JP6534415B2 - 抗α4β7抗体のための製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年1月12日に出願された米国仮特許出願61/585,859、2011年10月24日に出願された米国仮特許出願61/550,545及び2011年5月2日に出願された米国仮特許出願61/481,533の利益を主張する。前述の出願の内容全体は参照によって本明細書に組み入れられる。
本出願は、EFS−Webを介してASCII形式で提出されている、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる配列表を含有する。2012年4月30日に創られた前記ASCIIコピーは、92596615.txtと名付けられ、17,024バイトのサイズである。
〔1〕ヒト患者における潰瘍性大腸炎又はクローン病の臨床的な寛解を維持するための組成物であって、該組成物は、ヒトα4β7インテグリンに対して結合特異性を有する抗体の300mgの用量を含み、該組成物は、ヒト患者に対して4週ごと又は8週ごとに投与され、該抗体は、配列番号8に示す相補性決定領域1(CDR1)、配列番号9に示すCDR2及び配列番号10に示すCDR3を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号11に示すCDR1、配列番号12に示すCDR2及び配列番号13に示すCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、組成物、
〔2〕ヒト患者における潰瘍性大腸炎又はクローン病の臨床的な寛解を誘導するための組成物であって、該組成物は、ヒトα4β7インテグリンに対して結合特異性を有する抗体の300mgの用量を含み、該組成物は、ヒト患者に対して、該抗体の初回用量を投与すること、初回投与の2週間後に該抗体の第2の用量を投与すること、及び、初回投与の6週間後に該抗体の第3の用量を投与することを含む投与計画に従って投与され、該抗体は、配列番号8に示す相補性決定領域1(CDR1)、配列番号9に示すCDR2及び配列番号10に示すCDR3を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号11に示すCDR1、配列番号12に示すCDR2及び配列番号13に示すCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、組成物、
〔3〕潰瘍性大腸炎が、中程度から重度の活動性の潰瘍性大腸炎である、〔1〕又は〔2〕に記載の組成物、
〔4〕クローン病が、中程度から重度の活動性クローン病である、〔1〕又は〔2〕に記載の組成物、
〔5〕ヒト患者が、TNFα拮抗剤に対して適切な応答を欠いていた、応答を喪失していた、又はそれに対して認容性ではなかった、〔1〕〜〔4〕いずれかに記載の組成物、
〔6〕ヒト患者における潰瘍性大腸炎又はクローン病を治療するための組成物であって、該組成物は、ヒトα4β7インテグリンに対して結合特異性を有する抗体を含み、該抗体は、配列番号8に示す相補性決定領域1(CDR1)、配列番号9に示すCDR2及び配列番号10に示すCDR3を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号11に示すCDR1、配列番号12に示すCDR2及び配列番号13に示すCDR3を含む軽鎖可変領域を含み、ヒト患者は、TNFα拮抗剤に対して適切な応答を欠いていた、応答を喪失していた、又はそれに対して認容性ではなかった、組成物、
〔7〕該抗体が、配列番号2のアミノ酸20〜140の重鎖可変領域配列及び配列番号4のアミノ酸20〜131の軽鎖可変領域配列を含む、〔1〕〜〔6〕いずれかに記載の組成物、
〔8〕該抗体がベドリズマブである、〔1〕〜〔7〕いずれかに記載の組成物、
〔9〕該抗体が、ヒト患者に静脈内投与される、〔1〕〜〔8〕いずれかに記載の組成物、
〔10〕該抗体が、ヒト患者に約30分間の点滴として投与される、〔9〕に記載の組成物
に関する。
用語「医薬製剤」は、有効であるべき抗体の生物活性を可能にするような形態で抗α4β7抗体を含有し、製剤が投与される対象に対して受け入れがたいほど毒性である追加の成分を含有しない調製物を指す。
本明細書で記載されるように、抗α4β7抗体は、(モルベースで)過剰の非還元糖を伴った乾燥した、たとえば、凍結乾燥した製剤である場合、高度に安定であることが発見されている。特に、非還元糖と抗α4β7抗体の比(モル:モル)が600:1を超える凍結乾燥製剤は少なくとも2年間安定であることが本明細書で示される。
製剤での使用に好適な抗α4β7抗体には、たとえば、完全なヒト抗体、マウス抗体、ウサギ抗体等のような所望の供給源からの抗体、及びたとえば、キメラ抗体、ヒト化抗体等のような所望の操作された抗体が含まれる。たとえば、Fab、Fv、scFv、Fab’及びF(ab’)2断片のような、これらの種類の抗体のいずれかの抗原結合断片も製剤での使用に好適である。
