JP6572392B2 - 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有する、ヒドロキシアルキルアミンおよびヒドロキシシクロアルキルアミンで置換されたジアミン−アリールスルホンアミド化合物 - Google Patents
電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有する、ヒドロキシアルキルアミンおよびヒドロキシシクロアルキルアミンで置換されたジアミン−アリールスルホンアミド化合物 Download PDFInfo
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- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Description
ここで:
R1は:−Cl、−Brまたは3個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;
R2は:
(a)式:
ここで:
mは、0、1もしくは2であり;
R7AおよびR7Bは、各々の出現について独立して、メチレンを介して窒素に結合するように選択されないときに−Hもしくは3個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;
R7Cは、直接もしくはメチレンを介して窒素に結合するように選択されないとき、各々の出現について独立して:(i)−H;(ii)3個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;ならびに
R7Dは:(ai)−H;もしくは(aii)5個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;もしくは
(b)式:
R7hは、−Hもしくは3個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;ならびに
R7gおよびR7fは、以下のように選択され:
(i)R7gは、少なくとも2から4個までの炭素原子の直鎖アルキル、少なくとも3から6個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは6個までの炭素原子の環状アルキルであり、およびR7fは、それが付着している窒素にベータで結合している、もしくはそこからさらに遠くにあるその1つの炭素原子上で−OHで置換されている少なくとも2個の炭素原子から4個までの炭素原子の直鎖アルキル、もしくは6個までの炭素原子の分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;もしくは
(ii)R7fは、−Hもしくは6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり、もしくはおよびR7gは、−(CH2)1−2−(HC(OH))−(CH2)1−2であり;
(II)式E2:
R9Aは、各々の出現について独立して:(i)−H;(ii)−OH;もしくは(iii)その1つの炭素原子上で−OHで置換されていてもよい6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;
R10Aは、各々の出現について独立して:(i)−H;もしくは(ii)その1つの炭素原子上で−OHで置換されていてもよい6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;
R11Aは、−H、もしくはベータもしくはガンマ炭素上で−OHで置換されていてもよい2もしくは3個の炭素のアルキルであり、
ただしR9A、R10AまたはR11Aのうちの1つのみが−OH置換基を持つ、前記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R10Aは−(CH2)1−2−OHであり、ならびにR9AおよびR11Aは全て−Hである;または
R11aは−CH2CH2−OHであり、ならびにR9AおよびR10Aは全て−Hである;または
R9Aのうちの1つは−OHであり、R9Aのうちの他は低級アルキルであり、ならびにR10AおよびR11Aは全て−Hである。
(a)R7gは−(CH2−CH(OH)−CH2−であり、およびR7fは−Hもしくは低級アルキルもしくは低級環状アルキルであり;または
(b)R7gは少なくとも3個の炭素原子から5個までの炭素原子の直鎖アルキル、6個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは環状アルキルであり、およびR7fは窒素からベータもしくはさらに遠くにあるその1つの炭素上で−OHで置換されている4個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである。
Xは−N=または−C(R14c)=であり、ここでR14cは−H、−Fまたは−CH3であり;
R14は、−ClまたはBrであり;および
R15は、R15b、R15cもしくはR15dのうちの1つを通じてメチレンを介して窒素に、または存在する場合はR15cを通じて直接的に窒素に結合している式AIb:
mは、0または1であり;
R15cは、存在して窒素に結合するように選択されない場合、独立して:(i)−H;または(ii)5個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;ならびに
R15bおよびR15dは、窒素に結合するように選択されない場合、独立して:(i)−H;または(ii)5個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである。
4−[(4−{[(2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−(アミノメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−(アミノメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}−ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}−ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
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4−[(4−{[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
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4−[(4−{[(1S)−3−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−3−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−((4−(6−ヒドロキシ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−((4−(((3S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)アミノ)ブチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−((4−(((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)アミノ)ブチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(3−(アミノメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ブチル)アミノ)−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;もしくは
