JP6523566B2 - ジヒドロピリド環化合物の結晶形、製造方法および中間体 - Google Patents
ジヒドロピリド環化合物の結晶形、製造方法および中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6523566B2 JP6523566B2 JP2018522961A JP2018522961A JP6523566B2 JP 6523566 B2 JP6523566 B2 JP 6523566B2 JP 2018522961 A JP2018522961 A JP 2018522961A JP 2018522961 A JP2018522961 A JP 2018522961A JP 6523566 B2 JP6523566 B2 JP 6523566B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ethyl acetate
- heptane
- reaction
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 71
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 9
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 238000010009 beating Methods 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- LQUPKVMEAATBSL-UHFFFAOYSA-L zinc;2,3,4-trichlorophenolate Chemical compound [Zn+2].[O-]C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl.[O-]C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl LQUPKVMEAATBSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- -1 hexafluorophosphate Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNGPVKSKKYIJCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dimethylimidazolidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CN1CC[NH+](C)C1Cl BNGPVKSKKYIJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 7
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1C(C=2SC=CN=2)=NC(C=2C(=CC(F)=CC=2)Br)C(C(=O)OCC)=C1CN1CCOCC1 SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJUJVDHUJHWQKP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 IJUJVDHUJHWQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004412 Bulk moulding compound Substances 0.000 description 1
- LDKVEKLDYNSBHL-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)P(=C1C(=CC=CC1)C1=C(C=CC=C1OC)OC)C1CCCCC1 Chemical group C1(CCCCC1)P(=C1C(=CC=CC1)C1=C(C=CC=C1OC)OC)C1CCCCC1 LDKVEKLDYNSBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001739 rebound effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、ジヒドロピリド環化合物の結晶形、その製造方法および中間体に関するものである。
B型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科に属するものである。それは、急性及び/又は持続的や漸進的慢性病の要因になっている。B型肝炎ウイルスは、さらに、病理的形態における多くの他の臨床所見、特に肝臓の慢性炎症、肝硬変や肝細胞の癌化を引き起こす。なお、疾患進行において、Ｄ型肝炎との共感染によって悪影響を及ぼす。
慢性肝炎への治療が許容される従来の薬剤が、インターフェロン及びラミブジン(Iamivudine)である。しかし、インターフェロンは、中程度の活性しか有さず、高い毒性反応を有し、一方、ラミブジン(Iamivudine)は、優れた活性を有するが、治療中に薬剤耐性レベルが大きく上昇し、しかも、治療停止後、反跳作用がよく起き、ラミブジン(3-TC)のIC50値は、300nMである(Science、299(2003)、893-896)。
Deresらは、Bay41_4109、Bay39_5493を代表として、正常ヌクレオカプシドの形成を阻止することによってHBV複製への阻害に役立つ複素芳香環置換のジヒドロピリミジン類(HAP)化合物を報告した。Bay41_4109は、臨床研究において良好な薬物代謝パラメータを現した(Science、299(2003)、893-896)。その薬効メカニズムの研究によれば、複素芳香環置換のジヒドロピリミジン類化合物は、コアタンパク質の113-143アミノ酸残基との作用によって、ヌクレオカプシドを形成する二量体の間における挟角を変化させることにより、不安定な拡張ヌクレオカプシドを形成し、コアタンパク質の分解を促進することが分かった(Biochem.Pharmacol.66(2003)、2273-2279)。
現在では、抗ウイルス薬として効果的に利用される新規な化合物、特に、B型肝炎の治療及び/又は予防のための薬剤が依然として必要である。
本発明は、化合物1の製造方法であって、
以下のステップを含み、
ここで、
該ステップの反応は、有機塩基や無機塩基を添加する必要がなく、
反応溶媒は、1,4-ジオキサンや、テトラヒドロフランから選択され、
化合物12とアミノスルホンアミドのモル比は、1:1〜20から選択され、
反応温度は、60℃〜還流温度から選択され、
任意的に、化合物1は、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、n-ヘプタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルにおける１つの単一溶媒もしくはいくつかの溶媒の混合溶媒により再結晶精製される製造方法を提供する。
該ステップの反応は、有機塩基や無機塩基を添加する必要がなく、
反応溶媒は、1,4-ジオキサンや、テトラヒドロフランから選択され、
化合物12とアミノスルホンアミドのモル比は、1:1〜20から選択され、
反応温度は、60℃〜還流温度から選択され、
任意的に、化合物1は、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、n-ヘプタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルにおける１つの単一溶媒もしくはいくつかの溶媒の混合溶媒により再結晶精製される製造方法を提供する。
本発明の一態様によれば、前記化合物12とアミノスルホンアミドのモル比は1:10から選択される。
本発明の一態様によれば、前記化合物1は、ジクロロメタン又は酢酸エチル/n-ヘプタンの混合溶媒により再結晶精製される。
本発明の一態様によれば、前記化合物1は、ジクロロメタン又は酢酸エチル/n-ヘプタンの混合溶媒により再結晶精製される。
本発明の一態様によれば、前記化酢酸エチル/n-ヘプタンの混合溶媒において、酢酸エチルとn-ヘプタンの体積比は0.5:1〜2から選択される。
本発明の一態様によれば、前記製造方法は、以下のステップを含み、
本発明の一態様によれば、前記製造方法は、以下のステップを含み、
ここで、
NMMと化合物4のモル比は1〜4:1であり、好ましくは2〜3:1から選択され、
任意的に、化合物8を分離せずに、そのまま次の反応へ投入する。本発明の一態様によれば、前記反応で得られた化合物9Aと化合物9Bとの混合物を、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタンにおける１つの単一溶媒もしくはいくつかの溶媒の混合溶媒により再結晶し、分離精製することによって、化合物9Aを得る。
NMMと化合物4のモル比は1〜4:1であり、好ましくは2〜3:1から選択され、
任意的に、化合物8を分離せずに、そのまま次の反応へ投入する。本発明の一態様によれば、前記反応で得られた化合物9Aと化合物9Bとの混合物を、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタンにおける１つの単一溶媒もしくはいくつかの溶媒の混合溶媒により再結晶し、分離精製することによって、化合物9Aを得る。
本発明の一態様によれば、前記NMMと化合物4のモル比は2〜3:1である。
本発明の一態様によれば、前記反応で得られた化合物9Aと化合物9Bとの混合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、n-ヘプタンの混合溶媒により再結晶し、分離精製することによって、化合物9Aを得る。
本発明の一態様によれば、前記反応で得られた化合物9Aと化合物9Bとの混合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、n-ヘプタンの混合溶媒により再結晶し、分離精製することによって、化合物9Aを得る。
本発明の一態様によれば、前記化合物9Aと化合物9Bとの混合物の再結晶溶媒であるn-ヘプタン、酢酸エチル、テトラヒドロフランの体積比は（6〜54）:（2〜18）:1である。
本発明の一態様によれば、前記n-ヘプタン、酢酸エチル、テトラヒドロフランの体積比は18:6:1である。
