JP2021161246A - 多孔質セルロースビーズの製造方法 - Google Patents
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- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Description
本発明の一実施形態に係る多孔質セルロースビーズの製造方法(以下、「本製造方法」と称する。)は、(a)−5℃以下、−20℃以上の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、尿素及び水の混和溶液にセルロースを溶解させ、セルロース溶液を調製する工程、(b)前記セルロース溶液を10℃以上、40℃以下に加温する工程、(c)前記セルロース溶液を10℃以上、40℃以下の分散媒に分散させてエマルションを作製する工程、(d)前記エマルションを凝固溶媒に接触させ、セルロースビーズを析出させる工程、(e)析出したセルロースビーズを架橋する工程を含む。低温の水酸化ナトリウム水溶液にセルロースを分散させ、凝固溶媒に接触させることにより、多孔質セルロースが得られることは、本出願人により開発済である(国際公開WO2012/121258など)。
本製造方法は、下記の工程(a)および工程(b)を必須の工程として含む方法である。
・工程(a):−5℃以下、−20℃以上の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、尿素及び水の混和溶液にセルロースを溶解させ、セルロース溶液を調製する工程
・工程(b):前記工程(a)で調製したセルロース溶液を10℃以上、40℃以下に加温する工程
・工程(c):前記工程(b)で調製したセルロース溶液を10℃以上、40℃以下の分散媒に分散させてエマルションを作製する工程
・工程(d):前記工程(c)で作製したエマルションを凝固溶媒に接触させ、セルロースビーズを析出させる工程
・工程(e):前記工程(d)で析出させたセルロースビーズを架橋する工程
以下、本発明方法を工程ごとに説明する。
本製造方法における工程(a)では、−5℃以下、−20℃以上の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、尿素及び水の混和溶液にセルロースを溶解させ、セルロース溶液を作製する。
本製造方法における工程(b)では、工程(a)で調製したセルロース溶液を加温し、10℃〜40℃とする。さらに好ましくは、15℃〜30℃であり、より好ましくは20℃〜28℃である。加温温度が上記範囲であれば、セルロースが析出せず、また溶液粘性が高くならないので、好適に操作することができる。
本製造方法における工程(c)では、工程(b)で調製したセルロース溶液を分散媒に分散させてエマルションを作製する。
本製造方法における工程(d)では、工程(c)で調製したエマルションに凝固溶媒を接触させて多孔質セルロースビーズを作製する。
本製造方法における工程(e)では、工程(d)で作製したセルロースビーズに、架橋剤により架橋して多孔質架橋セルロースビーズを作製する。
本発明の一実施形態に係る多孔質架橋セルロースビーズ(以下、「本ビーズ」と称する。)は粒子内空孔率が90%以上であり、細孔半径が35〜50nmであり、体積メジアン径が45〜70μmである。
<1>(a)−5℃以下、−20℃以上の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、尿素及び水の混和溶液にセルロースを溶解させ、セルロース溶液を調製する工程、
(b)前記セルロース溶液を10℃以上、40℃以下に加温する工程、
(c)前記セルロース溶液を10℃以上、40℃以下の分散媒に分散させてエマルションを作製する工程、
(d)前記エマルションを凝固溶媒に接触させ、セルロースビーズを析出させる工程、
(e)析出したセルロースビーズを架橋する工程を含むことを特徴とする、多孔質架橋セルロースビーズの製造方法であり、
前記工程(a)の水酸化ナトリウム/水酸化リチウムのモル比が0.3/0.7〜0.8/0.2であることを特徴とする多孔質架橋セルロースビーズの製造方法。
<2>前記工程(a)の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、尿素及び水の混和溶液の尿素濃度が10重量%〜20重量%であることを特徴とする多孔質架橋セルロースビーズの製造方法。
<3>前期セルロース溶液のセルロース濃度が3重量%以上、9重量%以下であることを特徴とする、多孔質架橋セルロースビーズ製造方法
<4>前記凝固溶媒が、アルコール系溶媒、または水とアルコール系溶媒との混合溶媒であることを特徴とする多孔質架橋セルロースビーズの製造方法。