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容されるそのいずれかの塩である。
ここでR1、R2およびEは本明細書中で定義されるとおりである、前記化合物またはその塩を提供する。
組成物を構成する構成成分の数に関して用いられるフレーズ「少なくとも1つ」、例えば、「少なくとも1つの薬学的賦形剤」は、指定された群のうちの1つのメンバーが組成物中に存在し、1つより多くが付加的に存在し得ることを意味する。組成物の構成成分は、典型的に、組成物に加えられた一定分量の単離された純粋な物質であり、ここで、組成物中に加えられる単離された物質の純度レベルは、そのタイプの試薬について通常許容される純度レベルである。
「同時に」および「同時期に」は、両方とも、それらの意味の中に(1)時間的に同じ時に(例として、同じ時間に);および(2)異なる時間であるが通例的な処置スケジュールの過程内であるものを包含する;
「連続的に」は1のものが他のものに続くことを意味する;
「逐次的に」は、各々の付加的な剤を投与する間に発生する有効期間を待つ、治療剤の一連の投与をいい;これは、すなわち、1つの構成成分の投与後、最初の構成成分後の有効時間の後に次の構成成分が投与されることであり;有効時間は、最初の構成成分の投与からの利益の実現のために与えられる時間量である;
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中に記載される疾患または症状を処置または抑制するのに有効であり、それゆえに所望の治療的、寛解的、抑制的または予防的な効果を生み出す、本発明の少なくとも1つの化合物の量または本発明の少なくとも1つの化合物を含む組成物の量の提供を記述することを意味する。例えば、本明細書中に記載される化合物のうちの1または複数を使用した中枢神経系疾患または障害の処置において、「有効量」(または「治療的有効量」)は、例えば中枢神経系疾患または障害(「症状」)に苦しむ患者において治療的応答をもたらす少なくとも1つの式Aの化合物の量を提供することを意味し、この治療的応答は、例えば、薬力学的マーカーの分析または症状に苦しむ患者の臨床的評価により決定され得るように、症状を管理、緩和、寛解もしくは処置するために、または症状に起因する1もしくは複数の徴候を緩和、寛解、低減もしくは根絶するために、および/または症状の長期的安定化のために好適な応答を包含する;
「患者」および「対象」は、動物、例えば哺乳類など(例としてヒト)を意味し、好ましくはヒトである;
「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解により、インビボで親化合物に迅速に転換される化合物を意味し、これは、例として、式Aのプロドラッグから式Aの化合物への、またはその塩への変換であり;徹底的な議論がA.C.S.Symposium SeriesのT.Higuchi and V.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14中に、およびEdward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中に提供されており、これらは両方とも参照により本明細書中に組み込まれ;本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。
「アルキル」(他の部分のアルキル部、例えばトリフルオロメチル−アルキル−およびアルコキシ−などを包含する)は、約20個までの炭素原子を含む脂肪族炭化水素部分を意味する(例えば「C1−20アルキル」の名称は、1から20個までの炭素原子の脂肪族炭化水素部分を指し示す)。いくつかの実施形態において、アルキルは、より短い鎖が考えられるという表示によりこの用語が修飾されないかぎり、好ましくは約10個までの炭素原子を含み、例えば1から8個までの炭素原子のアルキル部分は本明細書中で「C1−8−アルキル」とも呼ばれる。用語「アルキル」は、「直鎖状」、「分岐鎖状」または「環状」によりさらに定義される。用語「アルキル」が2つのハイフンを伴って指し示される場合(すなわち「−アルキル−」)、これは、アルキル部分がそのいずれかの末端上で置換基と連結されるように、アルキル部分が結合することを指し示し、例えば「−アルキル−OH」は、基質にヒドロキシル部分が連結されたアルキル部分を指し示す。
用語「低級環状アルキル」は、6個未満の炭素原子を含むシクロアルキル、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する;
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」が「置換されている」または「置換されていてもよい」により修飾されているとき、これは、アルキル部分基の中の1または複数のC−H結合が、部分の定義において呼び出されるアルキル基質に結合する置換基によって置換されているまたは置換されていてもよいことを意味する。
構造式が構造の中央で終わっている結合線、例えば以下の表記:
「ヘテロシクリル」(またはヘテロシクロアルキル)は、3から10個の環原子、好ましくは5から10個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで環系の中の原子のうちの1または複数は炭素以外の元素、例えば窒素(例としてピペリジル−またはピロリジニル)、酸素(例としてフラニルおよびテトラヒドロピラニル)または硫黄(例としてテトラヒドロチオフェネイル(tetrahydrothiopheneyl)およびテトラヒドロチオピラニル)であり;およびここでヘテロ原子は単独であることも組み合わせることもでき、ただし、この部分は環系の中に存在する隣接した酸素および/または硫黄原子を含有せず;好ましいヘテロシクリル部分は、5から6個の環原子を含有し;ヘテロシクリルのルート名(root name)の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも1つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味し;ヘテロシクリルは、1または複数の独立して選択される置換基により置換されていてもよく;
ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシド(SO2)へと酸化されてもよく;好適な単環式ヘテロシクリル環の限定されない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル−
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」はHO−基を意味し、「ヒドロキシアルキル」は式:「HO−アルキル−」の置換基を意味し、ここでアルキル基は基質に結合しており、上で定義されているように置換されていても置換されていなくてもよく;好ましいヒドロキシアルキル部分は低級アルキルを含み;好適なヒドロキシアルキル基の限定されない例としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられる;ならびに