本発明の一態様によれば、前記n-ヘプタン、酢酸エチル、テトラヒドロフランの体積比は18:6:1である。
本発明の一態様によれば、前記製造方法は、以下のステップを含み、
縮合剤は、EDCI、DCC、DIC、DMC、HOBT、HATU、CDIから選択され、
反応温度は、-20℃〜10℃から選択され、
任意的に、化合物3を分離せずに、そのまま次の反応へ投入する。
反応温度は、-20℃〜10℃から選択され、
任意的に、化合物3を分離せずに、そのまま次の反応へ投入する。
本発明の一態様によれば、前記製造化合物3を製造する反応温度は、-10℃〜0℃から選択される。
本発明の一態様によれば、前記述製造方法は、以下のステップを含み、
本発明の一態様によれば、前記述製造方法は、以下のステップを含み、
反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレンにおける１つの単一溶媒もしくはいくつかの溶媒の混合溶媒から選択される。
本発明の一態様によれば、前記化合物4を製造する反応溶媒は、トルエンとメタノールの混合溶媒から選択される。
本発明の一態様によれば、前記化合物4は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテルにおける１つの単一溶媒もしくはいくつかの溶媒の混合溶媒により攪拌結晶化、叩解又は再結晶精製される。
本発明の一態様によれば、前記化合物4は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、石油エーテルにおける１つの単一溶媒もしくはいくつかの溶媒の混合溶媒により攪拌結晶化、叩解又は再結晶精製される。
本発明の一態様によれば、前記化合物4は、エタノール/シクロヘキサン、エタノール/n-ヘキサン、エタノール/n-ヘプタン又はエタノール/石油エーテルの混合溶媒により攪拌結晶化、叩解又は再結晶精製される。
本発明の一態様によれば、前記エタノールと、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ヘプタン又は石油エーテルの体積比は、1:1〜3から選択される。
本発明の一態様によれば、前記エタノールと、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ヘプタン又は石油エーテルの体積比は、1:1〜2から選択される。
本発明の一態様によれば、前記エタノールと、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ヘプタン又は石油エーテルの体積比は、1:1〜2から選択される。
本発明の一態様によれば、前記化合物4の精製溶媒は、エタノール/石油エーテルから選択され、エタノールと石油エーテルの体積比は、3：5である。
本発明の一態様によれば、前記化合物4の攪拌結晶化もしくは叩解精製の温度は、-5℃〜30℃である。
本発明の一態様によれば、前記化合物4の攪拌結晶化もしくは叩解精製の温度は、-5℃〜30℃である。
本発明の一態様によれば、前記化合物4の攪拌結晶化もしくは叩解精製の温度は、10℃〜20℃である。
本発明の一態様によれば、前記製造方法は、以下のステップをさらに含む。
本発明の一態様によれば、前記製造方法は、以下のステップをさらに含む。
。
本発明は、粉末X線回折スペクトルは、15.50±0.2°、17.00±0.2°、20.86±0.2°の角度2θに特徴的な回折ピークを有する化合物1の結晶形Iを提供する。
本発明は、粉末X線回折スペクトルは、15.50±0.2°、17.00±0.2°、20.86±0.2°の角度2θに特徴的な回折ピークを有する化合物1の結晶形Iを提供する。
本発明の一態様によれば、前記結晶形Iは、粉末X線回折スペクトルは、11.04±0.2°、15.50±0.2°、17.00±0.2°、18.57±0.2°、19.36±0.2°、20.19±0.2°、20.86±0.2°、22.68±0.2°の角度2θに特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様によれば、前記結晶形Iは、粉末X線回折スペクトルは、7.848°、10.489°、11.037°、12.875°、15.497°、16.995°、18.572°、19.360°、19.697°、20.192°、20.861°、22.676°、22.972°、23.225°、23.583°、23.940°、24.571°、24.886°、25.162°、25.476°、25.710°、26.405°、27.393°、28.237°、28.613°、29.007°、31.039°、32.892°、33.858°、34.095°、34.609°、35.000°、35.871°、36.538°、38.433°の角度2θに特徴的な回折ピークを有する。
本発明は、XRPDスペクトルが図1に表される化合物1の結晶形Iを提供する。
本発明の一態様によれば、結晶形IのXRPDスペクトルの解析データが表-1に表される。
表-1 図1のXRPDスペクトルの解析データ
本発明の一態様によれば、結晶形IのXRPDスペクトルの解析データが表-1に表される。
表-1 図1のXRPDスペクトルの解析データ
本発明の一態様によれば、結晶形Iの製造方法は、化合物1を酢酸エチルと石油エーテルの体積比が1:0.5〜2である酢酸エチル、石油エーテルの混合溶媒に添加して再結晶することを含む。
本発明の一態様によれば、前記結晶形Iの製造方法における酢酸エチルと石油エーテルの体積比は、1:1である。
本発明の一態様によれば、結晶形Iの製造方法において、化合物1を酢酸エチルに添加し、加熱還流することにより溶解させ、n-ヘプタンを滴下した後、10℃〜-10℃までに徐々に降温し、結晶化させ、酢酸エチルとn-ヘプタンの体積比は1:0.5〜2である。
本発明の一態様によれば、結晶形Iの製造方法において、化合物1を酢酸エチルに添加し、加熱還流することにより溶解させ、n-ヘプタンを滴下した後、10℃〜-10℃までに徐々に降温し、結晶化させ、酢酸エチルとn-ヘプタンの体積比は1:0.5〜2である。
本発明の一態様によれば、前記結晶形Iの製造における酢酸エチルとn-ヘプタンの体積比は、1:1から選択される。
本発明の他の目的は、結晶形Iの、HBV受容体に関連する疾患治療用薬物の製造における応用を提供することである。
本発明の他の目的は、結晶形Iの、HBV受容体に関連する疾患治療用薬物の製造における応用を提供することである。
定義および説明
特に断らない限り、本明細書に用いられる下述の用語や短句は、下述の意味を有するとする。ある所定の短句や用語は、特に定義されていない場合に不確実や不明なものと見なすべきではなく、一般的な意味として理解すべきである。本明細書に製品名が出てくる場合に、それが対応する製品又はその活性成分を指すことを意図する。
本発明の中間体化合物は、以下に挙げられる具体的な実施形態、他の化学合成方法を組み合わせた実施形態および当業者に知られた均等置換方法を含む当業者に知られる多種の合成方法で製造することができ、好ましい実施形態が本発明の実施例を含むがこれに限定されない。
本発明における具体的な実施形態の化学反応は、本発明の化学変化及びその所望の試薬や材料に適した適切な溶媒中で達成される。本発明の化合物を取得するために、当業者は既存の実施形態に基づき合成ステップや反応流れを変更したり選択したりする必要がある場合がある。
本分野のいずれかの合成ルート計画における、1つの重要な検討要因は、反応性官能基（例えば、本発明のアミノ基）に適合な保護基を選ぶことである。訓練を受けた従業者にとって、Greene and Wutsの(Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)はこの分野の権威である。本発明に援用された全ての参考文献を全体として本発明に組み込む。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に記述するが、本発明はそれらの実施例に一切制限されない。
本発明に用いられる全ての溶媒は市販されるものであり、さらに精製される必要がなく、そのまま使用されることができる。反応は、一般的に、不活性窒素ガス下で、無水溶媒中で行われる。プロトン核磁気共鳴データは、Bruker Avance III 400(400MHz)分光計に記録され、化学シフトはテトラメチルシラン低磁場側の(ppm)で表す。マススペクトルは、アジレント1200シリーズプラス6110（&1956A）にて測定を行う。LC/ MSやShimadzu MSは、1つのDAD：SPD-M20A（LC）とShimadzu Micromass 2020検出器を備える。質量分析計は、1つの正または負のモードで動作するエレクトロスプレーイオン源（ESI）を備える。
本発明に用いられる全ての溶媒は市販されるものであり、さらに精製される必要がなく、そのまま使用されることができる。反応は、一般的に、不活性窒素ガス下で、無水溶媒中で行われる。プロトン核磁気共鳴データは、Bruker Avance III 400(400MHz)分光計に記録され、化学シフトはテトラメチルシラン低磁場側の(ppm)で表す。マススペクトルは、アジレント1200シリーズプラス6110（&1956A）にて測定を行う。LC/ MSやShimadzu MSは、1つのDAD：SPD-M20A（LC）とShimadzu Micromass 2020検出器を備える。質量分析計は、1つの正または負のモードで動作するエレクトロスプレーイオン源（ESI）を備える。