本発明の固体製剤は一般に液体製剤を乾燥することによって調製される。任意の好適な乾燥方法、たとえば、凍結乾燥又はスプレー乾燥を使用することができる。凍結乾燥には普通、製剤を保存する、出荷する及び流通させるのに使用されるであろう容器(たとえば、バイアル)にて液体製剤を乾燥させることが関与する(たとえば、Gatlin and Nail in Protein Purification Process Engineering, ed. Roger G. Harrison, Marcel Dekker Inc., 317-367 (1994)を参照)。製剤がいったん凍結されると、大気圧が下げられ、温度は、たとえば、昇華を介して凍結溶媒を除けるように調整される。凍結乾燥過程のこの工程は、一次乾燥と呼ばれることもある。所望であれば、次いで温度を上げて乾燥製剤に依然として結合する溶媒を蒸発によって除くことができる。凍結乾燥過程のこの工程は、二次乾燥と呼ばれることもある。製剤が所望の乾燥程度に達すると、乾燥過程を終了し、容器を密封する。最終的な固体製剤を「凍結乾燥製剤」又は「ケーキ」と呼ぶこともある。凍結乾燥過程は好適な機器を用いて実施することができる。好適な凍結乾燥機器は多数の商業的供給源から入手可能である(たとえば、ニューヨーク州、ストーンリッジのSP Scientific)。
態様の1つでは、本発明は、たとえば、ヒトにおける疾患又は障害を治療するのに有効な量で本明細書に記載される抗α4β7抗体製剤を対象に投与することを含む、対象にて疾患又は障害を治療する方法を提供する。ヒト対象は、成人(たとえば、18歳以上)、若者又は小児であり得る。ヒト対象は65歳以上のヒトであり得る。代替の治療用投与計画とは対照的に、65歳以上のヒト対象は本明細書で記載される投与計画の修正を必要とせず、本明細書に記載される従来の抗α4β7抗体製剤が投与され得る。
別の態様では、本発明は、本発明の医薬製剤を含有し、使用のための指示書を提供する製造物品である。製造物品は容器を含む。好適な容器には、たとえば、ビン、バイアル(たとえば、二重チャンバーバイアル、針付き又は針なしの液体製剤のバイアル、針付き又は針なしの再構成液のバイアル付き又はなしの固体製剤のバイアル)、シリンジ(たとえば、二重チャンバーシリンジ、事前負荷したシリンジ)及び試験管が挙げられる。容器は、たとえば、ガラス、金属又はプラスチックのような種々の物質から形成され得る。容器は、製剤とその上の又はそれに関連するラベルを保持し、容器は使用のための指示を示し得る。別の実施形態では、製剤は自己投与のために調製され、及び/又は自己投与のための指示書を含有することができる。態様の1つでは、製剤を保持する容器は単回使用バイアルであり得る。別の態様では、製剤を保持する容器は複数回使用バイアルであってもよく、それは再構成された製剤の1を超える部分を用いて製剤の反復投与(たとえば、2〜6回の投与)を可能にする。製造物品はさらに、他の緩衝液、希釈液、充填剤、針、シリンジ、前の項で言及した使用のための指示書を伴った添付文書を含む、商業的な見地及びユーザーの見地から望ましい他の物質を含み得る。
別の態様では、本発明は医薬製剤が製品の質的基準を満たすことを判定する方法である。方法は、製剤を調べ、外見を評価すること、再構成時間を確定すること、凍結乾燥製剤の水分含量を確定すること、凍結乾燥製剤における凝集体を測定すること、断片化を測定すること、酸化/脱アミド化を測定すること、任意で生物活性及び効能を測定することを含む凍結乾燥した医薬製剤(たとえば、ヒト化抗α4β7抗体)の評価を含み、所定の基準の達成は製品が臨床用途に適応されることを明示する。
A.抗α4β7抗体溶液
50mMのヒスチジン、125mMのアルギニン、0.06%のポリソルベート80、10%のスクロース、pH6.3における60mg/mlの抗α4β7抗体製剤をバイアル当たり5.52mlでストッパー付きの20mlガラスバイアルに充填し、凍結乾燥位置に置く。凍結乾燥機にて約20℃に設定した棚にバイアルを装着する。バイアルをすべて装着し、ドアを閉めた後、棚温度を約−45℃に下げて溶液を凍結する。この温度で3時間の後、アニーリングのために棚の温度を−20℃に上げる。4時間アニーリングした後、棚の温度を約−45℃に下げて溶液を再び凍結する。この温度でバイアルを平衡化した後、チャンバーから空気を排出する。圧力が150ミリトールになると、棚温度を一次乾燥温度、約−24℃に徐々に上げる。一次乾燥は結晶氷すべてがバイアルから昇華するまで進行する。次いで二次乾燥のために水分が凍結乾燥製剤のほぼ2.5%未満になるまで棚温度を16時間27℃に上げる。二次乾燥が完了すると、常圧に達するまで窒素気体をチャンバーに充填し戻す。バイアルを栓で塞ぎ、凍結乾燥機から取り出す。
