JP6517145B2 - 多孔質セルロースビーズの製造方法及びそれを用いた吸着体 - Google Patents
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Description
本工程では、セルロースエマルションに凝固溶媒を加えることにより多孔質セルロースビーズを得る。
本工程では、多孔質セルロースビーズを架橋剤により架橋して、架橋多孔質セルロースビーズを得る。
本工程では、架橋多孔質セルロースビーズにセルロース分解酵素を作用させることにより、高機能多孔質セルロースビーズを得る。
本発明に係る高機能多孔質セルロースビーズは、高強度である上に、目的吸着物質と相互作用するリガンドを固定化して吸着体とした場合に、目的吸着物質に対する吸着能に優れている。本工程では、本発明に係る高機能多孔質セルロースビーズにリガンドを固定化することにより吸着体を得る。
各製造例と実施例で得られたビーズを5倍体積量の30%エタノールで洗浄し、ビーズに含まれる液体部分を30%エタノールで置換した。次いで、50%エタノール、70%エタノール、90%エタノール、特級エタノール、特級エタノール、特級エタノールを順に用いてビーズを同様に処理し、液体部分をエタノールで置換した。さらにt−ブチルアルコール/エタノール=3/7の混合液を用いてビーズを同様に処理した。次いで、t−ブチルアルコール/エタノール=5/5、7/7、9/1、10/0、10/0、10/0の混合液を順に用いてビーズを処理し、液体部分をt−ブチルアルコールで置換した後、凍結乾燥した。表面観察の場合は、凍結乾燥を行なったビーズに金/パラジウムを蒸着源とした蒸着処理を行い、走査型電子顕微鏡(日立製作所「S−800」)にてSEM観察像を撮影した。割断面観察の場合は、凍結乾燥を行ったビーズを割ってビーズ内部を露出させ、四塩化オスミウム結晶を蒸着源とした蒸着処理を行った後、走査型電子顕微鏡(CarlZeiss社製「ULTRAplus」)にてSEM観察像を撮影した。
(1) 試料調製
試料ビーズに純水を加えて濃度約50体積%のスラリーを調製した。このスラリーの攪拌による均質化と、それに続く30分以上の減圧による脱気とからなる均質・脱気操作を3回繰り返して実施し、脱気スラリーを得た。この操作とは別に、処理対象を純水に変えて、前記均質・脱法操作を90分以上実施し、脱気水を得た。
5mLのルアロック付ディスポーサブルシリンジ(HANKE SASS WOLF社製「商標名:NORM−JECT」)の先端にディスポーサブルフィルター(ザルトリウス社製,孔径:5.00μm,親水性)を取り付けた。シリンジのピストンを外し、シリンジ後端側から脱気水を約3mL投入し、この脱気水が0mLの標線を下回らないうちに、脱気スラリーを投入した。ディスポーザブルフィルターの二次側にアスピレーターを接続し、前記脱気スラリーを吸引した。ただし、ビーズがサクションドライ状にならないように注意し、ビーズの沈降体積+0.5mL程度まで液面が下がったところで吸引を停止した。以降の作業は、液面がビーズの沈降体積+0.5mLを下回らないよう、減圧脱気した純水を追加しながら実施した。振動を与えながら前記脱気スラリーを追加またはビーズを除去し、ビーズ充填高さを3mLの標線に合わせ、振動を与えてもビーズ充填高さが低下しないことを確認した。ビーズが舞い上がらないようゆっくりと脱気水を溢れるまで追加し、気泡が入らないように注意しながらピストンを挿入した。以下、このシリンジを「ビーズ充填シリンジ」という。
物性測定器(レオテック社製「FUDOH RHEO METER」)に10Kのロードセルを取り付け、変位速度のダイヤルを2cm/MINに合わせ、前記ビーズ充填シリンジをセットし、ピストンの変位を開始した。変位と応力との関係を記録し、下記式に基づき、20%圧縮応力を求めた。
試験例3 RT(Residence time)3分でのIgGの動的吸着量測定
(1) 溶液作成
下記A〜E液および中和液を調製し、使用前に脱気した。
架橋ビーズにリガンドを固定化したものを吸着体試料とした。また、移動相には、RO水にNaClを加えて調製した0.2M NaCl水溶液を用いた。カラムクロマトグラフィー用装置として、AKTAexplorer100(GEヘルスケア社製)を用い、直径0.5cm、高さ15cmのカラムに、吸着体試料を3mL入れ、線速230cm/hで0.2MのNaCl水溶液を15分通液して充填した。フラクションコレクターに15mLの採取用チューブをセットし、溶出液の採取用チューブについては、あらかじめ中和液を入れておいた。