本発明は、下記のように、DCMがジクロロメタンを代表し、PEが石油エーテルを代表し、EAが酢酸エチルを代表し、DMFがN,N-ジメチルホルムアミドを代表し、DMACがN,N-ジメチルアセトアミドを代表し、DMSOがジメチルスルホキシドを代表し、EtOAcが酢酸エチルを代表し、tolがトルエンを代表し、THFがテトラヒドロフランを代表し、EtOHがエタノールを代表し、MeOHがメタノールを代表し、NMPがN-メチルピロリドンを代表し、2-METHFが2-メチルテトラヒドロフランを代表し、i-PrOHが2-プロパノールを代表し、Bnがベンジル基を代表し、Cbzがアミン保護基になるベンジルオキシカルボニル基を代表し、Bocがアミン保護基になるtert-ブチルカルボニル基を代表し、Fmocがアミン保護基になるフルオレンメトキシカルボニル基を代表し、Allocがアミン保護基になるアリルオキシカルボニル基を代表し、Teocがアミン保護基になるトリメチルシリルエトキシカルボニル基を代表し、Boc2Oがジ-tert-ブチルジカーボネートを代表し、HCl（g）が塩化水素ガスを代表し、H2SO4が硫酸を代表し、HOAcが酢酸を代表し、TFAがトリフルオロ酢酸を代表し、DIPEAがジイソプロピルエチルアミンを代表し、DIEAがジイソプロピルエチルアミンを代表し、NMMがN-メチルモルホリンを代表し、DBUが1,8-ジアザビシクロウンデセ-7-エンを代表し、Et3Nがトリエチルアミンを代表し、LDAがジイソプロピルアミドリチウムを代表し、NaHMDSがビス(トリメチルシリル)アミノナトリウムを代表し、KHMDSがビス(トリメチルシリル)アミノカリウムを代表し、LiAlH4が水素化アルミニウムリチウムを代表し、t-BuOKがカリウムtert-ブトキシドを代表し、H2O2が過酸化水素を代表し、NH4Clが塩化アンモニウムを代表し、BaSO4が硫酸バリウムを代表し、CaCO3が炭酸カルシウムを代表し、SnCl2が塩化第一スズを代表し、Zn(BH4)2が水素化ホウ素亜鉛を代表し、PPh3がトリフェニルホスフィンを代表し、HMDSがヘキサメチルジシラザンを代表し、Pd/Cがパラジウム炭素を代表し、PtO2が二酸化プラチナを代表し、Pd(OH)2が水酸化パラジウムを代表し、Pd2(dba)3がトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを代表し、Pd(PPh3)4がテトラトリフェニルホスフィンパラジウムを代表し、Pd(dppf)Cl2が1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウムを代表し、Pd(PPh3)2Cl2がジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を代表し、Pd(OAc)2が酢酸パラジウムを代表し、PdCl2が塩化パラジウムを代表し、CuIがヨウ化第一銅を代表し、CuBrが臭化第一銅を代表し、CuClが塩化第一銅を代表し、Cuが銅粉を代表し、Cu2Oが酸化第一銅を代表し、Xantphosが4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンを代表し、Sphosが2-ジシクロヘキシルホスフィニデン-2',6'-ジメトキシビフェニールを代表し、Xphosが2-ジシクロヘキシルリン-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニールを代表し、Ruphosが2-ジシクロヘキシルホスフィン-2',6'-ジイソプロポキシ-,1,1'-ビフェニールを代表し、Brettphosが2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2'-4'-6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニールを代表する、略語を採用する。
化合物は、人工或はChemDraw（登録商標）ソフトで命名され、市販の化合物は、サプライヤーによるカタログ名称を採用する。
本発明の粉末X線回折（X-ray powder diffractometer,XRPD）法
機器型番：ブルカーD8 advance X線回折計
試験条件：XRPDパラメータの詳細は以下の通りである
X-ray発生装置：Cu,kα,(λ=1.54056Å)
管電圧：40 kV、管電流：40 mA.
発散スリット：1 deg.
上限スリット：10 mm
散乱スリット：1 deg.
受光スリット：0.15 mm
モノクロメータ：固定モノクロメータ
走査範囲：4-40 deg.
走査速度：10 deg/分間
本発明の示差走査熱量分析（Differential Scanning Calorimeter,DSC）方法
機器型番：TA Q2000示差熱分析計
テスト条件：試料（〜 1 mg）を、DSCアルミポットに入れて試験し、方法は、25°C - 350°Cで、昇温レートが10 °C/分間である。
本発明の粉末X線回折（X-ray powder diffractometer,XRPD）法
機器型番：ブルカーD8 advance X線回折計
試験条件：XRPDパラメータの詳細は以下の通りである
X-ray発生装置：Cu,kα,(λ=1.54056Å)
管電圧：40 kV、管電流：40 mA.
発散スリット：1 deg.
上限スリット：10 mm
散乱スリット：1 deg.
受光スリット：0.15 mm
モノクロメータ：固定モノクロメータ
走査範囲：4-40 deg.
走査速度：10 deg/分間
本発明の示差走査熱量分析（Differential Scanning Calorimeter,DSC）方法
機器型番：TA Q2000示差熱分析計
テスト条件：試料（〜 1 mg）を、DSCアルミポットに入れて試験し、方法は、25°C - 350°Cで、昇温レートが10 °C/分間である。
本発明の熱重量分析（Thermal Gravimetric Analyzer,TGA）方法
機器型番：TA Q5000IR熱重量分析計
テスト条件：試料（2 〜 5 mg）置于TGAプラチナポットにに入れてテストするが、方法は、室温 - 350°Cで、昇温レートが10 °C/分間である。
技術効果：
本発明の化合物I及びその中間体を合成するプロセスの有益な効果は、出発原料が安くて、購入が容易で、且つ投与された試薬の毒性が大きく、反応条件が厳しく、分離精製が難しく、産業化し易くないと言った欠点を克服したことにある。
本発明の化合物I及びその中間体を合成するプロセスの有益な効果は、出発原料が安くて、購入が容易で、且つ投与された試薬の毒性が大きく、反応条件が厳しく、分離精製が難しく、産業化し易くないと言った欠点を克服したことにある。
具体的には、
1) 本発明は、化合物1を製造する方法の原料が通常又は一般的な試薬であり、市場で入手しやすく、値段が安く、
2) 化合物4の製造において、EDCI、DCC、DICなどを縮合剤として利用しており、反応条件が穏やかであり、得られる化合物4が、エタノールと石油エーテルやn-ヘプタン、n-ヘキサンやシクロヘキサンなど低極性溶媒を使って、攪拌結晶化若しくは叩解を行い、操作が簡単で、生成物の純度が高く、
3) 化合物8の製造において、化合物4、化合物6及び化合物7を原料として、化合物8を合成し、反応条件が穏やかであり、収率が高く、そして、化合物8を分離せずに、そのまま次の反応を投入することができると共に、操作が簡単であり、
4) 反応で取得された化合物9Aと化合物9Bの混合物は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びn-ヘプタンの混合溶媒により再結晶して、純度が95%以上であり、Deが96%より大きい化合物9Aを直接に得ることができる。
1) 本発明は、化合物1を製造する方法の原料が通常又は一般的な試薬であり、市場で入手しやすく、値段が安く、
2) 化合物4の製造において、EDCI、DCC、DICなどを縮合剤として利用しており、反応条件が穏やかであり、得られる化合物4が、エタノールと石油エーテルやn-ヘプタン、n-ヘキサンやシクロヘキサンなど低極性溶媒を使って、攪拌結晶化若しくは叩解を行い、操作が簡単で、生成物の純度が高く、
3) 化合物8の製造において、化合物4、化合物6及び化合物7を原料として、化合物8を合成し、反応条件が穏やかであり、収率が高く、そして、化合物8を分離せずに、そのまま次の反応を投入することができると共に、操作が簡単であり、
4) 反応で取得された化合物9Aと化合物9Bの混合物は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びn-ヘプタンの混合溶媒により再結晶して、純度が95%以上であり、Deが96%より大きい化合物9Aを直接に得ることができる。
5) 化合物1の製造ステップにおいて、無機塩基や有機塩基を添加する必要がない条件で、ジオキサンを溶媒として、ほぼ10当量のアミノスルホンアミドと化合物12を還流条件下で反応させ、クリーンな生成物を取得すると共に、後処理が便利で簡単である。
6) 化合物1の結晶形Iの性質が安定しており、良い製薬の見込みがある。
そのため、本発明は、化合物1及び中間体において、高い工業的応用価値及び経済価値を有する。
(発明を実施するための形態)
そのため、本発明は、化合物1及び中間体において、高い工業的応用価値及び経済価値を有する。
(発明を実施するための形態)
本発明の内容をよく把握するために、以下、具体的な実施例を合わせて更なる説明をするが、具体的な実施形態は本発明の内容を限定するわけではない。
実施例1：化合物1粗化合物の製造
実施例1：化合物1粗化合物の製造
第1ステップ：化合物4の製造
50Lの反応釜に、DCMを12L加えた。出発原料(5.00kg,15.46mol)を加えた。DMAP（2.83kg,23.20mol）を入れて10分間攪拌した。化合物2(2.23kg,15.46mol)を加え、反応釜の温度を0℃に下げた。EDCI（4.45kg、23.20mol）をDCM(20L)にバッチで溶解させ、懸濁液を形成した。滴下を、内部温度を0℃未満に制御しながら徐々に行った。滴下終了後、反応液を0℃で16時間攪拌した。サンプリング検出をした場合、TLC(PE:EtOAc=1:1)およびLCMSによる検出は、原料がなくなり、反応が終了したことを示した。反応液を、NaHCO3飽和溶液(20L * 2)で洗浄した。TLC(PE : EtOAc=0:1)検出によれば、DMAPがなくなり、且つ、LCMSによれば、DMAPが無かった。NaCl飽和溶液（15L）で１回洗浄した。減圧濃縮、スピン乾燥した後、トルエンを3L添加した。減圧濃縮を続けて化合物3を得た。分離重量が6.95kg、分離収率が87.7%、純度が85%になった。
50Lの反応釜に、DCMを12L加えた。出発原料(5.00kg,15.46mol)を加えた。DMAP（2.83kg,23.20mol）を入れて10分間攪拌した。化合物2(2.23kg,15.46mol)を加え、反応釜の温度を0℃に下げた。EDCI（4.45kg、23.20mol）をDCM(20L)にバッチで溶解させ、懸濁液を形成した。滴下を、内部温度を0℃未満に制御しながら徐々に行った。滴下終了後、反応液を0℃で16時間攪拌した。サンプリング検出をした場合、TLC(PE:EtOAc=1:1)およびLCMSによる検出は、原料がなくなり、反応が終了したことを示した。反応液を、NaHCO3飽和溶液(20L * 2)で洗浄した。TLC(PE : EtOAc=0:1)検出によれば、DMAPがなくなり、且つ、LCMSによれば、DMAPが無かった。NaCl飽和溶液（15L）で１回洗浄した。減圧濃縮、スピン乾燥した後、トルエンを3L添加した。減圧濃縮を続けて化合物3を得た。分離重量が6.95kg、分離収率が87.7%、純度が85%になった。