<5>粒子内空孔率が90%以上、細孔半径が35nm〜50nm、及び体積メジアン径が45μm〜70μmであることを特徴とする多孔質架橋セルロースビーズ。
実施例、比較例および製造例における測定および評価を、以下の方法で行った。
本ビーズの体積メジアン径は、HORIBA製レーザ回折/散乱式粒子径分布測定装置LA−950を用いて測定した。
本ビーズ22.8mLを蒸留水に分散させ、30分間脱気した。脱気した多孔質セルロースビーズをカラム(GEヘルスケア・ジャパン社製「Tricorn 10/300」)に充填した。島津製作所社製のサイズ排除クロマトグラフィーシステム(「DGU−20A3」、「RID−10A」、「LC−20AD」、「SIL−20AC」、「CTO−20AC」を含み、ソフトウェアとしては「LCSolution」を使用)を用いて測定を行った。
KD=(VR−V0)/(Vt−V0)
[式中、VRは各マーカー溶液を注入してからピークが観測されるまでの通液量(mL)を示し、V0は分子量4×107のデキストラン溶液を注入してからピークが観測されるまでの通液量(mL)を示し、Vtはカラム内のビーズ細孔の体積(mL)を示す。Vtは分子量180のマーカーより測定される。]
粒子内空孔率は(Vt−V0)/V0で表される。
(1) 溶液調製
下記A〜E液及び中和液を調製し、使用前に脱泡した。
A液: シグマ社製「Phosphate buffered saline」と蒸留水を用いてpH7.4のPBS緩衝液を調製した。
B液: 酢酸、酢酸ナトリウム、および蒸留水を用いてpH3.5の35mM酢酸ナトリウム水溶液を調製した。
C液: 酢酸と蒸留水を用いて1M酢酸水溶液を調製した。
D液: ポリクロナール抗体(「ガンマガード」バクスター社製)と前記A液を用いて濃度3mg/mLのIgG水溶液を調製した。
E液: 和光純薬社製の水酸化ナトリウムと塩化ナトリウムの濃度が、それぞれ0.1N水酸化ナトリウムと1M塩化ナトリウムとなる水溶液を作製し、アルカリ洗浄液とした。
中和液: トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンと超純水で2Mのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン水溶液を調製した。
カラムクロマトグラフィー用装置としてAKTA Pure 150(GEヘルスケア社製)を用い、内径0.5cmのカラムに吸着体試料を3mL入れ、吸着体層高さを15cmとした。塩化ナトリウムと蒸留水から調製した0.2MのNaCl水溶液を流速3mL/分で10分間通液して吸着体をカラムに充填した。フラクションコレクターに15mLの採取用チューブをセットし、溶出液の採取用チューブにはあらかじめ中和液を入れておいた。
前記カラムにA液を15mL通液し、次いでD液を必要量通液した。次いで、A液を12mL通液後、B液を12mL通液してIgGを溶出させた。次にC液を9mL、A液を15mL、E液を9mL、A液を15mL通液した。なお流速はD液以外は1mL/minとし、D液の流速は所定の滞留時間(RT)に合わせた。例えばRT4分の流速は0.75mL/minに調整した。
IgGが5%破過するまでに吸着体に吸着したIgG量と吸着体体積からIgGの動的吸着量を求めた。当該動的吸着量を5%DBCという。
(セルロース溶液の調製)
48.0wt%水酸化ナトリウム(ナカライテスク株式会社製)水溶液30.2gと水酸化リチウム1水和物(キシダ化学株式会社製)15.4g、尿素(和光純薬株式会社製)57.5g、純水200gを混合、溶解させ10℃に保持し、アルカリ水溶液を作製した。粉末状のセルロース(日本製紙製、W200G)17gを80gの水に分散させ、前記アルカリ水溶液に添加した後、−12℃まで温度を下げ、セルロースを溶解させた。セルロース重量を除いた溶媒の水酸化ナトリウム濃度は3.8重量%、水酸化リチウム濃度は2.3重量%、尿素濃度は15重量%であり、水酸化ナトリウムモル量/水酸化リチウムモル量は0.5/0.5である。セルロース溶液を60分間、−12℃で保持した後、40℃に加温し30分間保持した。
ハイコールK―230(流動パラフィン、カネダ株式会社製)234.5gとハイコールK―290(流動パラフィン、カネダ株式会社製)404.5g、PR−100(理研ビタミン製)9.8gを内径85 mmの円筒型容器に入れ、300rpmで攪拌し、40℃とし、上記セルロース溶液161gを添加、攪拌することでエマルションを作製した。攪拌は3段攪拌翼を用い、上から傾斜パドル、フラットタービン、ディスクタービンである。20分撹拌し、メタノール/純水体積比70/30の凝固溶媒を150 ml添加し、セルロースビーズを得た。得られたセルロースビーズはイソプロパノールで洗浄した後、水で洗浄した。
