JP7492503B2 - ペプチド化合物 - Google Patents
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Description
ダプトマイシンに類似した構造を有する、すなわち、C末端アミノ酸とスレオニン残基またはセリン残基との間のエステルとして形成された31員ラクトンと、N末端脂肪アシル残基を有する、多数の微生物環状リポデプシペプチドがある。環状31員リポデプシペプチドを得るためのラクトン形成の代替方式は、C末端アミノ酸とN末端3-ヒドロキシ脂肪酸残基の間である。文献にそのような構造の12の例がある:特開2005-200324は、ペプチドB12489A~Cを開示しており、Kozuma, S.らは、ペドペプチン(pedopeptin)A~Cを開示しており(Kozuma, S.ら、J. Antibiot.、2014、67、237~242; Hirota-Takahata, Y.ら、J. Antibiot.、2014、67、243~251)、いくつかの刊行物は、ペルギペプチン(pelgipeptin)A~D(例えば、Takahara, Y.ら、J. Antibiot.、1979、32、115~120、121~129; Sugawara, K.ら、J. Antibiot.、1984、37、1257~1259; Murai, A.ら、J. Antibiot.、1985、38、1610~1613; Wu, X.-C.ら、FEMS Microbiol. Lett.、2010、310、32~38; Ding, R.ら、J. Microbiol. (Seoul, Repub. Korea)、2011、49、942~949; Cochrane, S.A.およびVederas, J.C. Medicinal Research Reviews、36、No.1、4~31、2016を参照)と、ポリペプチンAおよびB(McLeod, C.、J. Bacteriol.、1948、56、749~754、 Howell, S.F.、J. Biol. Chem.、1950、186、863~877; Sogn, J.A.、J. Med. Chem.、1976、19、1228~1231; CN102030819-A; CN102030819-B)を開示している。
本発明の第1の態様は、以下に提示した式(I):
yは、0~5であり;
Xは、O、NR10、または(CH2)n(ここでnは0~10である)、または(OH)2であり;
Rは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するn-アルケニルであり;ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく;
R1は、-(CH2)n-NR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-CONR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり、これらのそれぞれは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有することが可能であり;
R2は、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するn-アルケニルであり、ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく、R2およびR7は、相互に位置を交換することができ;
R3は、-(CH2)n-NR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-CONR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり、これらのそれぞれは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有することが可能であり;
R4は、-(CH2)n-CH=C[(CH2)m-H](CH2)o-H(ここでnは0~10であり、mは0~10であり、oは0~5であり、EもしくはZ二重結合を有する)、または=C[(CH2)m-H](CH2)o-H(ここでmは0~10であり、oは0~5であり、EもしくはZ二重結合を有する)であり;
R5は、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するn-アルケニルであり;ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく、0~2個のHは、-OR13、-NR11R12、-F、-Cl、-Br、-I、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)の任意の組合せに交換することができ;
R6は、-(CH2)n-NR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-CONR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり、これらのそれぞれは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有することが可能であり;
R7は、-(CH2)n-Ph(Y)m(ここでYは、-OR13、-NR11R12、-F、-Cl、-Br、-I、-(CH2)o-Hの任意の組合せであり、nは0~5であり、mは0~5であり、oは1~20である)であり;ここで、R7およびR2は、相互に位置を交換することができ;