結合配列は、部分が文中で表される場合にハイフンにより指し示され、例えば−アルキルは、基質とアルキル部分との間の単結合を指し示し、−アルキル−Xは、アルキル基が「X」置換基を基質に結合させることを指し示し、構造表記中で、結合配列は、結合表記を終結させる波線により指し示され、例えば:
(a)R7Cgは−CH2−CH(OH)−CH2−であり、およびR7Cfは−Hもしくは低級アルキルもしくは低級環状アルキルであり;または
(b)R7Cgは少なくとも2個の炭素原子から4個までの炭素原子の直鎖アルキル、3から6個までの炭素原子分岐鎖アルキルもしくは6個までの炭素原子の環状アルキルであり、およびR7Cfは窒素からベータもしくはさらに遠くにあるその1つの炭素上で−OHで置換されている6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである。
Xは−N=または−C(RC14e)=であり、ここでRC14eは−H、−Fまたは−CH3であり;
Ra14Fは、−Cl、−Brまたは−CH3であり;および
R8Fは、独立して−Hまたは6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである。
DCE(40ml)中tert−ブチル (3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(4.99g、26.2mmol)の溶液に、4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタナール(3.8g、17.5mmol)を加えた。混合物を蓋をしたフラスコ内で室温で30分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.27g、43.7mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をDCMで希釈し、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を何らさらに精製することなく次のBOC−保護ステップに持ち込んだ。LRMS m/z(M+H) 測定値392.3、計算値392.2。
DCM(50mL)中の粗精製1−1a(6.85g、17.5mmol)の溶液に、Boc2O無水物(6.09mL、26.2mmol)およびDIPEA(7.64mL、43.7mmol)を加えた。反応混合物を室温でN2雰囲気下、一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をDCMおよびH2Oで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を0〜50% EtOAc/Hexを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、所望のラセミ体を生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値492.6、計算値492.3。エナンチオマーを、20% IPA/CO2で溶出するICカラムに対するキラルクロマトグラフィーにより精製することで、中間体1−1b(S−エナンチオマー)をより早く溶出するエナンチオマーとして、中間体1−1c(R−エナンチオマー)をより遅く溶出するエナンチオマーとして産出した。このようにして単離された1−1bエナンチオマーの絶対配置は、公知の手法(Chem.Rev. 2004,(104),pp 17−117)に従ってキラルなメトキシペーニル酢酸(methoxypehnylacetic acid)を用いて第二級アルコールをエステルに誘導体化した後、プロトンNMRにより決定した。
EtOH(5mL)中1−1b(110mg、0.224mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.152mL、3.13mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。結果として得られた反応混合物をDCMで洗浄してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をDCMおよびH2Oで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を何らさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。LRMS(MS ES+) m/z(M+H) 測定値362.3、計算値362.3。
DMF(5mL)中5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(330mg、0.714mmol)の溶液に、1−1d(258mg、0.714mmol)およびDIPEA(374μL、2.143mmol)を加えた。反応混合物に蓋をし、室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層を分離し、H2Oでもう3回洗浄した。結果として得られた有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM)により精製することで、所望の生成物を生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値803.4、計算値803.3。
DCM(2mL)中1−1f(370mg、0.461mmol)の溶液に、TFA(2mL、26.0mmol)を加えた。反応混合物を大気開放された室温で1時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を1:1 DMSO:H2O混合物中に溶解し、AcCN+0.05%TFAおよびH2O+0.05%TFAを用いた逆相HPLC(ISCO 125g HP−C18カラム)により精製した。所望の生成物を有する合わせた画分を真空中で濃縮し、次いで残渣を10:1 1N HCl:AcCN中に溶解し、凍結させ、凍結乾燥機上で乾燥させることで、標題の化合物をHCl塩として生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値453.2、計算値453.1。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.21(s,1H);7.69(d,J=7.1Hz,1H);6.60(d,J=12.8Hz,1H);4.19(t,J=8.8Hz,1H);3.31(d,2H);3.22−2.96(m,6H);1.82−1.71(m,4H)。
DMF(50mL)中5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(8.0g、17mmol)の溶液に、4−アミノ−1−ブタノール(1.76mL、19.0mmol)およびDIPEA(4.54mL、26.0mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層を分離し、次いでH2Oで3回洗浄した。結果として得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(0〜65% EtOAc/Hex)により精製することで、所望の生成物を生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値531.2、計算値531.1。