得られた残りのセルロースビーズを櫛目開き38μmと櫛目開き90μmメッシュを用いて篩分けし、38μmから90μmの範囲のビーズを集めた。
分級後の多孔質セルロースビーズに含まれる液体部100mLをエタノールで置換した後、反応容器に移し、セルロース粒子とエタノールの合計量が125gとなるようにし、そこにエピクロロヒドリン80mLを添加した。溶液温度を40℃に調整し、1.8N NaOH水溶液(ナカライテスク社製水酸化ナトリウムと蒸留水で調製)を96mL添加し、架橋反応を開始させた。反応開始から1.5時間後に17.0N NaOH水溶液を9.6mL添加し、反応開始から3時間後と4.5時間後にも17.0N NaOH水溶液を9.6mL添加した。反応開始から6時間後にゲルを回収し、ビーズの20倍体積量以上の蒸留水で洗浄した。
得られた残りのセルロースビーズを櫛目開き38μmと櫛目開き75μmメッシュを用いて篩分けし、38μmから75μmの範囲のビーズを集めた。得られた架橋セルロースビーズの体積メジアン径は61μm、平均細孔半径は45.0nm、粒子内空孔率は98%だった。
セルロース溶液調製時の加温温度と多孔質セルロースビーズの作製の温度を25℃にした以外は実施例1と同様の方法で、架橋セルロースビーズを得た。得られた架橋セルロースビーズの体積メジアン径は60μm、平均細孔半径は38.4nm、粒子内空孔率は97%だった。
セルロース溶液調製時の尿素濃度を11.5重量%以外は実施例1と同様の方法で、架橋セルロースビーズを得た。得られた架橋セルロースビーズの体積メジアン径は60μm、平均細孔半径は41.9nm、粒子内空孔率は98%だった。
48.0wt%水酸化ナトリウム水溶液45.3gと水酸化リチウム1水和物7.7g、尿素57.5g、純水200gを混合、溶解させ10℃に保持し、アルカリ水溶液を作製した。粉末状のセルロース17gを80gの水に分散させ、前記アルカリ水溶液に添加した後、−12℃まで温度を下げ、セルロースを溶解させた。セルロース重量を除いた溶媒の水酸化ナトリウム濃度は5.6重量%、水酸化リチウム濃度は1.1重量%、尿素濃度は15重量%であり、水酸化ナトリウムモル量/水酸化リチウムモル量は0.25/0.75である。セルロース溶液を60分間、−12℃で保持した後、40℃に加温し30分間保持した。それ以外は実施例1と同様の方法で、架橋セルロースビーズを得た。得られた架橋セルロースビーズの体積メジアン径は60μm、平均細孔半径は39.9nm、粒子内空孔率は98%だった。
多孔質セルロースビーズの作製時にメタノール/純水体積比45/55の凝固溶媒を150 ml添加した以外は、実施例4と同様の方法で、架橋セルロースビーズを得た。得られた架橋セルロースビーズの体積メジアン径は62μm、平均細孔半径は40.7nm、粒子内空孔率は94%だった。
多孔質セルロースビーズの作製時にセルロース量を14gとした以外は、実施例1と同様の方法で、架橋セルロースビーズを得た。得られた架橋セルロースビーズの体積メジアン径は58μm、平均細孔半径は44.9nm、粒子内空孔率は97%だった。
48.0wt%水酸化ナトリウム水溶液52.5g、尿素46.0gを混合、溶解させ10℃に保持し、アルカリ水溶液を作製した。粉末状のセルロース17gを283.5gの水に分散させ、前記アルカリ水溶液に添加した後、−12℃まで温度を下げ、セルロースを溶解させた。セルロース重量を除いた溶媒の水酸化ナトリウム濃度は6.7重量%、尿素濃度は12重量%である。セルロース溶液を60分間、−12℃で保持した後、40℃に加温し30分間保持した。それ以外は実施例1と同様の方法で、架橋セルロースビーズを得た。得られた架橋セルロースビーズの体積メジアン径は60μm、平均細孔半径は51.2nm、粒子内空孔率は90%だった。
水酸化リチウム1水和物31.0g、尿素57.5g、純水210gを混合、溶解させ10℃に保持し、アルカリ水溶液を作製した。粉末状のセルロース17gを80gの水に分散させ、前記アルカリ水溶液に添加した後、−12℃まで温度を下げ、セルロースを溶解させた。セルロース重量を除いた溶媒の水酸化リチウム濃度は4.7重量%、尿素濃度は15.2重量%である。それ以外は実施例2と同様の方法で、架橋セルロースビーズを得た。得られた架橋セルロースビーズの体積メジアン径は58μm、平均細孔半径は28.0nm、粒子内空孔率は95%だった。
水酸化リチウム1水和物31.5g、尿素46.0g、純水137.3gを混合、溶解させ10℃に保持し、アルカリ水溶液を作製した。粉末状のセルロース17gを170gの水に分散させ、前記アルカリ水溶液に添加した後、−12℃まで温度を下げ、セルロースを溶解させた。セルロース重量を除いた溶媒の水酸化リチウム濃度は4.7重量%、尿素濃度は12.0重量%である。セルロース溶液を60分間、−12℃で保持した後、40℃に加温し30分間保持した。それ以外は実施例1と同様の方法で、架橋セルロースビーズを得た。得られた架橋セルロースビーズの体積メジアン径は60μm、平均細孔半径は33.8nm、粒子内空孔率は98%だった。