R8は、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルケニルであり、ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく、0~2個のHは、-OR13、-NR11R12、-F、-Cl、-Br、-I、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)の任意の組合せに交換することができ;
R9は、-(CH2)n-CONR11R12または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり;
R10は、独立して、-H、-OR13、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)、-F、-Cl、-Br、または-Iであり;
R11およびR12は、-H、C1-C5n-アルキル、およびC1-C5n-アルケニル、または任意の一般的なN-保護基であり;
R13は、-(CH2)n-H(ここでnは0~5である)である]
を含む単離または合成された化合物;
あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または薬学的に許容される塩(ここで、それぞれの立体中心は、RまたはSのいずれかであり得る)
である。
本発明の第6の態様は、グラム陽性細菌および/またはグラム陰性細菌の表面の定着化を防止する方法(method for decolonization)における、本明細書で記載および特許請求した化合物の1つまたは複数の使用である。
用語「ペプチド」とは、本明細書では、その最も広い態様で使用され、すなわち、ペプチド(アミド)結合によって連結されたアミノ酸モノマーの任意の短鎖に対して使用され、例えば、デプシペプチドおよびリポデプシペプチドを含む。
用語「DABA」とは、本明細書では、2,4-ジアミノブタン酸を意味する。
用語「DAPA」とは、本明細書では、2,3-ジアミノプロパン酸を意味する。
用語「Leu」とは、本明細書では、ロイシンを意味する。
用語「Phe」とは、本明細書では、フェニルアラニンを意味する。
用語「Asp」とは、本明細書では、アスパラギン酸を意味する。
用語「Val」とは、本明細書では、バリンを意味する。
用語「OHVal」とは、本明細書では、3-ヒドロキシバリンを意味する。
用語「THF」とは、テトラヒドロフランを意味する。
用語「DMF」とは、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。
用語「TFA」とは、トリフルオロ酢酸を意味する。
用語「HCTU」とは、本明細書では、O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
用語「DIPEA」とは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
用語「PyBOP」とは、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
用語「TIPS」とは、トリイソプロピルシランを意味する。
用語「DMAP」とは、4-ジメチルアミノピリジンを意味する。
発明の詳細な説明
上記から明らかなように、本発明は、新規の環状または非環状のペプチドを含む化合物に関する。より詳しくは、本発明は、それ自体で、または組成物もしくは調製物の一部としてのデプシペプチドであり得る、そのようなペプチド化合物に関する。
yは、0~5であり;
Xは、O、NR10、または(CH2)n(ここでnは0~10である)、または(OH)2であり;
Rは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するn-アルケニルであり;ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく;
R1は、-(CH2)n-NR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-CONR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり、これらのそれぞれは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有することが可能であり;
R2は、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するn-アルケニルであり、ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく、R2およびR7は、相互に位置を交換することができ;
R3は、-(CH2)n-NR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-CONR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり、これらのそれぞれは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有することが可能であり;
R4は、-(CH2)n-CH=C[(CH2)m-H](CH2)o-H(ここでnは0~10であり、mは0~10であり、oは0~5であり、EもしくはZ二重結合を有する)、または=C[(CH2)m-H](CH2)o-H(ここでmは0~10であり、oは0~5であり、EもしくはZ二重結合を有する)であり;