DMF(50mL)中2−1a(6.56g、12.3mmol)の溶液に、イミダゾール(1.85g、27.2mmol)を、次いでTBS−Cl(2.05g、13.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩、N2雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層を分離し、次いでH2Oで3回洗浄した。結果として得られた有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc/Hex)により精製することで、所望の生成物を生じた。LCMS m/z(M+H) 測定値645.3、計算値645.2。
NMP(50mL)中2−1b(7.6g、11.8mmol)の溶液に、Boc無水物(8.20mL、35.3mmol)を、次いでDMAP(1.44g、11.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩、N2雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層を分離し、次いでH2Oで3回洗浄した。結果として得られた有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/Hex)により精製することで、所望の生成物を生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値745.4、計算値745.2。
THF(60mL)中2−1c(6.12g、8.21mmol)の溶液に、TBAF(10.7mL、10.7mmol)を0℃で緩徐に加えた。反応混合物を室温まで、N2雰囲気下で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカに対するフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/Hex)により精製することで、所望の生成物を生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値631.3、計算値631.1。
DCM(50mL)中2−1d(4.15g、6.58mmol)の溶液に、ピリジン(1.60mL、19.7mmol)を、次いでデス・マーチン・ペルヨージナン(4.18g、9.86mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩、N2雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、DCMおよびH2Oで希釈した。有機層を水層からDCMで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに対するフラッシュクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/Hex)により精製することで、所望の生成物を生じた。LCMS m/z(M+H) 測定値629.3、計算値629.1。
2−1e(100mg、0.159mmol)およびtert−ブチル 3−(アミノメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(51.4mg、0.254mmol)の溶液に、DCM(1mL)を加えた。透明な溶液を30分間撹拌し、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(101mg、0.477mmol)を加えた。反応物は濁りを生じ、これを室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチした。層を分離し、水層をDCMで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。LRMS m/z(M+H) 測定値815.3、計算値815.3。
粗精製の生成物2−1fをDCM(2mL)およびTFA(2mL)中に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:1 DMSO:水中に溶かし、ろ過し、ろ液を逆相クロマトグラフィー(100g C18カラム、0.05% TFAを含む水中0〜100%の0.05% TFAを含むAcCN)により精製することで、凍結乾燥後に生成物を生じた。凍結乾燥物に1N HCl(1mL)およびAcCN(1mL)を加えた。溶液を凍結させ、再度凍結乾燥することにより、生成物を生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値465.0、計算値465.1。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.22(s,1H);7.65(d,J=7.1Hz,1H);6.58(d,J=12.8Hz,1H);4.28(d,J=11.8Hz,2H);4.13(d,J=11.7Hz,2H);3.51(s,2H);3.32(t,J=6.4Hz,2H),3.12(t,J=7.7Hz,2H);1.80−1.86(m,2H);1.69−1.74(m,2H)。
NMP(21mL)中5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(2g、4.34mmol)およびtert−ブチル (4−アミノブチル)カルバメート(900mg、4.77mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(2.3mL、13.02mmol)を25℃で加えた。混合物を70℃で、密封チューブ内で12時間撹拌した。混合物を次いでprep−HPLCにより精製することで、所望の生成物を黄色の油状物として与えた。
DCM(32mL)中3−1a(2g、3.18mmol)の溶液に、TFA(0.7mL、9.54mmol)を25℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、MeOH中に懸濁し、SCX(50g、MeOH中2N NH3で溶出)により精製することで、所望の生成物を白色の固形物として与えた。
DMF(3mL)中3−1b(300mg、0.792mmol(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボン酸(194mg、0.792mmol)およびEt3N(330ul、2.38mmol)の溶液に、HATU(300mg、0.792mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、500ulの水でクエンチし、5mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、次のステップに進めた。
クロロビス(シクロオクテン)イリジウム(I)ダイマー(6.73mg、7.52μmol)を、ジエチルシラン(779μl、6.01mmol)を含有するuwバイアルに室温で加えた。混合物を5分間撹拌し、この時にDCM(375uL)中3−1c(227mg、0.376mmol)の溶液を加えた。バイアルに封をし、80℃まで2時間加熱した。反応物を濃縮し、次いで1:1 DCM:TFA(2mL)溶液中に溶かし、追加で30分間、室温で撹拌した。反応物を次いで濃縮し、prep−HPLCにより精製することで、所望の生成物を黄色の油状物として与えた。