実施例1から5、比較例1から2で得られた多孔質架橋セルロースビーズを下記方法で、プロテインAリガンドを結合させた。
得られた架橋ビーズと水の50%スラリーをオートクレーブにて121℃、60分間加熱することでエポキシ基を開環し、ジオール基とした。エポキシ基が無くなっていることは、フェノールフタレイン指示薬にて確認することができる。
クエン酸一水和物0.165gとクエン酸三ナトリウム二水和物0.0646gに水を加えて100mLとし、pH3.4のバッファーを作製した。
<配向制御型アルカリ耐性プロテインAの調製>
WO2012/133349を参照して、配向制御型アルカリ耐性プロテインAとして、WO2012/133349に記載の改変Cドメイン5連結体を調製した。配向制御型アルカリ耐性プロテインAは、配列番号2で示されるアミノ酸配列を有する。なお、このWO2012/133349の全内容が、本願に参考のため援用される。以下、「プロテインA」を「PA」と略記する。
クエン酸三ナトリウム二水和物2.941gに水を加えて100mLとし、pH8のバッファーを作製した。#3のグラスフィルター上でアルデヒド基含有ビーズの全量(3.5mL)に対して3倍量の前記バッファーを通液して、ビーズ内の液体部分を上記バッファーで置換した。置換後のアルデヒド基含有ビーズを反応容器に入れ、総体積が7.5mLとなるようにPA固定化バッファーを添加した。プロテインAをビーズ1mLに対して20mg(正味量)添加した。6℃に温調後、0.08Nの水酸化ナトリウム水溶液を用いて、pHを12に調整した後、6℃にて一晩攪拌した。
一晩反応後のイミノ化反応液を濾過し、濾液をUV測定してPA固定化量を求めた。前記pH8.0のクエン酸Naバッファーに、0.1Mのクエン酸水溶液を加えて、pHを5.0に調整したバッファーを作製し、前記濾過ビーズに対して3倍量の当該バッファーを用い、ビーズ内の液体部分を置換した。p5.0のバッファーで総量を7.0mLに調整しながら反応器に移し、4時間6℃で中和を保持しながら攪拌した。
#3のグラスフィルター上でPA固定化ビーズ1mLに対して3mLの0.1Mクエン酸(以下「酸バッファー」と略記する)を通液して、ビーズ内の液体部分を酸バッファーで置換した。置換後のPA固定化ビーズを容器に移し、酸バッファーを加えて全量を2mL以上とし、25℃で30分間攪拌し、酸洗浄とした。
表2より、実施例では、比較例に比して、高い抗体吸着性能を持つことが示された。また、セルロース溶液の水酸化ナトリウムモル量/水酸化リチウムモル量が特定の範囲でのみ、抗体吸着にとって好適な細孔半径を持つことが示された。
Claims (5)
- (a)−5℃以下、−20℃以上の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、尿素及び水の混和溶液にセルロースを溶解させ、セルロース溶液を調製する工程、
(b)前記セルロース溶液を10℃以上、40℃以下に加温する工程、
(c)前記セルロース溶液を10℃以上、40℃以下の分散媒に分散させてエマルションを作製する工程、
(d)前記エマルションを凝固溶媒に接触させ、セルロースビーズを析出させる工程、
(e)析出したセルロースビーズを架橋する工程を含むことを特徴とする、多孔質架橋セルロースビーズの製造方法であり、
前記工程(a)の水酸化ナトリウム/水酸化リチウムのモル比が0.3/0.7〜0.8/0.2であることを特徴とする多孔質架橋セルロースビーズの製造方法。 - 前記工程(a)の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、尿素及び水の混和溶液の尿素濃度が10重量%〜20重量%であることを特徴とする、請求項1記載の多孔質架橋セルロースビーズの製造方法。
- 前期セルロース溶液のセルロース濃度が3重量%以上、9重量%以下であることを特徴とする、請求項1〜2記載の多孔質架橋セルロースビーズ製造方法。
- 前記凝固溶媒が、アルコール系溶媒、または水とアルコール系溶媒との混合溶媒であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の多孔質架橋セルロースビーズの製造方法。
- 粒子内空孔率が90%以上、平均細孔半径が35nm〜50nm、及び体積メジアン径が45μm〜70μmであることを特徴とする多孔質架橋セルロースビーズ。
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