男性における性機能低下症および女性における男性型多毛症）、母体肥満症と関連する胎児欠陥、消化管運動障害（例えば、肥満症関連胃食道逆流）、呼吸器障害（例えば、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、息切れ、心血管障害、炎症（例えば、血管系の全身性炎症）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓がん、麻酔薬リスクの増大、肥満症の二次転帰のリスクを低減する（例えば、左室肥大のリスクを低減する）；異常な振動活動（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）が脳の中で起こる疾患もしくは障害（うつ病、片頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病、もしくは統合失調症を含む）、ならびに活動の特に、視床を介する活動の異常な共役（ａｂｎｏｒｍａｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）が存在する疾患もしくは障害；認知機能を高める；記憶を高める；記憶保持を増大させる；免疫応答を増大させる；免疫機能を増大させる；ホットフラッシュ；寝汗；寿命を延ばす；統合失調症；神経系によって強いられる興奮／弛緩リズム（例えば、心律動および心血管系の他の障害）によって制御される筋肉関連障害；細胞の増殖に関連する状態（例えば、血管拡張もしくは血管収縮（ｖａｓｏｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）および血圧）；がん；心不整脈；高血圧症；うっ血性心不全；生殖系／尿路系の状態；性的機能および受精能力の障害；腎機能の妥当性；麻酔薬への応答性；気分障害（例えば、うつ病もしくはより詳細には、抑うつ障害、例えば、単一エピソードもしくは再発性の大うつ病性障害および気分変調障害、または双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害、全身の医学的状態に起因する気分障害、および物質誘発性気分障害）；不安障害（急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖、特定の恐怖症、物質誘発性気分障害を含む）；不安障害（急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖、特定の恐怖症、物質誘発性不安障害および全身の医学的状態に起因する不安を含む）；急性の神経学的障害および精神障害（例えば、心臓バイパス手術および移植術（ｇｒａｆｔｉｎｇ）、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ）に続く脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｄｅｆｉｃｉｔｓ））；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼の損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬物誘発性のパーキンソン病；筋スパズム、および振戦、癲癇、痙攣を含む筋痙縮と関連する障害；認知症（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題もしくは脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の医学的な全身状態もしくは物質乱用と関連する）を含む認知障害；譫妄、健忘症（ａｍｎｅｓｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）もしくは加齢に関連した認知低下；統合失調症もしくは精神病（統合失調症（妄想型、解体型、緊張型もしくは鑑別不能型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、医学的な全身状態に起因する精神病性障害および物質誘発性精神病性障害を含む）；物質関連障害および嗜癖行動（物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘症、精神病性障害もしくは不安障害を含む）；耐性、嗜癖性摂食行動、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、もしくは抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）を含む物質の依存もしくは離脱）；運動障害（無動症および無動・固縮症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム・ＡＬＳ認知症複合および基底核石灰化症を含む）、慢性疲労症候群、疲労（パーキンソン疲労（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｆａｔｉｇｕｅ）、多発性硬化症疲労、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）もしくは概日リズム障害によって引き起こされる疲労、薬物療法誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬物療法誘発性姿勢時振戦）を含む）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇、ならびにジスキネジア（振戦（例えば、安静時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦および企図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリスム）、ミオクローヌス（全般性ミオクローヌスおよび局所性ミオクローヌスを含む）、チック（単純性チック、複雑性チックおよび症候性チックを含む）、下肢静止不能症候群およびジストニア（全身性ジストニア（例えば、特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニア）、および局所性ジストニア（例えば、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頚、軸性ジストニア（ａｘｉａｌ ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ジストニア性書痙（ｄｙｓｔｏｎｉｃ ｗｒｉｔｅｒ’ｓ ｃｒａｍｐ）および片麻痺性ジストニア（ｈｅｍｉｐｌｅｇｉｃ ｄｙｓｔｏｎｉａ））を含む）を含む）；注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）；素行障害を含む）；片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）；尿失禁症；物質耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、物質離脱（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬などのような物質を含む）；精神病；統合失調症；不安（全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含む）；気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；難聴；耳鳴症；神経損傷（眼の損傷を含む）；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）；脳浮腫；疼痛（急性および慢性疼痛状態、重度の疼痛、難治性疼痛（ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｐａｉｎ）、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、骨および関節の疼痛（変形性関節症）、反復性運動痛（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｍｏｔｉｏｎ ｐａｉｎ）、歯痛、がん性疼痛、筋筋膜痛（筋肉傷害、線維筋痛症）、周術期疼痛（ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ）（一般外科学、婦人科学）、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）および片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）。
他の実施形態において、疾患、障害、または医学的状態は、摂食障害、肥満症、アルコール依存症もしくはアルコール関連障害、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、精神障害もしくは神経学的障害における認知機能障害、うつ病、不安、パニック障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、認知症、性的障害、性心理障害、および腎疾患である。
さらに他の実施形態において、疾患、障害、または医学的状態は、物質嗜癖（再発を含む）、パニック障害、不安、心的外傷後ストレス障害、疼痛、うつ病、季節性感情障害、摂食障害、または高血圧症である。
従って、具体的実施形態において、本出願は、以下の必要性のある被験体において、睡眠の質を高める；睡眠維持を増加させる；ＲＥＭ睡眠を増大させる；ステージ２睡眠を増大させる；睡眠パターンの断片化を低減する；不眠症を処置する；認知を高める；記憶保持を増大させる；肥満症を処置またはコントロールする；うつ病を処置またはコントロールする；癲癇（欠神癲癇を含む）を処置、コントロール、改善またはそのリスクを低減する；疼痛（神経障害性疼痛を含む）を処置またはコントロールする；パーキンソン病を処置またはコントロールする；精神病を処置またはコントロールする；統合失調症を処置、コントロール、改善またはそのリスクを低減するための方法を提供し、上記方法は、本出願の化合物の治療上有効な量を患者に投与する工程を包含する。
オレキシン−１（特に）の拮抗作用は、上記で列挙した状態の処置に関して医学的に示されていると考えられる。拮抗作用は、レセプターを、この場合には、オレキシンレセプターを、これにシグナルを伝達させることなくブロックすることを意味する。すなわち、拮抗作用とは、内因性または外因性のリガンドが上記レセプターの拮抗作用を活性化するかまたはこの拮抗作用を引き起こすことをブロックすることを生じる。
上記のまたは科学文献に見出される手順を使用して、オレキシンレセプターの調節においておよび種々の細胞アッセイにおいて、本明細書で開示され、そして特許請求される任意の化合物を有効性について評価することは、通常の技術範囲内である。よって、当業者は、過度な実験なく、特許請求された化合物のうちのいずれかを調製および評価し得る。
有効なモジュレーター、アゴニストまたはアンタゴニストであると見出された任意の化合物は、投与量および処置レジメンの選択をガイドするために、研究者の技術および経験を使用して、動物モデルにおいておよびヒト臨床試験において同様に試験され得る。
ある種の実施形態において、本出願は、本明細書で記載されるような疾患または状態のうちのいずれかを処置または防止するために本出願の化合物の適切な製剤および投与量を決定すること、動物において有効性および毒性に関して同定された製剤の治療プロファイリングを実施すること、ならびに受容可能な治療プロフィールを有すると同定された調製物を販売するための流通ネットワークを提供することによって、製薬ビジネスを行うための方法を包含する。ある種の実施形態において、上記方法はさらに、ヘルスケア提供者に上記調製物を売買するための販売グループを提供する工程を包含する。
ある種の実施形態において、本出願は、本明細書で記載されるような疾患または状態のうちのいずれかを処置または防止するために本出願の化合物の適切な製剤および投与量を決定すること、ならびに製剤のさらなる開発および販売のための権利を第三者にライセンス供与することによって、製薬ビジネスを行うための方法に関する。
用語「ヘルスケア提供者」とは、ヘルスケアサービスを個人、共同体などに提供する個人または組織をいう。「ヘルスケア提供者」の例としては、医師、病院、継続ケア付き定年退職者コミュニティ（ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ ｃａｒｅ ｒｅｔｉｒｅｍｅｎｔ ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ）、高度看護施設（ｓｋｉｌｌｅｄ ｎｕｒｓｉｎｇ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ）、亜急性療養施設（ｓｕｂａｃｕｔｅ ｃａｒｅ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ）、クリニック、多専門性クリニック（ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉａｌｔｙ ｃｌｉｎｉｃｓ）、独立型外来施設（ｆｒｅｅｓｔａｎｄｉｎｇ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｎｔｅｒｓ）、在宅医療機関、およびＨＭＯが挙げられる。
薬物組み合わせ