パージして不活性窒素雰囲気を維持した20000mL 四ツ口丸底フラスコ内に、1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(300g、2.97mol)、2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(472g、2.84mol、1.05当量)、p−TsOH(4.1g、23.8mmol、0.01当量)、トルエン(9L)を入れた。結果として得られた溶液を還流まで一晩、水分離器を使って加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールで洗浄した。結果として得られた黄色の固形物を次の反応において粗精製で用いた。パージして不活性窒素雰囲気を維持した10L 四ツ口丸底フラスコ内に、THF(5.5L)中の粗精製固形物(550g、2.21mol)の溶液を入れた。この後、NaBH4(83g、2.25mol)をいくつかのバッチに分けて、0℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで3×1Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1×1000mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン/メタノール(100:1)で溶出することで、標題の化合物を固形物として与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.22(s,1H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.87(t,J=8.4Hz,1H),6.35(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.74(s,3H),3.66(s,3H)。MS m/z(M+H):462.0。
THF(20mL)中C−1(1.0g、4.0mmol)の混合物に、LiHMDS(5mL、5mmol、1M)を−78℃、N2下で加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した後、−78℃まで冷却した。次いでTHF(4mL)中5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.2g、4.8mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で追加で1時間撹拌し、次いで飽和NH4Clでクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1)により精製することで、標題の化合物を産出した。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.22(s,1H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.87(t,J=8.4Hz,1H),6.35(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.74(s,3H),3.66(s,3H)。MS m/z(M+H):462.0。
DCM(10ml)中(R)−メチル 2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート、HCl(500mg、1.286mmol)の溶液に、DIBAL−H(6.43ml、6.43mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を1N NaOHで緩徐にクエンチし、DCMで希釈し、1N NaOHで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮することで、(R)−ベンジル tert−ブチル (3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカルバメートを与えた。LCMS m/z(M+H) 計算値:325.17;測定値(M+H):325.28。
MeOH(20ml)中(R)−ベンジル tert−ブチル (3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカルバメート(160mg、0.493mmol)の溶液中のPd−C(52.5mg、0.493mmol)にH2バルーンを備え付けた。混合物を徹底的に脱気し、次いで25℃、H2(バルーン)下で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、次いで真空中で濃縮することで、(R)−tert−ブチル (2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)カルバメートを与えた。LCMS m/z(M+H) 計算値:191.13;測定値(M+H):191.19。
化合物を、HEK293細胞において安定的に発現したヒトNav1.7およびNav1.5チャネルに対して試験した。IonWorks Quattro上でのナトリウム電流測定:IonWorks Quattroプラットフォーム(Molecular Devices)上の自動化パッチクランプアッセイを用いて、ヒトNav1.7および1.5チャネルの状態依存的阻害を測定した。細胞を、Population Patch Plate(PPC)技術を用いて平面基板上に密封した。電気的アクセスを、ナイスタチンおよびアンホテリシンの両方を用いて得た。二重パルスプロトコールを、不活性状態の遮断についてのIC50値の決定のために用いた。Nav1.7およびNav1.5発現細胞を、それぞれ−100mVおよび−110mVにて電圧クランプした。−10mV(Nav1.7)または−30mV(Nav1.5)への1000ms間の脱分極性プレパルスを、その後に−100mV(Nav1.7)または−110mV(Nav1.5)への10msの再分極を与えて約50%の部分チャネル不活性化を生成させ、その後に−10mV(Nav1.7)または−30mV(Nav1.5)への10msの試験パルスを与えて、対照条件および化合物添加後のピーク電流を測定した。以下の記録溶液を用いた(mM)。外部:150 NaCl、2 CaCl2、5 KCl、1 MgCl2、10 HEPES、12 ブドウ糖;内部:120 CsF、30 CsCl、10 EGTA、5 HEPES、5 NaF、2 MgCl2。
IonWorks(登録商標)データ