1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) ppm 1.42(s,8 H)1.65 - 1.76(m,5 H)3.54 - 3.72(m,2 H)4.85(d,J=6.02 Hz,1 H)5.07 - 5.25(m,2 H)5.35(d,J=8.28 Hz,1 H)7.29 - 7.40(m,5 H)
LCMS：m/z: 472.1 [M+Na+]
50Lの反応釜に、無水トルエン(20L)を加えた。化合物3(6.95kg,15.46mol)を加えた。機械攪拌で、無水MeOH（6.26L,154.6mol）を加えた。内部温度を70℃になるように制御しながら16時間攪拌した。サンプリング検出を行った。TLC(PE : EtOAc=1:1)およびLCMSによる検出は、反応終了を示した。反応液を減圧濃縮することによって、赤褐色の粘稠液体を得た。粗化合物を、6LのEtOH、10Lの石油エーテルに溶解させた。溶液を13℃で30分間攪拌することで、白色固体が析出した。2時間攪拌し、一晩静置し、ろ過して、固体を石油エーテル(5L)で３回洗浄後、陰干しをして、白色生成物(4.2kg,11.07mol)を得た。ろ過母液の温度を-11℃に下げて、ろ過することで白色の生成物(600g,1.58mol)を得た。分離重量が合計4.8kg、2ステップの分離収率が81.7%、純度が98%である。
LCMS：m/z: 472.1 [M+Na+]
50Lの反応釜に、無水トルエン(20L)を加えた。化合物3(6.95kg,15.46mol)を加えた。機械攪拌で、無水MeOH（6.26L,154.6mol）を加えた。内部温度を70℃になるように制御しながら16時間攪拌した。サンプリング検出を行った。TLC(PE : EtOAc=1:1)およびLCMSによる検出は、反応終了を示した。反応液を減圧濃縮することによって、赤褐色の粘稠液体を得た。粗化合物を、6LのEtOH、10Lの石油エーテルに溶解させた。溶液を13℃で30分間攪拌することで、白色固体が析出した。2時間攪拌し、一晩静置し、ろ過して、固体を石油エーテル(5L)で３回洗浄後、陰干しをして、白色生成物(4.2kg,11.07mol)を得た。ろ過母液の温度を-11℃に下げて、ろ過することで白色の生成物(600g,1.58mol)を得た。分離重量が合計4.8kg、2ステップの分離収率が81.7%、純度が98%である。
1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) ppm 1.43(s,9 H)3.07 - 3.16(m,1 H)3.22 - 3.33(m,1 H)3.44(s,2 H)3.72(s,3 H)4.51 - 4.62(m,1 H)5.16(s,2 H)5.48(d,J=8.03 Hz,1 H)7.29 - 7.40(m,5 H)
LCMS：m/z: 402.1 [M+Na+]
第2ステップ：化合物6の製造
50Lの反応釜に、12LのMeOHを加えた。化合物5（2200g、20.00mol、1 eq）を加えた。NaOMe（54g,1mol,0.05 eq）を添加して、10℃で、0.5時間攪拌した。サンプリング検出をした場合、TLC(PE : EtOAc=2:1)は、原料がなくなり、中間体を生成したことを示した。NH4Cl(1296g、24.00mol、1.2eq)を加え、65℃下で16時間攪拌した。サンプリング検出をした場合、TLC(PE : EtOAc=2:1)は、中間体がなくなり、反応が終了したことを示した。反応液をろ過することで210gのNH4Clの固体を得ると共に、ろ液をスピン乾燥することで粗化合物を得た。20LのEtOAcで粗化合物を2時間叩解して、ろ過によって、生成化合物6を3200g得、ここで、純度が98%、Q-NMR検出による有効含有量がNMR 95%、分離収率が93%である。
LCMS：m/z: 402.1 [M+Na+]
第2ステップ：化合物6の製造
50Lの反応釜に、12LのMeOHを加えた。化合物5（2200g、20.00mol、1 eq）を加えた。NaOMe（54g,1mol,0.05 eq）を添加して、10℃で、0.5時間攪拌した。サンプリング検出をした場合、TLC(PE : EtOAc=2:1)は、原料がなくなり、中間体を生成したことを示した。NH4Cl(1296g、24.00mol、1.2eq)を加え、65℃下で16時間攪拌した。サンプリング検出をした場合、TLC(PE : EtOAc=2:1)は、中間体がなくなり、反応が終了したことを示した。反応液をろ過することで210gのNH4Clの固体を得ると共に、ろ液をスピン乾燥することで粗化合物を得た。20LのEtOAcで粗化合物を2時間叩解して、ろ過によって、生成化合物6を3200g得、ここで、純度が98%、Q-NMR検出による有効含有量がNMR 95%、分離収率が93%である。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) ppm 8.26(d,J=2.76 Hz,1 H)8.38(d,J=3.01 Hz,1 H)9.81(br. s.,1 H)
LCMS: m/z: 127.9 [M+H+]
第3ステップ：化合物9Aの製造
30Lのジャケット付き反応フラスコに化合物4（1140g,3mol）と、無水THF（7.5L）を加えて、攪拌した。化合物6（566g,3.45mol）、化合物7（502g,1.1mol）およびNMM(760g,7.5mol)を加えた。反応を（60℃）20時間還流させ、HPLCで中間体のカルボン酸含有量を検出しながら、5〜10℃に降温し、イソブチルクロロホルメート（492g,3.6mol、500 mLのTHFに溶解）を滴下して、5〜10℃下で反応を1時間行った。TLCとHPLCは、反応中間体のカルボン酸が完全に反応したことを示した。H2Oを3L添加してクエンチング反応を行った。EtOAcを9L添加して抽出し、有機溶媒にH2Oを3L入れて1回洗浄した。有機溶媒の濃縮によって母液を2.2kg得た。母液をEtOAc(3L)に溶解させ、THF（500 mL）を添加し、n-ヘプタン（約9L）を徐々に滴下、15℃で一晩攪拌し、固体が析出した。ろ過によって純度95%且つDe=85%の固体粗化合物を得た。粗化合物の再結晶は、固体100gごとにTHF/EtOAc(500/500 mL)を添加して50℃で溶解させ、n-ヘプタン（1L）を滴下し、1時間攪拌した。25℃までに段々降温し、一晩攪拌した。固体のろ過によって、白色固体の化合物9Aを500g得、ここで、生成物純度が96%、De>96%である。収率27%
1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) ppm 1.46(s,9 H)3.11(dd,J=17.82,8.03 Hz,1 H)3.70(s,3 H)3.86 - 4.03(m,1 H)4.46(d,J=7.78 Hz,1 H)5.30(d,J=6.27 Hz,1 H)6.02(s,1 H)6.89 - 7.00(m,1 H)7.01 - 7.12(m,1 H)7.49(d,J=3.26 Hz,1 H)7.90(d,J=3.01 Hz,1 H)
LCMS: m/z: 523.1 [M+H+]
第4ステップ：化合物10の製造
10リットルの反応フラスコに、200 mLのH2Oを加え、さらに、NaBH4（39.2g,1.03mol）を加えて溶解させ、0℃で化合物9（270.0g,0.52mol）に、4.0リットルのTHFを加えて溶解させ、そして、反応フラスコに徐々に滴入して、温度が0〜5℃になるように制御しながら3時間反応させた。サンプリング検出をした場合、反応が終了したことを示した。反応液に750 mLのHCl（1mol/L）を添加して、pH=7になるように調節した。反応液の濃縮により粗化合物を得、粗化合物に200 mLの水を加えた。酢酸エチル（500 mL*3）で抽出し、有機相を組み合わせた。有機相をNa2SO4で乾燥させた。濃縮によって、粗化合物を299g得、ここで、純度が97.23%、分離収率>100%（粗化合物）、有効含有量が90%、収率が96%である。
LCMS: m/z: 127.9 [M+H+]
第3ステップ：化合物9Aの製造
30Lのジャケット付き反応フラスコに化合物4（1140g,3mol）と、無水THF（7.5L）を加えて、攪拌した。化合物6（566g,3.45mol）、化合物7（502g,1.1mol）およびNMM(760g,7.5mol)を加えた。反応を（60℃）20時間還流させ、HPLCで中間体のカルボン酸含有量を検出しながら、5〜10℃に降温し、イソブチルクロロホルメート（492g,3.6mol、500 mLのTHFに溶解）を滴下して、5〜10℃下で反応を1時間行った。TLCとHPLCは、反応中間体のカルボン酸が完全に反応したことを示した。H2Oを3L添加してクエンチング反応を行った。EtOAcを9L添加して抽出し、有機溶媒にH2Oを3L入れて1回洗浄した。有機溶媒の濃縮によって母液を2.2kg得た。母液をEtOAc(3L)に溶解させ、THF（500 mL）を添加し、n-ヘプタン（約9L）を徐々に滴下、15℃で一晩攪拌し、固体が析出した。ろ過によって純度95%且つDe=85%の固体粗化合物を得た。粗化合物の再結晶は、固体100gごとにTHF/EtOAc(500/500 mL)を添加して50℃で溶解させ、n-ヘプタン（1L）を滴下し、1時間攪拌した。25℃までに段々降温し、一晩攪拌した。固体のろ過によって、白色固体の化合物9Aを500g得、ここで、生成物純度が96%、De>96%である。収率27%
1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) ppm 1.46(s,9 H)3.11(dd,J=17.82,8.03 Hz,1 H)3.70(s,3 H)3.86 - 4.03(m,1 H)4.46(d,J=7.78 Hz,1 H)5.30(d,J=6.27 Hz,1 H)6.02(s,1 H)6.89 - 7.00(m,1 H)7.01 - 7.12(m,1 H)7.49(d,J=3.26 Hz,1 H)7.90(d,J=3.01 Hz,1 H)