抗α4β7抗体の凍結したバイアルを−70℃、−20℃、2〜8℃又は25℃にて所望の時間保存する。使える状態である場合、バイアルを室温に平衡化する。次いで、21Gの針を用いて注射用水(「WFI」)を含有するシリンジでバイアルの内容物を再構成する。WFIの量は再構成した抗体溶液の最終体積が凍結乾燥前の溶液の体積と同一であるように決定する。5.52mlの凍結前の体積については、4.8mlのWFIを加える。バイアルを穏やかに回転させ、次いで10〜30分間保持して製剤を再構成させ、次いでシリンジを用いて抗体溶液を取り出し、患者へのIVバッグ又はIV点滴に添加する。
実施例1
凍結乾燥した製剤にて%糖及びアミノ酸を変化させることについての比較データ
実験アプローチの設計を行って糖(スクロース及びマンニトール)とタンパク質のモル比、アルギニンとタンパク質のモル比、及びヒスチジン緩衝液のモル量を変える効果を調べた。ヒスチジン及びアルギニンは凍結乾燥工程の間結晶化しないことが知られており、この点でこれらは低温保護剤又は凍結保護剤となっている。1.5mlの製剤を5mlのバイアルに充填し、凍結乾燥し、−30℃、150ミリトールで一次乾燥し、20℃、150ミリトールで二次乾燥した。様々な保存条件の後、1.5mlに再構成した凍結乾燥製剤の安定性を表1〜3(2つの実験の60mg/mlの結果を編集する)に示す。図6Aは、40℃で保存し、pH及び糖とアルギニンのモル比を変化させた場合の単量体比率、凝集体比率及び主要アイソフォーム比率における変化についての予測モデルを示す。製剤の安定性は、低pHで(糖+アルギニン)とタンパク質のモル比が高い場合最良だった。調べたヒスチジンのモル量では、ヒスチジンは製剤の安定性に影響しなかった。製剤はすべて保存中1〜2%の水分を有した。
安定性のデータ
指示された保存条件(24ヵ月まで5℃及び25℃/60%RH)で保存した後の安定性について製剤の3つの一次安定性バッチ(バッチA、B及びC)を調べた。3つのバッチはすべて、凍結された同一の液体製剤:60mg/mlの抗α4β7抗体、50mMのヒスチジン、125mMのアルギニン、10%のスクロース、0.06%のポリソルベート80、pH6.3を含有する。バッチAについては、3.5mlの溶液を20mlのバイアルに充填し、凍結乾燥し、バッチB及びCについては5.52mlの溶液を20mlのバイアルに充填し、凍結乾燥した。
高速液体クロマトグラフィ方式にて弱カチオン交換カラムでリン酸塩/塩化ナトリウムの勾配を用いて抗α4β7抗体製剤における荷電種を分離し、抗体種の電荷組成を測定する。主要アイソフォームの前に酸性アイソフォームが溶出し、主要アイソフォームの後に塩基性アイソフォームが溶出する。
分析用SECカラム(ペンシルベニア州、キングオブプラシャのTosoh Bioscience,LLC)を用いてSECを行う。移動相はリン酸緩衝化生理食塩水溶液であり、吸収は280nmでモニターする。
還元条件では4〜20%及び非還元条件では4〜12%にてInvitorgen(カリフォルニア州、カールスバッド)のトリス/グリシンゲルを用いてSDS−PAGEを行う。再構成した抗体製剤を液体製剤緩衝液で希釈し、次いで、10%の2−メルカプトエタノールと共に(還元試料緩衝液)又は2−メルカプトエタノールを含まずに(非還元試料緩衝液)トリス/グリシンSDS試料緩衝液(2X、Invitrogen)で1:2に希釈する。試料を手短に加熱し、分子量マーカー(Invitrogen)と対比させて負荷する。メーカーの指示書に従ってコロイド状のクマシーブルー(Invitrogen)によってゲルを染色する。濃度測定法によってタンパク質バンドを解析し、還元ゲルでは重鎖及び軽鎖の%を特定し、非還元ゲルではIgGの%を特定する。
PBS、0.01%アジ化ナトリウム中1%BSAに浮遊させたHuT78細胞(ヒトT細胞リンパ腫細胞、バージニア州、マナッサスのアメリカンタイプカルチャーコレクション)を連続希釈した一次試験抗体と接触させる。氷上でインキュベートした後、細胞を洗浄し、蛍光標識した二次抗体で処理する。さらに洗浄した後、細胞を固定し、フローサイトメトリー(ニュージャージー州、フランクリンレイクスのBecton Dickinson)による解析のためにFACS試薬に浮遊させる。また、米国特許第7,147,851号も参照のこと。
電量Karl Fischer水分決定法のために製剤をメタノールで滴定する。水分データを表11及び19に提示する。列記した保存条件すべてにてベドリズマブの評価したロットはすべて5%未満の水分を有した。
iCE280全カラム検出cIEFシステム(オンタリオ州、トロントのConvergent Biosciences)を用いてcIEFを行う。両性電解質はメーカーによって推奨されるように選択することができ、市販の両性電解質の組み合わせであり得る。有用な組み合わせは、3〜10及び5〜8のPHARMALYTE(商標)(ニュージャージー州、ピスカタウエイのGE Healthcare)である。