R5は、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するn-アルケニルであり;ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく、0~2個のHは、-OR13、-NR11R12、-F、-Cl、-Br、-I、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)の任意の組合せに交換することができ;
R6は、-(CH2)n-NR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-CONR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり、これらのそれぞれは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有することが可能であり;
R7は、-(CH2)n-Ph(Y)m(ここでYは、-OR13、-NR11R12、-F、-Cl、-Br、-I、-(CH2)o-Hの任意の組合せであり、nは0~5であり、mは0~5であり、oは1~20である)であり、ここで、R2およびR7は、相互に位置を交換することができ;
R8は、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルケニルであり、ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく、0~2個のHは、-OR13、-NR11R12、-F、-Cl、-Br、-I、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)の任意の組合せに交換することができ;
R9は、-(CH2)n-CONR11R12または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり;
R10は、独立して、-H、-OR13、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)、-F、-Cl、-Br、または-Iであり;
R11およびR12は、-H、C1-C5n-アルキル、およびC1-C5n-アルケニル、または任意の一般的なN-保護基であり;
R13は、-(CH2)n-H(ここでnは0~5である)である]
を含む単離または合成された化合物である。
本発明の様々な態様に関して論じるように、本発明による化合物は、上記の式Iによって表され得るか、あるいは、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグであり得る。
XがNHである、本発明のいくつかの化合物は、aa0へのペプチド結合によって;またはアミノ置換脂肪酸残基へのペプチド結合によって、C末端アミノ酸から閉環している環状ペプチドである。
本発明の一化合物では、Y、X、およびR-R13は、化合物が1つの3-ヒドロキシ脂肪酸と、アミノ酸残基の2,3-ジアミノプロパン酸(DAPA、aa1およびaa6)、ロイシン(Leu、aa2)、2,4-ジアミノブタン酸(DABA、aa3)、2-アミノ-2-ブテン酸(ABA、aa4)、スレオニン(Thr、aa5)、フェニルアラニン(Phe、aa7)、バリン(Val)または3-ヒドロキシバリン(OHVal、aa8)、アスパラギン酸(Asp、aa9)を含み、31員環状リポデプシペプチドを形成するように選択される。そのような化合物は、一般構造シクロ(3-ヒドロキシアルカノイル-DAPA-Leu-DABA-ABA-Thr-DAPA-Phe-Val/OHVal-Asp)を有する。
したがって、本方法は、ペプチドが少なくとも9つのアミノ酸を含み、少なくとも1つの第1のアミノ酸とそれに続くLeu;DABA;ABA;Thr;DAPA;Phe;Val;およびAspの配列を包含し、第1のアミノ酸がDAPAであり、またはAsnが中間体として使用される、合成方法であり得る。
ペプチド合成は、標準的な装置、例えば、固相ペプチド合成などを使用して実施することができ、機器ならびに適切なプロトコルは、販売元から広く入手することができる。当業者は、ペプチドを閉環する従来の方法、例えばエステル化またはペプチド結合形成などを利用することができる。本発明による化合物を製造する2つの例示的な方法を、実施例2および実施例4として、以下に提供する。
本発明に包含される特定の発現系は、2018年7月3日にLMGP-30868としてBCCM-LMGに寄託された。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]以下に提示した式(I):
yは、0~5であり;
Xは、O、NR10、または(CH2)n(ここでnは0~10である)、または(OH)2であり;
Rは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するn-アルケニルであり;ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく;
R1は、-(CH2)n-NR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-CONR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり、これらのそれぞれは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有することが可能であり;
R2は、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するn-アルケニルであり、ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく、R2およびR7は、相互に位置を交換することができ;