本明細書で記載される本発明の化合物は、本明細書で記載される疾患および障害の処置において１またはこれより多くのさらなる活性成分との組み合わせにおいて、薬学的組成物または方法において使用され得る。さらに、さらなる活性成分は、意図された疾患標的に関する治療の有害効果を緩和する他の治療剤または薬剤を含む。このような組み合わせは、効力を増大させるか、他の疾患症状を改善するか、１もしくはこれより多くの副作用を低減するか、または本発明の化合物の必要用量を低減するように働き得る。さらなる活性成分は、本出願の化合物とは別個の薬学的組成物において投与されてもよいし、単一の薬学的組成物において本出願の化合物とともに含まれていてもよい。さらなる活性成分は、本出願の化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、被験体に対して毒性であることなしに、特定の被験体（例えば、患者）、組成物、および投与様式に関して所望の治療応答を達成するために有効である活性成分の量を得るように変動し得る。
組み合わせ薬剤は、本明細書で記載される疾患および障害を処置するにあたって有用であることが公知または発見されるもの（上記疾患と関連する別の標的に対して活性であるものを含む）であるさらなる活性成分を含む。例えば、本出願の組成物および製剤、ならびに処置方法は、他の薬物または医薬、例えば、標的疾患または関連症状もしくは状態を処置するために有用であるか、またはそれらを一時的に抑える他の活性薬剤をさらに含み得る。例えば、さらなる活性成分としては、睡眠の質を高め、そして睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を防止および処置するために有用であることが公知であるもの、抗糖尿病薬剤、心血管治療、抗肥満薬剤、他のオレキシンレセプターアンタゴニスト、鎮痛剤（ｐａｉｎ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）、抗うつ剤、抗不安剤、認知を高める薬剤、抗アルツハイマー病治療、および他の活性成分が挙げられる。ここで記載される化合物との組み合わせについて適切である例示的な活性薬学的成分および他の治療としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８／１４７５１８号の第２３〜２９頁（これは参考として援用される）に列挙されるものが挙げられる。本明細書で記載される任意の化合物の薬学的組成物は、このような活性薬剤のうちの１種またはこれより多くをさらに含み得、処置方法は、このような活性薬剤のうちの１種またはこれより多くの有効量を投与する工程を包含し得る。
以下の実施例は、本出願を例証するために提供されるのであって、限定するために提供されるのではない。当業者は、以下の合成反応およびスキームが、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の他の化合物に到達するために、適切な出発材料および試薬の選択によって改変され得ることを認識する。さらなる適切な方法および合成中間体は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／１１９６３９に記載される。
（実施例１：合成プロトコル）
本出願の方法において有用な例示的な化学実体は、ここで、以下のそれらの一般的調製のための例示的合成スキームおよび以下に続く具体例を参照することによって記載される。当業者は、本明細書の種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、所望の生成物を得るために適切である場合には保護ありまたは保護なしで、反応スキームを通じて保持されるように出発材料が適切に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通じて保持され得、適切な場合には所望の置換基で置き換えられ得る適切な基を使用することは、必要であり得るかまたは望ましいことであり得る。さらに、当業者は、以下のスキームで示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合性である任意の順序で行われ得ることを認識する。一般的スキームにおいて示される反応の各々は、好ましくは、約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で行われる。別段特定されなければ、変数は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を参照して上記で定義されるとおりである。本明細書で記載されるような同位体標識化合物は、以下で記載される方法に従って、適切に標識された出発材料を使用して調製される。このような材料は、一般に、放射性標識化学試薬の商業的供給者から入手可能である。
用語および略語：
ＡＣＮ アセトニトリル；
ａｑ 水性；
Ａｔｍ 大気圧；
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル；
Ｂｏｒａｘ 四ホウ酸二ナトリウムまたはホウ酸ナトリウムまたは四ホウ酸ナトリウム；
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル；
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール；
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＥＡ ジエチルアミン；
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＥｔＯＨ エタノール；
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ． 当量；
ｈ 時間；
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析；
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド；
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＭｅＯＨ メタノール；
ｍｉｎ 分；
ＭＳ 質量分析；
ＭＷ マイクロ波；
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム；
ＮＭＲ 核磁気共鳴；
ｏｘ 酸化；
Ｐｓｉ ポンド／平方インチ；
ｑｕａｎｔ． 定量的；
ＲＣＭ 閉環メタセシス；
ｒ．ｔ． 室温；
ｓａｔ． 飽和；
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー；
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー；
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン；
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー（ｕｌｔｒａ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）。
（化合物（ａ）〜（ｚ）および（ａａ）〜（ａｊ）の合成）
化合物（ａ）：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル３，３−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート。エチルＮ−Ｂｏｃ−３−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（６．５ｇ，２５．２６ｍｍｏｌ，１当量）に、アルゴン下で０℃において、ＤＡＳＴ（１０．０ｍＬ，７５．７９ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。その得られた溶液を、２５℃へと一晩加温させておいた。その反応物を０℃へと冷却し、ＤＣＭを添加し、続いて、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を滴下により添加した。その混合物を数分間撹拌させておいた後、その得られた二相性溶液を分離した。その水層をＤＣＭで抽出した（２×）。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その得られた油状物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（４．５１ｇ，１６．１６ｍｍｏｌ，６４％収率）。1H NMR (400MHz , CDCl3) δ = 4.53 - 4.36 (m, 1 H), 4.34 - 4.16 (m, 2 H), 3.81 - 3.68 (m, 1 H), 3.58 - 3.47 (m, 1 H), 2.56 - 2.27 (m, 2 H), 1.45 - 1.40 ( 2 x s, 9 H), 1.35 - 1.24 (m, 3 H); 13C NMR (101MHz , CDCl3) δ = 167.3, 167.2, 153.6, 153.1, 129.1, 126.5, 125.9, 124.0, 123.4, 81.0, 80.9, 65.4, 65.1, 65.1, 64.9, 64.8, 64.6, 64.2, 61.9, 61.8, 43.3, 43.3, 42.8, 42.7, 33.5, 33.3, 33.1, 32.9, 32.7, 32.4, 28.2, 28.1, 14.1, 14.0; 19F NMR (376MHz , CDCl3-d) δ = (-94.06) - (-95.08) (m, 1 F), (-106.16) - (-108.24) (m, 1F). IR: 1750, 1705, 1391, 1368, 1208, 1159, 1132, 1092cm-1; HRMS (ESI) m/z [M + Na+] calcd for C12H19F2NNaO4, 302.1180; found, 302.1180.
化合物（ｃ）：１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸。６ＮのＨＣｌ（９０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル３，３−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート、化合物（ａ）（２．４５ｇ，８．７６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を、５時間、６０℃で撹拌した。この溶液を濃縮すると、３，３−ジフルオロ−ＤＬ−プロリン（化合物（ｂ））に対応する淡褐色の残渣を得る。これを、精製せずに使用した。その得られた化合物（化合物（ｂ））の１Ｈ ＮＭＲは、Ｓｈｉ， Ｇ．−Ｑ．； Ｃａｉ， Ｗ．−Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ６２８９によって以前に記載された３，３−ジフルオロ−ＤＬ−プロリン（化合物（ｂ））の１Ｈ ＮＭＲに対応した。その得られた残渣を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に可溶化し、氷浴で冷却し、続いて、ＮａＨＣＯ３（２．９５ｇ，３５．０６ｍｍｏｌ，４当量）およびクロロギ酸ベンジル（２．７５ｍＬ，１９．２８ｍｍｏｌ，２．２当量）を添加した。その得られた溶液を、２４時間、室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、ＴＨＦを除去した。その水層を、ＥｔＯＡｃで洗浄し（これを廃棄した）、次いで、ｐＨ＝１へと１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。その有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体を得た（２．０３ｇ，７．１２ｍｍｏｌ，全体で８１％収率）。1H NMR (400MHz , CDCl3) δ = 8.65 (br. s., 1 H), 7.42 - 7.28 (m, 5 H), 5.24 - 5.12 (m, 2 H), 4.61 (t, J = 17.1 Hz, 1 H), 3.89 - 3.78 (m, 1 H), 3.73 - 3.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.33 (m, 2 H); 13C NMR (101MHz , CDCl3) δ = 171.4, 170.6, 154.6, 154.0, 135.7, 135.5, 128.5, 128.5, 128.3, 128.3, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 126.2, 125.5, 123.7, 123.0, 68.0, 67.9, 65.0, 64.9, 64.6, 64.3, 43.4, 43.3, 33.3, 33.1, 32.8, 32.6, 32.4; 19F NMR (376MHz ,CDCl3) δ = (-93.99) - (-95.09) (m, 1 F), (-105.45) - (-107.54) (m, 1F). IR: 2948, 1770, 1667, 1438, 1366, 1351, 1185, 1102 cm-1; mp 110-112°C; HRMS (ESI) m/z [M + H+] calcd for C13H14F2NO4, 286.0885; found, 286.0694.