凍結乾燥機における負荷及び製剤の固形分を操作しつつ、品質作り込みを用いた。負荷は33〜100%変化した。負荷にて標的製剤の0.5×、1.0×及び1.5×である製剤を含むことによって製剤の固形分は9〜27%変化した。これらの製剤は類似のTgを有した。さらに多い固形物比率と共に、一次乾燥時間が増加した。加えて、さらに多い固形分にてさらに大きなRpのために製品温度が上昇した。負荷はまた乾燥の双方の段階に影響を有する(図8)。
アカゲザルEAEにおけるCNSの免疫監視機構に対するナタリズマブとベドリズマブの効果を比較するように試験を設計した。プラセボ対照を8匹の動物に週1回投与した。30mg/kgのナタリズマブを週1回7匹の動物に投与した。30mg/kgのベドリズマブを週1回7匹の動物に投与した。EAEの臨床症状を観察し:フローサイトメトリーによってCSFにおける白血球サブセットの頻度と比率を測定し;MRIを用いて脳におけるT2の総病変量を測定し;組織病理法を用いて脳の病変量と脱髄を測定した。
49人の健常な対象を無作為化し、試験薬物を単回投与した:39人の対象がベドリズマブ(5mg/mlの抗体、20mMのクエン酸塩/クエン酸、125mMの塩化ナトリウム、0.05%のポリソルベート80、pH6.0(−70℃で長期、−20℃で3ヵ月保存された))の投与を受け、10人の対象がプラセボの投与を受けた。ベドリズマブの投与を受けた39人のうち、8人はそれぞれ0.2、2.0、6.0及び10.0mg/kg、7人は0.5mg/kgのベドリズマブの投与を受けた。49人全員が試験を完了した。
0.2〜10.0mg/kgの30分間の静脈内点滴としてベドリズマブを投与した。Cmax及び血清薬剤濃度−時間曲線下面積(AUC)の値は用量の増加と共に増加した。用量補正したCmaxがコホートを横切ってほぼ同一であるということは、このパラメータの用量比例性を示した。ゼロから無限大までの血清薬剤濃度値下の用量標準化面積(AUC0−∞)が2.0mg/kgまで用量が増加するのに伴って増加したということは、この試験で投与された用量の低範囲にわたる用量の増加に伴ってAUC0−∞における非線形の増加があったことを示している。その後、AUC0−∞が用量に比例して増加したということは、2.0〜10.0mg/kgの用量範囲にわたってAUC0−∞の線形性を示している。AUC0−∞における増加は0.2mg/kg用量と比較して10.0mg/kg用量で期待されるものよりも約2〜4倍高かった。
コホートによる0.2〜10.0mg/kgのベドリズマブの30分間の静脈内点滴に続くベドリズマブのPDのパラメータをAct−1及びMAdCAMについてそれぞれ表21及び表22に要約する。
ベドリズマブは一般に安全であり、10.0mg/kgの単回IV投与で上手く認容された。試験中、死亡、重篤な有害事象(SAE)又は試験の中断を招くAEは生じなかった。
プラセボ群で1人(10%)及び併用ベドリズマブ投与群で21人の対象(54%)が試験の一部の時点で陽性HAHAを有した。陽性HAHA試料は投与コホートすべてに認められたが、>125のHAHA力価は2つのベドリズマブ最低用量群のみで見られた。HAHA形成の用量依存性の抑制は以前ベドリズマブで認められていた。HAHA陽性である22人のベドリズマブで治療した対象のうち19人は現在中和HAHAを有した。
このフェーズI試験はCHO細胞に由来するベドリズマブのPK/PD及び当初の安全性特性を特徴付けた。この試験の結果を用いて炎症性大腸疾患のフェーズ3の重要な試験のための用量選択を支援した。
10%スクロースの凍結乾燥製剤から再構成され、0.9%の生理食塩水の点滴系に希釈されたベドリズマブの単回450mg用量にて18〜45歳の健常対象を処理した。ベドリズマブの単回450mg投与前(ベースライン)及び5週間後に腰椎穿刺によって脳脊髄液を採取した。各対象は彼ら自身対照として役立った。
ベドリズマブはCD4+及びCD8+の比を有意に低下させなかった(表25)。投与後<1のCD4+及びCD8+の比を有する対象はいなかった(p<0.0001、片側t検定)。ベドリズマブはCSFにてCD4+及びCD8+のTリンパ球の数を有意に減らさなかった。加えて、CSFの%CD4+及び%CD8+のTリンパ球に有意な変化はなかった(表26)。また、末梢血WBC、CD4+及びCD8+の記憶Tリンパ球における有意な変化も認められなかった(表27)。
ベドリズマブは、450mgの単回投与後の健常志願者におけるCSFのCD4+及びCD8+の細胞数又はCD4+及びCD8+の比に影響を及ぼさなかった。投与後、CSFのCD4+:CD8+の比が1未満に低下した対象はいなかった。ベドリズマブはCSFでは検出されなかった。加えて、末梢血における総WBC又は記憶Tリンパ球のCD4+及びCD8+のサブセットでの変化は認められなかった。血液における標的(α4β7)の飽和は終点評価の時点で対象全員にて生じた。CSFのCD4+及びCD8+のリンパ球のレベル及び比は文献で報告された以前のものに類似していた。