R3は、-(CH2)n-NR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-CONR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり、これらのそれぞれは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有することが可能であり;
R4は、-(CH2)n-CH=C[(CH2)m-H](CH2)o-H(ここでnは0~10であり、mは0~10であり、oは0~5であり、EもしくはZ二重結合を有する)、または=C[(CH2)m-H](CH2)o-H(ここでmは0~10であり、oは0~5であり、EもしくはZ二重結合を有する)であり;
R5は、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するn-アルケニルであり;ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく、0~2個のHは、-OR13、-NR11R12、-F、-Cl、-Br、-I、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)の任意の組合せに交換することができ;
R6は、-(CH2)n-NR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-CONR11R12(ここでnは0~5である)、または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり、これらのそれぞれは、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有することが可能であり;
R7は、-(CH2)n-Ph(Y)m(ここでYは、-OR13、-NR11R12、-F、-Cl、-Br、-I、-(CH2)o-Hの任意の組合せであり、nは0~5であり、mは0~5であり、oは1~20である)であり、ここで、R2およびR7は、相互に位置を交換することができ;
R8は、0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルキル、または0~5個のC1-C5n-アルキル分岐を有するC0-C20n-アルケニルであり、ここで二重結合はE立体配置またはZ立体配置を有していてもよく、0~2個のHは、-OR13、-NR11R12、-F、-Cl、-Br、-I、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)の任意の組合せに交換することができ;
R9は、-(CH2)n-CONR11R12または-(CH2)n-COO-(CH2)m-H(ここでnは0~5であり、mは0~5である)であり;
R10は、独立して、-H、-OR13、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)、-F、-Cl、-Br、または-Iであり;
R11およびR12は、-H、C1-C5n-アルキル、およびC1-C5n-アルケニル、または任意の一般的なN-保護基であり;
R13は、-(CH2)n-H(ここでnは0~5である)である]
を含む単離または合成された化合物;
または、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩(ここで、それぞれの立体中心は、RまたはSのいずれかであり得る)。
[態様2]式中、
yが1であり;
Rが、0または1個のメチル分岐を有する、C6-C10n-アルキルまたはC6-C10n-アルケニルであり;
R1およびR6が、両方とも-CH2-NR11R12であるか、または1つが-CH2-NR11R12であり、1つが-CH2-CO-NR11R12であり;
R2が-CH2-CH(CH3)-CH3であり;
R3が-CH2-CH2-NR11R12であり;
R4がEまたはZ=CH-CH3であり;
R5が-CH(OR13)-CH3であり;
R7が-CH2-Phであり;
R8が-CH(CH3)-CH3または-COR13(CH3)-CH3であり;
R9が-CH2-COOHまたは-CH2-CONR11R12である、
態様1に記載の化合物。
[態様3]式中、R10がHであり;XがOである、態様1または2に記載の化合物。
[態様4]3-OH FAの立体中心、ならびにaa1、aa6およびaa7の各立体中心が、それぞれ、RまたはSであってもよく;aa2~aa5、aa8およびaa9の各立体中心がSであり、R5の立体中心がRである、先行する態様のいずれか一に記載の化合物。
[態様5]R9が-CH2-COOHであり;R11およびR12がHであり;R5が-CHOH-CH3であり、ここで、立体中心はRであり;R8が-CH(CH3)-CH3または-COH(CH3)-CH3である、先行する態様のいずれか一に記載の化合物。
[態様6]R8が-COH(CH3)-CH3であり、OH-FAの立体中心がRであり;aa1~aa3、aa5、aa6、aa8およびaa9の各立体中心がSであり;aa7の立体中心がRである、先行する態様のいずれか一に記載の化合物。
[態様7]態様1~6のいずれか一に記載の化合物を製造する方法。
[態様8]少なくとも9つのアミノ酸を含み、少なくとも1つの第1のアミノ酸と後続のLeu;DABA;ABA;Thr;DAPA;Phe;Val;およびAspの配列を包含し、第1のアミノ酸がDAPAまたはAsnであり、ValがOHValに修飾され得る、ペプチドが、中間体として使用される、合成方法である、態様7に記載の方法。
[態様9]中間体が、配列番号1~5のうちのいずれか1つによって定義されたペプチドである、態様8に記載の方法。