化合物（ｆ）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−オキソペンタノエート。１８０ｍＬのＴＨＦ中の市販のＣｂｚ−β−Ａｌａ−ＯＨ、化合物（ｄ）（１５．０ｇ，６７．２４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＣＤＩ（１３．０８ｇ，８０．６９ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、その得られた溶液を、１８時間、２５℃で撹拌した。別個のフラスコ中で、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸、化合物（ｅ）（１．６１ｇ，１００．８６ｍｍｏｌ，１．５当量）を、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ，２０２ｍＬ，３当量）で、０℃において３０分間、次いで、室温で３０分間、および４０℃で３０分間処理して、ジアニオンを生成した。次いで、化合物（ｄ）の活性化した酸（第１の溶液）を、ジアニオンの０℃の溶液に滴下により添加した。沈殿物が形成し始め、２５℃へと加温した後に、その混合物を４時間撹拌した。その得られた混合物を、氷冷した水性１ＭのＨ３ＰＯ４溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで三回抽出した。その合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、無色油状物を得た（２０．６２ｇ，６４．２０ｍｍｏｌ，９５％収率）。これを、次の工程においてさらに精製せずに使用した。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ= 7.34 - 7.23 (m, 5 H), 5.21 (br. s., 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.40 - 3.35 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H); 13C NMR (101MHz , CDCl3) δ = 202.7, 166.0, 156.3, 136.4, 128.5, 128.5, 128.1, 128.0, 82.2, 66.6, 50.6, 42.7, 35.4, 27.9 IR: 3350, 2979, 1706, 1515, 1248, 1144; HRMS (ESI) m/z [M + Na+] calcd for C17H23NNaO5, 344.1474; found, 344.1470.
化合物（ｇ）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート。３−カルボキシベンゼンスルホニルアジド（１３．５０ｇ，５９．４５ｍｍｏｌ，１．１当量）を、ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）中のβ−ケトエステル化合物（ｆ）（１７．３６ｇ，５４．０５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液にアルゴン下で２５℃において添加する。１３トリエチルアミン（２３ｍＬ，１６２．１５ｍｍｏｌ，３当量）を滴下により添加し、その得られた溶液を、２時間、２５℃で撹拌し、次いで、真空中で濃縮する。その粗製残渣を、ジエチルエーテルで抽出し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ジアゾβ−ケトエステル化合物（ｇ）を無色油状物として得た（１７．８３ｇ，５１．３６ｍｍｏｌ，９５％）。これを、さらに精製せずに使用した。1H NMR (400MHz , CDCl3)δ = 7.37 - 7.28 (m, 5 H), 5.36 (br. s., 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.53 - 3.478 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.52 (s, 9 H); 13C NMR (101MHz , CDCl3) δ = 191.9, 160.2, 156.2, 136.5, 128.4, 127.9, 127.9, 83.3, 66.5, 40.4, 35.9, 28.2 IR: 3351, 2978, 2130, 1706, 1645, 1513, 1312, 1247, 1213, 1130; HRMS (ESI) m/z [M + Na+] calcd for C17H21N3NaO5, 370.1379; found, 370.1375.
化合物（ｈ）：１−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート。トルエン（５００ｍＬ）中の粗製ジアゾβ−ケトエステル化合物（ｇ）（１７．５ｇ，５０．４１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１１１ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，０．００５当量）を添加した。その混合物を、１時間、９０℃で、アルゴン下で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その粗製残渣をジエチルエーテルで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。その得られた濾液を濃縮して、１−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート、化合物（ｈ）を、黄色固体として得た（１４．６５ｇ，４５．８７ｍｍｏｌ，９１％）。化合物（ｈ）は、さらに精製せずに使用できた。1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) δ = 7.44 - 7.28 (m, 5 H), 5.30 - 5.09 (m, 2 H), 4.53 - 4.43 (m, 1 H), 4.06 - 3.91 (m, 1 H), 3.91 - 3.79 (m, 1 H), 2.72 - 2.65 (m, 2 H), 1.48 - 1.37 (m, 9 H); 13C NMR (101MHz , CDCl3) δ = 204.4, 203.9, 164.9, 164.8, 154.6, 154.6, 136.1, 135.8, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 83.3, 83.2, 67.5, 66.2, 66.0, 42.1, 36.8, 36.1, 27.8, 27.7; IR: 1766, 1735, 1701, 1402, 1152, 1100; mp 54-56°C; HRMS (ESI) m/z [M + Na+] calcd for C17H21NNaO5, 342.1317; found, 342.1320.
化合物（ｉ）：１−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）３，３−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート。乾燥ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の１−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート化合物（ｈ）（２２．５ｇ，７０．４５ｍｍｏｌ，１当量）の０℃溶液に、ＤＡＳＴ（２８ｍＬ，２１１．３５ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。その溶液を、２５℃へと一晩加温させておいた。その反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を０℃で添加することによって注意深くクエンチした。その混合物を数分間撹拌させておいた後、その得られた二相性溶液を分離する。その水層を、ＤＣＭで抽出した（２×）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その得られた油状物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）：９７／３によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１７．０８ｇ，５０．０６ｍｍｏｌ，７１％収率）。1H NMR (400MHz , CDCl3) δ = 7.41 - 7.28 (m, 5 H), 5.24 - 5.05 (m, 2 H), 4.51 - 4.38 (m, 1 H), 3.88 - 3.76 (m, 1 H), 3.69 - 3.56 (m, 1 H), 2.59 - 2.29 (m, 2 H), 1.50 - 1.37 (2 s, 9 H); 13C NMR (101MHz , CDCl3) δ = 166.0, 165.9, 154.2, 153.9, 136.1, 135.9, 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 127.7, 126.6, 124.1, 83.1, 83.0, 67.5, 65.7, 65.5, 65.4, 65.2, 64.9, 43.3, 43.3, 33.2, 32.7, 32.5, 32.2, 27.8, 27.6 19F NMR (376MHz , CDCl3) δ = (-93.64) - (-94.68) (m, 1 F), (-106.55) - (-108.42) (m, 1F). IR: 1743, 1712, 1412, 1348, 1156, 1125, 1089; HRMS (ESI) m/z [M + Na+] calcd for C17H21F2NNaO4, 364.1336; found, 364.1337.