フェーズ2の非盲検安全性延長試験を完了してベドリズマブの長期の薬物動態(PK)、薬力学(PD)、安全性及び有効性を評価した。患者は18歳〜75歳であり、潰瘍性大腸炎患者における以前のPK/PD安全性試験に以前加わったことがあるか、又は36ヵ月のスクリーニング内で内視鏡で、及び/又は組織病理学的に及び/又は放射線検査で確認された少なくとも2ヵ月間のIBDの症状を有していた。
平均の点滴前のベドリズマブ濃度は用量比例性であり、固定したままであり、試験全体を通して検出可能だった。
すべての用量レベルで試験全体を通して受容体(%ACT−1+[CD4+CD45RO高]及び%MADCAM+[CD4+CD45RO高]はほぼ完全に阻害された。
ベースラインの平均PMSは、潰瘍性大腸炎を繰り返す患者(2.3)よりも治療したことがない潰瘍性大腸炎患者の方が(5.4)高かった。43日目までに、PMSは、繰り返し患者及び治療したことがない潰瘍性大腸炎患者の双方で顕著な低下を示した。155日目までに、2群の平均スコアは類似した。平均PMSは267日目までの間、低下し続け、その後、平らになった。
CD患者のCDAIはベースラインの294.6から43日目で237.7まで低下し、155日目までの間低下し続けた(156.1)。
潰瘍性大腸炎を繰り返す患者はベースラインで最高平均値のIBDQスコアを有した。43日目までに3つの疾患群すべてで増加した。平均IBDQスコアは3つの疾患群すべてで経時的に増加し続け、クローン病患者では155日目に、治療したことがない潰瘍性大腸炎患者及び潰瘍性大腸炎を繰り返す患者では491日目に最高に達した。
潰瘍性大腸炎を繰り返す患者及びクローン病患者は155日目までの間低下する平均CRPレベルを示し、その後平らになった。治療したことがない潰瘍性大腸炎患者は、潰瘍性大腸炎を繰り返す患者よりもベースラインで低い平均CRPレベルを有した(2.28対7.09)。治療したことがない潰瘍性大腸炎患者の平均CRPレベルは、評価された時点すべてで相対的に一定のままだった。
試験の間、全身性の日和見感染(PMLを含む)は報告されなかった。患者1人が単一時点でJCウイルス血症陽性であったが、他の時点ではすべてJCV陰性だった。72人の患者のうち3人(4%)が陽性のHAHA成績(これらのうち2人は一時的に陽性)を有した。試験は、肝臓毒性、リンパ球増加症、又はリンパ球減少症、又は他の薬剤関連の臨床検査値の変化の証拠を示さなかった。
78週まで8週ごとに1回、2.0又は6.0mg/kgで投与されたベドリズマブは、標的受容体の飽和を達成し、疾患の活動性の長く続く平均的な低下と改善されたIBDQを伴い、一般に安全で上手く認容され、許容可能な免疫原性を示した。
無作為二重盲検プラセボ対照多施設試験を完了して、6週目(0及び2週目での2回の投与の後)及び10週目(3回投与後)にてTNFα拮抗剤で失敗した患者において300mg用量(凍結乾燥した50mMのヒスチジン、125mMのアルギニン、0.06%のポリソルベート80、10%スクロース、pH6.3における60mg/mlの抗体の製剤から再構成した)でのベドリズマブの誘導効果を評価した。試験は416人の患者から成り、そのうち75%はTNFα拮抗剤で失敗した患者であり、25%はTNFαの投薬経験がなかった。人口統計学及び付随するIBDの投薬は治療群全体にわたって均衡を取った。ベースラインの疾患の特徴もベースラインの疾患の活動性を除いて治療群全体にわたって均衡を取った。
中程度から重度の活動性の潰瘍性大腸炎患者における応答と寛解の誘導と維持を評価するために2つの無作為二重盲検多施設試験を含む単回試験を設計した。人口統計的な及びベースラインの疾患の特徴は治療群すべてにわたって同等だった。
中程度から重度の活動性のクローン病患者における応答と寛解の誘導と維持を評価するために2つの無作為二重盲検多施設試験を含む単回試験を設計した。人口統計的な及びベースラインの疾患の特徴は治療群すべてにわたって同等だった。
[1]安定な製剤であって、非還元糖と抗α4β7抗体と少なくとも1つの遊離のアミノ酸の混合物を含み、前記製剤は固体形態であり、非還元糖と抗α4β7抗体のモル比(モル:モル)が600:1を超える安定な製剤。
[2]前記製剤がさらに緩衝化剤を含む[1]に記載の製剤。
[3]前記非還元糖が、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及びそれらの組み合わせから成る群から選択される[1]に記載の製剤。
[4]前記遊離のアミノ酸が、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン酸及びそれらの組み合わせから成る群から選択される[1]に記載の製剤。
[5]前記製剤がさらに界面活性剤を含む[1]に記載の製剤。
[6]前記界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポロキサマー及びそれらの組み合わせから成る群から選択される[5]に記載の製剤。
[7]前記製剤が凍結乾燥され、凍結乾燥前に少なくとも約5%〜約10%の抗α4β7抗体を含む[1]に記載の製剤。