[態様10]態様1~6、8および9のいずれか一によって定義された1つまたは複数の化合物またはペプチドを自然に発現する微生物の培養を含む、態様7に記載の方法。
[態様11]BCCM-LMGに寄託された微生物LMGP-30868が使用される、態様7に記載の方法。
[態様12]態様1~6、8および9のいずれか一によって定義された1つまたは複数の化合物またはペプチドの組換えDNA発現を含む、態様7に記載の方法。
[態様13]態様1~6、8および9のいずれか一によって定義された1つまたは複数の化合物またはペプチドを製造するために配置された発現系。
[態様14]少なくとも1つの細菌または真菌などの微生物を含む、態様13に記載の発現系。
[態様15]微生物がペドバクター属に属する、態様14に記載の発現系。
[態様16]微生物が、BCCM-LMGに寄託されたLMGP-30868である、態様15に記載の発現系。
[態様17]組換え発現系である、態様13~16のいずれか一に記載の発現系。
[態様18]医薬として使用するための、態様1~6のいずれか一に記載の化合物。
[態様19]1種または複数のグラム陽性細菌またはグラム陰性細菌によって引き起こされる少なくとも1つの感染症の治療または予防において使用するための、態様1~6のいずれか一に記載の化合物。
[態様20]感染症が1種または複数のグラム陽性細菌によって引き起こされる、態様19に記載の化合物。
[態様21]前記の1種または複数のグラム陽性細菌が、アクチノマイセス属;バチルス属;クロストリジウム属;コリネバクテリウム属;エンテロコッカス属;ガードネレラ属;ラクトバチルス属;リステリア属;ミクロコッカス属;マイコバクテリア属;ノカルディア属;スタフィロコッカス属;およびストレプトコッカス属からなる群から選択される、態様20に記載の化合物。
[態様22]感染症が1種または複数のグラム陰性細菌によって引き起こされる、態様19に記載の化合物。
[態様23]前記の1種または複数のグラム陰性細菌が、アシネトバクター属;バルトネラ属;ボルデテラ属;ボレリア属;ブルセラ菌;バークホルデリア属;カンピロバクター属;クラミジア属;クラミドフィラ属;シトロバクター属;コクシエラ属;エールリヒア属;エンテロバクター属;エシェリキア属;フランシセラ属;フゾバクテリウム属;ヘモフィルス属;ヘリコバクター属;クレブシェラ属;レジオネラ属;レプトスピラ属;モラクセラ属;マイコプラズマ属;ナイセリア属;プロテウス属;シュードモナス属;リケッチア属;サルモネラ属;セラチア属:シゲラ属;トレポネーマ属;ビブリオ属;およびエルシニア属からなる群から選択される、態様22に記載の化合物。
[態様24]1種または複数のグラム陽性細菌またはグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を治療または予防する方法であって、感染症の治療または予防を必要とする対象が、態様1~6のいずれか一に記載の化合物で治療される、方法。
[態様25]感染症が1種または複数のグラム陽性細菌によって引き起こされる、態様24に記載の方法。
[態様26]前記の1種または複数のグラム陽性細菌が、アクチノマイセス属;バチルス属;クロストリジウム属;コリネバクテリウム属;エンテロコッカス属;ガードネレラ属;ラクトバチルス属;リステリア属;ミクロコッカス属;マイコバクテリア属;ノカルディア属;スタフィロコッカス属;およびストレプトコッカス属からなる群から選択される、態様25に記載の方法。
[態様27]感染症が1種または複数のグラム陰性細菌によって引き起こされる、態様24に記載の方法。
[態様28]前記の1種または複数のグラム陰性細菌が、アシネトバクター属;バルトネラ属;ボルデテラ属;ボレリア属;ブルセラ菌;バークホルデリア属;カンピロバクター属;クラミジア属;クラミドフィラ属;シトロバクター属;コクシエラ属;エールリヒア属;エンテロバクター属;エシェリキア属;フランシセラ属;フゾバクテリウム属;ヘモフィルス属;ヘリコバクター属;クレブシェラ属;レジオネラ属;レプトスピラ属;モラクセラ属;マイコプラズマ属;ナイセリア属;プロテウス属;シュードモナス属;リケッチア属;サルモネラ属;セラチア属:シゲラ属;トレポネーマ属;ビブリオ属;およびエルシニア属からなる群から選択される、態様27に記載の方法。
[態様29]態様1~6のいずれか一に記載の化合物を、薬学的に許容される担体および/またはアジュバントとともに含む、医薬製剤。
[態様30]無害で有益な細菌への阻害を最小限にすると同時に、疾患を引き起こす細菌に対して最適な効果を付与する、iv製剤、経口製剤、局所製剤および他の製剤として使用される、態様29に記載の医薬製剤。
[態様31]疾患を引き起こす細菌が、アシネトバクター属;バチルス属;カンピロバクター属;クラミジア属:クロストリジウム属;エンテロバクター属;エンテロコッカス属;エシェリキア属;ヘモフィルス属;ヘリコバクター属;クレブシェラ属;レジオネラ属;マイコバクテリア属;ナイセリア属;シュードモナス属;サルモネラ属;シゲラ属;スタフィロコッカス属;ストレプトコッカス属;ビブリオ属;およびエルシニア属からなる群から選択される、態様30に記載の製剤。
[態様32]疾患を引き起こす細菌が、アミノグリコシド;アンサマイシン;カルバペネム;セファロスポリン;フルオロキノロン;グリコペプチド;リンコサミド;リポペプチド;マクロライド;モノバクタム;ニトロフラン;オキサゾリジノン;ペニシリン;ポリペプチド;キノロン;スルホンアミド;およびテトラサイクリンからなる群から選択される抗生物質に対して耐性および/または多剤耐性である、態様30または31に記載の製剤。
[態様33]グラム陽性細菌および/またはグラム陰性細菌の表面の定着化を防止する方法における、態様1~6のいずれか一に記載の化合物の使用。