LCMS: m/z: 523.1 [M+H+]
第4ステップ：化合物10の製造
10リットルの反応フラスコに、200 mLのH2Oを加え、さらに、NaBH4（39.2g,1.03mol）を加えて溶解させ、0℃で化合物9（270.0g,0.52mol）に、4.0リットルのTHFを加えて溶解させ、そして、反応フラスコに徐々に滴入して、温度が0〜5℃になるように制御しながら3時間反応させた。サンプリング検出をした場合、反応が終了したことを示した。反応液に750 mLのHCl（1mol/L）を添加して、pH=7になるように調節した。反応液の濃縮により粗化合物を得、粗化合物に200 mLの水を加えた。酢酸エチル（500 mL*3）で抽出し、有機相を組み合わせた。有機相をNa2SO4で乾燥させた。濃縮によって、粗化合物を299g得、ここで、純度が97.23%、分離収率>100%（粗化合物）、有効含有量が90%、収率が96%である。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) ppm 1.14(s,9 H)2.61 - 2.69(m,1 H)3.38(br. s.,2 H)3.52 - 3.59(m,4 H)3.84 - 3.94(m,1 H)4.81(t,J=5.65 Hz,1 H)5.86(s,1 H)6.40(d,J=9.54 Hz,1 H)7.15 - 7.25(m,2 H)7.94(d,J=3.26 Hz,1 H)8.01(d,J=3.01 Hz,1 H)9.71(s,1 H)
LCMS: m/z: 527.1 [M+H+]
第5ステップ：化合物11の製造
5Lの反応フラスコに、化合物10（269.0g,0.51mol）を加え、1.2Lのジクロロメタンを加えて溶解させた。さらに、DMAP（187.4g,1.53mol）を添加して、内部温度が0℃に下がるように10分間攪拌した。内部温度を制御しながら塩化メチルスルホニル（118.09g,1.03mol）のDCM(50 mL)溶液を滴下し、滴下終了後、反応温度を0℃になるように制御する条件で、攪拌反応を20分間行った。温度を35℃に昇温した条件で、攪拌反応を行った。反応を16時間続け、サンプリング検出をした場合、反応が終了したことを示した。反応液に1mol/LのHClを500mL添加し、pH=2〜3になるように調節した。反応液に500mLの水を加え、ジクロロメタン（700 mL*3）で抽出し、有機相を組み合わせた。有機相の検出では、DMAPがほとんど無くなり、水相の検出では、水相に目的生成物が無かった。さらに、有機相に2mol/LのHClを50mL添加し、飽和NaClで洗浄した(500 mL*2)。有機相の検出では、DMAPがほとんど無くなり、水相をジクロロメタン（100 mL*3）で抽出し、有機相を組み合わせ、有機相を1MのNaHCO3(300 mL*2)で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮により、270gの黄色固体を得、ここで、分離重量が270g、分離収率が85.7%、純度が88.56%である。
LCMS: m/z: 527.1 [M+H+]
第5ステップ：化合物11の製造
5Lの反応フラスコに、化合物10（269.0g,0.51mol）を加え、1.2Lのジクロロメタンを加えて溶解させた。さらに、DMAP（187.4g,1.53mol）を添加して、内部温度が0℃に下がるように10分間攪拌した。内部温度を制御しながら塩化メチルスルホニル（118.09g,1.03mol）のDCM(50 mL)溶液を滴下し、滴下終了後、反応温度を0℃になるように制御する条件で、攪拌反応を20分間行った。温度を35℃に昇温した条件で、攪拌反応を行った。反応を16時間続け、サンプリング検出をした場合、反応が終了したことを示した。反応液に1mol/LのHClを500mL添加し、pH=2〜3になるように調節した。反応液に500mLの水を加え、ジクロロメタン（700 mL*3）で抽出し、有機相を組み合わせた。有機相の検出では、DMAPがほとんど無くなり、水相の検出では、水相に目的生成物が無かった。さらに、有機相に2mol/LのHClを50mL添加し、飽和NaClで洗浄した(500 mL*2)。有機相の検出では、DMAPがほとんど無くなり、水相をジクロロメタン（100 mL*3）で抽出し、有機相を組み合わせ、有機相を1MのNaHCO3(300 mL*2)で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮により、270gの黄色固体を得、ここで、分離重量が270g、分離収率が85.7%、純度が88.56%である。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) ppm 1.38(s,9 H)3.01(dd,J=17.82,6.27 Hz,1 H)3.35(dd,J=17.82,7.53 Hz,1 H)3.53(s,3 H)4.06 - 4.29(m,2 H)4.40(dd,J=11.04,6.78 Hz,1 H)5.89(s,1 H)7.21 - 7.27(m,2 H)7.39(d,J=6.02 Hz,1 H)7.89(d,J=3.26 Hz,1 H)7.96(d,J=3.26 Hz,1 H)
LCMS: m/z: 509.2 [M+H+]
第6ステップ：化合物12の製造
30Lの釜R1に、化合物11（1.1kg、2.1mol、重量分率97.14%）、9.9kgの酢酸エチルおよび0.87kgの濃塩酸を加えた。25度で3時間攪拌し、サンプリング検出をした場合、反応が終了したことを示した。水を4.4kg添加し、分液抽出をして、酢酸エチル相を取り除いた。水相をそれぞれ6.82kgのジクロロメタンで2回洗浄して、分液し、ジクロロメタン相を取り除いた。水相に、さらに13.25kgのジクロロメタン、1.19Lのメタノールを添加し、5度に冷却するまでに攪拌し、PHを13に調節（約20分間）するように3Nの水酸化ナトリウムを約4.4kgゆっくり添加して、分液し、有機相を採取した。水相を9.71kgのジクロロメタンと0.58kgのメタノール（10/1）の混合溶媒で1回抽出した。有機相をスピン乾燥することで0.85kgの粗化合物を得た（重量分率：94.19%）。
LCMS: m/z: 509.2 [M+H+]
第6ステップ：化合物12の製造
30Lの釜R1に、化合物11（1.1kg、2.1mol、重量分率97.14%）、9.9kgの酢酸エチルおよび0.87kgの濃塩酸を加えた。25度で3時間攪拌し、サンプリング検出をした場合、反応が終了したことを示した。水を4.4kg添加し、分液抽出をして、酢酸エチル相を取り除いた。水相をそれぞれ6.82kgのジクロロメタンで2回洗浄して、分液し、ジクロロメタン相を取り除いた。水相に、さらに13.25kgのジクロロメタン、1.19Lのメタノールを添加し、5度に冷却するまでに攪拌し、PHを13に調節（約20分間）するように3Nの水酸化ナトリウムを約4.4kgゆっくり添加して、分液し、有機相を採取した。水相を9.71kgのジクロロメタンと0.58kgのメタノール（10/1）の混合溶媒で1回抽出した。有機相をスピン乾燥することで0.85kgの粗化合物を得た（重量分率：94.19%）。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) ppm 1.84(br. s.,2 H)2.84(dd,J=17.57,6.02 Hz,1 H)3.26(dd,J=17.57,6.78 Hz,1 H)3.55(s,3 H)3.63(m,J=6.15 Hz,1 H)4.00(dd,J=10.92,5.65 Hz,1 H)4.29(dd,J=11.04,6.27 Hz,1 H)5.90(s,1 H)7.14 - 7.31(m,2 H)7.89(d,J=3.26 Hz,1 H)7.97(d,J=3.26 Hz,1 H)
LCMS: m/z: 409.1 [M+H+]
第7ステップ：化合物1の製造
30Lの反応釜へ化合物12（0.82kg,1.89mol、重量分率94.19%）、1,4-ジオキサン(8.2L)、アミノスルホンアミド（1.89kg,2.35mol）を順次に加え、窒素で置換した。還流で2時間反応させた。サンプリング反応がほぼ完全に進行した。反応液をスピン乾燥し、4.4kgの酢酸エチルを添加し、12.3kgの水道水で1回洗浄した。有機相に6.5kgのジクロロメタンを入れて、（3*12.3kg）脱イオン水で3回洗浄し、有機相を濃縮乾固することで、化合物1の粗化合物を得た。
LCMS: m/z: 409.1 [M+H+]
第7ステップ：化合物1の製造
30Lの反応釜へ化合物12（0.82kg,1.89mol、重量分率94.19%）、1,4-ジオキサン(8.2L)、アミノスルホンアミド（1.89kg,2.35mol）を順次に加え、窒素で置換した。還流で2時間反応させた。サンプリング反応がほぼ完全に進行した。反応液をスピン乾燥し、4.4kgの酢酸エチルを添加し、12.3kgの水道水で1回洗浄した。有機相に6.5kgのジクロロメタンを入れて、（3*12.3kg）脱イオン水で3回洗浄し、有機相を濃縮乾固することで、化合物1の粗化合物を得た。
実施例2 化合物1の結晶形Iの製造
実施例1の粗化合物を、4.76kgのジクロロメタンで還流する状態下で溶解させた。30分間ごとに摂氏10度で、零下摂氏30度までにプログラム冷却する。零下摂氏20度を60時間維持した。多量の固体を析出させ、ろ過して、固体を2.87kgのジクロロメタンで叩解した。ろ過によって、790gの固体を得た。固体を1.58Lの酢酸エチルで全部溶解するまでに還流し、1.58リットルのn-ヘプタンを滴下し、50℃に冷却した状態下で多量の固体が現れるまでに攪拌し、プログラム冷却し（100分間で零下10度までに冷却する）、零下10度を10時間保持した。ろ過し、0.79リットルの酢酸エチルと0.79リットルのn-ヘプタンの混合溶媒で固体を洗浄し、真空オーブンで乾燥することで、純度98.5%の化合物1の結晶形Iを0.61kg得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) ppm 3.07(dd,J=17.69,6.90 Hz,1 H)3.48(dd,J=17.82,7.53 Hz,1 H)3.55(s,3 H)4.10(m,J=6.88 Hz,1 H)4.20(dd,J=11.29,6.27 Hz,1 H)4.51(dd,J=11.29,6.78 Hz,1 H)5.91(s,1 H)6.76(s,2 H)7.17(d,J=7.28 Hz,1 H)7.22 - 7.29(m,2 H)7.89(d,J=3.26 Hz,1 H)7.98(d,J=3.26 Hz,1 H)