化合物（ｊ）：（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸。ＣＨ２Ｃｌ２中の１−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）３，３−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物（ｉ））の溶液に、ＴＦＡ（１：１ ｖ／ｖ）を添加した。その溶液を、逆相分析用ＨＰＬＣ分析によって判断した場合に出発材料が消費され尽くすまで、室温でエージングした。次いで、その反応物を真空中で濃縮して、濃色油状物を得た。その粗製の酸をトルエンと共沸し、さらに精製せずに使用した。ｉＰｒＯＨ（１２０ｍＬ）中のその粗製の酸（４．４５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ｄ−チロシンヒドラジド（１．８３ｇ，９．３６ｍｍｏｌ，０．６当量）を添加した（Ｋｕｄｅｌｋｏ， Ａ．； Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ， Ｗ．； Ｅｊｓｍｏｎｔ， Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２０１１， ６７， ７８３８を参照のこと）。この混合物を、約９５℃へと加温した。十分なＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を、反応物が均一になるまで添加した。その得られた溶液を、９５℃で維持して、その反応溶液がちょうど濁り始めるまでＭｅＯＨを煮沸除去した。その際に加熱を中止し、反応物を、２５℃へと一晩ゆっくりと冷却させる。その沈殿物を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄する。その固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、化合物（ｊ）を無色固体として得る（１．７８ｇ，６．２４ｍｍｏｌ，８０％，９９％ｅｅ）。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 10.24 (br. s., 1 H), 7.44 - 7.28 (m, 5 H), 5.26 - 5.12 (m, 2 H), 4.70 - 4.54 (m, 1 H), 3.89 - 3.77 (m, 1 H), 3.76 - 3.61 (m, 1 H), 2.65 - 2.35 (m, 2 H); [α]Ｄ ２６= - 18.9 (c 0.97, CHCl3)。エナンチオマー過剰率を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標） ＯＤカラム（粒度：１０μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ）で、以下のパラメーターを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣに対して２１０ｎｍで記録したスペクトルの積分によって、キラルＨＰＬＣによって決定した：流速：１ｍＬ／分、カラム温度：２２℃、溶媒系：１０分間かけてヘキサン／ｉＰｒＯＨ（０．０１％ ＴＦＡ）：６０／４０。（Ｒ）−エナンチオマー保持時間＝４．０４分；（Ｓ）−エナンチオマー保持時間＝６．３８分。
化合物（ｋ）：（Ｒ）−ベンジル３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（８．４ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）（化合物（ｊ））の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．５当量）の溶液を滴下により添加した。添加がいったん完了したら、その反応物を、２５℃へと一晩加温させておいた。その反応を、出発酸の消失について逆相分析用ＨＰＬＣによってモニターした。必要であれば、さらなるＢＨ３・ＴＨＦを、出発材料が消費され尽くすまで添加した。その反応を、ＭｅＯＨの添加によってクエンチし、次いで、真空中で濃縮した。その粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＭのＨＣｌで洗浄し（２×）、ブラインで洗浄し（２×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、標題化合物（７．４ｇ，９３％）を無色油状物として得た。これを、さらに精製せずに使用した。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 7.3-7.5 (br. s., 5 H), 5.0-5.3 (m, 2 H), 4.0-4.2 (m, 1 H), 3.70 - 3.8 (m, 1 H), 3.6-3.8 (m, 2 H), 2.2-2.5 (m, 2 H).
化合物（ｌ）：（Ｒ）−ベンジル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート。トルエン（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物（ｋ））（７．４ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＤＤＰ（２当量）を、続いて、ＰＢｕ３（３当量）を添加した。その反応物は、濃橙色から淡黄色へと変化し、それを３０分、２５℃で撹拌した。フタルイミド（１．５当量）を添加し、その反応混合物を、８０℃へと一晩加温した。１２時間後、出発材料は、ＨＰＬＣによって判断した場合に消費し尽くされた。その反応物を、２５℃へと冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。その粗製混合物をトルエン中に溶解し、１ＭのＮａＯＨで洗浄し（２×）、１ＭのＨＣｌで洗浄し（２×）、ブラインで洗浄し（１×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製したところ、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０１．１。
化合物（ｍ）：（Ｒ）−ベンジル２−（アミノメチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（化合物（ｌ））（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（８５％，１４７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間、８０℃で加熱した後、出発材料は消費され尽くされたので、その反応物を室温へと冷却した。減圧下で溶媒を除去した後、その残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し；その混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去し、次いで、その粗製生成物を、次の工程のためにさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.86-2.06 (m, 2H), 2.36-2.40 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.33-3.34 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.38 (m, 5H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 271.3, mass = 270.1.
化合物（ｎ）：（Ｒ）−ベンジル３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
上記化合物を、化合物（ｍ）（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、一般法Ａによって調製した。その粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：５／１）によって精製して、生成物である化合物（ｎ）（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，４４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.33-2.48 (m, 2H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.77-3.97 (m, 2H), 4.19-4.33 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.80-6.60 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 8.46 (m, 2H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 417.3, mass = 416.1.
化合物（ｏ）：（Ｒ）−ベンジル２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート
上記化合物を、化合物（ｍ）（１４０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（１１４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、一般法Ａによって調製した。その粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）によって精製して、生成物である化合物（ｏ）（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，２工程で２５％収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.76-1.86 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 3.47-3.64 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.38 (m, 5H), 8.08-8.18 (m, 2H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 383.3, mass = 382.1.
化合物（ｐ）：（Ｒ）−ベンジル３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
上記化合物を、化合物（ｍ）（２５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（２５３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を使用して、一般法Ａによって調製した。その粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）によって精製して、生成物である化合物（ｐ）（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.38-2.44 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.62-3.90 (m, 2H), 4.28-4.31 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.29-8.34 (m, 1H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 417.4, mass = 416.1.
化合物（ｑ）：（Ｒ）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
上記化合物を、化合物（ｎ）（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を使用して、一般法Ｂによって調製した。生成物である化合物（ｑ）（２９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，９５％）を、黄色油状物として単離した。ＥＳＩ（＋ｖｅ） ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２８３．３， mass =２８２．１。
化合物（ｒ）：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン
上記化合物を、化合物（ｏ）（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を使用して、一般法Ｂによって調製した。生成物である化合物（ｒ）（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，７７％）を、黄色油状物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.19-2.37 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 2H), 3.41-3.61 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 8.24 (s, 2H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 249.6, mass = 248.1.
化合物（ｓ）：（Ｒ）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
上記化合物を、化合物（ｐ）（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、一般法Ｂによって調製した。生成物である化合物（ｓ）（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，６３％）を、黄色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.17-2.28 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H); ESI(+ve) MS (M+H)+ 283.3, mass = 282.1.