EX 1−1:1.7=50/比≧660;;EX 1−2:1.7=20/比≧1650;EX 1−4:1.7=39/比≧846;EX 1−5:1.7=19/比≧1737;EX 1−6:1.7=15/比≧2200;EX 1−7:1.7=7.0/比≧4714;EX 1−8:1.7=17/比≧1941;EX 1−9:1.7=55/比≧600;EX 1−11:1.7=6.6/比≧5000;EX 2−1:1.7=16/比≧2063;EX 2−2:1.7=23/比≧1435;EX 2−4:1.7=35/比≧943;EX 2−6:1.7=14/比≧2357;EX 2−9:1.7=29/比≧1138;EX 2−16:1.7=32/比≧1031;EX 2−17:1.7=15/比≧2200;EX 2−18:1.7=16/比≧1000;EX 2−20:1.7=40/比≧825;EX 2−21:1.7=32/比≧344;EX 2−22:1.7=35/比≧942;EX 2−23:1.7=23/比≧1435;EX 2−24:1.7=30/比≧1100;;EX 2−25:1.7=15/比≧2200;EX 2−28:1.7=18/比≧1833;EX 2−29:1.7=18/比≧1833;EX 2−30:1.7= 17/比≧1941;EX 2−31:1.7=30/比≧1100;EX 2−32:1.7=19/比≧1737;EX 2−33:1.7=20/比≧1650;EX 2−34:1.7=18/比≧1833;EX 2−35:1.7=15/比≧2200;EX 2−36:1.7=24/比≧1375;EX 2−37:1.7=27/比≧1222;EX 2−38:1.7=40/比≧825;EX 2−39:1.7=60/比≧550;EX 2−40:1.7=50/比≧660;EX 2−41:1.7=29/比≧655;EX 2−42:1.7=160/比≧200;EX 2−43:1.7=15/比≧2200;EX 2−44:1.7=25/比≧1300;EX 3−1:1.7=100/比≧330。
Claims (22)
- 式A:
の構造を持つ化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
ここで:
R1は:−Cl、−Brまたは3個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;
R2は:
(a)式:
の部分であり、ここでR3aおよびR3bのうちの1つは−Hであり、他は−H、−F、CH3であり;または
(b)式:
の部分であり;ならびに
Eは:
(I)式E1:
の部分であり、ここで:
R6は、−Hもしくは6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;ならびに
Bは:
(a)式:
の部分であり、この部分は、R7A、R7BもしくはR7Cのうちの1つにおいて−CH2−を介して窒素に結合しており、もしくはR7Cのうちの1つにおいて直接窒素に結合しており、ならびに
ここで:
mは、0、1もしくは2であり;
R7AおよびR7Bは、各々の出現について独立して、メチレンを介して窒素に結合するように選択されないときに−Hもしくは3個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;
R7Cは、直接もしくはメチレンを介して窒素に結合するように選択されないとき、各々の出現について独立して:(i)−H;(ii)3個までの炭素の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;ならびに
R7Dは:(ai)−H;もしくは(aii)5個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;もしくは
(b)式:
の部分であり、ここで:
R7hは、−Hもしくは3個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;ならびに
R7gおよびR7fは、以下のように選択され:
(i)R7gは、少なくとも2から4個までの炭素原子の直鎖アルキル、少なくとも3から6個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは6個までの炭素原子の環状アルキルであり、および
R7fは、少なくとも2個の炭素原子から4個までの炭素原子の直鎖アルキル、もしくは6個までの炭素原子の分岐鎖もしくは環状のアルキルであって、該直鎖アルキルおよび分岐鎖もしくは環状のアルキルは、それが付着している窒素からベータもしくはさらに遠くにあるその1つの炭素原子上で−OHで置換されており;もしくは
(ii)R7fは、−Hもしくは6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり、もしくはおよびR7gは、−(CH2)1−2−(HC(OH))−(CH2)1−2であり;
(II)式E2:
の部分であり、ここで各R8は、独立して、−Hもしくは6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;または
(III)式E3:
の部分であり、ここで:
R9Aは、各々の出現について独立して:(i)−H;(ii)−OH;もしくは(iii)その1つの炭素原子上で−OHで置換されていてもよい6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;
R10Aは、各々の出現について独立して:(i)−H;もしくは(ii)その1つの炭素原子上で−OHで置換されていてもよい6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;
R11Aは、−H、もしくはベータもしくはガンマ炭素上で−OHで置換されていてもよい2もしくは3個の炭素のアルキルであり、
ただしR9A、R10AおよびR11Aの全てのなかで1つだけ−OH置換基が存在する、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が−Clまたは−Brである、請求項1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式A:
の構造を持つ化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
ここで:
R 1 は:−Cl、−Brまたは3個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;
R 2 は:
(a)式:
の部分であり、ここでR 3a およびR 3b のうちの1つは−Hであり、他は−H、−F、CH 3 であり;または
(b)式:
の部分であり;ならびに
Eが式E1a:
の構造を持ち、ここでBは構造:
を持ち、ここで:
(a)R7Cgは−CH2−CH(OH)−CH2−であり、およびR7Cfは−Hもしくは低級アルキルもしくは低級環状アルキルであり;または
(b)R7Cgは少なくとも2個の炭素原子から4個までの炭素原子の直鎖アルキル、3から6個の炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは6個までの炭素原子の環状アルキルであり、およびR7Cfは窒素からベータもしくはさらに遠くにあるその1つの炭素上で−OHで置換されている6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が−Clまたは−Brである、請求項6の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式AI:
の構造を持ち、ここで:
Xは−N=または−C(RC14c)=であり、ここでRC14cは−H、−Fまたは−CH3であり;
R14は、−ClまたはBrであり;および
R15は、R15b、R15cもしくはR15dのうちの1つを通じてメチレンを介して窒素に、または存在する場合はR15cを通じて直接的に窒素に結合している式AIb:
の部分であり、ここで:
mは、0または1であり;
R15cは、存在して窒素に結合するように選択されないとき、独立して:(i)−H;または(ii)5個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり;および