[態様34]表面が身体表面である、態様33に記載の使用。
[態様35]表面が、臨床機器の一部、例えば金属またはプラスチック製品の表面である、態様33に記載の使用。
図1は、本発明による例示的な化合物U747の固相合成のパートIを詳述するスキーム1である。より詳しくは、スキーム1は、i)Martinのスルフラン脱水試薬、ii)ギ酸、iii)2-クロロトリチル樹脂/コリジン/DMF、iv)20%ピペリジン/DMF、v)Fmoc-L-Leu/HCTU/DIPEA、vi)Fmoc-L-DAPA(Nγ-Boc)/HCTU/DIPEA、vii)Fmoc-L-Asp(O-tBu)-O-CH[(CH2)6-CH3]-CH2-COOH/HCTU/DIPEA、viii)Fmoc-L-OHVal(O-tBu)/HCTU/DIPEA、ix)Fmoc-D-Phe/HCTU/DIPEAを含む。それぞれのカップリングステップの後、Fmoc基は、DMF中の20%ピペリジンで除去される。
本明細書でUP508と示した細菌単離株(2018年7月3日にLMG P-30868としてBCCM-LMGに寄託)は、標準のプロトコルに基づいて、スウェーデン、ウプサラのウルトゥナで収集した土壌サンプルから単離した。単離株は、16S rRNAを配列決定することにより、ペドバクター・クリオコニティス(Pedobacter cryoconitis)のA37株またはペドバクター・ウェステルホフェンシス(Pedobacter westerhofensis)のWB3.3-22株に最も近いと同定された。
単離株ペドバクター属の種UP508を、それぞれ、300mLの半分に薄めたベジタブルペプトンブロス(VPB;1000mLの脱イオンH2O中、15gのVPB(Oxoid Ltd))を入れた32×1000mLの三角フラスコ内で、15℃の回転振盪機(130rpm)により培養した。U747および他の細胞外代謝産物を回収するため、接種の16~24時間後に、滅菌綿/ポリマー樹脂Sepabeads(登録商標)SP850(Mitsubishi Chemical Corporation;1バッグ当たり約10g)を入れたペーパーバッグを、活発に増殖している培養物中に沈めた。6~7日後にバッグを取り出し、脱イオン水で洗浄し、バッグ当たり約2×20mLのMeOHおよび2×20mLのMeCNで抽出した。プールした抽出物を減圧下で乾燥させた。乾燥させた抽出物を40mLの50%MeCN水溶液(0.2%ギ酸)に溶解させ、遠心分離にかけ(13000rpmで5分)、セミ分取HPLCカラム(Phenomenex Luna Omega 5μm PS C18、100Å;100×21.2mm)に注入し(40×1mL)、水に溶解したMeCNの2段階勾配で溶出し(15分で15~50%、2分で50~95%、その後4分間95%、「HPLC1」)、0.2%ギ酸で10mL/分溶出した。フラクション(2mL)を2.2mLのディープウェルプレートに収集し、クロマトグラフィーを210nmのUV検出器でモニターした。HPLC-フラクションをUHPLC-MS(0.5μL;Accucore Vanquish C18+、50×2.1mm、1.5μm;10~95%MeCNを3分、95%MeCNで1.2分、0.2%ギ酸、0.9mL/分;Agilent 1290 Infinity II UHPLCおよびBruker maXis Impact QTOF)によりポジティブモードで分析した。tRが1.4分であり、m/zが373.2143(3+)(UHPLC-MS)のペプチドU747が含まれたフラクション57~59をプールし、真空遠心分離機で乾燥させた。乾燥残留物を同じセミ分取カラムで分画し、水に溶解したMeCNの直線勾配(26分で20~37.5%、9分で37.5~60%、0.2%ギ酸、10mL/分、「HPLC2」)で溶出した。U747が含まれたフラクション54~61(上記のUHPLC-MS)をプールし、真空遠心分離機で乾燥させ、上記と同じカラムで、水に溶解したMeCNの勾配(0.2%ギ酸;26分で17.5~35%MeCN、9分で35~57.5%、「HPLC3」)を使用してさらに単離した。U747が含まれたフラクション39~54をプールし、真空遠心分離機で乾燥させ、同じカラムで最終1ラウンドのHPLCにかけた(28分で17.5~35%MeCN、7分で35~57.5%、0.2%のギ酸、10mL/分、「HPLC4」)。U747が含まれたフラクション48~53をプールし、真空遠心分離機で乾燥させた。HPLC3からの低純度のU747を含むフラクションをHPLC4にかけ、さらにHPLC5(HPLC4と同一条件)にかけ、U747を含むフラクションをプールし、真空遠心分離機で乾燥させた。U747の全収量は33mgであった。
U747および類似化合物の構造決定
NMR
U747を0.6mLのDMSO-d6に溶解させ、5mmのクライオプローブを備えたBruker Avance-III NMR分光計で分析した。1D 1Hおよび13C NMR実験から得られたU747のNMRデータは、2D実験1H-1H COSY、1H-1H TOCSY、HSQC-TOCSY、および1H-13C HSQCとともに、次の共通アミノ酸:1×Leu、1×Thr、1×Phe、および1×Asp、ならびにいくつかの非標準アミノ酸の存在を示唆した。続いて、NMRデータの分析からは、2×2,3-ジアミノプロパン酸(DAPA)、1×2,4-ジアミノブタン酸(DABA)、1×2-アミノ-2-ブテン酸(ABA)、および1×3-ヒドロキシバリン(OHVal)の存在が示唆された。ROESY実験からは、ABAが(E)-ABAとして存在することが証明された。