化合物（ｔ）：５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
ＤＭＦ（０．７７５Ｍ）中の２−ブロモ−５−メチル安息香酸（１当量）、１，２，３−トリアゾール（２当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、およびＣｕＩ（０．０７当量）の混合物を脱気し、マイクロ波反応器中で、１２０℃で１時間、加熱した。その反応物を室温へと冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ４〜５へと酸性化した。その溶媒を真空中で除去して粗製物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ２０８ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ｕ）：３，４−ジフルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
標題化合物を、化合物（ｔ）について記載されるように、２，３−ジフルオロアニリンから調製した。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２６ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ｖ）：５−フルオロ−２−ヨード−３−メチル安息香酸。
工程１。５−フルオロ−３−メチル−２−ニトロ安息香酸。３−フルオロ−５−メチル安息香酸（４ｇ，２５．９６ｍｍｏｌ）およびＫＮＯ３（２．８８４ｇ，２８．５５６ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（３２ｍＬ）中に０℃で溶解した。その混合物を、室温で１時間、撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、生じた沈殿物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。これを、さらに精製せずに使用した。
工程２。２−アミノ−５−フルオロ−３−メチル安息香酸。ＥｔＯＡｃ中の５−フルオロ−３−メチル−２−ニトロ安息香酸（４．８６ｇ，２４．４２ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（１６．５ｇ，７２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。室温で冷却した後、そのｐＨを、７〜８へと飽和水性ＮａＨＣＯ３で調整した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、珪藻土を通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、標題化合物を得た。これを、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：１７０ ［Ｍ＋１］＋。
工程３。濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ−３−メチル安息香酸（１．５ｇ，６．１１８ｍｍｏｌ）の０℃溶液を１０分間撹拌し、次いで、水（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．５５ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。１時間後、水（６ｍＬ）中のＫＩ（５．１ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１６時間後、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、その合わせた有機層を、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：２８１ ［Ｍ＋１］＋。
化合物（ｗ）：３，５−ジフルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
工程１。３，５−ジフルオロ−２−ヨード安息香酸。標題化合物を、３，５−ジフルオロ安息香酸から化合物（ｖ）について記載されるように調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５ ［Ｍ＋１］＋。
工程２。標題化合物を、３，５−ジフルオロ−２−ヨード安息香酸および１，２，３−トリアゾールから化合物（ｔ）について記載されるように調製した。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：２２６ ［Ｍ＋１］＋。
化合物（ｘ）：３，６−ジフルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
工程１。３，６−ジフルオロ−２−ヨード安息香酸。０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の新たに蒸留したジイソプロピルアミン（１４ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に、アルゴン下でＢｕＬｉ（４０ｍＬ，２．５Ｍ，０．１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温で３０分後、その混合物を−７８℃へと冷却し、１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン（２４ｇ，０．１ｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１時間後、その反応を、固体ＣＯ２でクエンチした。その反応物を、室温へと加温させておいて、濃縮した。その得られた残渣を、４ＮのＮａＯＨ（水性）とジエチルエーテルとの間で分配した。その水相を、ｐＨ２へと２ＮのＨＣｌで調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。その合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
工程２。標題化合物を、本明細書で記載される方法を使用して、３，６−ジフルオロ−２−ヨード安息香酸から調製した。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２６ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ｙ）：２，３−ジフルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
工程１。メチル６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾエート。ＭｅＯＨ中の６−ブロモ−２，３−ジフルオロ安息香酸および濃Ｈ２ＳＯ４の撹拌溶液を、還流して１８時間加熱した。この時間の後、その反応混合物を室温へと冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣を、注意深く添加した飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。ＥＳＩ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ２５１。
工程２。メチル２，３−ジフルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート。無水１，４−ジオキサン中のメチル６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾエート、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、およびＫＯＡｃの撹拌懸濁物を、窒素下で２０時間、１００℃で加熱した。この時間の後、その反応混合物を室温へと冷却し、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、標題化合物を得た。ＥＳＩ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ２９９。
工程３。メチル２，３−ジフルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエート。１，４−ジオキサンおよび水（３：１，ｖ／ｖ）中のメチル２，３−ジフルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート、２−クロロピリミジン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、およびＫ２ＣＯ３の撹拌懸濁物を、窒素下で１８時間、９０℃で加熱した。その反応混合物を室温へと冷却し、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、標題化合物を得た。ＥＳＩ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ２５１。
工程４。２ＮのＮａＯＨおよび水中のメチル２，３−ジフルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエートの溶液を、還流して４時間加熱した。その反応混合物を室温へと冷却し、減圧下で半分の容積へと濃縮した。その得られた混合物を、ｐＨ４へと１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。ＥＳＩ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ２３７。
化合物（ｚ）：４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
標題化合物を、２−ブロモ−４−メチル安息香酸を使用して、化合物（ｙ）について記載されるのと同じ一般的プロトコルに従って調製した。ＥＳＩ ＭＳ （Ｍ＋Ｈ） ２１５。
化合物（ａａ）：６−フルオロ−３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
工程１。（Ｚ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルアニリン（１０ｇ，８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６７ｇ，８００ｍｍｏｌ）の−１０℃の混合物を、新たに蒸留した２，２−ジアセトキシアセチルクロリド（２０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。その混合物を、室温へと加温させておいた。ＴＬＣがアニリンの消費を示した場合、その固体を濾過によって除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その濾液を濃縮した。ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２８ｇ，４００ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで、その溶液を粗製ジアセテートに添加した。その混合物を還流して２時間加熱し、室温へと冷却し、沈殿が始まるまで濃縮した。次いで、水を添加して、さらなる生成物を沈殿させた。その固体を濾過によって集め、水で洗浄して、標題化合物を得た（７．２２ｇ，４６％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.25 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
工程２。４−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン。（Ｚ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（７．２２，３７ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）の溶液を、６０℃で１時間加熱した。その得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄して、標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (bs, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).
工程３。２−アミノ−６−フルオロ−３−メチル安息香酸。１ＭのＮａＯＨ（１１４ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（６．２０ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０％の水性Ｈ２Ｏ２（２０ｍＬ）で滴下して処理し、その得られた混合物を５０℃で３０分間加熱し、室温へと冷却し、濾過した。その濾液を、ｐＨ４へと濃ＨＣｌで調整し、４℃へと冷却し、濾過した。その濾過ケーキを真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.15 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
工程４。６−フルオロ−２−ヨード−３−メチル安息香酸。７．５ｍＬのＨ２ＳＯ４および１５ｍＬのＨ２Ｏ中の２−アミノ−６−フルオロ−３−メチル安息香酸の溶液を、３０分間撹拌した。その得られた懸濁物を、０℃へと冷却し、２ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＮＯ２（１．０６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。０℃で１．５時間後、その混合物を、１０ｍＬのＨ２Ｏ中のＫＩ（９．８ｇ，５９ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。その得られた混合物を、室温で一晩激しく撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その合わせた抽出物を、ブライン、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
工程５。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−フルオロ−２−ヨード−３−メチル安息香酸（９００ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（２０８μＬ，４．８２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０３μｌ，６４２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（６１ｍｇ，３２１μｍｏｌ）の混合物を脱気し、１２０℃で１時間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応物を室温へと冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ４〜５へと酸性化し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２２ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ａｂ〜ａｇ）：化合物（ａａ）について記載されるように調製した。
化合物（ａｂ）：４−フルオロ−３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
工程１。４−フルオロ−２−ヨード−３−メチル安息香酸。ＭＳ （ＥＳＩ） ２８１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２２ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ａｃ）：５−フルオロ−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
工程１。５−フルオロ−２−ヨード−４−メチル安息香酸。ＭＳ （ＥＳＩ） ２８１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２２ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ａｄ）：４−フルオロ−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
工程１。４−フルオロ−２−ヨード−５−メチル安息香酸。ＭＳ （ＥＳＩ） ２８１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２２ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ａｅ）：３−フルオロ−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
工程１。３−フルオロ−２−ヨード−５−メチル安息香酸。ＭＳ （ＥＳＩ） ２８１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２２ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ａｆ）：３−フルオロ−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
工程１。３−フルオロ−２−ヨード−４−メチル安息香酸。ＭＳ （ＥＳＩ） ２８１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２２ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ａｇ）：３−フルオロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
工程１。３−フルオロ−６−ヨード−２−メチル安息香酸。ＭＳ （ＥＳＩ） ２８１ （Ｍ＋Ｈ）。
工程２。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２２ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物（ａｈ）：２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール
工程１。５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロフェノール（１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびエチルキサントゲン酸カリウム塩（１．３ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流して７時間加熱した。その混合物を、室温へと冷却し、真空中で濃縮した。その粗製物を、水中に溶解し、ｐＨ５へと酢酸で調整した。その生成物を濾過して、標題化合物を得た。これを、さらに精製せずに使用した。
工程２。塩化チオニル（６ｍＬ）および２滴のＤＭＦ中の５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−チオール（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間加熱した。その混合物を室温へと冷却し、真空中で濃縮した。その粗製物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲルを通して濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物を得た。これを、さらに精製せずに使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (dd, J = 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.8, 8.08 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 2.5, 9.09 Hz, 1H).