[8]前記製剤が、凍結乾燥前に少なくとも約6%の抗α4β7抗体を含む[1]に記載の製剤。
[9]前記製剤が、約100mM〜約175mMの間の遊離のアミノ酸を含む[1]に記載の製剤。
[10]前記製剤が液体製剤である[1]に記載の製剤。
[11]前記製剤が乾燥製剤である[1]に記載の製剤。
[12]前記製剤が40℃、75%RHにて少なくとも3ヵ月安定である[1]に記載の製剤。
[13]安定な液体製剤であって、水溶液中にて非還元糖と抗α4β7抗体と少なくとも1つの遊離のアミノ酸を含み、非還元糖と抗α4β7抗体のモル比(モル:モル)が600:1を超える安定な液体製剤。
[14]前記製剤がさらに緩衝化剤を含む[13]に記載の液体製剤。
[15]前記非還元糖が、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及びそれらの組み合わせから成る群から選択される[13]に記載の液体製剤。
[16]前記遊離のアミノ酸が、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン酸及びそれらの組み合わせから成る群から選択される[13]に記載の液体製剤。
[17]前記製剤がさらに界面活性剤を含む[13]に記載の液体製剤。
[18]前記界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポロキサマー及びそれらの組み合わせから成る群から選択される[17]に記載の液体製剤。
[19]前記製剤が約5.5〜約7.5の間のpHを有する[13]に記載の液体製剤。
[20]前記製剤が約6.0〜約6.5の間のpHを有する[13]に記載の液体製剤。
[21]前記製剤が、少なくとも約60mg/ml〜約80mg/mlの抗α4β7抗体を含む[13]に記載の液体製剤。
[22]前記製剤が、少なくとも約60mg/mlの抗α4β7抗体を含む[13]に記載の液体製剤。
[23]安定な製剤であって、少なくとも約60mg/ml〜約80mg/mlの抗α4β7抗体と緩衝化剤と少なくとも約10%(w/w)の糖を含み、前記製剤が液体製剤である安定な製剤。
[24]前記緩衝化剤がヒスチジン緩衝液である[23]に記載の製剤。
[25]前記糖がスクロースである[23]に記載の製剤。
[26]安定な製剤であって、少なくとも約60mg/mlの抗α4β7抗体と少なくとも約10%(w/w)の非還元糖を含み、前記製剤が凍結乾燥される安定な製剤。
[27]前記製剤がポリソルベート80をさらに含む[26]に記載の製剤。
[28]前記非還元糖がスクロースである[26]に記載の製剤。
[29]安定な製剤であって、非還元糖と抗α4β7抗体とヒスチジンとアルギニンとポリソルベート80の混合物を含み、前記製剤は固体形態であり、非還元糖と抗α4β7抗体のモル比(モル:モル)が600:1を超える安定な製剤。
[30]前記製剤がさらに金属キレート剤を含む[13]〜[25]のいずれかに記載の製剤。
[31]前記製剤がさらに抗酸化剤を含む[13]〜[25]のいずれかに記載の製剤。
[32]前記抗体がベドリズマブである[1]〜[31]のいずれかに記載の製剤。
[33][1]〜[32]のいずれか1項に記載の製剤を作製する方法であって、前記方法が一次乾燥の間、崩壊温度を下回る製品温度を維持することを含む方法。
[34]さらにアニーリング工程を含む[33]に記載の方法。
[35]品質について凍結乾燥した製剤を判定する方法であって、外見について製剤を検査することと、再構成の時間を確定することと、水分含量を確定することと、存在する凝集体の比率を確定することと、存在する断片の比率を確定することと、酸化/脱アミド化レベルを確定することを含む方法。
[36]製剤の生物活性及び効能を確定することをさらに含む[35]に記載の方法。
[37]炎症性大腸疾患で苦しむヒト患者を治療する方法であって、前記方法が、
ヒトα4β7インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片を炎症性大腸疾患で苦しむヒト患者に投与する工程を含み、
ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が以下の投与計画:
(a)静脈内点滴としての300mgのヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片の初回投与、
(b)その後の、初回投与の約2週間後での静脈内点滴としての300mgのヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片の第2の後続投与、
(c)その後の、初回投与の約6週間後での静脈内点滴としての300mgのヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片の第3の後続投与、