ペプチドU747の推定ラクトンを開環するため、少量のサンプル(約50μg)を室温で20分間、200μLのMeOH中の1%NaOMeで処理し、その溶液を10μLの2M HCl(aq)で中和した。得られたサンプルを、水中のMeCNの勾配を使用して(0.2%ギ酸;3分で30~60%MeCN、0.9mL/分)、UHPLC-MSMS(上記と同じ機器およびカラム)により分析した。直鎖開環ペプチドU747(tR 33s)に対応するm/z 575.3287(2+)のイオンがMSMS(21.5eV)にて選択された。フラグメントイオンB1(N連結3-ヒドロキシデカノイル基を含む)は、B2~B8とともに、完全配列を網羅することができ、NMRデータによって提示された配列が確認された。
U747(0.5mg)を200μLの6M HClに溶解させ、真空ガラスバイアル内で一晩120℃にて処理した。バイアルを開封し、溶液をN2下で乾燥させた。続いて、アミノ酸の立体配置を、改良Marfey法を使用して決定した(Fujiiら 1997. Anal. Chem. 69、5146~5151.)。誘導体化したサンプルをUHPLC-MS(上記と同じカラム、6分で20~50%MeCN、0.9mL/分、0.2%ギ酸)により分析し、標準の参照サンプルと比較することにより、アミノ酸はL-Thr、L-OHVal、L-Asp、L-Leu、D-Phe、2×L-DAPAおよびL-DABAと決定された。
本発明のペプチドの3-ヒドロキシ脂肪酸部分の立体配置は、改良Mosher法(Ohtaniら、J. Am. Chem. Soc. 1991、113、4092~4096)を使用して、プロトタイプU752について決定した。U752(6mg)を200μLの6M HClに溶解させ、真空ガラスバイアル内で、6時間120℃にて処理した。冷却後、バイアルを開封し、内容物をN2下で乾燥させた。残留物をEtOAcと水との間で分配し、EtOAc抽出物をN2下で乾燥させた。サンプル(約0.5mg)を1.2mLのピリジン-d5に溶解させ、その溶液を1.5mLガラスバイアル中の2つの等しい分量(それぞれ約1.2μmol)に分けた。それぞれのサンプルを、室温にて、5μLのR-またはS-MTPA-Cl(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリド、各約27μmol、約22倍過剰)で処理し、それぞれ、脂肪酸のS-MTPAエステルおよびR-MTPAエステルを得た。6時間後、サンプルをNMRにより分析し、2つのジアステレオマーサンプルについて、H2-2、H2-4、およびH2-5の化学シフトを決定した。最後に、S-MTPAエステルとR-MTPAエステルに関する上記化学シフトの差異を計算して、U752の3-ヒドロキシ脂肪酸の立体配置がRであると決定されたが、この立体配置は、U747を含む本発明のすべてのペプチドにおいて同様であると思われる。
U747の合成は、Mountfordら(Org. Biomol. Chem.、2017、15、7173~7180)によって開示されている、ポリペプチンPE2の合成と同様にして行う。ほとんどのアミノ酸は、それらのNα-Fmoc保護形態(L-Leu、L-DABA(Nγ-Boc)、L-Thr(O-tBu)、L-DAPA(Nβ-Boc)、D-PheおよびL-Asp(O-tBu))で市販されており、一方、保護されていないL-OHValも市販されており、容易にNα-FmocおよびO-tBu保護される。L-allo-Thrのtert-ブチルエステルは市販されている。
異なる病原性細菌のパネルに対するU747の最小発育阻止濃度(MIC)を、A)96ウェルマイクロタイタープレートにおける微量液体希釈法、およびB)米国臨床検査標準委員会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)ガイドラインによる方法(Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). 2015. M7-A10. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically、第10版 承認基準 CLSI、ペンシルベニア州ウェイン)の2つの方法によって測定した。
IC50、溶血率、および耐性率(frequency of resistance)(FoR、表4)を、様々なCROによる標準プロトコルを使用して決定した。
最初に、必要なエステルビルディングブロック(EBB、スキーム3)を、カップリング剤としてDMAP/EDCIを使用して、Fmoc-L-Asp(OtBu)OH(市販品)とアリル(3R)-3-ヒドロキシデカノエート(以下に説明したように合成)から合成する。(3R)-3-ヒドロキシデカン酸は、TiCl4促進性ジアステレオ選択的カップリング反応(Elliot, J.D.ら、Tet. Lett 1985、26、2535~2538)において、(4R,6R)-2-ヘプチル-4,6-ジメチル-1,3-ジオキサン(Bartlett, P.A.ら、JACS 1983、105、2088~2089)と1-tert-ブトキシビニルオキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン(Wenzel, A.G.およびJacobsen、E.N.、JACS 2002、124、44、12964~12965)から合成され、続いてJones試薬を使用した酸化とβ-除去(KOH/MeOH)を実施した。アリル(3R)-3-ヒドロキシデカノエートは、臭化アリルとの反応によって得る。Fmoc-L-Asp(OtBu)OHとのカップリングの後、アリル基をPhSiH3/Pdにより除去し、その後のカップリング反応において使用するEBBを得る。
Claims (17)
- 以下に提示した式(I):
yは、1であり;
Xは、Oであり;