LCMS: m/z: 488.1 [M+H+]。
LCMS: m/z: 488.1 [M+H+]。
X-Ray検出分析：化合物1は、単結晶の育成が容易ではなく、化合物1の絶対配置の確認するために、化合物12をメシルクロリドと反応させることによって、化合物14を取得し、化合物14に対し単結晶を育成させ、ルートは以下の通りである。
該置換反応はNで起こし、且つ、使われた塩基TEAの塩基性が弱いため、化合物12における2つのキラル炭素の配置が反転しない。そのため、化合物1における2つのキラル炭素の配置は、化合物14における2つのキラル炭素の配置と一致している。化合物14の単結晶のデータによって、化合物1の絶対配置を特定することもできる。化合物14のX-Rayは図面4に示されている。
実施例3：化合物1の結晶形Iの製造
実施例1で得られた化合物1の粗化合物をシリカゲルカラムで精製し、移動相がジクロロメタン/メタノール=100:1であり、得られた生成物を酢酸エチル/石油エーテルの混合溶媒（体積比1:1）で2回再結晶することによって、化合物1の結晶形Iを得た。
HBVインビトロ試験による定量qPCR試験
1実験目的：
リアルタイム定量qPCR試験（real time-qPCR）によってHepG2.2.15細胞内のHBV DNA含有量を検出し、化合物のEC50値を指標として、化合物によるHBVの阻害効果を評価する。
2 実験材料:
2.1 細胞系：HepG2.2.15 細胞
HepG2.2.15 細胞培地(DMEM/F12、Invitrogen-11330057；10%の血清、Invitrogen-10099141；100 ユニット/mlペニシリンおよび10 μg/mlストレプトマイシン、Invitrogen-15140122；1% 非必須アミノ酸、Invitrogen-11140076；2mML-グルタミン、Invitrogen-25030081；300 μg/ml Geneticin、Invitrogen-10131027
2.2試薬：
パンクレアチン（Invitrogen-25300062）
DPBS （Hyclone-SH30028.01B）
DMSO （Sigma-D2650-100ML）
高スループットDNA精製キット（QIAamp 96 DNA Blood Kit、Qiagen-51162）
定量ファストスタートユニバーサルプローブ試薬（FastStart Universal Probe Master、Roche-04914058001）
2.3消耗材と機器：
96ウェル細胞培養プレート（Corning-3599）
CO2インキュベーター（HERA-CELL-240）
光学接着フィルム（ABI-4311971）
定量PCR 96ウェルプレート（Applied Biosystems-4306737）
蛍光定量PCR計（Applied Biosystems-7500 リアルタイム PCR system）
1. 実験ステップおよび方法：
3.1HepG2.2.15細胞（4x104 細胞/ウェル）を96ウェルプレートへ播種し、37℃で、5 % CO2で一晩培養した。
3.2翌日、化合物を、合計8つの濃度、3倍の勾配で希釈した。濃度の異なる化合物をダブルホールである培養ウェルに加えた。培養液において、DMSOの最終濃度が1%である。1mMのGLS4を100%inhibition対照とし、1%のDMSOを0%inhibition対照とする。
3.3五日目、化合物を含有する新鮮な培養液に交換した。
3.4八日目、培養ウェルにおける培養液を取り、高スループットDNA精製キット（Qiagen-51162）でDNAを抽出し、具体的なステップは、該製品の説明書を参考する。
3.4八日目、培養ウェルにおける培養液を取り、高スループットDNA精製キット（Qiagen-51162）でDNAを抽出し、具体的なステップは、該製品の説明書を参考する。
3.5 PCR反応液の配合は、表1に表される：
上流プライマーシーケンス：GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
下流プライマーシーケンス：GACAAACGGGCAACATACCTT
プローブシーケンス：5'+ FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA -3'
3.1 96ウェルPCRプレートにおいて、ウェルごとに15 μlの反応混合液を加え、そして、ウェルごとに10 μlの試料DNAやHBV DNAの標準品を加えた。
下流プライマーシーケンス：GACAAACGGGCAACATACCTT
プローブシーケンス：5'+ FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA -3'
3.1 96ウェルPCRプレートにおいて、ウェルごとに15 μlの反応混合液を加え、そして、ウェルごとに10 μlの試料DNAやHBV DNAの標準品を加えた。
3.2 PCRの反応条件は、95°Cで10分間加熱し、そして、95°Cで15秒間変性し、60°Cで1分間伸長反応し、合計40サイクルで行った。
3.3 データ分析：
3.8.1 阻害パーセンテージの計算は、% Inh.=［1-(試料におけるDNA複製数-1 mMの GLS4におけるDNA複製数)/(DMSO対照におけるDNA複製数-1 mM GLS4におけるDNA複製数)］x100である。
3.3 データ分析：
3.8.1 阻害パーセンテージの計算は、% Inh.=［1-(試料におけるDNA複製数-1 mMの GLS4におけるDNA複製数)/(DMSO対照におけるDNA複製数-1 mM GLS4におけるDNA複製数)］x100である。
3.8.2 EC50の計算は、GraphPad Prismソフトを利用し、化合物によるHBVの50%阻害濃度（EC50）値を算出した。
4実験結果
実験結果を表-3に表した。
4実験結果
実験結果を表-3に表した。
生物学的活性定義：A：EC50≦100 nM。
結論：化合物1によるHBV DNAの阻害効果が顕著である。
結論：化合物1によるHBV DNAの阻害効果が顕著である。
Claims (26)
- 粉末X線回折スペクトルは、15.50±0.2°、17.00±0.2°、20.86±0.2°の角度2θに特徴的な回折ピークを有する、
- 粉末X線回折スペクトルは、11.04±0.2°、15.50±0.2°、17.00±0.2°、18.57±0.2°、19.36±0.2°、20.19±0.2°、20.86±0.2°、22.68±0.2°の角度2θに特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の化合物1の結晶形I。
- 粉末X線回折スペクトルは、7.848°、10.489°、11.037°、12.875°、15.497°、16.995°、18.572°、19.360°、19.697°、20.192°、20.861°、22.676°、22.972°、23.225°、23.583°、23.940°、24.571°、24.886°、25.162°、25.476°、25.710°、26.405°、27.393°、28.237°、28.613°、29.007°、31.039°、32.892°、33.858°、34.095°、34.609°、35.000°、35.871°、36.538°、38.433°の角度2θに特徴的な回折ピークを有する、
- XRPDスペクトルは、以下の図に表される、
- 前記化合物1の結晶形Iは、以下の図に表されるDSCスペクトルを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物1の結晶形I。
- 前記化合物1の結晶形Iは、以下の図に表されるTGAスペクトルを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物1の結晶形I。
- 化合物1の製造方法であって、
以下のステップを含み、
前記ステップは、有機塩基や無機塩基を添加する必要がなく、
反応溶媒は、1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフランから選択され、
化合物12とアミノスルホンアミドのモル比は、1:1〜20から選択され、
反応温度は、60℃〜還流温度から選択され、
化合物1は、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、n-ヘプタン
、n-ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルにおける１つの単一溶媒もしくはいくつかの溶媒の混合溶媒により再結晶精製される、化合物1の製造方法。 - 化合物12と前記アミノスルホンアミドのモル比は1：10である、請求項７に記載の化合物1の製造方法。
- 以下のステップを含み、
当該ステップ中のNMMはN−メチルモルホリンであり、THFはテトラヒドロフランであり、
NMMと化合物4のモル比は1〜4:1であり、
化合物8を分離せずに、そのまま次の反応へ投入し、
反応で得られた化合物9Aと化合物9Bとの混合物を、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロヘキサン、n-ヘプタンにおける１つの単一溶媒もしくはいくつかの溶媒の混合溶媒により再結晶し、分離精製することによって、化合物9Aを得る、
請求項７に記載の化合物1の製造方法。 - 前記NMMと化合物4のモル比は2〜3:1から選択される、請求項９に記載の化合物1の製造方法。
- 再結晶溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、n-ヘプタンの混合溶媒である、請求項９に記載の化合物1の製造方法。
- 前記再結晶溶媒におけるn-ヘプタン、酢酸エチル、テトラヒドロフランの体積比は（6〜54）:（2〜18）:1である、請求項１１に記載の化合物1の製造方法。
- 前記再結晶溶媒におけるn-ヘプタン、酢酸エチル、テトラヒドロフランの体積比は18:6:1である、請求項１１に記載の化合物1の製造方法。