(d)その後の、ヒト化抗体の第3の後続投与後、必要に応じて4週ごと又は8週ごとの静脈内点滴としての300mgのヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片の第4の後続投与に従って患者に投与され、
前記投与計画が患者の炎症性大腸疾患における臨床的な応答及び臨床的な寛解を誘導し;
さらに、ヒト化免疫グロブリン又は抗原結合断片が、非ヒト起源の抗原結合領域とヒト起源の抗体の少なくとも一部を含み、ヒト化免疫グロブリン又は抗原結合断片がα4β7複合体に対して結合特異性を有し;抗原結合領域が、CDRs:軽鎖CDR1:配列番号9,CDR2:配列番号10,CDR3:配列番号11;重鎖CDR1:配列番号12,CDR2:配列番号13,CDR3:配列番号14を含む方法。
[38]患者が、免疫調節剤、腫瘍壊死因子α拮抗剤又はそれらの組み合わせの少なくとも1つに対して適切な応答を欠いていた、応答を喪失していた、又はそれによる治療に認容性ではなかった[37]に記載の方法。
[39]炎症性大腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である[37]に記載の方法。
[40]炎症性大腸疾患が潰瘍性大腸炎である[39]に記載の方法。
[41]炎症性大腸疾患が中程度から重度の活動性の潰瘍性大腸炎である[39]に記載の方法。
[42]投与計画が、中程度から重度の活動性の潰瘍性大腸炎で苦しむ患者にて粘膜治癒を生じる[41]に記載の方法。
[43]投与計画が、患者によるコルチコステロイドの使用の軽減、排除又は軽減と排除を生じる[37]に記載の方法。
[44]患者が、炎症性大腸疾患のために少なくとも1種のコルチコステロイドによる治療を以前受けていた[37]に記載の方法。
[45]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が、約1.0mg/ml〜約1.4mg/mlの濃度での最終投与形態で投与される[37]に記載の方法。
[46]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が、約1.2mg/mlの濃度での最終投与形態で投与される[45]に記載の方法。
[47]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が、約30分間で患者に投与される[37]に記載の方法。
[48]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が、凍結乾燥した製剤から再構成される[45]に記載の方法。
[49]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が再構成されて安定な液体製剤を構成する[45]に記載の方法。
[50]投与計画が、前記治療を受けている患者の脳脊髄液におけるCD4とCD8の比を変化させない[37]に記載の方法。
[51]炎症性大腸疾患の治療療法についての投与計画であって、方法が、ヒトα4β7インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片を炎症性大腸疾患で苦しむ患者に投与する工程を含み、
ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が以下の投与計画:
(a)静脈内点滴としての300mgのヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片の初回投与、
(b)その後の、初回投与の約2週間後での静脈内点滴としての300mgのヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片の第2の後続投与、
(c)その後の、初回投与の約6週間後での静脈内点滴としての300mgのヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片の第3の後続投与、
(d)その後の、ヒト化抗体の第3の後続投与後、必要に応じて4週ごと又は8週ごとの静脈内点滴としての300mgのヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片の第4の後続投与;に従って患者に投与され、
前記投与計画が患者の炎症性大腸疾患における臨床的な応答及び臨床的な寛解を誘導し;
さらに、ヒト化免疫グロブリン又は抗原結合断片が、非ヒト起源の抗原結合領域とヒト起源の抗体の少なくとも一部を含み、ヒト化免疫グロブリン又は抗原結合断片がα4β7複合体に対して結合特異性を有し;抗原結合領域が、以下で示す相補性決定領域(CDRs):軽鎖CDR1:配列番号9,CDR2:配列番号10,CDR3:配列番号11;重鎖CDR1:配列番号12,CDR2:配列番号13,CDR3:配列番号14を含む、投与計画。
[52]患者が、免疫調節剤、腫瘍壊死因子α拮抗剤又はそれらの組み合わせの少なくとも1つに対して適切な応答を欠いていた、応答を喪失していた、又はそれによる治療に認容性ではなかった[51]に記載の投与計画。