化合物（ａｉ）：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
標題化合物を、２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノールを使用して、（化合物（ａｈ））について記載されるのと同じ一般的プロトコルに従って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：２２２ ［Ｍ＋１］＋。
化合物（ａｊ）：５−フルオロ−３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
標題化合物を、本明細書で記載される方法と類似の方法を使用して、２−ヨード−５−フルオロ−３−メチル安息香酸から調製した。ＭＳ （ＥＳＩ） ２２２ （Ｍ＋Ｈ）。
（式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の合成）
（一般的手順１：）
式（Ｉ）の化合物を、スキームＡに従って調製し得る。市販の酸Ａ１を、適切な還元剤（例えば、ボラン）で全体的に還元して、その対応するジオールを得る。そのＢｏｃ保護基を、標準的手順（例えば、トリフルオロ酢酸での処理）を使用して除去する。その得られた二級アミンを、適切なＲ３−Ｒ２−含有試薬（例えば、カルボン酸）と（標準的なアミドカップリング条件下で）、または塩化アシルと（適切な三級アミン塩基の存在下で）カップリングして、アミドＡ２を得る。ＸがＮＨである化合物については、その窒素は、適切なマスクされたアミン基での一級アルコールの活性化／置換によって導入される。例としては、光延条件下でのフタルイミドでの処理、ならびにトシレートとしての活性化およびアジドアニオンでの置換を含む。フタルイミドまたはアジドが導入される場合、このような基を、次いで、例えば、ヒドラジンまたはトリフェニルホスフィンを使用して、その対応する一級アミン基へと還元または切断して、アミンＡ３を生成する。Ａ３アミノ基を、次いで、Ｒ１−ＬＧ（ここでＲ１は、ヘテロアリール基であり、ＬＧは、適切に配置された脱離基（例えば、クロロ）である）と、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で反応させて、アミノ−アルコールＡ４を得る。Ｒ１が活性化脱離基のないフェニルまたはヘテロアリールである場合、その一級アミンを、当業者に公知の金属媒介性手順（例えば、ＢｕｃｈｗａｌｄカップリングまたはＵｌｍａｎｎカップリング）を通じてＲ１とカップリングする。適切な試薬（例えば、デス−マーチンペルヨージナン、二クロム酸カリウム、またはスワーン酸化）を使用する二級アルコールの酸化からケトンが生じ、これを、適切なフッ素化試薬（例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）またはビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）を使用して過フッ素化して、ＸがＮＲ４である（ここでＲ４はＨである）式（Ｉ）の化合物を生成する。そのＮＨを、当業者に公知の方法を使用してアルキル化して、ＸがＮＲ４であり、Ｒ４が（Ｃ１−４アルキル）である式（Ｉ）の化合物を調製し得る。
（一般的手順２：）
式（Ｉ）の化合物をまた、スキームＢに従って調製し得る。二級アルコール上の保護基の選択肢的な導入（これは、複数の保護／脱保護工程を要し得る）の後に、ジオールＡ２の一級アルコールを、スキームＡについて上記で記載されるような活性化脱離基を有するヘテロアリール（Ｒ１−ＬＧ）と反応させて、ＸがＯである化合物Ｂ１を得る。あるいは、一級アルコールを活性化し、Ｒ１−ＮＨ２またはＲ１−ＯＨで、例えば、光延条件下で置換して、ＸがＮＨまたはＯである化合物Ｂ１を得る。スキームＡにおけるような酸化およびフッ素化から式（Ｉ）の化合物が得られる。
（一般的手順３：）
あるいは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、スキームＣに従って調製し得る。
（一般法Ａ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（アミノメチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（（化合物（ｍ））（０．５２ｍｍｏｌ，１当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物に、求電子剤（１．５当量）を添加した。その混合物を、２．５時間、１００℃で撹拌した。室温へと冷却した後、その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。その合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）によって精製して、生成物（化合物（ｎ）、化合物（ｏ）、化合物（ｐ））を得た。
（一般法Ｂ）
ＨＯＡｃ中３３％のＨＢｒ中の出発材料（化合物（ｎ）、化合物（ｏ）、化合物（ｐ））の溶液を、逆相分析用ＨＰＬＣによって判断した場合に、出発材料が消費され尽くすまで室温で撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した。その有機性溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、−Ｃｂｚ脱保護生成物（化合物（ｑ）、化合物（ｒ）、化合物（ｓ））を得た。これらを、次の工程のためにさらに精製せずに使用した。
（一般法Ｃ）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の出発材料（０．１０ｍｍｏｌ，１当量）の撹拌溶液に、酸（０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）、ＨＡＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｍｍｏｌ，４当量）を０℃で添加した。３０分間室温で撹拌した後、その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。その合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：５／１）または分取用ＨＰＬＣのいずれかによって精製して、目標物を得た。
化合物１：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
工程１：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．８３ｇ，４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジオキサン（１５ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．４９ｇ，４３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その反応混合物を、室温（ｒｔ）で２時間撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、その有機層を１０％の水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。その合わせた水層を、濃ＨＣｌでｐＨ２へと酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製生成物を得た。これを、さらに精製せずに使用した（５．０１ｇ，９５％）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 4.40-4.30 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 9H).
工程２。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ボラン−硫化ジメチル（１０Ｍ，２．１６ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を、室温へと加温させておいて、一晩撹拌した。その反応を、発泡が静まるまでＭｅＯＨでクエンチした。その混合物を濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その溶媒を除去し、その粗製材料を、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：２１８ （Ｍ＋Ｈ）。
工程３。（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン。ＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸（１：１，６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残りのトリフルオロ酢酸を、５Ｍのメタノール性ＨＣｌと（２０ｍＬ×３）、続いて、トルエンと（２０ｍＬ）の共沸によって除去して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オールＨＣｌ塩を白色固体として得た（５１９ｍｇ，９５％）。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のこの中間体の懸濁物に、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２０１０／０３８２００に記載されるように調製；８９１ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．５６ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。その粗製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（６２９ｍｇ，５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。
工程４。２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８１０μＬ，４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、その混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（６２９ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。さらに０℃で３０分間の後、その混合物を、フタルイミド（３３０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温へと加温し、一晩撹拌した。その得られた懸濁物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗製残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２５０ｍｇ，２９％）。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：４６６ （Ｍ＋Ｈ）。
工程５。（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン。メタノール（１０ｍＬ）中の２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ，４３０μｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０５μＬ，２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。その混合物を室温へと冷却し、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た。これを、さらに精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：３３６ （Ｍ＋Ｈ）。
工程６。（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）メタノン。アセトニトリル（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン（４５ｍｇ，１３４μｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２９ｍｇ，１６１μｍｏｌ）、および無水Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ，４０３μｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。その混合物を室温へと冷却し、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：４８２ （Ｍ＋Ｈ）。
工程７。（Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−３−オン。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（３０ｍｇ，６２μｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（４０ｍｇ，９３μｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。その得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、その層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製残渣を得た。これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：４８０ （Ｍ＋Ｈ）。
工程８。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−３−オン（２０ｍｇ，４２μｍｏｌ）の０℃溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１５μＬ，８３μｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を、室温で２日間撹拌した。その混合物を０℃へと冷却し、１ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗製残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（５ｍｇ，２４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ５０２ （Ｍ＋Ｈ）。
化合物２：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-7.19 (m, 8H), 4.66-3.28 (m, 5H), 2.44-2.25 (m, 5H); ESI MS (M+H) 468.
化合物３：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-7.35 (m, 8H), 4.53-3.35 (m, 5H), 2.48-2.35 (m, 2H); ESI MS (M+H) 472.
化合物５：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-7.24 (m, 8H), 4.65-3.28 (m, 5H), 2.55-2.36 (m, 2H); ESI MS (M+H) 472.
化合物７：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（４−フルオロ−３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.04-2.18 (2 x d, 3H), 2.31-2.55 (m, 2H), 3.36-3.94 (m, 4H), 4.40-4.54 (m, 1H), 7.07-7.43 (m, 2H), 7.91-8.00 (2 x s, 2H), 8.32-8.64 (m, 2H) ; ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 486.4, mass = 485.1.
化合物８：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.25-2.60 (m, 5H), 3.37-3.94 (m, 4H), 4.46-4.59 (m, 1H), 7.05-7.53 (m, 2H), 7.93-8.03 (2 x s, 2H), 8.34-8.66 (m, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 486.4, mass = 485.1.
化合物１０：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
工程１：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン
標題化合物を一般的手順Ｃに従って合成して、標題化合物を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ５３１．１。
工程２：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン（０．０７７ｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．０６ｍＬ，０．１７４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．０４４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ，０．０１４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ，０．０１４５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を脱気し、その反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で３０分間、１２０℃で加熱した。その溶媒を真空中で除去し、その粗製物をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗製残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90-7.05 (m, 9H), 4.80-3.30 (m, 7H); ESI MS (M+H) 483.
化合物２５：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
工程１：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物（ｋ））（２００ｍｇ）の溶液に、炭素担持１０％Ｐｄを添加した。そのフラスコを、脱気／Ｈ２パージし（２×）、次いで、Ｈ２バルーンの下で１６時間撹拌した。その反応物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮したところ、標題化合物を無色油状物として得た。これを、さらに精製せずに使用した。
工程２：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
標題化合物を、一般的手順Ｃに従って合成して、標題化合物を無色固体として得た。ＥＳＩ（＋ｖｅ） ＵＰＬＣ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３２３．３， mass = ３２２．１。
工程３：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。工程２から得たアルコール（１．０当量）を、無水ＤＭＦ中に溶解し、氷浴で冷却した。ＮａＨ（６０％，３．０当量）を添加した。その混合物を、１時間、室温で撹拌し、次いで、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５当量）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をＴＦＡで酸性化し、分取用ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.32-2.50 (m, 5H), 2.54-2.71 (m, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.70-3.92 (broad, 1H), 4.62-4.72 (m, 2H), 6.91-7.20 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.60-8.02 (m, 4H), 8.55 (s, 1H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 468.5, mass = 467.1.