Rが、0または1個のメチル分岐を有する、C6-C10n-アルキルまたはC6-C10n-アルケニルであり;
R1およびR6が、両方とも-CH2-NR11R12であるか、または1つが-CH2-NR11R12であり、1つが-CH2-CO-NR11R12であり;
R2が-CH2-CH(CH3)-CH3であり;
R3が-CH2-CH2-NR11R12であり;
R4がEまたはZ=CH-CH3であり;
R5が-CH(OR13)-CH3であり;
R7が-CH2-Phであり;
R8が-CH(CH3)-CH3または-COR13(CH3)-CH3であり;
R9が-CH2-COOHまたは-CH2-CONR11R12であり;
R10は、独立して、-H、-OR13、-(CH2)o-H(ここでoは1~5である)、-F、-Cl、-Br、または-Iであり;
R11およびR12は、-H、C1-C5n-アルキル、およびC1-C5n-アルケニル、または任意の一般的なN-保護基であり;
R13は、-(CH2)n-H(ここでnは0~5である)である]
を含む単離または合成された化合物;
または、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩(ここで、それぞれの立体中心は、RまたはSのいずれかであり得る)。 - 式中、R10がHである、請求項1に記載の化合物。
- R9が-CH2-COOHであり;R11およびR12がHであり;R5が-CHOH-CH3であり、ここで、立体中心はRであり;R8が-CH(CH3)-CH3または-COH(CH3)-CH3である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R8が-COH(CH3)-CH3であり、OH-FAの立体中心がRであり;aa1~aa3、aa5、aa6、aa8およびaa9の各立体中心がSであり;aa7の立体中心がRである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物を含む、1種または複数のグラム陽性細菌またはグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症を治療または予防するための医薬組成物。
- 感染症が1種または複数のグラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記の1種または複数のグラム陽性細菌が、アクチノマイセス属;バチルス属;クロストリジウム属;コリネバクテリウム属;エンテロコッカス属;ガードネレラ属;ラクトバチルス属;リステリア属;ミクロコッカス属;マイコバクテリア属;ノカルディア属;スタフィロコッカス属;およびストレプトコッカス属からなる群から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 感染症が1種または複数のグラム陰性細菌によって引き起こされる、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記の1種または複数のグラム陰性細菌が、アシネトバクター属;バルトネラ属;ボルデテラ属;ボレリア属;ブルセラ菌;バークホルデリア属;カンピロバクター属;クラミジア属;クラミドフィラ属;シトロバクター属;コクシエラ属;エールリヒア属;エンテロバクター属;エシェリキア属;フランシセラ属;フゾバクテリウム属;ヘモフィルス属;ヘリコバクター属;クレブシェラ属;レジオネラ属;レプトスピラ属;モラクセラ属;マイコプラズマ属;ナイセリア属;プロテウス属;シュードモナス属;リケッチア属;サルモネラ属;セラチア属:シゲラ属;トレポネーマ属;ビブリオ属;およびエルシニア属からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体および/またはアジュバントとともに含む、医薬製剤。
- 無害で有益な細菌への阻害を最小限にすると同時に、疾患を引き起こす細菌に対して最適な効果を付与する、iv製剤、経口製剤、局所製剤および他の製剤として使用される、請求項10に記載の医薬製剤。
- 疾患を引き起こす細菌が、アシネトバクター属;バチルス属;カンピロバクター属;クラミジア属:クロストリジウム属;エンテロバクター属;エンテロコッカス属;エシェリキア属;ヘモフィルス属;ヘリコバクター属;クレブシェラ属;レジオネラ属;マイコバクテリア属;ナイセリア属;シュードモナス属;サルモネラ属;シゲラ属;スタフィロコッカス属;ストレプトコッカス属;ビブリオ属;およびエルシニア属からなる群から選択される、請求項11に記載の製剤。
- 疾患を引き起こす細菌が、アミノグリコシド;アンサマイシン;カルバペネム;セファロスポリン;フルオロキノロン;グリコペプチド;リンコサミド;リポペプチド;マクロライド;モノバクタム;ニトロフラン;オキサゾリジノン;ペニシリン;ポリペプチド;キノロン;スルホンアミド;およびテトラサイクリンからなる群から選択される抗生物質に対して耐性および/または多剤耐性である、請求項11又は12に記載の製剤。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物を含む、グラム陽性細菌および/またはグラム陰性細菌の表面の定着化を防止するための医薬組成物。
- 表面が身体表面である、請求項14に記載の医薬組成物。
- グラム陽性細菌および/またはグラム陰性細菌の表面の定着化を防止するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物の使用(ただし、ヒトへの使用は除く)。
- 表面が、臨床機器の一部、例えば金属またはプラスチック製品の表面である、請求項16に記載の使用。
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