- 以下のステップを含み、
当該ステップ中のDMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、
縮合剤は、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N, N'-ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム塩化物（DMC）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）、1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）から選択され、
反応温度は、-20℃〜10℃から選択され、
化合物3を分離せずに、そのまま次の反応へ投入する、請求項７に記載の化合物1の製造方法。 - 前記反応温度は、-10℃〜0℃から選択される、請求項１４に記載の化合物1の製造方法。
- 以下のステップを含み、
化合物4の攪拌結晶化又は叩解精製の温度は-5℃〜30℃である、
請求項７に記載の化合物1の製造方法。 - 前記反応溶媒は、トルエンとメタノールの混合溶媒である、請求項１６に記載の化合物1の製造方法。
- 化合物4の攪拌結晶化又は叩解精製の温度は10℃〜20℃である、請求項１６に記載の化合物1の製造方法。
- 化合物4は、エタノール/シクロヘキサン、エタノール/n-ヘキサン、エタノール/n-ヘプタン又はエタノール/石油エーテルの混合溶媒により攪拌結晶化、叩解又は再結晶精製される、請求項１６に記載の化合物1の製造方法。
- 前記混合溶媒において、エタノールと、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ヘプタン又は石油エーテルの体積比は1:1〜3から選択される、請求項１９に記載の化合物1の製造方法。
- 前記混合溶媒はエタノール/石油エーテルであり、エタノールと石油エーテルの体積比は3：5である、請求項１９に記載の化合物1の製造方法。
- 以下のステップをさらに含み、
当該ステップ中のTHFはテトラヒドロフランであり、DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、DCMはジクロロメタンである、請求項７に記載の化合物1の製造方法。 - 化合物1を、酢酸エチルと石油エーテルの体積比が1:0.5〜2から選択される酢酸エチル、石油エーテルの混合溶媒に添加して再結晶し、又は
化合物1を、酢酸エチルに添加し、加熱還流することにより溶解させ、n-ヘプタンを滴下した後、10℃〜-10℃までに徐々に降温し、結晶化させ、酢酸エチルとn-ヘプタンの体積比は1:0.5〜2から選択されることを含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物1の結晶形Iの製造方法。 - 前記酢酸エチルと前記石油エーテルの体積比は1:1である、請求項２３に記載の化合物1の結晶形Iの製造方法。
- 前記酢酸エチルと前記n-ヘプタンの体積比は1:1である、請求項２３に記載の化合物1の結晶形Iの製造方法。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物1の結晶形Iを、HBVに関連する疾患治療用薬物の製造において使用する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510742546 | 2015-11-04 | ||
| CN201510742546.9 | 2015-11-04 | ||
| PCT/CN2016/104325 WO2017076286A1 (zh) | 2015-11-04 | 2016-11-02 | 二氢吡啶并环化合物的晶型、制备方法和中间体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018537436A JP2018537436A (ja) | 2018-12-20 |
| JP6523566B2 true JP6523566B2 (ja) | 2019-06-05 |
Family
ID=58661624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018522961A Active JP6523566B2 (ja) | 2015-11-04 | 2016-11-02 | ジヒドロピリド環化合物の結晶形、製造方法および中間体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10253030B2 (ja) |
| EP (1) | EP3372606B1 (ja) |
| JP (1) | JP6523566B2 (ja) |
| CN (1) | CN108368113B (ja) |
| CA (1) | CA3004147C (ja) |
| ES (1) | ES2794639T3 (ja) |
| HK (1) | HK1251555A1 (ja) |
| PH (1) | PH12018500947A1 (ja) |
| TW (1) | TWI715658B (ja) |
| WO (1) | WO2017076286A1 (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016183266A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Ehpatitis b antiviral agents |
| WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| ES2938341T3 (es) | 2016-03-07 | 2023-04-10 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis B |
| EP3468561A4 (en) | 2016-06-10 | 2019-12-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HEPATITIS B |
| CN108794481A (zh) * | 2017-04-28 | 2018-11-13 | 齐鲁制药有限公司 | 化合物的多晶型、其制备方法和用途 |
| WO2019046271A1 (en) | 2017-08-28 | 2019-03-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HEPATITIS B |
| EP3704119A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-09-09 | AiCuris GmbH & Co. KG | Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
| EA202091113A1 (ru) | 2017-11-02 | 2020-08-28 | Айкурис Гмбх Унд Ко. Кг | Новые высокоактивные аминотиазолзамещенные индол-2-карбоксамиды, активные в отношении вируса гепатита b (hbv) |
| US10428070B2 (en) * | 2017-12-06 | 2019-10-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2019113175A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2019143902A2 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| WO2019191166A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| MX2021003253A (es) | 2018-09-21 | 2021-08-11 | Enanta Pharm Inc | Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales. |
| US20220009945A1 (en) | 2018-11-02 | 2022-01-13 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazole[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv) |
| AR116946A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AR116947A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AR116948A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| UY38437A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv) |
| UY38434A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv) |
| AU2019385477A1 (en) | 2018-11-21 | 2021-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| JP2022533008A (ja) | 2019-04-30 | 2022-07-21 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のオキサリルピペラジン |
| JP2022531199A (ja) | 2019-04-30 | 2022-07-06 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のフェニル及びピリジル尿素 |
| BR112021021564A2 (pt) | 2019-04-30 | 2022-01-04 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Indol-2-carboxamidas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv) |