化合物５１：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（４，５−ジフルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72-7.46 (m, 7H), 4.66-2.72 (m, 7H); ESI MS (M+H) 490.
化合物５２：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（２，３−ジフルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68-7.43 (m, 7H), 4.64-2.64 (m, 7H); ESI MS (M+H) 490.
化合物５３：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-7.42 (m, 8H), 4.67-3.27 (m, 5H), 2.47-2.35 (m, 2H); ESI MS (M+H) 472.
化合物５４：（Ｒ）−（５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-7.45 (m, 8H), 4.67-3.21 (m, 5H), 2.63-2.36 (m, 2H); ESI MS (M+H) 488.
化合物５５：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.14-2.24 (m, 3H), 2.36-2.53 (m, 2H), 3.38-3.89 (m, 4H), 4.30-4.51 (m, 1H), 7.14-7.57 (m, 3H), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.31-8.65 (m, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 468.5, mass = 467.2.
化合物５６：（Ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-7.85 (m, 8H), 4.73-3.27 (m, 5H), 2.55-2.43 (m, 2H); ESI MS (M+H) 479.
化合物５７：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68-7.16 (m, 8H), 3.86-3.58 (m, 5H), 2.58-2.39 (m, 2H); ESI MS (M+H) 472.
化合物５８：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-7.25 (m, 8H), 4.66-3.20 (m, 5H), 2.64-2.17 (m, 5H); ESI MS (M+H) 468.
化合物５９：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（３，４−ジフルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.28-2.63 (m, 2H), 3.39-4.12 (m, 4H), 4.61-4.76 (m, 1H), 7.26-8.09 (m, 4H), 8.34-8.70 (m, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 490.5, mass = 489.1.
化合物６０：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（３，５−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71-7.04 (m, 7H), 4.43-3.42 (m, 5H), 2.46-1.97 (m, 8H); ESI MS (M+H) 482.
化合物６１：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（３，５−ジフルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
標題化合物を、実施例化合物６０について記載されるのと同じ一般的手順に従って調製した。ＥＳＩ（＋ｖｅ） ＵＰＬＣ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ４９０．４， mass = ４８９．１。
化合物６３：（Ｒ）−（２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 2.04-2.13 (m, 3H), 2.21-2.43 (m, 2H), 3.22-3.72 (m, 4H), 4.22-4.36 (m, 1H), 7.03-7.45 (m, 3H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.92-8.20 (m, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 434.5, mass = 433.1.
化合物６４：（Ｒ）−（２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
上記化合物として化合物（ｒ）（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、および酸として５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、一般法Ｃによって調製した。その粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：５／１）によって精製して、目標化合物６４（２５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，５６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.30 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 6.23 (br, 1H), 7.72-7.84 (m, 3H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.20 (s, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 438.5, mass = 437.1.
化合物６５：（Ｒ）−（２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.30-2.66 (m, 5H), 3.38-4.06 (m, 4H), 4.56-4.72 (m, 1H), 7.26-7.53 (m, 2H), 7.67-8.01 (m, 3H), 8.03-8.40 (m, 2H); ESI(+ve) UP LC-MS (M+H)+ 434.9, mass = 433.1.
化合物６６：（Ｒ）−３−（２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.30-2.65 (m, 2H), 3.36-4.11 (m, 4H), 4.55-4.81 (m, 1H), 7.70-8.04 (m, 3H), 8.06-8.21 (m, 2H), 8.22-8.40 (m, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 445.4, mass = 444.1.
化合物６７：（Ｒ）−（２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（３，４−ジフルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.28-2.59 (m, 2H), 3.39-4.04 (m, 4H), 4.56-4.70 (m, 1H), 7.28-8.05 (m, 4H), 8.07-8.32 (m, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 456.6, mass = 455.1.
化合物６８：（Ｒ）−（２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ 2.14-2.48 (m, 5H), 3.31-3.76 (m, 4H), 4.13-4.43 (m, 1H), 6.94-7.42 (m, 2H), 7.79-7.86 (2 x s, 2H), 7.93-8.19 (2 x s, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 452.4, mass = 451.1.
化合物６９：（Ｒ）−（２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（４−フルオロ−３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.07-2.15 (2 x d, 3H), 2.34-2.55 (m, 2H), 3.32-3.84 (m, 4H), 4.36-4.49 (m, 1H), 7.10-7.44 (m, 2H), 7.90-8.00 (2 x s, 2H), 8.08-8.29 (2 x s, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 452.7, mass = 451.1.
化合物７０：（Ｒ）−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.31-2.69 (m, 2H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.74-4.05 (m, 2H), 4.48-4.74 (m, 1H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 421.2, mass = 420.1.
化合物７１：（Ｒ）−（２−（（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.16-2.49 (m, 5H), 3.36-3.89 (m, 4H), 4.37-4.63 (m, 1H), 7.06-7.72 (m, 4H), 7.95-8.39 (broad, 2H), 8.72-8.96 (broad, 2H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 445.4, mass = 444.1.
化合物７４：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
標題化合物を、実施例化合物２５について記載されるのと同じ一般的手順に従って調製した。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.35-2.51 (m, 1H), 2.51-2.71 (m, 1H), 3.39-3.58 (m, 2H), 3.58-3.99 (broad, 1H), 4.60-4.77 (m, 2H), 6.90-7.25 (m, 2H), 7.31-7.49 (m, 1H), 7.59-7.91 (broad, 2H), 7.93-8.07 (m, 2H), 8.54 (s, 1H) ; ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 472.4, mass = 471.1.
化合物７６：（Ｒ）−（２−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 1.00-1.07 (m, 2H), 1.13-1.23 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.31-2.60 (m, 2H), 3.22-4.05 (m, 4H), 4.60-4.89 (m, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 8.35-8.60 (m, 2H) ; ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 528.4, mass = 527.1.
化合物７７：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.21-2.51 (m, 2H), 3.29-3.96 (m, 4H), 4.48-4.60 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (2 x d, 1H), 8.28 (s, 1H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 472.4, mass = 471.1.
化合物７８：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
標題化合物を、実施例化合物１０について記載されるのと同じ一般的手順に従って調製した。ＥＳＩ（＋ｖｅ） ＵＰＬＣ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ４７９．４， mass = ４７８．２。
化合物７９：（Ｒ）−（３，３−ジフルオロ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
標題化合物を、実施例化合物１０について記載されるのと同じ一般的手順に従って調製した。ＥＳＩ（＋ｖｅ） ＵＰＬＣ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ ４８３．４， mass = ４８２．１。
化合物８０：（Ｒ）−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）（３，３−ジフルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）メタノン
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 2.37-2.64 (m, 2H), 3.52-4.06 (m, 4H), 4.58-4.75 (m, 1H), 6.51-6.61 (m, 1H), 7.43-7.79 (m, 2H), 7.99-8.20 (m, 2H), 8.24-8.67 (m, 3H); ESI(+ve) UPLC-MS (M+H)+ 454.5, mass = 453.1.