[53]炎症性大腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である[51]に記載の投与計画。
[54]炎症性大腸疾患が潰瘍性大腸炎である[52]に記載の投与計画。
[55]炎症性大腸疾患が中程度から重度の活動性の潰瘍性大腸炎である[54]に記載の投与計画。
[56]投与計画が、中程度から重度の活動性の潰瘍性大腸炎で苦しむ患者にて粘膜治癒を生じる[55]に記載の投与計画。
[57]投与計画が、患者によるコルチコステロイドの使用の軽減、排除又は軽減と排除を生じる[51]に記載の投与計画。
[58]患者が、炎症性大腸疾患のために少なくとも1種のコルチコステロイドによる治療を以前受けていた[51]に記載の投与計画。
[59]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が、約1.0mg/ml〜約1.4mg/mlの濃度での最終投与形態で投与される[51]に記載の投与計画。
[60]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が、約1.2mg/mlの濃度での最終投与形態で投与される[59]に記載の投与計画。
[61]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が、約30分間で患者に投与される[51]に記載の投与計画。
[62]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が、凍結乾燥した製剤から再構成される[61]に記載の方法。
[63]ヒト化免疫グロブリン又はその抗原結合断片が再構成されて安定な液体製剤を構成する[61]に記載の投与計画。
[64]投与計画が、前記治療を受けている患者の脳脊髄液におけるCD4とCD8の比を変化させない[51]に記載の投与計画。
[65]患者が65歳以上の人であり、さらに患者が投与計画の調整を必要としない[51]に記載の方法。
[66]患者が65歳以上の人であり、さらに患者が投与計画の調整を必要としない[51]に記載の投与計画。
[67]遊離のアミノ酸と抗体のモル比が少なくとも250:1である[1]に記載の製剤。
[68]遊離のアミノ酸と抗体のモル比が少なくとも250:1である[13]に記載の製剤。
Claims (10)
- ヒト患者における潰瘍性大腸炎の臨床的な寛解を維持するための組成物であって、該組成物は、ヒトα4β7インテグリンに対して結合特異性を有する抗体の300mgの用量を含み、該組成物は、ヒト患者に対して4週ごと又は8週ごとに静脈内投与され、該抗体は、ベドリズマブであり、ヒト患者は、TNFα拮抗剤に対して適切な応答を欠いていた、応答を喪失していた、又はそれに対して認容性ではなかった、組成物。
- ヒト患者における潰瘍性大腸炎の臨床的な寛解を誘導及び維持するための組成物であって、該組成物は、ヒトα4β7インテグリンに対して結合特異性を有する抗体の300mgの用量を含み、該組成物は、ヒト患者に対して、該抗体の初回用量を投与すること、初回投与の2週間後に該抗体の第2の用量を投与すること、初回投与の6週間後に該抗体の第3の用量を投与すること、及び第3の用量の後、4週ごと又は8週ごとに該抗体を投与することを含む投与計画に従って静脈内投与され、該抗体は、ベドリズマブであり、ヒト患者は、TNFα拮抗剤に対して適切な応答を欠いていた、応答を喪失していた、又はそれに対して認容性ではなかった、組成物。
- 潰瘍性大腸炎が、中程度から重度の活動性の潰瘍性大腸炎である、請求項1又は2に記載の組成物。
- ヒト患者における潰瘍性大腸炎を治療するための組成物であって、該組成物は、ヒトα4β7インテグリンに対して結合特異性を有する抗体を含み、該抗体は、ベドリズマブであり、ヒト患者は、TNFα拮抗剤に対して適切な応答を欠いていた、応答を喪失していた、又はそれに対して認容性ではなかった、組成物。
- 該抗体が、ヒト患者に静脈内投与される、請求項4に記載の組成物。
- 該抗体が、ヒト患者に約30分間の点滴として投与される、請求項5に記載の組成物。
- 該組成物が、ヒト患者において粘膜治癒を生じる、請求項1〜3いずれかに記載の組成物。
- ヒト患者は、免疫調節剤又はコルチコステロイドの少なくとも1つによる治療に対して適切な応答を欠いていた、応答を喪失していた、又はそれに対して認容性ではなかった、請求項1〜3いずれかに記載の組成物。
- 該組成物が、ヒト患者に対して4週ごと又は8週ごとに投与される、請求項4に記載の組成物。
- 該組成物は、ヒト患者が8週ごとに該組成物を投与された後に潰瘍性大腸炎に関連する1以上の症状の再来を経験した場合に、ヒト患者に4週ごとに投与される、請求項1〜4いずれかに記載の組成物。
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