前記カラムにA液を15mL通液し、次いでD液を150mL通液した。次いで、A液を21mL通液後、B液を12mL通液してIgGを溶出させた。次にC液を6mL、E液を6mL、A液を15mL通液した。なお各液の流速は1mL/分とし、吸着体との接触時間が3分となるようにした。
IgGが5%破過するまでに吸着体に吸着したIgG量と吸着体体積からRT3minでのIgGの動的吸着量を求めた。以下、当該動的吸着量を「5%DBC」と略記する。
(1) アルカリ水溶液の作製
和光純薬社製の水酸化ナトリウムと純水を用いて、33重量%の水酸化ナトリウム水溶液を作製し、温度を4℃に調整した。
粉末状のセルロース(旭化成ケミカルズ社製「局方セルロース PH−F20JP」)76gと純水800gを混合し、攪拌しながら4℃に調整した。次いで設定温度と攪拌を維持しながら4℃に調整した前記アルカリ水溶液を400g投入し、30分間攪拌した。
4℃に調整されたセルロース分散液1276gと、4℃に調整したオルトジクロロベンゼン7801gと、4℃に調整したソルビタンモノオレエート(span80相当品)78gを混合し、ディスクタービン(Rushton turbine)翼2枚を取り付けた温調ジャケット付ステンレス容器内にて460rpm(Pv値:5.0kW/m3)で4℃、15分間攪拌し、エマルションを作製した。設定温度と攪拌を維持しながら4℃に調整されたメタノール592gを凝固溶媒として加えた。また凝固溶媒の添加所要時間は5秒であった。その後、攪拌数と設定温度を維持しながら30分間攪拌した。加圧濾過を行なった後、洗浄液としてメタノール3000gを用いて洗浄を行い、次いで3000gの水で洗浄を行い、多孔質セルロースビーズを得た。得られた多孔質セルロースビーズは、図1に示す通り、表面に良好な孔が空いていることが確認できた。
得られた多孔質セルロースビーズを、38μmと90μmの篩を用いて湿式分級した後、ビーズ体積として20mLに相当する多孔質セルロースビーズと水とのスラリーを反応容器に入れた。ビーズを自然沈降させた後、過剰の水を抜き取ることにより、液量を22mLに調整した。グリセロールポリグリシジルエーテル(ナガセケムテックス社製「デナコールEX−314」)とアセトニトリルを体積比1:1で混合した架橋剤溶液22mLを投入し、一晩攪拌した。
製造例1で作製した架橋されたセルロースビーズを15分間吸引濾過し、濾過後のビーズ6gを反応容器に投入した。0.1wt%のクエン酸一水和物(和光純薬社製)水溶液と0.1wt%のクエン酸三ナトリウム(和光純薬社製)水溶液を混合してpH5.0の緩衝液を作製した。この緩衝液にセルラーゼ(東京化成工業社製,Aspergillus niger由来,Lot:YQ211−QM,比活性:22900u/g)が1wt%になるように添加し、溶解した。このセルラーゼが溶解したクエン酸系緩衝液400mLを前記反応容器へ投入し、45℃で1時間攪拌した。反応容器の内容物を濾過後、大量の水で洗浄することにより、高機能多孔質セルロースビーズを取得した。得られたビーズ表面のSEM観察像を図3に示す。
製造例1における架橋剤溶液のアセトニトリルをイソプロピルアルコールに替えた以外は、製造例1と同様の方法で架橋セルロースビーズを得た。このビーズ表面のSEM観察像を図4に示した。
架橋セルロースビーズとして製造例2で得られたものを用いること以外は、実施例1と同様の方法で、セルラーゼで処理された高機能多孔質セルロースビーズを得た。このビーズ表面のSEM観察像を図5に示した。
製造例1と同様に作製された未架橋の多孔質セルロースビーズ20mLを計量し、40℃に温調した。その後、グラスフィルター上で濾過し、濾過後のビーズを反応容器に移した。この反応容器に40℃に温調した2M水酸化ナトリウム水溶液を12.2mL投入し、30分間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(和光純薬社製)を24.4mg、グリセロールポリグリシジルエーテル(ナガセケムテックス社製「デナコールEX-314」)を0.5mL投入し10分間40℃で攪拌した。その後、芒硝を7.6g、グリセロールポリグリシジルエーテル(ナガセケムテックス社製「デナコールEX-314」)を6.1mL投入し、40℃で4時間50分攪拌した。濾過後、大量の純水で洗浄し、1回目架橋ビーズを得た。さらに、得られた1回目架橋ビーズに対して、上記の40℃への温調から大量の純水での洗浄までの架橋操作をもう1回繰り返し、架橋2回ビーズを得た。得られた2回目架橋ビーズと水のスラリーを反応容器に移し、ビーズを自然沈降させた後、過剰の水を抜き取ることにより、液量を29mLに調整した。これを40℃に加熱し、4Mの水酸化ナトリウム水溶液(純水と和光純薬社製の水酸化ナトリウムで作製)3.7mLと芒硝7.6gとエピクロロヒドリン2.6gを添加し、40℃で2時間攪拌した。濾過後、大量の純水で洗浄し、3回目架橋ビーズを得た。得られた3回目架橋ビーズを容器に移し、純水を加えて、全量をセルロースビーズの10倍体積量とし、オートクレーブを用いて120℃で60分間加温した。室温まで放冷した後、ビーズの5倍体積量以上の蒸留水で洗浄し、オートクレーブ済みの架橋3回ビーズを得て、これを架橋セルロースビーズとした。このビーズの割断面のSEM観察像を図6に示した。得られたビーズの20%圧縮応力は0.084MPaであった。