R15bおよびR15dは、窒素に結合するように選択されないとき、独立して:(i)−H;または(ii)5個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルである、請求項1の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Xが=N−である、請求項8から11のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Xが=CH−、=C(CH3)−または=CF−である、請求項8から11のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 4−[(4−{[(2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−(アミノメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[3−(アミノメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}−ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−アミノ}−ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)−メチル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({2−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−アミノ]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−エチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[7−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]ブチル}アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]ブチル}アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[2−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]ブチル}アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−(6−ヒドロキシ−6−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブチル]アミノ}−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]ブチル}アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(3S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({[(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({[(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({[(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({[(2R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3−ヒドロキシアゼチジン−3−イル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−3−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−3−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−3−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(3S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−((4−(6−ヒドロキシ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−((4−(((3S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)アミノ)ブチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−((4−(((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)アミノ)ブチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(3−(アミノメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ブチル)アミノ)−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;もしくは
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−イル)メチル]アミノ}ブチル)−アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミドである化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 少なくとも1つの請求項1から15のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
- 加えて、(i)オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト;(ii)カルシウムチャネルアンタゴニスト;(iii)NMDA受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト;(iv)COX−2選択的阻害剤;(v)NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);または(vi)パラセタモール(APAP、アセトアミノフェン)である有効量の少なくとも1つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む、請求項16の医薬組成物。
- 請求項16または請求項17の組成物を含む、疼痛障害または咳嗽または急性掻痒もしくは慢性掻痒障害を処置するための医薬組成物。
- 疼痛障害、咳嗽または急性掻痒もしくは慢性掻痒障害の治療の必要がある対象において治療的応答を提供するために十分な量の請求項1から15のいずれかの前記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する、請求項16または請求項17のいずれかの組成物。
- 前記障害が急性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛障害である、請求項18の医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項1から15のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 疼痛障害を処置するための、請求項1から15のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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