さらなる例は、上記で記載されるものに類似の方法を使用して調製される。
（実施例２：オレキシンレセプターの細胞ベース機能アッセイ）
ＦＬＩＰＲを使用する［Ｃａ２＋］ｉの測定：ＣＨＯ−ＯＸ１細胞またはＣＨＯ−ＯＸ２細胞を、黒色壁透明底３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３７１２）へと、密度２０，０００細胞／ウェルにおいてＦ１２−Ｋ培地（１０％のＦＢＳを補充）中に播種し、次いで、５％のＣＯ２、３７℃インキュベーター中で一晩インキュベートし、９０％のコンフルエンシーに到達させた。その細胞を、等容積の、２．５ｍＭのプロベネシドを含むカルシウム６ローディング緩衝液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｉｎｃ．）とともに、３７℃で２時間インキュベートし、続いて、試験化合物（用量範囲０．１ｎＭ〜１０μＭ）とともにさらに３０分間インキュベートした。次いで、そのプレートを、ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｉｎｃ．）の中に配置して、［ＯＸＡ］のＥＣ９０の添加の前および後に蛍光（λ励起４８８ｎｍ、λ発光５４０ｎｍ）をモニターした。式Ｉおよび式ＩＩの実施例化合物の結果を、表２に示す。
（実施例３：ニコチン自己投与アッセイ）
全ての実験に関して、ラット（体重２５０〜３００ｇ）を、昼夜逆転の（ｒｅｖｅｒｓｅｄ）１２時間明／暗サイクル（午前８時に消灯）の下で温度制御飼育器中、１ケージあたり１〜２３群において飼育した。飼料および水は、行動トレーニングが始まるまで自由給餌とした。トレーニングの間、ラットを食餌制限して、彼らの自由給餌のときの体重の約８５〜９０％を維持する。行動試験を、午前９時〜午後１時の時間の間の上記明／暗サイクルの暗部分（上記サイクルのうちの暗相の早い部分の間）の間に行う。全ての手順は、実験動物の管理と使用に関する米国国立衛生研究所の指針を厳守して行い、Ｔｈｅ Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの実験動物委員会によって承認される。ラットを、酸素中１〜３％のイソフルランの吸入によって麻酔し、シラスティックカテーテルを、頸静脈に挿入する。簡潔には、そのカテーテルは、直角に弯曲し、歯科用アクリル樹脂中に覆われたガイドカニューレ（Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ， Ｗａｌｌｉｎｇｆｏｒｄ， ＣＴ）にはめ込んだ１４ｃｍ長のシラスティック管系からなる。そのカテーテル管系を、各動物の背中から右頸静脈へと皮下に通し、そのカテーテル先端の１ｃｍ長を静脈の中に挿入する。手術の後、カテーテルに、０．１ｍＬのヘパリン化（３０ＵＳＰ単位／ｍｌ）滅菌生理食塩水溶液を毎日流す。手術回復から７日後、ラットを、彼らの自由給餌のときの体重の８５〜９０％へと穏やかに食餌制限し、カテーテル埋め込みの前の固定比５、時間切れ２０秒（ＦＲ５ＴＯ２０ｓ）の強化スケジュールの下で、飼料ペレット（２０ｍｇ； ＴｅｓｔＤｉｅｔ， Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＩＮ）のためにオペラントチャンバ（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｓｔ． Ａｌｂａｎｓ， ＶＴ）の中のレバーを押すようにトレーニングする。安定な応答がいったん達成されたら（＞２５ペレット／セッション）、ラットに、１時間の毎日のセッション（７日間／週）の間に自己反応形成させることによって、ＩＶニコチン自己投与を獲得させる。ニコチンを、ＩＶカテーテルへとＲａｚｅｌシリンジポンプ（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）によって、その管系を通して送達する。各ニコチン自己投与セッションを、２つの格納式レバー（１つは活用可能；１つは、活用不能）を使用して行う。活用可能レバーに対する応答基準の完了は、ＩＶニコチン注入物（０．０３ｍｇ／ｋｇ／注入物）の送達を生じる。１週間後、そのニコチン容量を、その後のトレーニングセッションおよび試験セッションを含め、実験の残りの間に、０．１ｍｇ／ｋｇ／注入物に増大させる。全てのニコチン注入物の送達は、レバーの上に位置した光による合図によって信号が出される、２０秒時間切れ（ＴＯ）期間の開始と同時に起こる。ＴＯ期間の間に、レバーに対する応答を記録するが、予定された結論はない。カテーテルが完全であることを、超短時間作用バルビツレートＢｒｅｖｉｔａｌ（メトヘキシタールナトリウム； Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）で実験の最後に試験する。
均等論
本発明の具体的実施形態が考察されてきたものの、上記の明細書は例示であって、限定ではない。本発明の多くのバリエーションは、本明細書および以下の特許請求の範囲をみれば、当業者に明らかになる。本発明の全範囲は、均等物のそれらの全範囲とともに特許請求の範囲を、およびこのようなバリエーションとともに本明細書を参照することによって、決定されるものとする。

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）：

    の化合物であって、
    ここで
    Ｘは、ＮＲ４またはＯであり；
    Ｒ１は、単環式または二環式のヘテロアリール基であり、ここでＲ１は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されており；
    ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ２は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されており；
    ここでＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ３は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ３は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２ＮＲｅＲｆからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換され；
    ここでＲｅおよびＲｆは、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり；そして
    Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである、
    化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. Ｘは、ＮＲ４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  3. Ｒ４は、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. Ｒ１は、単環式ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. Ｒ１は、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、およびベンゾオキサゾリルからなるリストより選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. Ｒ１は、ピリミジニルまたはピリジニルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. Ｒ１は、置換されていない、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  9. Ｒ１は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、または−Ｃｌからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  10. Ｒ１は、−ＣＦ３で置換されたピリミジニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  11. Ｒ１は、−Ｃｌで置換されたピリミジニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. Ｒ２は、フェニルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  13. Ｒ２は、単環式ヘテロアリールである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  14. Ｒ２は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここでＲ２は、置換されていないか、またはアルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ２アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２アルキル、および−ＳＯ２ＮＲｃＲｄからなる群より独立して選択される１個もしくはこれより多くの置換基で置換されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  15. Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. Ｒ２は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、および−ＣＮからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、請求項１４または１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. Ｒ２は、１個または２個のメチル基またはフルオロ基で置換されている、請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  18. Ｒ３は、フェニルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  19. Ｒ３は、単環式ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  20. Ｒ３は、トリアゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  21. Ｒ３は、置換されていない、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  22. Ｒ３は、−アルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より独立して選択される１個またはこれより多くの置換基で置換されている、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  23. Ｒ２およびＲ３のうちの一方がフェニルである場合、他方はフェニルではない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  24. Ｒ２およびＲ３のうちの一方がヘテロアリールである場合、他方はヘテロアリールではない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  25. 以下の化合物
    、およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  26. （ａ）請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および（ｂ）薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
  27. 医薬としての使用のための、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
  28. オレキシンレセプター活性によって媒介される疾患、障害または医学的状態を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
  29. オレキシンレセプター活性によって調節される疾患、障害、および医学的状態の処置のための医薬の調製における請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  30. 前記疾患、障害、または医学的状態は、摂食障害、肥満症、アルコール依存症もしくはアルコール関連障害、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、睡眠障害、精神障害もしくは神経学的障害における認知機能障害、うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性感情障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、認知症、性的障害、性心理障害、および腎疾患である、請求項２９に記載の使用。
  31. 前記薬物乱用もしくは薬物嗜癖は、コカイン、オピエート、アンフェタミン、エタノール、***／マリファナ、もしくはニコチンの乱用またはこれらに対する嗜癖から選択される、請求項３０に記載の使用。
  32. オレキシンレセプターＯＸ１、ＯＸ２、または両方の活性を調節するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜２５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、該組成物は、該少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量で、該オレキシンレセプターを含む細胞と接触させられることを特徴とする、組成物。
  33. 前記接触は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボで起こる、請求項３２に記載の組成物。
  34. 疾患または障害の処置の必要性のある患者において、疾患または障害を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、ここで該疾患または障害は、摂食障害、肥満症、アルコール依存症もしくはアルコール関連障害、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、睡眠障害、精神障害もしくは神経学的障害における認知機能障害、うつ病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、季節性感情障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、認知症、性的障害、性心理障害、および腎疾患からなる群より選択される、組成物。
  35. 前記疾患または障害は、薬物乱用もしくは薬物嗜癖、パニック障害、不安、心的外傷後ストレス障害、疼痛、うつ病、季節性感情障害、摂食障害、および高血圧症からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
  36. 前記薬物乱用もしくは薬物嗜癖は、コカイン、オピエート、アンフェタミン、エタノール、***／マリファナ、もしくはニコチンの乱用またはこれらに対する嗜癖から選択される、請求項３４または３５に記載の組成物。
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