架橋セルロースビーズを製造例3で得られたものを用いること以外は、実施例1と同様の方法で、セルラーゼで処理された高機能多孔質セルロースビーズを得た。このビーズの割断面のSEM観察像を図7に示した。
(1) プロテインA調製工程
国際公開WO2011/118699号の実施例を参照して、改変型プロテインAとして、国際公開WO2011/118699号記載のアルカリ耐性を有する改変Cドメイン5連結体を調製した。
製造例3で得られた架橋多孔質セルロースビーズ5mLを遠沈管に入れ、RO水を加えて、全量を7.5mLとした。これを25℃にてミックスローター(アズワン社製「ミックスローターMR−3」)上に取り付けた後、撹拌した。次に、過ヨウ素酸ナトリウムをRO水に溶解して得られた12.84mg/mL過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を2.5mL加え、25℃で1時間撹拌した。反応後、グラスフィルター(シバタ社製「11GP100」)上で、濾液の電気伝導度が1μS/cm以下となるまでRO水で洗浄し、ホルミル基含有架橋多孔質セルロースビーズを得た。洗浄濾液の電気伝導度は、導電率計(EUTECH INSTRUMENTS社製「ECTester10 Pure+」)で測定した。
高機能多孔質セルロースビーズを実施例3で得られたものを用いること以外は製造例4と同様に吸着体を得た。この吸着体のRT3minでの5%DBCは24.4g/Lであった。かかる結果のとおり、通常の吸着体に比べ、セルラーゼ処理を経た高機能多孔質セルロースビーズを含む吸着体の吸着性能は改善された。
Claims (10)
- 架橋多孔質セルロースビーズにセルロース分解酵素を作用させることにより高機能多孔質セルロースビーズを製造する工程、および、
前記高機能多孔質セルロースビーズに、目的吸着物質と相互作用するリガンドを固定化することにより吸着体を得る工程を含むことを特徴とする吸着体の製造方法。 - 前記セルロース分解酵素としてエンド型セルロース分解酵素を用いる請求項1に記載の吸着体の製造方法。
- 前記セルロース分解酵素として、さらにエキソ型セルロース分解酵素を用いる請求項2に記載の吸着体の製造方法。
- 前記セルロース分解酵素を、1時間以上、10時間以内、前記架橋多孔質セルロースビーズに作用させる請求項1〜3のいずれか一項に記載の吸着体の製造方法。
- 前記架橋多孔質セルロースビーズが架橋剤としてグリシジルエーテル系化合物を用いて架橋されたものであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の吸着体の製造方法。
- 前記架橋多孔質セルロースビーズが架橋反応の反応溶媒として水を用いて架橋されたものであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の吸着体の製造方法。
- 前記目的吸着物質が抗体医薬であり、前記リガンドがプロテインA、プロテインG、プロテインL、およびそれらの変異体から選択されるものである請求項1〜6のいずれか一項に記載の吸着体の製造方法。
- 前記目的吸着物質を精製するための方法であって、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法により吸着体を製造する工程、および、
前記吸着体と、前記目的吸着物質を含む溶液とを接触させることにより、前記吸着体に前記目的吸着物質を選択的に吸着させる工程を含むことを特徴とする精製方法。 - 前記吸着体をカラムに充填し、前記目的吸着物質を含む溶液を通液することにより前記吸着体と前記目的吸着体を含む溶液とを接触させる請求項8に記載の精製方法。
- 更に、前記吸着体を前記溶液から分離した後、前記目的吸着物質を前記吸着体から分離する工程を含む請求項8または9に記載の精製方法。
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