| WO2020221824A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
| WO2020247444A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2020247561A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2020247575A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2021007488A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| CN114341137A (zh) * | 2019-08-16 | 2022-04-12 | 西藏天晟泰丰药业有限公司 | 二氢嘧啶衍生物及其用途 |
| US11236108B2 (en) | 2019-09-17 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| US11802125B2 (en) | 2020-03-16 | 2023-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19817262A1 (de) * | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Neue 2-heterocyclisch substituierte Dihydropyrimidine |
| DE10013126A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| CN101104617B (zh) | 2006-07-10 | 2010-06-23 | 北京摩力克科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
| CN101575318B (zh) | 2009-06-25 | 2012-02-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途 |
| CN103570626A (zh) | 2012-08-06 | 2014-02-12 | 上海壹志医药科技有限公司 | 二氢嘧啶衍生物的盐 |
| TWI561520B (en) | 2012-09-27 | 2016-12-11 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Crystalline forms of dihydropyrimidine derivatives |
| US9938301B2 (en) * | 2014-05-30 | 2018-04-10 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor |
-
2016
- 2016-11-02 CA CA3004147A patent/CA3004147C/en active Active
- 2016-11-02 EP EP16861554.0A patent/EP3372606B1/en active Active
- 2016-11-02 ES ES16861554T patent/ES2794639T3/es active Active
- 2016-11-02 JP JP2018522961A patent/JP6523566B2/ja active Active
- 2016-11-02 CN CN201680063696.XA patent/CN108368113B/zh active Active
- 2016-11-02 US US15/772,942 patent/US10253030B2/en active Active
- 2016-11-02 WO PCT/CN2016/104325 patent/WO2017076286A1/zh active Application Filing
- 2016-11-03 TW TW105135778A patent/TWI715658B/zh active
-
2018
- 2018-05-03 PH PH12018500947A patent/PH12018500947A1/en unknown
- 2018-08-23 HK HK18110910.6A patent/HK1251555A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3372606A1 (en) | 2018-09-12 |
| TW201720825A (zh) | 2017-06-16 |
| CA3004147C (en) | 2019-09-10 |
| EP3372606B1 (en) | 2020-04-08 |
| US20180312512A1 (en) | 2018-11-01 |
| HK1251555A1 (zh) | 2019-02-01 |
| PH12018500947B1 (en) | 2018-11-12 |
| JP2018537436A (ja) | 2018-12-20 |
| CN108368113B (zh) | 2020-11-24 |
| CN108368113A (zh) | 2018-08-03 |
| CA3004147A1 (en) | 2017-05-11 |
| ES2794639T3 (es) | 2020-11-18 |
| US10253030B2 (en) | 2019-04-09 |
| PH12018500947A1 (en) | 2018-11-12 |
| TWI715658B (zh) | 2021-01-11 |
| EP3372606A4 (en) | 2019-05-01 |
| WO2017076286A1 (zh) | 2017-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6523566B2 (ja) | ジヒドロピリド環化合物の結晶形、製造方法および中間体 | |
| JP6568221B2 (ja) | ベンゾオキサゾールオキサジンケトン系化合物の製造方法及びその中間体と結晶形 | |
| MX2008008447A (es) | Proceso para la preparacion de imatinib. | |
| JP6681922B2 (ja) | イブルチニブの製造方法 | |
| JP2021517573A (ja) | 二つの４−｛［（２ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 | |
| WO2018082441A1 (zh) | 4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法 | |
| KR20190044652A (ko) | 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법 | |
| JP6985179B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| JP2019532075A (ja) | 重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法 | |
| CN107226843B (zh) | 4-羟基环孢素的制备方法 | |
| US20240059678A1 (en) | Synthesis Method for Aminopyrimidine FAK Inhibitor Compound | |
| JP2020070296A (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
| JP4238978B2 (ja) | ベンゾアゼピン化合物及びその製造法 | |
| ES2685837T3 (es) | Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino | |
| TW202214658A (zh) | 三氮唑並[1,5-a]吡嗪製備方法及其應用 | |
| WO2023226902A1 (zh) | 一种kras g12c抑制剂的制备方法及其中间体 | |
| JP2022025121A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| KR20240021198A (ko) | Erk 억제제의 제조 방법 | |
| CN117164526A (zh) | 2-(哌嗪-2-基)乙腈类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2023100917A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181017 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181017 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20181017 |
|
| A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20181105 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181127 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190226 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190326 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190425 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6523566 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |